KR100372187B1

KR100372187B1 - 세트로렐릭스 동결건조물을 포함하는 약제

Info

Publication number: KR100372187B1
Application number: KR1020010009932A
Authority: KR
Inventors: 엥겔위르겐; 비헤르트부르크하르트; 자우에르비르디이터; 라이스만토마스
Original assignee: 젠타리스 아게
Priority date: 1993-02-19
Filing date: 2001-02-27
Publication date: 2003-02-14
Also published as: SI9400087A; CN1112019A; HUT67117A; NO940564L; AU671881C; PT611572E; EP0947200A2; HRP940117B1; SG46632A1; ATE193653T1; KR100355686B1; SK19594A3; CA2115943A1; DE4305225A1; DK0611572T3; CZ285768B6; TW387812B; NZ250906A; DE59409389D1; IL108704A

Abstract

신규한 동결건조물 및 이의 제조방법 및 여성 불임증을 치료하고 생식선을 보호하기 위한 동결건조물의 용도에 관한 것이다.

Description

세트로렐릭스 동결건조물을 포함하는 약제{A medicament comprising a lyophilisate of cetrorelix}

본 발명은 세트로렐릭스 동결건조물 및 이를 포함하는 약제에 관한 것이다.

세트로렐릭스는 아세테이트 염으로서 사용되는 말단 산 아미드 그룹을 갖는 데카펩타이드이다. 이의 합성 및 일부 약리학적 효과가 유럽 특허원 제299 402호에 기술되어 있다. 활성 물질은 0.1 내지 20mg의 용량으로 피하투여할 수 있다. 데카펩타이드의 수용액은 불안정하므로, 최종 용기 내에서의 오토클레이브 공정은 불가능하다. 기술된 조건에 따른 통상적인 멸균법을 사용하면 데카펩타이드가 분해되는 경향이 있다. 따라서, 주입액을 수득하기 위해서는 동결건조물을 개발할 필요가 있다.

그러나, 동결건조시킬 용액 중 활성 물질의 양이 소량이기 때문에, 저농도의 활성 물질의 경우, 용액을 건조시켜 보조물질을 제거한 후에 앰플의 유리벽에 엉성한 플러프(loose fluff)만 생성되며, 이 플러프를 멸균 목적으로 사용되는 증기 스트림을 사용하여 바이알로부터 꺼낸다. 따라서, 안정한 케이크를 형성하는 충전제(bulking agent)를 사용할 필요가 있다. 고농도에서, 이 보조 물질은 분산될 수 있다. 하기 보조 물질이 충전제로서 고려될 수 있다: 헥시톨, 특히 만니톨, 글루시톨, 솔비톨(예; D-솔비톨), 둘시톨, 알리톨, 알트리톨(예; D- 및 L-알트리톨), 이디톨(예: D- 및 L-이디톨), 이의 광학활성형(D- 및 L-형) 및 상응하는 라세미체 특히, D-만니톨, L-만니톨, DL-만니톨과 같은 만니톨, 솔비톨 및/또는 둘시톨이 사용되며 이들 중 D-만니톨이 바람직하다. 사용된 헥시톨은 또한 명명한 헥시톨의 혼합물, 예를 들면, 만니톨 및 솔비톨 및/또는 둘시톨의 혼합물일 수 있다. 둘시톨은, 예를 들면, 만니톨보다 덜 수용성이기 때문에, 수용액 중의 둘시톨 함량은, 예를 들면, 3중량%를 초과하지 않아야 한다. 한편, 만니톨 및 솔비톨은, 예를 들면, 어떠한 비율로도 혼합될 수 있다.

헥시톨 이외에, 아미노산(예: 알라닌, 글라이신, 라이신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루탐산, 로이신), 락토즈, 폴리비닐피롤리돈, 글루코즈, 프럭토즈, 알부민 및 등가의 충전제와 같은 기타의, 통상적인 약제학적 보조 물질을 또한 첨가할 수 있다. 우레아 및 염화나트륨도 또한 충전제로서 사용될 수 있다. 동결건조에 사용되는 용액 중의 이와 같은 물질의 총량은, 예를 들면, 세트로렐릭스 1중량부를 기준으로 하여, 0 내지 16.9중량부, 예를 들면, 0.1 내지 7중량부이다. 최종 완성된 동결건조물 중의 이와 같은 보조 물질의 총량은, 헥시톨 1중량부를 기준으로 하여, 16.9중량부 이하일 수 있다. 상세하게는, 이와 같은 보조 물질의 양은존재하는 헥시톨의 양에 의존하며, 완성된 동결건조물 중의 헥시톨 및 이와 같은 다른 보조 물질의 총량은, 세트로렐릭스 1중량부를 기준으로 하여, 최대 17중량부 이하일 수 있다. 헥시톨이 0.1중량부만 동결 건조물에 존재하는 경우, 다른 보조 물질을 16.9중량부 이하로 함유하는 것도 가능한데, 예를 들면, 헥시톨 8.5중량부가 존재하는 경우, 다른 보조 물질의 양은, 예를 들면, 세트로렐릭스 1중량부를 기준으로 하여, 8.5중량부 이하일 수 있다.

