OA17649A - Oral rehydration solute composition containing probiotics. - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne des compositions de soluté de réhydratation, notamment sous forme de comprimés, en particulier celles contenant des souches probiotiques, utiles dans le traitement de la diarrhée. L’invention porte également sur leur procédé de préparation et sur leur utilisation.The present invention relates to rehydration solution compositions, especially in the form of tablets, in particular those containing probiotic strains, useful in the treatment of diarrhea. The invention also relates to their method of preparation and their use.
Contexte de l’inventionBackground of the invention
La diarrhée est un problème fréquent (environ deux milliards de cas chaque année dans le monde) qui se caractérise par des selles de consistance liquide ou molle, plus volumineuses et nombreuses qu’à l’habitude (plus de 3 selles par jour). Dans les cas extrêmes, plus de 20 litres de fluide peuvent être perdus par jour. La diarrhée n’est pas une maladie, mais un symptôme. Sa cause la plus fréquente est l’ingestion d’eau ou d’aliments contaminés ; elle dure alors un ou deux jours sans nécessiter de traitement. Mais la diarrhée elle-même peut provoquer une déshydratation qui peut être mortelle, surtout chez le nourrisson où une perte de poids supérieure à 10% est une urgence hospitalière. D’après l’Organisation Mondiale de la Santé, les diarrhées sont la seconde cause de mortalité infantile dans les pays du tiers monde, et sont responsables de 18% des morts d’enfants de moins de 5 ans (Bryce et al., Lancet, 2005, 365: 1147-1152).Diarrhea is a common problem (around two billion cases each year worldwide) characterized by watery or soft stools that are larger and more numerous than usual (more than 3 stools per day). In extreme cases, more than 20 liters of fluid can be lost per day. Diarrhea is not a disease, but a symptom. Its most common cause is ingestion of contaminated food or water; it then lasts one or two days without requiring treatment. But diarrhea itself can cause dehydration which can be fatal, especially in infants where weight loss of more than 10% is a hospital emergency. According to the World Health Organization, diarrhea is the second leading cause of infant mortality in third world countries, and is responsible for 18% of deaths of children under 5 (Bryce et al., Lancet , 2005, 365: 1147-1152).
La déshydratation provoquée par la diarrhée intervient quand les pertes de fluide ne sont pas compensées. En situation normale, c’est au niveau du côlon que les selles sont asséchées. Les phénomènes de réabsorption de l’eau contenue dans les matières ingérées se produisent au niveau des cellules coliques par un phénomène de transport actif de sels et, par osmose, d’eau. Au niveau des cryptes des invaginations de l’épithélium colique, une sécrétion d’eau allant du sang vers le milieu extérieur a lieu. Ces deux phénomènes se compensent chez la personne en bonne santé et permettent de maintenir une hydratation convenable des selles, ce qui favorise le transit intestinal et améliore les conditions de circulation des molécules.Dehydration caused by diarrhea occurs when the fluid losses are not compensated for. In normal situations, it is in the colon that the stools become dry. The phenomena of reabsorption of water contained in ingested materials occur in colonic cells by a phenomenon of active transport of salts and, by osmosis, of water. In the crypts of invaginations of the colonic epithelium, a secretion of water from the blood to the external environment takes place. These two phenomena compensate for each other in a healthy person and make it possible to maintain a suitable hydration of the stool, which promotes intestinal transit and improves the conditions of circulation of molecules.
L'OMS recommande l'utilisation de soluté de réhydratation orale (SRO) pour palier les problèmes de déshydratation liés aux épisodes de diarrhée. En effet, selon l'OMS, l’utilisation des SRO est le moyen le plus simple, le plus efficace et le moins cher pour maintenir les enfants en vie au cours d’épisodes de diarrhée sévères. La solution de SRO, qui contient une source de glucose, des électrolytes, des agents alcalinisant est absorbée par l’intestin grêle remplaçant ainsi l’eau et les électrolytes perdus. En particulier, la solution de SRO comprend des sels de sodium et de potassium comme électrolytes. Les recommandations de l'OMS ont évolué au cours du temps. La formulation actuellement préconisée contient moins de glucose et de sodium (245 mOsm/l contre 311 mOsm/l précédemment). La plus faible concentration de la nouvelle formule permet une absorption plus rapide des liquides, ce qui réduit la nécessité du recours aux perfusions et facilite le traitement des enfants souffrant de diarrhée aiguë non cholérique sans hospitalisation.WHO recommends the use of oral rehydration solution (ORS) to overcome dehydration problems associated with episodes of diarrhea. Indeed, according to the WHO, the use of ORS is the easiest, most effective and cheapest way to keep children alive during severe episodes of diarrhea. ORS solution, which contains a source of glucose, electrolytes, alkalizing agents, is absorbed by the small intestine, replacing water and lost electrolytes. In particular, the ORS solution includes sodium and potassium salts as electrolytes. WHO recommendations have evolved over time. The currently recommended formulation contains less glucose and sodium (245 mOsm / l against 311 mOsm / l previously). The lower concentration of the new formula allows for faster absorption of fluids, reducing the need for infusions and making it easier to treat children with acute noncholera diarrhea without hospitalization.
Un médicament classique pour le traitement de la diarrhée est par exemple le lopéramide, qui agit à la fois en stimulant l’absorption d’eau et d’électrolytes et en ralentissant la durée du transit. Toutefois, le ralentissement de la durée du transit peut être problématique lors d’infections sévères du genre Salmonella, Shigella ou Clostridium difficile, puisque la durée de séjour dans l’intestin de la bactérie pathogène est prolongée.A common medicine for the treatment of diarrhea, for example, is loperamide, which works by both stimulating the absorption of water and electrolytes and slowing the duration of transit. However, slowing the transit time can be problematic in severe infections of the genus Salmonella, Shigella or Clostridium difficile, since the stay in the gut of the pathogenic bacteria is prolonged.
