PL177177B1 - Sposób wytwarzania sterylnego liofilizatu cetroreliksu - Google Patents
Sposób wytwarzania sterylnego liofilizatu cetroreliksuInfo
- Publication number
- PL177177B1 PL177177B1 PL94302266A PL30226694A PL177177B1 PL 177177 B1 PL177177 B1 PL 177177B1 PL 94302266 A PL94302266 A PL 94302266A PL 30226694 A PL30226694 A PL 30226694A PL 177177 B1 PL177177 B1 PL 177177B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cetrorelix
- weight
- lyophilizate
- injection
- acetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania sterylnego liofilizatu cetroreliksu, znamienny tym, ze rozpu- szcza sie 1 czesc wagowa octanu cetroliksu w 100-300 czesciach wagowych 30% wodnego roztworu kwasu octowego, rozciencza sie woda do iniekcji tak, ze powstaje 3% wag. wodny roztwór kwasu octowego, dodaje aktywny wypelniacz, nastepnie sterylizuje, napelnia fiolki do iniekcji i liofilizuje. P L 177177 B 1 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania sterylnego liofilizatu cetroreliksu.
Cetroreliks jest dekapeptydem z końcową kwasową grupą amidową, którajest wbudowana jako sól octanowa. Synteza i niektóre oddziaływania farmakologiczne są opisane w zgłoszeniu patentowym P 299 402.
Substancję czynną należy podawać podskórnie, w dawce od 0,1 do 20 mg. Roztwory wodne dekapeptydu są niestabilne, autoklawowanie w pojemniku końcowym nie jest możliwe. Podczas sterylizacji zwykłymi sposobami według farmakopei, dekapeptyd ma tendencję do rozkładania się. Dlatego też, dla otrzymania roztworu do iniekcji, potrzebne było opracowanie liofilizatu.
Jednakże ilość substancji czynnej w roztworze do liofilizacji jest tak niewielka, że przy niskich stężeniach substancji czynnej, suszenie roztworu nie zawierającego substancji pomocniczych daje w wyniku luźny osad na ścianie szklanej ampułki, który pod działaniem strumienia pary wodnej, stosowanej do sterylizacji, zostaje usunięty z ampułki. Zatem potrzebny jest dodatek wypełniacza, który tworzy trwały placek. Przy wysokich stężeniach można zrezygnować z tej substancji pomocniczej. Jako wypełniacze wchodzą w rachubę następujące substancje pomocnicze: heksyty, zwłaszcza mannit, glucyt, sorbit jak D-sorbit, dulcyt, allit, altrit (na przykład D- i L-altrit), idit (na przykład D- i L-idit), ich postacie optycznie czynne (formy Dlub L-), oraz odpowiednie racematy. Szczególnie stosuje się mannit (D-mannit, L-mannit, DL-mannit), sorbit i/lub dulcyt, a mianowicie zwłaszcza D-mannit. Jako heksyt można również stosować mieszaniny wymienionych heksytów, na przykład mieszaniny mannitu i sorbitu i/lub dulcytu. Ponieważ dulcyt jest gorzej rozpuszczalny w wodzie niż na przykład mannit, zawartość dulcytu w roztw orze wodnym nie powinna przekraczać na przykład 3 procent wagowych. Mannit i sorbit natomiast można mieszać we wszystkich stosunkach.