그러나, 동결건조물의 개발 연구 동안, 가공시 활성 물질이 매우 상이하고 예측불가능한 방식으로 반응하는 것으로 밝혀졌다. 제1 배치는 우수한 결과를 제공하지만, 이는 곧 발산되어 멸균여과에 어려움을 초래하여 불량한 배치를 가져온다.

문헌[참조; Powell, M.F.; Pharmaceutical Research, 1258-1263 (8)1991; Dathe, M: Int. J. Peptide Protein Res. 344-349 (36) 1990; Szejtli, J.: Pharmaceutical Technology International 16-22, 1991]으로부터, 특히 말단 산 아미드 작용기를 가진 올리고펩타이드가 겔을 형성하는 경향이 있는 것으로 공지되어 있다. 이 현상은 멸균 여과 동안에 여과속도로부터 명백해지며, 사실상 이러한 용액의 증가된 점도는 종종 감각수용적으로 이미 검측될 수 있다. 젤라틴성 층이 멸균 필터에 잔존한다. 이후에는 더 이상 활성 물질 함량이 정확하게 규정된 약제를 제조할 수 없다.

표 1은 11개의 제1 배치에 대한 다양한 결과를 나타낸 것이다.

활성 물질 함량은 100% 내지 36%에서 유동적이다.

세트로렐릭스 아세테이트

배치	용량	활성 물질 함량(%)
1234567891011	100㎍500㎍500㎍500㎍500㎍500㎍1㎎1㎎2㎎2㎎2㎎	1001009036100858010010080100

겔 형성을 방지하기 위해, 문헌에서는 실험 기준으로 시도할 수 있는 하기의 첨가제를 나열하고 있다:

예를 들어, 아세토니트릴, n-부탄올, 3급 부탄올, 에탄올, 이소프로판올, 옥탄올 및 벤질 알콜과 같은 유기 용매가 고려될 수 있다. 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 염화나트륨, 인산나트륨, EDTA 나트륨, 중탄산나트륨, 인산염 완충액, 구아니딘 아세테이트, 우레아 등과 같은 염 및 완충액을 사용하는 것 또한 가능하다. 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜 600, 하이드록시에틸 전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜과 같은 중합체도 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 알라닌, 글라이신, 라이신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루타민산 및 로이신과 같은 아미노산의 용도 또한 기술되어 있다. 사용된 산은 시트르산, 카프릴산, 옥탄산, 염산, 황산 및 아세트산이다. 사용가능한 생리학적으로 허용되는 텐사이드(tensides)는 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸 알콜, 담즙산, 레시틴, 폴리솔베이트,스판스(Spans)^(R)및 플루로닉스(Pluronics)^(R)이다. 글루코즈, 락토즈, 만니톨, 사카로즈, α-, β- 및 γ 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-α- 및 β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸 사이클로덱스트린 및 메틸 사이클로덱스트린과 같은 탄수화물 및 사이클로덱스트린은 이미 사용되고 있다. 이러한 보조물질은 겔 형성을 방지하기 위한 여과 지지제로서 시험되었다.