Les probiotiques constituent une alternative intéressante dans la prévention et/ou le traitement de la diarrhée. Les probiotiques les plus utilisés pour cette indication sont les bactéries lactiques. Les probiotiques sont généralement décrits comme ayant une action sur le système immunitaire et sur la composition de la flore intestinale. La Société Demanderesse a mis au point une méthode de sélection de souches efficaces dans le traitement de la diarrhée, comme décrit dans la demande FR 12 61916 déposée le 12 décembre 2012. Cependant, si certaines bactéries probiotiques sont utiles dans le traitement de la diarrhée, elles sont très sensibles et généralement peu résistantes aux stress chimique et mécanique.Probiotics are an interesting alternative in the prevention and / or treatment of diarrhea. The most commonly used probiotics for this indication are lactic acid bacteria. Probiotics are generally described as having an action on the immune system and on the composition of the intestinal flora. The Applicant Company has developed a method for selecting effective strains in the treatment of diarrhea, as described in application FR 12 61916 filed on December 12, 2012. However, although certain probiotic bacteria are useful in the treatment of diarrhea, they are very sensitive and generally not very resistant to chemical and mechanical stress.
Les épisodes diarrhéiques s'accompagnent généralement de vomissements, ce qui complique encore l'observance d'un traitement médicamenteux de la diarrhée. Afin d'améliorer cette observance, les présents inventeurs ont eu l'idée d'associer à un soluté de réhydratation une bactérie probiotique utile dans le traitement de la diarrhée. Cependant, l'environnement chimique des solutés de réhydratation orale, n'est pas favorable à la stabilité des probiotiques, notamment de par la présence de sels de potassium et de sodium, rendant difficile une telle association.Episodes of diarrhea are usually accompanied by vomiting, which further complicates adherence to medication for diarrhea. In order to improve this compliance, the present inventors had the idea of combining a rehydration solution with a probiotic bacterium useful in the treatment of diarrhea. However, the chemical environment of oral rehydration solutes is not favorable to the stability of probiotics, in particular due to the presence of potassium and sodium salts, making such an association difficult.
Après de longues recherches, les présents inventeurs ont trouvé qu'une souche probiotique particulière de Bacillus subtilis restait efficace même après avoir été mise en présence de sels de sodium et potassium et qu'elle présentait également une bonne résistance au stress mécanique.After extensive research, the present inventors have found that a particular probiotic strain of Bacillus subtilis remains effective even after being placed in the presence of sodium and potassium salts and that it also exhibits good resistance to mechanical stress.
C'est sur la base de cette découverte que les présents inventeurs sont arrivés à mettre au point les compositions de solutés de réhydratation orale, notamment sous forme de comprimés, objet de la présente invention.It is on the basis of this discovery that the present inventors have succeeded in developing the compositions of oral rehydration solutes, in particular in the form of tablets, which is the subject of the present invention.
Résumé de l’inventionSummary of the invention
D’une façon générale, la présente invention repose sur la mise en évidence qu'une bactérie probiotique particulière pouvait être introduite dans un soluté de réhydratation orale, notamment sous forme de comprimé, tout en restant efficace.In general, the present invention is based on the demonstration that a particular probiotic bacterium could be introduced into an oral rehydration solution, in particular in the form of a tablet, while remaining effective.
Plus spécifiquement, selon un premier aspect, la présente invention concerne une composition de soluté de réhydratation orale comprenant une bactérie probiotique Bacillus subtilis.More specifically, according to a first aspect, the present invention relates to an oral rehydration solution composition comprising a probiotic bacterium Bacillus subtilis.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne ladite composition sous la forme d'un comprimé.According to another aspect, the present invention relates to said composition in the form of a tablet.
L'invention concerne également un procédé de préparation de cette composition.The invention also relates to a process for preparing this composition.
Enfin l'invention concerne également l'utilisation de cette composition de soluté de réhydratation orale pour une utilisation dans le traitement de la diarrhée.Finally, the invention also relates to the use of this oral rehydration solution composition for use in the treatment of diarrhea.
Une description plus détaillée de certains modes de réalisation de l’invention est donnée ci-dessous.A more detailed description of some embodiments of the invention is given below.
Description Détaillée de l’inventionDetailed description of the invention
Selon un premier aspect, la présente invention porte sur une composition de soluté de réhydratation orale comprenant une souche probiotique Bacillus subtilis.According to a first aspect, the present invention relates to an oral rehydration solute composition comprising a probiotic strain Bacillus subtilis.
La présente invention porte également sur une composition de soluté de réhydratation orale comprenant une bactérie obtenue par culture d’une souche probiotique de Bacillus subtilis.The present invention also relates to an oral rehydration solute composition comprising a bacterium obtained by culturing a probiotic strain of Bacillus subtilis.
Dans certains modes de réalisation de la composition selon l'invention, la souche probiotique est une souche de Bacillus subtilis, de préférence la souche de Bacillus subtilis CU1 déposée à la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Microorganismes, 25 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15) le 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745. Lorsque la composition selon l'invention comprend une bactérie obtenue par culture d'une souche de Bacillus subtilis, celle-ci peut être obtenue par culture de la souche de Bacillus subtilis CU1 déposée à la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Microorganismes, 25 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15) le 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745.In certain embodiments of the composition according to the invention, the probiotic strain is a strain of Bacillus subtilis, preferably the strain of Bacillus subtilis CU1 deposited at the CNCM (National Collection of Cultures of Microorganisms, 25 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15) on October 25, 2001 under number I-2745. When the composition according to the invention comprises a bacterium obtained by culturing a strain of Bacillus subtilis, the latter can be obtained by culturing the strain of Bacillus subtilis CU1 deposited at the CNCM (National Collection of Cultures of Microorganisms, 25 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15) on October 25, 2001 under number I-2745.
