SK283022B6 - Liečivo na liečenie ženskej neplodnosti a na ochranu pohlavných žliaz - Google Patents

Abstract

Opisuje sa použitie lyofilizátu cetrorelix-acetátu na výrobu liečiva na liečenie ženskej neplodnosti a na ochranu pohlavných žliaz.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka liečiva na liečenie ženskej neplodnosti a na ochranu pohlavných žliaz.

Doterajší stav techniky

Známy spôsob liečenia ženskej neplodnosti spočíva v tom, že sa podaním ľudského menopauzného gonádotropínu (HMG) stimuluje zrenie folikulov, pričom sa podaním ľudského choriogonádotropínu (HCG) spustí ovulácia. K ovulácii, t. j. k prasknutiu vaječníkových folikulov (corpus luteum), dochádza o 32 hodín neskôr. Uvoľnené vajcové bunky sú takto k dispozícii v relatívne presnom časovom intervale na mimotelové oplodnenie.

Nevýhodou tohto spôsobu liečenia ženskej neplodnosti v prípade, že sa miesto ľudských faktorov stimulujúcich vývoj vaječníkových folikulov a potom spúšťacích ovuláciu, použijú príslušné exogénne antagonizujúce činidlá, je skutočnosť, že v priebehu stimulačnej fázy dozrie až 10 folikulov. V dôsledku tejto zvýšenej aktivity zrenia folikulov dôjde k vzniku špičkových hormonálnych hladín luteinizačného hormónu (LH). Tieto špičkové hladiny luteinizačného hormónu spúšťacieho ovuláciu spôsobujú poruchy ovulačného procesu, čo má za následok, že sa nedá presne odhadnúť, v akom časovom úseku k ovulácii dôjde. K týmto poruchám ovulácie dochádza pri 25 % všetkých realizovaných prípadov. To jc nevýhodné vzhľadom na to, že cyklus, ktorý vykazuje takú rušenú ovuláciu, je stratený na získanie vajcových buniek, a že ďalší pokus môže byť opakovaný zhruba o mesiac neskôr. Ďalšou nevýhodou tohto známeho stimulačného ošetrenia je dlhý čas tohto ošetrenia, ktorý je potrebný na to, aby sa dosiahlo uspokojivé potlačenie endogénnej hormonálnej produkcie luteinizačného hormónu (LH), folikuly stimulujúceho hormónu (FSH) a estradiolu. Okrem tohto pri použití antagonizujúcich činidiel dochádza v 1 až 2 % prípadov k hyperstimulačnému syndrómu, pri ktorom bunky folikulov hypertrofujú. Riziko hyperstimulácie je zvlášť vysoké pri polycystických vaječníkoch. Hyperstimulačný syndróm predstavuje vážny vedľajší účinok uvedeného liečenia ženskej sterility a v niektorých prípadoch môže viesť aj k smrti pacienta.