그러나, 문제에 대한 만족스러운 해결책은 발견되지 않았다. 단지 아세트산을 사용한 산성화가 일부 성공적인 것으로 밝혀졌다. 이때에도 역시, 높은 여과손실을 감수해야 한다. 그 후 놀랍게도, 세트로렐릭스가 30% 용적/용적 아세트산에 용이하게 용해될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그 후, 용액에 주입용 물을 사용하여 세트로렐릭스의 최종 농도가 3% 이하로 되도록 채우고 만니톨을 가한다. 비록 문헌에서는 말단 아미드 그룹이 산 매질 중에서 용이하게 가수분해된다고 기술하고 있지만, 세트로렐릭스의 경우에는 그렇지 않았다. 이 방법에 따라 제조한 용액은 여과 동안 난점을 유발시키지 않는다. 정확한 양의 활성 물질이 항상 관측되었다. 여과 속도는 만족할 만한 공정 진행을 보장하는 값이다. 멸균 동결건조를 위한 일반적인 방법이 문헌에 기술되어 있다[참조; Sucker, Fuchs 및 Speiser (Publishers) "Pharmazeutische Technologie" 2nd edition 1991의 페이지 557-559 Thieme-Verlag, Stuttgart-New York]. 사용된 동결건조법이 독일연방공화국 공개 명세서(DOS) 제37 35 614호에 추가로 기술되어 있다. 동결건조물은 여성 불임증 치료에 사용된다. 여태까지 사용된 치료방법중 하나는, 사람 폐경기 고나도트로핀(gonadotrophin)을 사용하여 난포 성숙을 자극시킨 다음 사람 융모막 고나도트로핀을 투여함으로써 배란을 촉발(trigger)시키는 것이다. 이렇게 하여 촉발되는 배란은 32시간 후에 이루어진다. 이렇게 수집된 난자는 시험관 수정에 이용할 수 있다.

효능제를 사용한 이 치료의 단점은 자극 단계 동안에 10개까지의 난포가 성숙된다는 사실이다. 이렇게 상승된 난포 성숙은 또한 LH 호르몬 농도 최고치(peak)를 유발한다. 이러한 최고치는 예견되지 않은 시점에서의 초기 단계의 난포 성숙 및 배란을 유발시킨다. 이러한 결함을 갖는 배란은 처리한 경우들 중의 약 25%에서 일어나며, 이러한 유형의 교란된 배란을 보이는 주기는 난자 수집에 이용할 수 없기 때문에 전체 치료과정을 약 1개월 후에 재실시해야만 하는 단점이 있다.

통상적인 자극 치료의 또다른 단점은 만족할 만한 억제를 이루는 데 요구되는 치료 기간이 4주로서 길다는 점이다. 효능제는 난포 세포 비대인 경우의 1 내지 2%에서 과자극 증후를 보인다. 과자극의 위험은 특히 다방성 난소의 경우에 크다. 과자극 증후는 불임증을 가져올 수 있는 심각한 부작용이다.

본 발명에 이르러, 길항제인 세트로렐릭스가 이러한 특수 치료시 하기의 장점이 있는 것으로 밝혀졌다:

5일에 걸쳐 세트로렐릭스를 사용한 치료로 총 억제를 이루기에 충분하다.과자극 증후는 일어나지 않게 할 수 있다. 더우기, 치료요법의 제2 단계, 즉 배란 촉발 단계에서 HMG는 거의 사용되지 않는다. 이것은 시험관내 불임치료에 상당한 비용상의 잇점을 제공해 준다. 시험관 수정은 예를 들면, 관 이상이 존재하는 경우에 사용된다. 이러한 치료를 수행하기 위해서는, 배란 주기를 정확하게 모니터링하고 가능한 한 정확하게 배란 시기를 설정함이 필요하다. 지금까지 이 과정은, 배란전기 LH 증가가 흔히 HMG/HCG를 사용한 자극으로 인해 너무도 일찍 일어나거나, 장기간 충분하게 유지되지 않기 때문에 단지 제한된 정도로만 이루어져 왔다. 그러나, 불임시기를 상세히 측정하기 위해 이러한 조숙 증가를 피하는 것이 치료의 성공에 있어 매우 중요하다. 이것은 환자의 육체적 및 심리적 부담을 감소시키며 입원 기간을 최적으로 이용케 한다. 이러한 목적을 신뢰할 만한 수준으로 달성하기 위해서는, 외인성 고나도트로핀(HMG/HCG)의 투여를 통하여 난포 성숙을 동시에 자극하고 어느 시기에서든 호르몬 상태를 모니터링하기 위해 내인성의 호르몬 생성(LH-FSH, 오에스트라디올)을 가능한 한 완전히 억제시킬 필요가 있다. 충분히 많은 난포(4 내지 6개)가 대략 동일한 정도로 성숙되면서 완성된 경우에만, HCG 거환(bolus) 주입에 의해서 배란이 촉발된다.

길항제의 사용은 환자에 대해 실제적으로 더욱 성공적이며 안전한 치료가 이루어지도록 한다. 본 발명에 따른 세트로렐릭스 동결건조물 용도의 다른 범주는 남성 환자에서 생식선을 보호하는 것이다. 남성 환자에게 세트로렐릭스 동결건조물을 사용하여 예비처리하면 생식선 활성이 강화된다. 결과적으로, 방사 치료요법 또는 사이토스태틱스(cytostatics)를 사용한 치료와 같은, 기타 유해한 병독제는생식선의 감각 조직에 거의 영향을 미치지 않는다.

