CN110384656A - 依达拉奉鼻腔给药组合物及其鼻给药制剂制备方法 - Google Patents

依达拉奉鼻腔给药组合物及其鼻给药制剂制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种依达拉奉鼻腔给药组合物及其鼻给药制剂制备方法，所述依达拉奉鼻腔给药组合物，含有活性药物依达拉奉和增溶组合物，依达拉奉和增溶组合物的重量比为：依达拉奉∶增溶组合物＝1∶2～25，增溶组合物由如下重量比的组分组成：HP‑β‑CD∶Solutol HS15＝3～20∶1。本发明患者无需静脉注射给药，同时又能达到较高的脑部药物浓度，获得相当的治疗效果。干粉制剂中依达拉奉具有更好的稳定性，较鼻喷雾溶液给药次数更少。

Description

依达拉奉鼻腔给药组合物及其鼻给药制剂制备方法
技术领域
本发明涉及依达拉奉制剂及其制备方法。
背景技术
依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。临床上多用于阻止脑梗塞的进展，缓解其伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡和脂质过氧化，清除自由基，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。其化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子式为C10H10N2O分子量174.20化学结构式如下：
依达拉奉是2001年日本三菱制药公司研制上市的新药。2003年美国《缺血性脑卒中患者的早期处理指南》和2004年日本的《脑卒中治疗指导原则》确认是唯一经大规模临床试验证实有效的的神经保护剂。
2017年5月5日，美国FDA批准了田边三菱的依达拉奉用于治疗肌萎缩侧索硬化症，即渐冻人症。是22年来首个批准的肌萎缩侧索硬化(ALS)的新药，用药后可以延缓渐冻人身体机能下降。
对于脑卒中和渐冻人症的治疗，上市产品为30mg/100ml输液，需每日2次，每次30mg在30min内静脉输注。一个疗程为连续给药14天后停14天，再次给药10天后停14天。对于患者用药极不便利。由于依达拉奉鼻腔局部给药，部分药物可经鼻脑通路递送药物至脑部，可以相应减少全身暴露，实现靶向给药，具有较低副作用和更快的药效。
中国专利CN201410809312.7提出了一种依达拉奉经鼻给药制剂，采用丙二醇丙三醇等增溶，加入亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物为抗氧剂，制成鼻喷雾、软膏、凝胶等制剂。该专利制剂含依达拉奉0.02-20％w/v，优选0.5-6％w/v。
由于依达拉奉在水中的溶解度2mg/ml，属微溶(0.01-1g溶质溶解于100g溶剂)。而鼻腔给药的体积有限，通常每喷50-150ul，每次1-2喷，因此高浓度的依达拉奉鼻腔给药制剂的制备是必须的。该专利的组合物中丙二醇丙三醇的加入可一定程度提高依达拉奉溶解度，但大幅增加了制剂黏度，将会影响喷雾剂的雾化效果和吸收速度。如果依达拉奉以固体颗粒形式存在，其吸收速度和程度也会大幅下降，不能达到应有的治疗效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种依达拉奉鼻腔给药组合物及其鼻给药制剂制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
所述的依达拉奉鼻腔给药组合物，含有活性药物依达拉奉和增溶组合物，依达拉奉和增溶组合物的重量比为：
依达拉奉∶增溶组合物＝1∶2～25；
所述的增溶组合物由如下重量比的组分组成：
HP-β-CD∶Solutol HS15＝3～20∶1；