En particulier, la composition selon l'invention comprend une quantité efficace d’une bactérie obtenue par culture de la souche de Bacillus subtilis CU1 déposée à la CNCM le 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745.In particular, the composition according to the invention comprises an effective amount of a bacterium obtained by culturing the strain of Bacillus subtilis CU1 deposited at the CNCM on October 25, 2001 under number I-2745.
La quantité efficace de Bacillus subtilis, qui peut être administrée en une ou plusieurs doses, peut être déterminée par le médecin. La quantité exacte à administrer peut varier d’un patient à un autre, en fonction de l’âge, du poids, de la condition générale du patient, de la nature et de la gravité de la diarrhée, etc.The effective amount of Bacillus subtilis, which can be administered in one or more doses, can be determined by the physician. The exact amount to be given may vary from patient to patient, depending on the patient's age, weight, general condition, nature and severity of diarrhea, etc.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention comprend 1.1012 à 1.108 spores/g, de préférence de 1,5.1011 à 1.109 spores/g de B.subtilis.According to a particular embodiment, the composition according to the invention comprises 1.10 to 1.10 12 8 spores / g, preferably 1.10 to 1.5x10 11 9 spores / g of B. subtilis.
Par composition de soluté de réhydratation orale, on entend une composition sèche, qui par dissolution dans de l'eau permet d'obtenir une solution de réhydratation orale.The term “oral rehydration solute composition” is understood to mean a dry composition which, by dissolving in water, makes it possible to obtain an oral rehydration solution.
La composition selon l'invention comprend les ingrédients nécessaires à un soluté de réhydratation orale, à savoir une source de glucides et des sels de potassium et de sodium.The composition according to the invention comprises the ingredients necessary for an oral rehydration solution, namely a source of carbohydrates and potassium and sodium salts.
La composition de l'invention comprend donc une souche probiotique Bacillus subtilis ou une bactérie obtenue par culture d’une souche probiotique de Bacillus subtilis, une source de glucides et des sels de potassium et de sodium.The composition of the invention therefore comprises a probiotic strain Bacillus subtilis or a bacterium obtained by culturing a probiotic strain of Bacillus subtilis, a source of carbohydrates and potassium and sodium salts.
Par source de glucides on entend un ingrédient apportant des glucides qui peut être choisi dans le groupe comprenant le glucose, le sucre, le saccharose éventuellement en mélange avec dextrine-maltose, et leurs mélanges. De préférence on utilise le glucose.The term “carbohydrate source” means an ingredient providing carbohydrates which can be chosen from the group comprising glucose, sugar, sucrose optionally mixed with dextrin-maltose, and mixtures thereof. Preferably, glucose is used.
Le sel de potassium est choisi dans le groupe comprenant le benzoate de potassium, gluconate de potassium, chlorure de potassium et leurs mélanges.The potassium salt is selected from the group comprising potassium benzoate, potassium gluconate, potassium chloride and mixtures thereof.
Le sel de sodium est choisi dans le groupe comprenant le chlorure de sodium, gluconate de sodium, benzoate de sodium et leurs mélanges.The sodium salt is selected from the group comprising sodium chloride, sodium gluconate, sodium benzoate and mixtures thereof.
Les teneurs en source de glucides et en sels de potassium et de sodium doivent être choisies pour permettre de lutter contre la déshydratation. Ces teneurs sont de préférence celles recommandées par l'OMS pour les solutés de réhydratation.The levels of carbohydrate source and potassium and sodium salts must be chosen to help fight against dehydration. These levels are preferably those recommended by the WHO for the rehydration solutions.
En particulier, pour une composition permettant la préparation d'un soluté de réhydratation orale, les quantités respectives préconisées par l'OMS sont d'environ 111 mmol/L de glucose, 90 mmol/L de sodium et 20 mmol/L de potassium.In particular, for a composition allowing the preparation of an oral rehydration solute, the respective amounts recommended by the WHO are approximately 111 mmol / L of glucose, 90 mmol / L of sodium and 20 mmol / L of potassium.
La quantité de sels est telle que, après dissolution de la composition selon l'invention dans 200 mL d'eau, l'osmolarité est de 220 à 350, de préférence de 240 à 340 et plus préférentiellement encore de 260 à 320 mOsm.The amount of salts is such that, after dissolving the composition according to the invention in 200 mL of water, the osmolarity is from 220 to 350, preferably from 240 to 340 and more preferably still from 260 to 320 mOsm.
La composition selon l'invention se présente sous la forme d'une poudre. Avantageusement cette poudre est présentée dans des sachets unitaires qui sont destinés à être dissous dans l'eau avant absorption.The composition according to the invention is in the form of a powder. This powder is advantageously presented in unit sachets which are intended to be dissolved in water before absorption.
De façon surprenante, il s'est avéré que la souche Bacillus subtilis présentait une bonne résistance au stress mécanique. En particulier, elle reste efficace même après mélange avec les ingrédients d'une composition de soluté de réhydratation suivi d'une compression.Surprisingly, the Bacillus subtilis strain turned out to have good resistance to mechanical stress. In particular, it remains effective even after mixing with the ingredients of a rehydration solute composition followed by compression.
Ainsi, selon un autre mode de réalisation de l'invention, la composition est sous la forme d'un comprimé. Le comprimé présente un temps de désintégration dans 200 mL d'eau de moins de 4 minutes, de préférence de moins de 3 minutes, et plus préférentiellement encore de moins de 2 minutes.Thus, according to another embodiment of the invention, the composition is in the form of a tablet. The tablet has a disintegration time in 200 mL of water of less than 4 minutes, preferably less than 3 minutes, and more preferably still less than 2 minutes.