제조방법의 예는 하기와 같다:

주입용 물 대략 1.5ℓ를 적합한 유리 용기 내에서 제조한다. 주입용 물 210g을 다른 유리 용기 내에서 제조하여 아세트산 91.17g을 가한다. 세트로렐릭스 아세테이트의 계산량(사용된 배치의 함량에 따라, 1.62 내지 1.695g)을 제조된 30%(v/v) 아세트산에 교반하면서 용해시킨다. 이 용액을 주입용 물 1.5ℓ가 담긴 유리 용기에 옮긴 다음, 만니톨 82.2g을 가하고, 용해시키며 주입용 물로서 3,039g으로 되도록 채운다.

공정 중 체크 사항 :

pH 값 : 2.5 내지 3.0

밀도 : 20˚C에서 1.009 내지 1.017g/cm³

굴절율 : 440nm 및 20˚C에서 1.227 내지 1.340

용액을 무균 조건하에서 적절한 막 필터(공극 크기 0.2μm)를 통해 여과함으로써 멸균시킨다. 첫번째 수행시 100ml가 제거되어야 한다. 필터는 과열된 증기로 멸균시켜야 한다. 세트로렐릭스 동결건조된 용액은 저장 동안 재오염으로부터 방지되어야 한다. 용액을 무균 조건하에서 무색 주입병 DIN 2R, 가수분해성 제(I)부류 내에 즉시 충전시키고 멸균된 동결건조 마개(stopper)로 밀봉한다. 통상적인 여과량은 2.0ml=2.026g이다.

2㎖ 용량의 주입병을 주입병 세척기 내에서 세척하고, 열풍건조하여 멸균시킨다. 세정한 동결건조 마개를 오토클레이브한다. 밀봉된 주입병을 동결건조 장치로 옮겨 -40℃의 플레이트 온도에서 동결시킨다. 건조는 -40℃의 플레이트 온도를 +20℃로 상승시키는 건조 프로그램을 사용하여 수행한다. 그 후, 장치를 멸균 질소로 플러딩(flood)하고, 장치 내에서 병을 밀폐시킨 다음 마개를 크림프드 캡(crimped cap)으로 안전하게 한다.

불완전한 밀봉 및 외부 결점에 대해 주입병을 육안으로 체크한다. 불완전한 주입병은 제거하여 파괴한다.

세트로렐릭스 동결건조물 1mg은, 회색의 동결건조 마개와 황색의 플립-오프 크림프드 캡(flip-off crimped cap)을 사용하여 밀폐시킨 2㎖ 용량의 무색 주입병 내 백색 고형 동결건조 케이크이다.

본 발명에 의해 세트로렐릭스의 동결건조물 제조시 멸균 여과 중에 필터 막힘 문제를 해결하여 활성물질 함량이 정확히 규정되는 세트로렐리스의 동결건조물 및 이를 포함하는 약제를 제공할 수 있다.

Claims

세트로렐릭스를 3%(용적/용적) 내지 30%(용적/용적) 아세트산 함유 수성 아세트산에 용해시키는 단계, 용액을 멸균을 위해 여과하는 단계 및 용액을 동결건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된 세트로렐릭스의 멸균 동결건조물을 활성 성분으로서 포함하는, 여성 불임증 치료용 약제.
세트로렐릭스를 3%(용적/용적) 내지 30%(용적/용적) 아세트산 함유 수성 아세트산에 용해시키는 단계, 용액을 멸균을 위해 여과하는 단계 및 용액을 동결건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된 세트로렐릭스의 멸균 동결건조물을 활성 성분으로서 포함하는, 생식선 보호용 약제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 동결건조물이, 멸균 단계에 앞서 그대로 또는 물과의 혼합물로서 용액에 부가되는 만니톨, 글루시톨, 솔비톨, 두시톨, 알리톨, 알트리톨, 이디톨, 이들의 광학활성형 및 라세미체로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 충전제를 포함하는 약제.
제3항에 있어서, 충전제가 만니톨을 포함함을 특징으로 하는 약제.
삭제
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, 여과 단계 전에 용액을 물로 희석함을 특징으로 하는 약제.
제7항에 있어서, 희석 단계 이후 용액이 3%(용적/용적) 아세트산을 함유함을 특징으로 하는 약제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 제1단계에서 1중량부의 세트로렐릭스를 사용되는 아세트산의 100 내지 10,000 중량부중에 용해시킴을 특징으로 하는 약제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 사용되는 세트로렐릭스가 세트로렐릭스 아세테이트를 포함함을 특징으로 하는 약제.