Podstata vynálezu

Teraz bolo s prekvapením zistené, že použitie antagonizujúceho činidla, ktorým je sterilný lyofilizát cetrorelix-acetátu (cetrorelix je dekapeptid s koncovou skupinou amidu kyseliny: acetyl-3-(2-naftyl)-D-alanyl-4-chlorfényl-D-alanyl-3-(3-pyridyl)-D-alynyl-L-seryl-T-ty-rozyl-N'kar-bamoyl-D-omityl-L-leucyl-L-arginyl-L-propyl-D-alanínamid) nemá uvedené všeobecné nevýhody použitia antagonizujúcich činidiel pri uvedenom liečení ženskej neplodnosti. Na dosiahnutie úplného potlačenia endogénneho hormonálneho systému stačí pri použití centrorelix-acetátu iba 5 dní. Pri použití centrorelix-acetátu nedochádza k hyperstimulačnému syndrómu. Okrem toho je možné pri druhej fáze terapie, ktorou je fáza spúšťania ovulácie, ušetriť HMG. To predstavuje nezanedbateľný ekonomický faktor pri oplodnení in-vitro. Oplodnenie in-vitro sa napríklad používa pri výskyte anomálií vajcovodov. V rámci tejto terapie je nutné presne regulovať menštruačný cyklus a pokiaľ možno presne stanoviť okamih ovulácie. Až dosiaľ sa to dosahovalo len v obmedzenej miere, vzhľadom na to, že pri stimulácii často a skoro dochádzalo k preovulačnému zvý šeniu hladiny LH. Pre úspech liečenia však má rozhodujúci význam potlačenie takého predčasného zvýšenia LH, aby bolo možné presne stanoviť okamih oplodnenia. Tým sa tiež obmedzí tak telesné, ako aj psychické zaťaženie pacientiek a využije sa optimálne klinická logistika. Aby sa dosiahlo tohto cieľa s vyššou spoľahlivosťou, je nutné, pokiaľ možno, celkom potlačiť endogénnu hormonálnu produkciu (LH-FSH, estradiol), aby bolo súčasne možné stimulovať zrenie folikulov pridaním exogénnych gonádotropínov (HMG/HCG) a v každom časovom okamihu regulovať hormonálny stav. Potom pri dosiahnutí dostatočne vysokého počtu folikulov (4 až 6), ktoré majú v podstate rovnaký stupeň zrenia, sa spusti ovulácia injekčným podaním bolusu HCG.

Ďalšou oblasťou použitia sterilného lyofilizátu cetrorelíx-acetátu je jeho použitie na ochranu pohlavných žliaz, najmä mužských. Mužský pacienti sa predbežne ošetria lyofilizátom cetrorelix-acetátu, čim sa podporí činnosť ich pohlavných žliaz a obmedzí tak citlivosť tkaniva pohlavných žliaz proti následnej radiačnej terapii alebo chemoterapii.

Predmetom vynálezu je použitie lyofilizátu cetrorelix-acetátu na výrobu liečiva na liečenie ženskej neplodnosti a na ochranu pohlavných žliaz.

Sterilný lyofilizát cetrorelix-acetátu sa vyrobí tak, že sa cetrorélix rozpustí vo vodnom roztoku kyseliny octovej, potom sa získaný roztok zriedi vodou pre injekcie a takto získaný roztok sa sterilizačne filtruje, naplní do injekčných fľaštičiek a lyofilizuje sa. Výhodne sa ako východiskový produkt použije cetrorelix-acetát. Na rozpustenie cetrorelixu sa výhodne použije vodný roztok kyseliny octovej s hmotnostnou koncentráciou 30 %. Výhodne sa pri sterilizačnej filtrácii do roztoku pridá štruktúrotvomé retenčné činidlo. Výhodne sa ako štruktúrotvomé retenčné činidlo použije mannit, glucid, sorbit, D-sorbit, dulcit, allit, idit, močovina alebo chlorid sodný.

Cetrorelix-acetát sa podáva subkutánne v dávke od 0,1 do 20 mg.