Obok heksytu, można dodawać także inne zwykłe farmaceutyczne substancje pomocnicze, jak na przykład aminokwasy (alanina, glicyna, lizyna, fenyloalanina, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, leucyna), laktoza, poliwinylopirrolidon, glukoza, fruktoza, albumina i równoważne wypełniacze. Można także jako wypełniacze stosować mocznik i chlorek sodu. Całkowita ilość tych substancji w roztworze, przeznaczonym do liofilizacji, wynosi na przykład 0 do 16,9 części wagowych, na przykład 0,1 do 7 części wagowych, w odniesieniu do 1 części wagowej cetroreliksu. W gotowym liofilizacie całkowita ilość tych substancji pomocniczych może wynosić do 16,9 części wagowych, w odniesieniu do 1 części wagowej heksytu. W szczególności ilość takich substancji pomocniczych ustala się według występującej ilości heksytu, mianowicie w ten sposób, że całkowita ilość heksytu i innych substancji pomocniczych w gotowym liofilizacie wynosi maksymalnie nie więcej niż 17 części wagowych na 1 część wagową cetroreliksu. Jeżeli liofilizat zawiera tylko 0,1 części wagowej heksytu, może występować do 16,9 części wagowych innych substancji pomocniczych; jeśli na przykład występuje 8,5 części
177 177 wagowych heksytu, ilość innych substancji pomocniczych może wynosić na przykład 8,5 części wagowych, w odniesieniu do 1 części wagowej cetroreliksu.
W pracach rozwojowych nad liofilizatem stwierdzono jednak, że substancja czynna podczas obróbki zachowuje się bardzo różnie i w sposób nieprzewidywalny. Pierwsze układy prowadziły do dobrych wyników, wkrótce jednak okazało się, że przy filtracji sterylizującej występują trudności i otrzymywano serie wadliwe.
Wiadomo z piśmiennictwa (na przykład Powell M.F.: pharmaceutical Research 1258-1263 (8) 1991; Dathe M.: Int. J. Peptide Protein Res. 344-349 (36) 1990; Szejtli J.: Pharmaceutical Technology International 16-22, 1991), że oligopeptydy, zwłaszcza te z końcową kwasową grupą amidową, mają tendencję do tworzenia żelu. Przy filtracji sterylizującej widać to po szybkości sączenia, często zwiększoną lepkość tego rodzaju roztworów rozpoznaje się już nawet organoleptycznie. Na filtrze sterylizującym pozostaje galaretowata warstwa. Dlatego nie jest możliwe wytworzenie leku o dokładnie określonej zawartości substancji czynnej.
W tabeli I podane są wyniki pierwszych 11 układów. Zawartość substancji czynnej wahała się między 100 i 36%.
Tabela I: Cetroreliks - octan
Seria | Dawka | Zawartość substancji czynnej % |
1 | 100 gg | 100 |
2 | 500 gg | 100 |
3 | 500 gg | 90 |
4 | 500 ąg | 36 |
5 | 500 gg | 100 |
6 | 500 gg | 85 |
7 | 1 mg | 80 |
8 | 1 mg | 100 |
9 | 2 mg | 100 |
10 | 2 mg | 80 |
11 | 2 mg | 100 |
Celem uniknięcia tego tworzenia się żelu, podano w piśmiennictwie następujące substancje dodatkowe, które stosowano eksperymentalnie:
W grę wchodzą rozpuszczalniki organiczne, na przykład acetonitryl, n-butanol, trzeciorzędowy butanol, etanol, izopropanol, oktanol i alkohol benzylowy. Dalej, można stosować sole i roztwory buforowe, jak na przykład bufor octanowy, bufor cytrynowy, chlorek sodu, fosforan sodu, sól sodową EDTA, wodorowęglan sodu, bufor fosforanowy, octan guanidyny, mocznik.
Następnie zastosowanie mogą znaleźć polimery, jak na przykład żelatyna, glikol polietylenowy 600, skrobia hydroksyetylowa, poliwinylopirrolidon, alkohol poliwinylowy. Opisano już także dodatek aminokwasów, jak na przykład alanina, glicyna, lizyna, fenyloalanina, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy i leucyna.
Spośród kwasów stosowano kwas cytrynowy, kwas kaprylowy, kwas oktanowy, kwas solny, kwas siarkowy i kwas octowy. Jako fizjologicznie pewne związki powierzchniowo czynne są do dyspozycji chlorek benzalkoniowy, alkohol cetylowy, kwasy żółciowe, lecytyna, estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi takie jak SpansR i kopolimery polioksyetylen/polioksypropylen takie jak pluronicsR.