优选的，所述的依达拉奉鼻腔给药组合物为鼻腔喷雾剂，以水为载体，在100mL所述的鼻腔喷雾剂中，含有10～60g所述的依达拉奉鼻腔给药组合物；
特别优选的，所述的依达拉奉鼻腔给药组合物为鼻腔喷雾剂，以水为载体，在100mL所述的鼻腔喷雾剂中，含有20～38g的所述的依达拉奉鼻腔给药组合物；
所述鼻腔喷雾剂的pH为4～6；
Solutol HS15的化学名称为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，可采用商业化产品，如BASF公司牌号为HS 15的产品；
所述的HP-β-CD的化学名称为羟丙基-β-环糊精，可采用商业化产品，如西安德立生物化工有限公司牌号为德立的产品；
优选的，所述鼻腔喷雾剂，还包括药学可兼容的防腐剂、渗透压调节剂、抗氧剂、pH调节剂和螯合剂；
其中：
所述防腐剂为山梨酸钾或苯扎氯铵等常用防腐剂；
所述渗透压调节剂为无水葡萄糖或氯化钠；
所述抗氧剂为亚硫酸氢钠和/或维生素C；
所述pH调节剂为氢氧化钠和磷酸；
所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠；
申请人在大量实验研究的基础上，意外发现，调节所述鼻喷雾剂溶液pH4～6，并加入所述的低黏度增溶组合物，可以保证依达拉奉在水中的充分溶解，获得稳定的澄清鼻喷雾剂溶液，并且有效避免高黏度的增溶剂如丙二醇对雾化效果和吸收速度的影响。
优选的，以100mL所述的鼻腔喷雾剂为基准，所述的依达拉奉鼻腔喷雾剂包括如下重量份数的组分：
本发明的依达拉奉鼻腔给药制剂的制备方法，包括如下步骤：
将Solutol HS15和HP-β-CD，溶于适量水，加入处方量的抗氧剂，乙二胺四乙酸二钠、防腐剂、渗透压调节剂等充分溶解后，用磷酸和氢氧化钠调pH至4～6，加入处方量的依达拉奉，充分溶解，加水至终体积；
经0.22μm微孔滤膜过滤，即得所述的依达拉奉鼻腔给药组合物，为一种鼻腔喷雾剂。
本发明的鼻腔喷雾剂以多剂量形式使用，每次喷雾体积为50－150μL，根据需要可给予不同体积药量。单次每鼻孔给予100-300μl依达拉奉溶液，每天给药2～6次，可有效治疗脑卒中和渐冻人症。
优选的，所述的依达拉奉鼻腔给药组合物为鼻腔用干粉，以100g干粉为基准，所述的依达拉奉鼻腔用干粉，包括如下重量百分比的组分：
依达拉奉鼻腔给药组合物 20～90g
抗氧剂 1～13g
其他赋形剂 0～25g
所述抗氧剂为亚硫酸氢钠或维生素C中的一种以上；
所述的其他赋形剂选自微晶纤维素、乳糖、乙基纤维素或碳酸钙；
所述的依达拉奉鼻腔给药干粉的制备方法，包括如下步骤：
将抗氧剂，依达拉奉鼻腔给药组合物混合，加入适量无水乙醇，乙醇的加入重量为干粉重量的80～500％，研磨混匀，乙醇挥发后，得到固体沉淀物，将沉淀物在25-40℃下真空干燥1-8h，研磨过200目筛，加入其他赋形剂混匀，即可获得所述的依达拉奉鼻腔给药干粉；
申请人在大量实验研究的基础上，发现本发明的依达拉奉鼻腔给药干粉，具有较高的黏膜吸收效率，比高黏度的增溶剂如丙二醇加快了药物吸收，有利于提高依达拉奉经鼻给药生物利用度，并且提高了依达拉奉制剂稳定性。
本发明的鼻用干粉以多剂量形式使用，每次给药10－30mg，一日2次，可有效治疗脑卒中和渐冻人症。
本发明的有益效果是：
患者无需静脉注射给药，同时又能达到较高的脑部药物浓度，获得相当的治疗效果。干粉制剂中依达拉奉具有更好的稳定性，较鼻喷雾溶液给药次数更少。
附图说明
图1为依达拉奉鼻用干粉和鼻喷溶液粘膜累积透过率。
具体实施方式
实施例1
处方：
依达拉奉鼻腔给药组合物，依达拉奉和增溶组合物的重量比为：
依达拉奉∶增溶组合物＝1.5∶36＝1∶24；
制备方法：
将HP-β-CD、Solutol HS15、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎氯铵用80ml纯水溶解，加入依达拉奉，加入磷酸调节pH至4.0，加纯水补足100ml，混匀，过滤，灌装，加喷雾泵，获得溶液型鼻腔喷雾剂。