V nasledujúcej časti bude opísaná príprava sterilného lyofilizátu cetrorelix-acetátu s použitím štruktúrotvorného retenčného činidla (príklad 1).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Do jednej sklenenej nádoby sa zavedie asi 1,5 1 vody pre injekcie. Do ďalšej sklenenej nádoby sa zavedie 210 g vody na injekčné účely a 91,17 g kyseliny octovej. V takto získanej 30 % kyseline octovej sa za miešania rozpustí vyrátané množstvo cetrorelix-acetátu (1,62 až l,695g, a to podľa obsahu cetrorelixu v použitej šarži). Takto získaný roztok sa prevedie do sklenenej nádoby obsahujúcej 1,5 1 vody pre injekcie. Pridá sa 82,2 g mannitu. Po jeho rozpustení sa hmotnosť roztoku doplní vodou pre injekcie na 3039 g. Získaný roztok má v priebehu procesu hodnotu pH 2,5 až 3,0, hustotu 1,009 až 1,017 g/cm3 pri 20 °C a index lomu 1,227 až 1,340 pri 440 nm a 20 °C. Sterilizačná filtrácia roztoku sa prevedie filtráciou cez membránový filter s veľkosťou pórov 0,2 mikrometra pri aseptických podmienkach. 100 ml prednej frakcie sa oddelí ako nepoužiteľný predok. Filter sa sterilizuje tlakovou parou. Získaný filtrát sa nadávkuje za aseptických podmienok do bezfarebných fľaštičiek (DIN 2R) hydrolytickej triedy I a tieto fľaštičky sa po lyofilizácii vybavia sterilnými zátkami vysušenými lyofilizáciou. Obsah fľaštičiek je 2,0 ml = 2,026 g. Lyofilizácia zmrazeného obsahu fľaštičiek prebiehala pri teplot2 nom režime od -40 °C do 20 °C. Sterilizačné zariadenie sa potom zaplní dusíkom, fľaštičky sa pod dusíkovou atmosférou uzavrú zátkami a vybavia obrubovým uzáverom.

Chronická toxicita lyofilizátu cetrorelix-acetátu

Toxikologické štúdie na krysách a psoch (0,02, 0,1 a 0,5 mg/kg s. c.) prevedené v priebehu 26 týždňov poskytli analogické výsledky, ktoré sú porovnateľné s už známymi výsledkami získanými v priebehu 4- a 13-týždennej štúdie. Najmä, neboli pozorované žiadne významné zmeny hematologických a biochemických parametrov. Okrem opísaných histopatologických nálezov zistených pri 13-týždennej štúdii pri krysách, boli pri 26-týždennej štúdie zistené nálezy na nadobličkách a kostiach. Bola tu pozorovaná atrófia retikulárnej zóny, zvýšený výskyt depozície pigmentu v kôre nadobličiek a znížená vakuolizácia kôry nadobličiek. Pri stredných a vysokých dávkach je možné na pokusných zvieratách pozorovať obmedzenú špongiózu kostí. S výnimkou vakuolizácie v kôre nadobličiek dochádza pri všetkých pozorovaných histopatologických nálezoch k návratu do pôvodného stavu po 18-mesačnej regeneračnej perióde. Pre rovnaké dávkové rozmedzie boli pri psoch pri 26-týždennom podaní získané výsledky, ktoré sú porovnateľné s výsledkami pri 13-týždňovom podaní. Najcitlivejším orgánom (cieľové orgány) boli samčí a samičí genitálny systém, hypofýza a injekčné miesta. Všetky zmeny boli dokonale reverzibilné po 49-mesačnej regeneračnej perióde. To platí rovnako pre funkčný stupeň testov, ktorý mohol byť demoštrovaný vyhodnotením spermatagramov. Zmeny injekčných miest mali tendenciu k reverzibilite. Skúmanie histologických vzoriek a vyhodnotenie spermatogramov po 49-týždennej regeneračnej perióde ukázali, že tu nedochádza k atrofii cieľových orgánov v dôsledku podania uvedeného lyofilizátu.

Teratogenecita a mutagenecita lyofilizátu cetrorelix-acetátu

Teratogénne riziko bolo testované na krysách (HD 0,0464 mg/kg počas 10 dni) a králikoch (HD 0,0215 mg/kg počas 13 dni. Bolo pozorované, že podanie lyofilizátu cetrorelix-acctátu nemá žiadne teratogénne účinky, ale pri značne vysokých dávkach sa zvyšuje počet potratov. Pri génových a chromatozómových mutačných testoch bolo zistené, že lyofilizát cetrorelix-acetátu nemá žiadny mutagénny potenciál.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie lyofilizátu cetrorelix-acetátu na výrobu liečiva na liečenie ženskej neplodnosti.
2. 2. Použitie lyofilizátu cetrorelix-acetátu na výrobu liečiva na ochranu pohlavných žliaz.