Stosowano już także węglowodany i cyklodekstryny, jak na przykład glukoza, laktoza, mannitol, sacharoza, cyklodekstryny alfa, beta i gamma, hydroksypropylocyklodekstryny alfa i beta, hydroksyetylocyklodekstryna i metylocyklodekstryna. Te substancje pomocnicze próbowano stosować jako środek pomocniczy do filtracji, celem uniknięcia tworzenia się żelu.
Jednak nie osiągnięto zadowalającego rozwiązania problemu. Jedynie zakwaszenie kwasem octowym dawało częściowo sukces. Ale również w tym przypadku musiały być brane pod uwagę ciągle wysokie straty podczas filtracji.
17-7177
Nieoczekiwanie okazało się obecnie, że Cetrorelix rozpuszcza się dobrze w 30% objętościowo kwasie octowym. Ten roztwór doprowadza się następnie wodą do iniekcji, do końcowego stężenia 3% cetroreliksu i dodaje się mannit. Chociaż piśmiennictwo podaje, że w kwaśnym środowisku końcowa grupa amidowa łatwo hydrolizuje, nie stwierdzono tego w przypadku cetroreliksu. Roztwory przygotowane tym sposobem nie sprawiały przy filtracji żadnych trudności. Zawsze stwierdzono prawidłową zawartość substancji czynnej. Szybkość filtracji osiąga wartości, które zapewniają zadowalający przebieg produkcji. Ogólny proces jałowej liofilizacji jest opisany w Pharmazeutische Technologie, red. Sucker, Fuchs i Speiser, wyd. 2, 1991, Thieme-Verlag, Stuttgart - New York, str. 557-559. Dalszy opis stosowanego procesu liofilizacji znajduje się w opisie patentowym DE-OS 37 35 614. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania sterylnego liofilizatu cetroreliksu polegający na tym, że rozpuszcza się 1 część wagową octanu cetroreliksu w 100-300 częściach wagowych 30% wodnego roztworu kwasu octowego, rozcieńcza się wodą do iniekcji tak, że powstaje 3% wodny roztwór kwasu octowego, dodaje aktywny wypełniacz, następnie sterylizuje, napełnia fiolki do iniekcji i liofilizuje.
W sposobie jako aktywny wypełniacz stosuje się heksyt, zwłaszcza mannit w ilości 40-100 części wagowych.
Liofilizat znajduje zastosowanie w leczeniu bezpłodności u kobiet. Sposób leczenia dotychczas polega na tym, że gonadotropiną menopauzy pobudza się dojrzewanie pęcherzyków i następnie wywołuje się owulację przez podanie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej. Wywołana w ten sposób owulacja następuje w 32 godziny później. Otrzymane komórki jajowe są do dyspozycji do zapłodnienia poza organizmem.
Wadą tej terapii agonistycznej (hormonami współdziałającymi) jest fakt, że w fazie stymulacji dojrzewa do 10 pęcherzyków. Wskutek tego zwiększonego dojrzewaniapęcherzyków dochodzi do jak gdyby lustrzanego zaostrzenia się szczytów hormonu LH. Jako następstwo tych pików występuje wczesne stadium dojrzewania pęcherzyków oraz owulacja w nie dającym się przewidzieć punkcie czasowym. To zaburzenie owulacji występuje w około 25% leczonych przypadków i jest niekorzystne, ponieważ cykl, który wykazuje takie zaburzenie owulacji, jest stracony dla otrzymania komórek jajowych i cała procedura leczenia musi zostać powtórzona około miesiąc później.