La dureté du comprimé est suffisante pour qu'il puisse être manipulé sans se casser. La dureté est supérieure à 30 N, de préférence de 40 à 200 N et plus préférentiellement encore de 60 à 100 N.The hardness of the tablet is sufficient so that it can be handled without breaking. The hardness is greater than 30 N, preferably 40 to 200 N and more preferably still 60 to 100 N.
Le comprimé peut présenter une taille assez importante car il n'est pas destiné à être mis directement dans la bouche, mais à être préalablement dissous dans de l'eau potable. Ainsi, des comprimés de plusieurs grammes et de quelques centimètres de diamètre peuvent être envisagés. A titre d'exemple, on peut citer un comprimé de 5 grammes environ, de 2,3 cm de diamètre et de 8,5 mm d'épaisseur.The tablet can be quite large in size because it is not intended to be put directly into the mouth, but to be dissolved beforehand in drinking water. Thus, tablets of several grams and a few centimeters in diameter can be considered. By way of example, there may be mentioned a tablet of approximately 5 grams, 2.3 cm in diameter and 8.5 mm in thickness.
Outre les ingrédients nécessaires à un soluté de réhydratation, la composition selon l'invention peut comprendre des excipients acceptables pour une administration orale. En particulier, elle peut comprendre des édulcorants, des agents de granulation, des agents favorisant l'écoulement, des agents effervescents, des colorants, des arômes, et leurs mélanges. Plus particulièrement, lorsque la composition est sous forme de comprimé, elle peut en outre comprendre des agents lubrifiants et des agents de désintégration.In addition to the ingredients necessary for a rehydration solute, the composition according to the invention may comprise excipients which are acceptable for oral administration. In particular, it can include sweeteners, granulating agents, flow promoting agents, effervescent agents, colorants, flavors, and mixtures thereof. More particularly, when the composition is in tablet form, it can further comprise lubricating agents and disintegrating agents.
A titre d'édulcorant on peut citer la saccharine, le sucralose, l'acésulfame, notamment l'acésulfame potassique, le Rébaudioside A (stévia) et leurs mélanges.By way of sweetener, mention may be made of saccharin, sucralose, acesulfame, in particular acesulfame potassium, Rebaudioside A (stevia) and their mixtures.
A titre d'agents de granulation, on peut citer le polyéthylène glycol, notamment le PEG 4000, la cellulose microcristalline et leurs mélanges.As granulating agents, mention may be made of polyethylene glycol, in particular PEG 4000, microcrystalline cellulose and mixtures thereof.
A titre d'agents effervescents, on peut citer les couples acido-basiques tels que l'acide citrique et le bicarbonate de sodium. Les agents effervescents permettent d'améliorer le goût de la solution de réhydratation et lorsque la composition est sous forme de comprimé, ils permettent également d'améliorer leur désintégration.As effervescent agents, mention may be made of acid-base couples such as citric acid and sodium bicarbonate. Effervescent agents make it possible to improve the taste of the rehydration solution and when the composition is in the form of a tablet, they also make it possible to improve their disintegration.
A titre de colorant on peut citer les colorants classiquement utilisés en pharmacie, par exemple le jaune de quinoléine, le colorant de type azo, etc.By way of dye, mention may be made of the dyes conventionally used in pharmacy, for example quinoline yellow, dye of the azo type, etc.
A titre d'arôme, on peut citer les arômes classiquement utilisés pour les compositions pharmaceutiques orales, à savoir citron, banane, orange, tutti frutti, caramel, mais aussi des arômes moins courants tels que ananas, mangue, framboise-cassis, etc.By way of aroma, mention may be made of the aromas conventionally used for oral pharmaceutical compositions, namely lemon, banana, orange, tutti frutti, caramel, but also less common aromas such as pineapple, mango, raspberry-blackcurrant, etc.
A titre d'agent désintégrant on peut citer l'amidon prégélatinisé, la croscarmellose, la crospovidone, et leurs mélanges. De préférence l'agent désintégrant est la crospovidone.Mention may be made, as disintegrating agent, of pregelatinized starch, croscarmellose, crospovidone, and mixtures thereof. Preferably the disintegrating agent is crospovidone.
A titre d'agent lubrifiant on peut citer le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le stéarate de zinc, l’acide stéarique, la glycine, le stéarylfumarate de sodium, le béhénate de glycéryle et leurs mélanges.Mention may be made, as lubricating agent, of magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, stearic acid, glycine, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate and their mixtures.
Les différents excipients peuvent être mélangés ensemble sous forme de poudre ou bien peuvent être granulés avant mélange. La granulation permet d'améliorer l'écoulement de la poudre lors de la dilution de la composition dans l'eau avant absorption. Elle permet également d'améliorer la dissolution de la composition dans l'eau. Elle peut également permettre la réalisation de comprimés ne comprenant pas d’agent lubrifiant.The different excipients can be mixed together in powder form or else can be granulated before mixing. The granulation makes it possible to improve the flow of the powder during the dilution of the composition in water before absorption. It also makes it possible to improve the dissolution of the composition in water. It can also allow the production of tablets not comprising a lubricating agent.
La présente invention porte également sur un procédé de préparation des compositions selon l'invention.The present invention also relates to a process for preparing the compositions according to the invention.
Le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes:The method according to the invention comprises the following steps:
a) la préparation d'une poudre de Bacillus subtilis, éventuellement granulée;a) the preparation of a powder of Bacillus subtilis, optionally granulated;
b) le mélange à sec des ingrédients de soluté de réhydratation;b) dry mixing the rehydration solute ingredients;
c) le mélange à sec de la poudre de Bacillus subtilis éventuellement granulée avec le mélange obtenu à l'étape b) et les différents excipients;c) the dry mixing of the powder of Bacillus subtilis optionally granulated with the mixture obtained in step b) and the various excipients;
d) éventuellement la granulation de la poudre obtenue à l'étape c);d) optionally the granulation of the powder obtained in step c);
e) la répartition en doses unitaires.e) the distribution in unit doses.