Dalszą wadą konwencjonalnej terapii stymulacyjnej jest to, że trwa ona 4 tygodnie, które są potrzebne dla osiągnięcia zadowalającej supresji. W leczeniu agonistycznym obserwuje się, w 1 - 2% przypadków, zespół hyperstymulacji, w którym komórki pęcherzyka ulegają hypertrofii. Ryzyko hyperstymulacji jest szczególnie wysokie w przypadkach jajników wielotorbielowych. Zespół hyperstymulacji jest poważnym działaniem ubocznym, które może prowadzić do śmierci.
Obecnie okazało się, że antagonista cetroreliks właśnie w tej terapii wykazuje następujące zalety:
Ażeby osiągnąć całkowitą supresję, w terapii cetroreliksem wystarcza okres leczenia 5 dni. Zespół hyperstymulacji nie może wystąpić. Ponadto w drugiej fazie terapii, fazie wywoływania owulacji, można zaoszczędzić HMG. Przedstawia to niemałą korzyść jeśli idzie o koszt takiego zapłodnienia in vitro w leczeniu. Zapłodnienie in vitro stosuje się na przykład przy występowaniu zaburzeń jajowodu. W tej terapii jest niezbędne dokładnie kontrolować cykl i ustalić możliwie dokładnie moment owulacji. Dotychczas to było osiągalne tylko w ograniczonym stopniu, ponieważ przy stymulacji HMG/HCG przedowulacyjny wzrost LH często występował zbyt wcześnie, albo nie był podtrzymywany wystarczająco długo. Jednak dla powodzenia terapii rozstrzygające znaczenie ma zahamowanie tego przedwczesnego wzrostu, aby można było dokładnie ustalić punkt czasowy zapłodnienia. W ten sposób zmniejsza się obciążenie fizyczne i psychiczne pacjentek, a kliniczna logistyka jest optymalna. Aby ten cel osiągnąć z wysoką niezawodnością, konieczna jest możliwie całkowita supresja produkcji hormonów endogennych (LH-FSH-estradiol), tak aby przez podanie hormonów egzogennych (HMG/HCG) stymulować dojrzewanie pęcherzyków i kontrolować w każdym momencie stan hormonalny. Dopiero po osiągnięciu wystarczająco dużej liczby pęcherzyków (4 - 6), które wykazują mniej więcej taki sam stopień dojrzałości, wywołuje się owulację przez iniekcję jednej dużej dawki HCG.
177 177
Wprowadzenie antagonisty powoduje, że leczenie jest dla pacjentek skuteczniejsze i pewniejsze.
Dalszym zakresem stosowania liofilizatu cetroreliksu jest zastosowanie w celu ochrony gonad u pacjentów mężczyzn. Po premedykcji liofilizatem cetroreliksu aktywność gonad zostaje podtrzymana i dzięki temu inne czynniki szkodliwe, jak na przykład terapia promieniowaniem lub cytostatykami, nie mają możliwości lub tylko niewielką, oddziaływania na wrażliwą tkankę gonad.
Przykład. Do odpowiedniego naczynia szklanego wlewa się około 1,5 litra wody o iniekcji. W innym naczyniu szklanym umieszcza się 210 g wody do iniekcji i dodaje się 91,17 g kwasu octowego. W tak otrzymanym 30% kwasie octowym rozpuszcza się mieszając wyliczoną ilość octanu cetroreliksu (1,62 - 1,695 g, zależnie od zawartości w użytej serii). Ten roztwór przenosi się do szklanego naczynia z 1,5l wody do iniekcji, dodaje się i rozpuszcza 82,2 g mannitolu, i dopełnia się wodą do iniekcji do 3039 g.
Kontrole procesu:
wartość pH 2,5 - 3,0 gęstość 1,009 - 1,017 g/cm3 w 00oC współczynnik refrakcji 1,227 - 1,340 przy 440 nm i w00°C
Roztwór sterylizuje się, sącząc przez filtr membranowy (wielkość porów 0,2 pm) w warunkach jałowych. Pierwsze 100 ml filtratu należy odrzucić. Filtr sterylizuje się parą wodną pod /lśnieniem. Roztwór ceteroreliksu, przeznaczony do liofilizacji, należy uważnie chronić przed rekontaminacją.