Dans le cas où la composition est sous forme de comprimés, le procédé comprend en outre une étape de compression du mélange issu de l'étape e). La compression est réalisée avec une force de compression de 2000 à 3000DaN, de préférence de 2500 à 3000DaN.In the case where the composition is in the form of tablets, the method further comprises a step of compressing the mixture resulting from step e). Compression is performed with a compressive force of 2000 to 3000DaN, preferably 2500 to 3000DaN.
Cette force de compression sera bien entendu adaptée en fonction de la taille souhaitée des comprimés et de leur dureté.This compression force will of course be adapted depending on the desired size of the tablets and their hardness.
Afin de faciliter le démoulage des comprimés, un agent lubrifiant peut être ajouté dans le mélange d'excipients du comprimé ou bien peut être pulvérisé à la surface des poinçons de compression.In order to facilitate the release of the tablets, a lubricating agent can be added to the mixture of excipients of the tablet or else can be sprayed on the surface of the compression punches.
La présente invention concerne également une méthode de traitement de la diarrhée chez un patient comprenant l’administration au patient d’une quantité efficace d’une composition selon l'invention, c'est-à-dire d'une composition telle que décrite précédemment, qui a été préalablement dissoute dans de l'eau potable.The present invention also relates to a method of treating diarrhea in a patient comprising the administration to the patient of an effective amount of a composition according to the invention, that is to say of a composition as described above. , which has been previously dissolved in potable water.
Une méthode de traitement de la diarrhée selon l’invention comprend l’administration, au patient, d’une quantité efficace d’une bactérie obtenue par culture d’une souche de Bacillus Subtilis.A method of treating diarrhea according to the invention comprises administering to the patient an effective amount of bacteria obtained by culturing a strain of Bacillus Subtilis.
D’une manière générale, toute diarrhée peut être traitée en utilisant la composition selon l’invention, y compris les diarrhées aigues et les diarrhées chroniques. On entend par « diarrhée aigüe », une diarrhée dont les symptômes durent moins de deux semaines, et par « diarrhée chronique », une diarrhée dont les symptômes durent au moins un mois.In general, any diarrhea can be treated using the composition according to the invention, including acute diarrhea and chronic diarrhea. The term "acute diarrhea" means diarrhea the symptoms of which last less than two weeks, and the term "chronic diarrhea" means diarrhea the symptoms of which last for at least one month.
Les diarrhées aigües incluent, par exemple, les gastro-entérites virales, les gastroentérites bactériennes, et les toxi-infections alimentaires (ex : Salmonellose, Scombrotoxisme, Botulisme).Acute diarrhea includes, for example, viral gastroenteritis, bacterial gastroenteritis, and foodborne illness (eg: Salmonellosis, Scombrotoxism, Botulism).
Les diarrhées chroniques incluent, par exemple, le syndrome de malabsorption, les gastroentéropathies (maladie coeliaque, maladie de Whipple, maladie de Crohn, etc...), la diarrhée motrice (c’est-à-dire une diarrhée due à une accélération du transit intestinal), la diarrhée sécrétoire (c’est-à-dire une diarrhée due à une accélération de la sécrétion hydroélectrolytique au niveau de l’intestin grêle et/ou du côlon), la diarrhée osmotique(c’est-à-dire une diarrhée qui découle de la présence, dans le tractus gastro-intestinal, de solutés qui sont mal absorbés et produisent un effet osmotique).Chronic diarrhea includes, for example, malabsorption syndrome, gastroenteropathies (celiac disease, Whipple's disease, Crohn's disease, etc.), motor diarrhea (i.e. diarrhea due to accelerated intestinal transit), secretory diarrhea (i.e. diarrhea due to increased fluid and electrolyte secretion in the small intestine and / or colon), osmotic diarrhea (i.e. say diarrhea that results from the presence in the gastrointestinal tract of fluids that are poorly absorbed and produce an osmotic effect).
D’autres diarrhées qui peuvent être traitées en utilisant une souche probiotique selon l’invention incluent, les diarrhées dues à l’anxiété ou aux émotions intenses, les diarrhées dues aux intolérances alimentaires (ex: lactose dans le lait de vache, sorbitol, gluten, etc...), les diarrhées dues à certains traitements comme la magnésothérapie, la radiothérapie ou la chimiothérapie ou à certaines chirurgies comme la gastrectomie ou la résection iléale, les diarrhées dues à une surcharge ou une irritation de l’estomac, des intestins, du côlon, etc..., les diarrhées dues à une trop grande consommation de stupéfiants tels que la cocaïne, l’héroïne, la marijuana ou d’autres drogues, les diarrhées dues à certains médicaments comme les antibiotiques.Other diarrhea which can be treated using a probiotic strain according to the invention include, diarrhea due to anxiety or intense emotions, diarrhea due to food intolerances (eg lactose in cow's milk, sorbitol, gluten , etc ...), diarrhea due to certain treatments such as magnesotherapy, radiotherapy or chemotherapy or to certain surgeries such as gastrectomy or ileal resection, diarrhea due to an overload or irritation of the stomach, intestines , colon, etc ..., diarrhea due to excessive consumption of narcotics such as cocaine, heroin, marijuana or other drugs, diarrhea due to certain drugs such as antibiotics.
D’autres exemples de diarrhées qui peuvent être traitées en utilisant une souche probiotique selon l’invention incluent, les diarrhées qui accompagnent les crises de foie ou indigestions, les diarrhées qui résultent de la surconsommation de certains aliments laxatifs, et les diarrhées du sportif.Other examples of diarrhea which can be treated using a probiotic strain according to the invention include, diarrhea which accompanies liver attacks or indigestion, diarrhea which results from overconsumption of certain laxative foods, and athlete's diarrhea.