Roztwór rozlewa się niezwłocznie do fiolek iniek/yjnych (DIN 2R, bezbarwne, klasa hydrolityczna I) w warunkach jałowych, które zaopatruje się w jałowe korki do liofilizacji. Właściwa ilość roztworu w fiolce wynosi 2,0 ml = 2,026 g.
ml fiolki iniekcyjne płucze się w odpowiedniej maszynie do mycia, po czym suszy się i sterylizuje gorącym powietrzem. Oczyszczone korki do liofilizacji autoklawuje się. Wstępnie zakorkowane fiolki iniekcyjne umieszcza się w urządzeniu do liofilizacji i zamraża się przy temperaturze płyty -40°C. Suszenie następuje według programu suszenia przy temperaturze płyty wzrastającej od -40°C do +20°C. Następnie urządzenie wypełnia się jałowym azotem, fiolki w urządzeniu zamyka się, a korki mocuje się przy pomocy kapsli.
Fiolki iniekcyjne kontroluje się wizualnie pod względem błędów w korkowaniu i innych wad. Fiolki wadliwe wybiera się i niszczy.
Liofilizat cetroreliksu 1 mg jest to biały, zbity placek w bezbarwnej 2 ml fiolce iniekcyjnej, która jest zamknięta korkiem do liofilizacji i żółtym kapslem typu flipp-off.
177 177
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania sterylnego liofilizatu cetroreliksu, znamienny tym, że rozpuszcza się 1 część wagową octanu cetroliksu w 100-300 częściach wagowych 30% wodnego roztworu kwasu octowego, rozcieńcza się wodą do iniekcji tak, że powstaje 3% wag. wodny roztwór kwasu octowego, dodaje aktywny wypełniacz, następnie sterylizuje, napełnia fiolki do iniekcji i liofilizuje.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako aktywny wypełniacz stosuje się heksyt, zwłaszcza mannit w ilości 40-100 części wagowych na 1 część wagową cetroliksu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4305225A DE4305225A1 (de) | 1993-02-19 | 1993-02-19 | Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL177177B1 true PL177177B1 (pl) | 1999-10-29 |
Family
ID=6480924
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL94302266A PL177177B1 (pl) | 1993-02-19 | 1994-02-17 | Sposób wytwarzania sterylnego liofilizatu cetroreliksu |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0947200B1 (pl) |
JP (1) | JP4033919B2 (pl) |
KR (2) | KR100355686B1 (pl) |
CN (1) | CN1109557C (pl) |
AT (1) | ATE193653T1 (pl) |
AU (1) | AU671881C (pl) |
BR (1) | BR9400617A (pl) |
CA (1) | CA2115943C (pl) |
CZ (2) | CZ285768B6 (pl) |
DE (2) | DE4305225A1 (pl) |
DK (1) | DK0611572T3 (pl) |
ES (1) | ES2148247T3 (pl) |
FI (1) | FI110059B (pl) |
GR (1) | GR3034237T3 (pl) |
HR (1) | HRP940117B1 (pl) |
HU (1) | HU218281B (pl) |
IL (1) | IL108704A (pl) |
MX (1) | MX9401312A (pl) |
NO (1) | NO316601B1 (pl) |
NZ (2) | NZ314707A (pl) |
PL (1) | PL177177B1 (pl) |
PT (1) | PT611572E (pl) |
RU (1) | RU2145234C1 (pl) |
SG (1) | SG46632A1 (pl) |
SI (1) | SI9400087B (pl) |
SK (2) | SK283021B6 (pl) |
TW (1) | TW387812B (pl) |
UA (1) | UA43829C2 (pl) |
ZA (1) | ZA941136B (pl) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
AR006598A1 (es) * | 1996-04-19 | 1999-09-08 | Merck Sharp & Dohme | "composiciones anti-fungosas, su uso en la manufactura de medicamentos y un procedimiento para su preparación" |
DE19712718C2 (de) * | 1997-03-26 | 1999-09-23 | Asta Medica Ag | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung |
AU752415B2 (en) * | 1998-04-23 | 2002-09-19 | Zentaris Ivf Gmbh | Method for the treatment of fertility disorders |
DE10024451A1 (de) | 2000-05-18 | 2001-11-29 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
DE10040700A1 (de) * | 2000-08-17 | 2002-02-28 | Asta Medica Ag | Salze von biologisch aktiven Peptiden, ihre Herstellung und Verwendung |
US20030186892A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-02 | Rajneesh Taneja | Enhancement of endogenous gonadotropin production |
RS20050247A (en) | 2002-09-27 | 2007-06-04 | Zentaris Gmbh., | Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof |
EP1987843A3 (en) | 2004-03-12 | 2011-10-26 | Intercell AG | Method for solubilising peptide mixtures |
EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
CN101630607B (zh) * | 2008-07-19 | 2012-04-25 | 浙江家泰电器制造有限公司 | 液体加热器皿过热保护控制器组件 |
CN101629758B (zh) * | 2008-07-19 | 2012-09-26 | 浙江家泰电器制造有限公司 | 液体加热器皿过热保护控制器组件 |
RU2454221C2 (ru) * | 2010-07-06 | 2012-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Завод Медсинтез" | Способ получения лиофилизированного противовирусного средства |
EP2648755A1 (en) | 2010-12-06 | 2013-10-16 | Astron Research Limited | A stable ready-to-use cetrorelix injection |
GB201022147D0 (en) * | 2010-12-31 | 2011-02-16 | Immune Targeting Systems Its Ltd | Formulation |
CN102423484B (zh) * | 2011-11-23 | 2014-01-15 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种稳定的西曲瑞克药物组合物及其制备方法 |
EP3015553A1 (de) | 2014-10-30 | 2016-05-04 | Biotecon Diagnostics GmbH | Stabilisierte Reaktionsmischung |
RU2667128C2 (ru) | 2016-12-29 | 2018-09-14 | Герман Петрович Беккер | Композиция для приготовления противоопухолевого средства и способ приготовления противоопухолевого средства на ее основе |
EP3982926A1 (en) | 2019-06-17 | 2022-04-20 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | A stable formulation of cetrorelix |
CN112717119B (zh) * | 2021-01-27 | 2024-04-30 | 南京羚诺生物医药技术研究院有限公司 | 一种西曲瑞克药物组合物及其制备方法 |
WO2022269572A1 (en) | 2021-06-25 | 2022-12-29 | Extrovis Ag | Pharmaceutical compositions |
CN114159544A (zh) * | 2022-01-24 | 2022-03-11 | 福州华为医药技术开发有限公司 | 注射用醋酸西曲瑞克及其制备方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3816386A (en) * | 1972-06-20 | 1974-06-11 | Abbott Lab | Purification process for gn-rh |
DD141996A1 (de) * | 1979-02-21 | 1980-06-04 | Ingrid Wolf | Verfahren zur herstellung von lyophilisierten lhrh-praeparationen |
CS230614B1 (en) * | 1982-08-06 | 1984-08-13 | Martin Cs Flegel | Analogues of realising factor for luteining and folliculstimulated hormon |
US4565804A (en) * | 1984-09-07 | 1986-01-21 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists VI |
EP0268066A3 (en) * | 1986-10-17 | 1990-07-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Fertility control and uterine therapy in dogs with luteinizing hormone releasing hormone antagonists |
DE3735614A1 (de) * | 1986-10-31 | 1988-07-28 | Asta Pharma Ag | Ifosfamid-lyophilisat und verfahren zu dessen herstellung |
US4801577A (en) * | 1987-02-05 | 1989-01-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
NZ226170A (en) * | 1987-09-18 | 1990-07-26 | Ethicon Inc | Stable freeze-dried pharmaceutical composition containing epidermal growth factor |
US5180711A (en) * | 1990-06-14 | 1993-01-19 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Combined treatment with gnrh antagonist and gnrh to control gonadotropin levels in mammals |
CN1036343C (zh) * | 1990-11-10 | 1997-11-05 | 天津市计划生育研究所 | 新促黄体生成素释放激素拮抗类似物的制备方法 |
-
1993
- 1993-02-19 DE DE4305225A patent/DE4305225A1/de not_active Ceased
-
1994
- 1994-01-31 TW TW083100769A patent/TW387812B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-02-04 EP EP99102340.9A patent/EP0947200B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-04 AT AT94101672T patent/ATE193653T1/de active