Dans certains modes de réalisation, la diarrhée traitée en utilisant la composition selon l’invention n’est pas une diarrhée induite par administration d’un antibiotique.In some embodiments, the diarrhea treated using the composition according to the invention is not diarrhea induced by administration of an antibiotic.
Les compositions selon la présente invention peuvent, en outre, contenir au moins un principe actif pharmaceutique supplémentaire (c’est-à-dire, en plus de la bactérie Bacillus subtilis). On entend par « principe actif pharmaceutique », tout composé ou substance dont l’administration a un effet thérapeutique ou un effet bénéfique sur la santé ou condition générale d’un patient ou d’un sujet auquel il est administré. Ainsi, un principe actif pharmaceutique peut être actif contre la diarrhée que l’on veut soigner par administration de la composition selon l'invention ; peut être actif contre une condition ou un symptôme associé à la diarrhée (par exemple, une fièvre, un vomissement ou des crampes au ventre) ; ou peut accroître la disponibilité et/ou l’activité du ou des principes actifs de la composition pharmaceutique.The compositions according to the present invention may further contain at least one additional active pharmaceutical ingredient (i.e., in addition to the bacterium Bacillus subtilis). The term "active pharmaceutical ingredient" means any compound or substance whose administration has a therapeutic effect or a beneficial effect on the health or general condition of a patient or of a subject to whom it is administered. Thus, a pharmaceutical active principle can be active against the diarrhea that it is desired to treat by administering the composition according to the invention; may be active against a condition or symptom associated with diarrhea (for example, fever, vomiting, or stomach cramps); or may increase the availability and / or activity of the active ingredient (s) of the pharmaceutical composition.
Des exemples de principes actifs pharmaceutiques qui peuvent être présents dans une composition de la présente invention incluent, sans limitation, des anti-inflammatoires, des antibiotiques, des agents antipyrétiques, des agents anti-émétiques, des agents antihistaminiques, des vitamines, des agents anti-spasmodiques, etc.Examples of pharmaceutical active ingredients which may be present in a composition of the present invention include, without limitation, anti-inflammatories, antibiotics, antipyretic agents, anti-emetic agents, antihistamine agents, vitamins, anti-inflammatory agents. -spasmodics, etc.
La composition selon l'invention peut également être administrée avec une souche probiotique, autre que Bacillus subtilis.The composition according to the invention can also be administered with a probiotic strain, other than Bacillus subtilis.
Par « souche probiotique », on entend désigner ici une souche d’un microorganisme vivant qui exerce un effet bénéfique sur la santé de l’hôte. L’hôte est généralement un être humain, mais il est concevable que l’hôte puisse être un autre mammifère, en particulier un mammifère domestique, comme par exemple, les chiens, les chats, les ruminants, en particulier moutons, chèvres, veaux, vaches, bovidés, camélidés, cervidés, les équidés, suidés en particulier porcs et porcelets, les léporidés, les muridés et les cavidés.By "probiotic strain" is meant herein a strain of a living microorganism which has a beneficial effect on the health of the host. The host is generally a human being, but it is conceivable that the host could be another mammal, in particular a domestic mammal, such as, for example, dogs, cats, ruminants, in particular sheep, goats, calves, etc. cows, bovines, camels, deer, equines, suidae in particular pigs and piglets, leporidae, muridae and cavidae.
Dans certains modes de réalisation, la souche probiotique est une souche de levure. Parmi les levures probiotiques, on peut citer, par exemple, les levures du genre Saccharomyces, en particulier les espèces Saccharomyces boulardii, Saccharomyces cerevisiae, les levures du genre Kluyveromyces, en particulier les espèces Kluyeromyces marxianus.In some embodiments, the probiotic strain is a yeast strain. Among the probiotic yeasts, there may be mentioned, for example, the yeasts of the genus Saccharomyces, in particular the species Saccharomyces boulardii, Saccharomyces cerevisiae, the yeasts of the genus Kluyveromyces, in particular the species Kluyeromyces marxianus.
Dans d’autres modes de réalisation, la souche probiotique est une souche de bactérie de préférence une souche de bactérie reconnue comme sans danger pour l’homme et/ou l’animal. Parmi les bactéries probiotiques, on peut citer, par exemple, les bactéries du genre Bifidobacterium, en particulier les espèces Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium longum et Bifidobacterium breve ; les bactéries du genre Lactobacillus, en particulier les espèces Lactobacillus reuteri, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaris, Lactobacillus brevis, Lactobacillus casei, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus rhamnosus et Lactobacillus salivarius ; les bactéries du genre Weisella, en particulier les espèces Weisella ciberia, Weisella kinchii et Weisella thailandensis ; ou les bactéries du genre Bacillus, en particulier les espèces Bacillus coagulans, Bacillus amyloliquefaciens, Bacillus licheniformis, Bacillus cereuset Bacillus clausii; les bactéries du genre Lactococcus, en particulier les espèces Lactococcus lactis; les bactéries du genre Enterococcus, en particulier les espèces Enterococcus faecium et Enterococcus faecalis' les bactéries du genre Streptococcus, en particulier les espèces Streptococcus thermophilus; les bactéries du genre Escherichia, en particulier les espèces Escherichia coli.In other embodiments, the probiotic strain is a strain of bacteria, preferably a strain of bacteria known to be safe for humans and / or animals. Among the probiotic bacteria, mention may be made, for example, of bacteria of the genus Bifidobacterium, in particular the species Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium longum and Bifidobacterium breve; bacteria of the genus Lactobacillus, in particular the species Lactobacillus reuteri, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaris, Lactobacillus brevis, Lactobacillus casei, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus and Lactobacillus lactobacillus, Lactobacillus and Lactobacillus plantacillus, Lactobacillus and Lactobacillus, Lactobacillus parsobacillus bacteria of the genus Weisella, in particular the species Weisella ciberia, Weisella kinchii and Weisella thailandensis; or bacteria of the genus Bacillus, in particular the species Bacillus coagulans, Bacillus amyloliquefaciens, Bacillus licheniformis, Bacillus cereus and Bacillus clausii; bacteria of the genus Lactococcus, in particular the species Lactococcus lactis; bacteria of the genus Enterococcus, in particular the species Enterococcus faecium and Enterococcus faecalis; bacteria of the genus Streptococcus, in particular the species Streptococcus thermophilus; bacteria of the genus Escherichia, in particular the species Escherichia coli.