- 1994-02-04 SG SG1996006874A patent/SG46632A1/en unknown
- 1994-02-04 PT PT94101672T patent/PT611572E/pt unknown
- 1994-02-04 ES ES94101672T patent/ES2148247T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-04 DE DE59409389T patent/DE59409389D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-04 EP EP94101672A patent/EP0611572B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-04 DK DK94101672T patent/DK0611572T3/da active
- 1994-02-14 CZ CZ98974A patent/CZ285768B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-14 CZ CZ94312A patent/CZ284314B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-17 PL PL94302266A patent/PL177177B1/pl unknown
- 1994-02-17 JP JP02053294A patent/JP4033919B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-17 NZ NZ314707A patent/NZ314707A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-02-17 NZ NZ250906A patent/NZ250906A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-17 AU AU55235/94A patent/AU671881C/en not_active Expired
- 1994-02-17 KR KR1019940002771A patent/KR100355686B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 NO NO940564A patent/NO316601B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 ZA ZA941136A patent/ZA941136B/xx unknown
- 1994-02-18 HU HU9400481A patent/HU218281B/hu unknown
- 1994-02-18 FI FI940779A patent/FI110059B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 RU RU94005001A patent/RU2145234C1/ru active
- 1994-02-18 SK SK195-94A patent/SK283021B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 CA CA002115943A patent/CA2115943C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 HR HRP4305225.8 patent/HRP940117B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 BR BR9400617A patent/BR9400617A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-02-18 SK SK810-2001A patent/SK283022B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 IL IL10870494A patent/IL108704A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 CN CN94101378A patent/CN1109557C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 SI SI9400087A patent/SI9400087B/sl unknown
- 1994-02-18 UA UA94005526A patent/UA43829C2/uk unknown
- 1994-02-21 MX MX9401312A patent/MX9401312A/es unknown
-
2000
- 2000-08-23 GR GR20000401924T patent/GR3034237T3/el unknown
-
2001
- 2001-02-27 KR KR1020010009932A patent/KR100372187B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL177177B1 (pl) | Sposób wytwarzania sterylnego liofilizatu cetroreliksu | |
US7605121B2 (en) | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use | |
CN101039660B (zh) | 稳定的聚乙二醇化干扰素制剂 | |
JP3698721B2 (ja) | 有機溶媒を用いて処理したポリペプチドの賦形剤安定化 | |
US8148333B2 (en) | Stable composition comprising a PTHrP analogue | |
US20110201554A1 (en) | Hfsh aqueous formulation | |
HU227154B1 (en) | Liquid gonadotropin containing formulations | |
US20140065071A1 (en) | Sincalide Formulations | |
PT99007A (pt) | Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica nasal que compreende hormona paratiroideia humana (hpth) ou um seu fragmento terminal em n | |
JP2001500876A (ja) | 液体形態の改良された安定性を有するコルチコトロピン放出因子の医薬製剤 | |
ES2358330T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas de fsh y/o lh líquidas o liofilizadas junto con el tensioactivo no iónico poloxámero 188 y un agente bacteriostático. | |
AU2012201490A1 (en) | Method of drug delivery for bone anabolic protein |