Les méthodes pour la culture de souches de probiotiques sont connues dans l’art, et l’homme du métier sait optimiser les conditions de culture pour chaque souche en fonction de sa nature. De même, l’homme du métier sait déterminer les quantités optimales de bactéries pour l’administration à un animal modèle ou pour l’incubation de cellules.Methods for culturing probiotic strains are known in the art, and those skilled in the art know how to optimize the culture conditions for each strain according to its nature. Likewise, those skilled in the art know how to determine the optimum amounts of bacteria for administration to a model animal or for incubation of cells.
Selon l’OMS et J’UNJCEF, la thérapie par réhydratation orale devrait être associée à la fourniture de suppléments de zinc (20 mg de zinc par jour pendant 10 à 14 jours). Ainsi, la composition selon l'invention peut également comprendre du zinc.According to WHO and JUNJCEF, oral rehydration therapy should be combined with the provision of zinc supplements (20 mg of zinc per day for 10 to 14 days). Thus, the composition according to the invention can also comprise zinc.
Selon un autre aspect, la présente invention porte sur un kit comprenant:According to another aspect, the present invention relates to a kit comprising:
- une composition de soluté de réhydratation orale telle que définie ci-dessus;- an oral rehydration solute composition as defined above;
- un second ingrédient actif choisi dans le groupe comprenant les anti-inflammatoires, les antibiotiques, les agents antipyrétiques, les agents anti-émétiques, les agents antihistaminiques, les vitamines, les agents anti-spasmodiques, une souche probiotique autre que Bacillus subtilis, du zinc et leurs mélanges.- a second active ingredient chosen from the group comprising anti-inflammatory drugs, antibiotics, antipyretic agents, anti-emetics, antihistamine agents, vitamins, anti-spasmodic agents, a probiotic strain other than Bacillus subtilis, zinc and their mixtures.
Selon un dernier aspect, la présente invention concerne une composition de soluté de réhydratation telle que décrite précédemment, ou un kit tel que décrit ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement de la diarrhée, la composition comprenant au moins une souche de Bacillus subtilis selon l’invention, ou une bactérie obtenue par culture d’une souche de Bacillus subtilis.According to a last aspect, the present invention relates to a rehydration solution composition as described above, or a kit as described above, for its use in the treatment of diarrhea, the composition comprising at least one strain of Bacillus subtilis according to the invention, or a bacterium obtained by culturing a strain of Bacillus subtilis.
La composition pour son utilisation dans le traitement de la diarrhée peut présenter chacune des caractéristiques décrites précédemment.The composition for its use in the treatment of diarrhea may exhibit each of the characteristics described above.
Les diarrhées qui peuvent être traitées selon l’invention incluent les diarrhées aigües et les diarrhées chroniques telles que mentionnées ci-dessus en référence à la méthode de traitement.Diarrhea which can be treated according to the invention include acute diarrhea and chronic diarrhea as mentioned above with reference to the method of treatment.
A moins qu’ils ne soient définis d’une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans la description ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevet, tous les brevets et toutes autres références mentionnés ici sont incorporés par référence.Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used in the description have the same meaning as that commonly understood by an ordinary specialist in the field to which this invention belongs. Likewise, all publications, patent applications, patents and all other references mentioned herein are incorporated by reference.
EXEMPLESEXAMPLES
Les exemples suivants décrivent certains modes de réalisation de la présente invention.The following examples describe certain embodiments of the present invention.
Cependant, il est entendu que les exemples ne sont présentés qu’à titre illustratif seulement et ne limitent en aucun cas la portée de l’invention.However, it is understood that the examples are presented for illustrative purposes only and in no way limit the scope of the invention.
Exemple 1 : Préparation d'une composition de soluté de réhydratation sous forme de poudreExample 1 Preparation of a rehydration solute composition in powder form
Dans un mélangeur à sec, on a introduit du glucose, du chlorure de sodium, du chlorure de potassium et du benzoate de sodium dans les quantités centésimales données dans le tableau 1 ci-dessous. On a ensuite introduit dans le mélangeur la poudre de Bacillus subtilis, de la saccharine sodique, de l'acide citrique granulé fin, du bicarbonate de sodium, deux colorants et un arôme orange. Une fois le mélange réalisé, il a été introduit dans un granulateur avec du PEG 4000. Une granulation a été réalisée jusqu'à obtention d'une taille moyenne de particules granulées de l'ordre de 710 pm. la courbe de distribution des tailles est donnée en figure 1.Glucose, sodium chloride, potassium chloride and sodium benzoate were introduced in a dry mixer in the percentages given in Table 1 below. Bacillus subtilis powder, sodium saccharin, fine granulated citric acid, sodium bicarbonate, two colorants and an orange flavor were then introduced into the mixer. Once the mixture had been produced, it was introduced into a granulator with PEG 4000. Granulation was carried out until an average size of granulated particles of the order of 710 μm was obtained. the size distribution curve is given in figure 1.
Les quantités respectives des différents constituants sont données dans le tableau 1 cidessous.The respective amounts of the various constituents are given in Table 1 below.
Tableau 1:Table 1:
Une numération de la poudre de B.subtilis dans la composition a été réalisée afin de déterminer si la bactérie résistait à l'environnement chimique auquel elle était soumise. La quantité initiale de B.subtilis introduite dans le mélange était de 10 mg soit 1,6.108 spores/g.A count of the B. subtilis powder in the composition was performed to determine whether the bacteria was resistant to the chemical environment to which it was subjected. The initial quantity of B.subtilis introduced into the mixture was 10 mg, ie 1.6.10 8 spores / g.
La quantité dans la composition de l'exemple 1 est de 3,5.108 spores/g.The amount in the composition of Example 1 is 3.5 × 10 8 spores / g.
Il n'y a donc pas eu de mortalité des cellules due à l'environnement chimique.There was therefore no cell death due to the chemical environment.
Trois doses unitaires de cette poudre (échantillons 1 à 3) ont été dissoutes chacune dans 200 mL d'eau du robinet et on a mesuré l'osmolarité et le pH.Three unit doses of this powder (samples 1 to 3) were each dissolved in 200 mL of tap water and the osmolarity and the pH were measured.
Les résultats sont donnés dans le tableau 2 ci-dessous:The results are given in Table 2 below:
Tableau 2:Table 2:
Exemple 2 : Préparation d'une composition de soluté de réhydratation sous forme de compriméExample 2: Preparation of a rehydration solute composition in tablet form
On a réalisé deux compositions de soluté de réhydratation par mélange des poudres, sans étape de granulation.Two compositions of rehydration solute were produced by mixing the powders, without a granulation step.
La composition est donnée dans le tableau 3 ci-dessous, la différence entre les deux compositions étaient la nature de l'arôme. Dans la composition A, l'arôme était Tutti Frutti et dans la composition B l'arôme était citron.The composition is given in Table 3 below, the difference between the two compositions was the nature of the flavor. In composition A the flavor was Tutti Frutti and in composition B the flavor was lemon.
Tableau 3:Table 3:
Le mélange obtenu a été introduit dans les poinçons d'une machine à comprimer avec un poinçon de 23mm de diamètre.The mixture obtained was introduced into the punches of a compressing machine with a 23mm diameter punch.
Trois comprimés (échantillons 1 à 3) pour chacune des Compositions A et B, ont été dissous chacun dans 200 mL d'eau du robinet et on a mesuré l'osmolarité et le pH.Three tablets (samples 1 to 3) for each of Compositions A and B, were each dissolved in 200 mL of tap water and the osmolarity and pH were measured.
Les résultats sont donnés dans le tableau 4 ci-dessous:The results are given in Table 4 below:
Tableau 4:Table 4:
Composition A:Composition A:
Composition B:Composition B:
Des tests de désintégration ont été réalisés. Les résultats sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous.Disintegration tests have been carried out. The results are shown in Table 5 below.
Tableau 5:Table 5:
Composition AComposition A
Composition BComposition B
Le temps de désintégration est satisfaisant.The disintegration time is satisfactory.
Chaque comprimé a été introduit dans 200 mL d'eau. Une numération des spores a été réalisée, comme dans l'exemple 1, dans la suspension de 200 mL.Each tablet was introduced into 200 mL of water. A spore count was carried out, as in Example 1, in the 200 mL suspension.
On a obtenu 2,8.106 spores/mL de solution pour la composition A et 4,9.106 spores/mL 15 de solution pour la composition B.2.8.10 6 spores / ml of solution were obtained for composition A and 4.9.10 6 spores / ml of solution for composition B.
La quantité de spores introduite dans les comprimés était de 1,2.1011 spores/g, le ratio poudre de B.suW/7/s/autres constituants était de 10 mg/6g, et le poids d'un comprimé de 3 g. La quantité initiale de spores était donc de 6,0.108 spores par comprimé, soit 3.106 spores /mL.The quantity of spores introduced into the tablets was 1.2.10 11 spores / g, the ratio of B.suW / 7 / s powder / other constituents was 10 mg / 6 g, and the weight of a tablet was 3 g. The initial quantity of spores was therefore 6.0.10 8 spores per tablet, ie 3.10 6 spores / mL.
Le taux de survie était donc de 93% pour la composition A et supérieur à 100% pour la composition B.The survival rate was therefore 93% for composition A and greater than 100% for composition B.
Ces résultats montrent que la souche B.subtilis n'est pas affectée par la mise sous forme de comprimé.These results show that the B. subtilis strain is unaffected by tablet formatting.
Exemple 3 : Préparation d'une composition de soluté de réhydratationExample 3: Preparation of a rehydration solute composition
On a réalisé une composition de soluté de réhydratation par mélange des poudres, sans étape de granulation.A rehydration solute composition was produced by mixing the powders, without a granulation step.
La composition est donnée dans le tableau 6 ci-dessous.The composition is given in Table 6 below.
Tableau 6:Table 6:
L'osmolarité dans 200 mL d'eau est de 273 mOsm.The osmolarity in 200 mL of water is 273 mOsm.
Le taux de survie obtenu par numération de B.subtilis était de l'ordre de 100%.The survival rate obtained by counting B. subtilis was of the order of 100%.
Exemple 4:Example 4:
Comme dans l'exemple 2, on a préparé des comprimés présentant la composition suivante :As in Example 2, tablets were prepared having the following composition:
Les comprimés obtenus ont été caractérisés de la façon suivante:The tablets obtained were characterized as follows:
Le taux de survie obtenu par numération de B.subtilis était de l'ordre de 80%.The survival rate obtained by counting B. subtilis was of the order of 80%.
Claims (13)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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