实施例2
处方：依达拉奉鼻腔给药组合物，依达拉奉和增溶组合物的重量比为：依达拉奉∶增溶组合物＝2.5∶55＝1∶22；
制备方法：
将HP-β-CD、维生素C、乙二胺四乙酸二钠、Solutol HS15、苯扎氯铵用80ml纯水溶解，加入依达拉奉，加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至5.0，加纯水至100补足100ml，混匀，过滤，灌装，加喷雾泵，获得溶液型鼻腔喷雾剂。
实施例3
处方：依达拉奉鼻腔给药组合物，依达拉奉和增溶组合物的重量比为：依达拉奉∶增溶组合物＝1∶20＝1∶20；
制备方法：
将HP-β-CD、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠、Solutol HS15、山梨酸钾、氯化钠用80ml纯水溶解，加入依达拉奉，加入磷酸调节pH至6.0，加纯水至100ml，混匀，过滤，灌装，加喷雾泵，获得溶液型鼻腔喷雾剂。
实施例4
处方：
依达拉奉鼻腔给药组合物，依达拉奉和增溶组合物的重量比为：
依达拉奉∶增溶组合物＝16∶72＝1∶4.5；
依达拉奉鼻腔给药组合物 88g
亚硫酸氢钠 8g
微晶纤维素 4g
精密称取亚硫酸氢钠、依达拉奉、HP-β-CD和Solutol HS15，混合均匀。在上述混合物中无水乙醇150克，研磨混合均匀挥干除去，固体混合物析出。40℃下真空干燥1h,研磨过200目筛，与微晶纤维素混合均匀，分装至干粉雾化装置中即得。
实施例5
处方：
依达拉奉鼻腔给药组合物，依达拉奉和增溶组合物的重量比为：
依达拉奉∶增溶组合物＝20:48＝2.4；
依达拉奉鼻腔给药组合物 68g
维生素C 10g
乳糖 22g
精密称取维生素C、依达拉奉、HP-β-CD和Solutol HS15于研钵中，混匀。在上述混合物中加入无水乙醇约80克，研磨混合均匀后，将乙醇挥干除去，混合物沉淀析出。25℃下真空干燥8h,研磨过200目筛。与乳糖混合均匀，分装至干粉雾化装置中即得。
实施例6
取牛鼻腔，剥离鼻黏膜，4℃冰箱冷藏备用。在Franz扩散池(扩散面积2.54cm2,接收室容量7ml)接受室内加入电磁搅拌子和接受液，将牛鼻黏膜黏膜层向上固定在扩散室和供应室之间，置于32℃，200rp/min的透皮扩散试验仪中，平衡20min。扩散室分别加入含药4mg的7.5mg/ml依达拉奉60％丙二醇溶液、实施例1依达拉奉溶液和实施例4干粉，分别于5、10、20、30、45、60、90、120min，取样250ul，每次取样后补加接受液250ul。样品离心后HPLC法测定浓度，计算透黏膜百分数。
实验显示(见图1)，实施例1和4加有增溶组合物的依达拉奉制剂，较丙二醇增溶大大提高药物的透膜速率，有助于该药的经鼻吸收。

Claims (10)

1.依达拉奉鼻腔给药组合物，其特征在于，含有活性药物依达拉奉和增溶组合物，依达拉奉和增溶组合物的重量比为：依达拉奉∶增溶组合物＝1∶2～25，所述的增溶组合物由如下重量比的组分组成：
HP-β-CD∶Solutol HS15＝3～20∶1。
2.根据权利要求1所述的依达拉奉鼻腔给药组合物，其特征在于，为鼻腔喷雾剂，以水为载体，在100mL所述的鼻腔喷雾剂中，含有10～60g所述的依达拉奉鼻腔给药组合物。
3.根据权利要求1所述的依达拉奉鼻腔给药组合物，其特征在于，以水为载体，在100mL所述的鼻腔喷雾剂中，含有20～38g的所述的依达拉奉鼻腔给药组合物。
4.根据权利要求2或3所述的所述的依达拉奉鼻腔给药组合物，其特征在于，所述鼻腔喷雾剂的pH为4～6。
5.根据权利要求2或3所述的所述的依达拉奉鼻腔给药组合物，其特征在于，还包括药学可兼容的防腐剂、渗透压调节剂、抗氧剂、pH调节剂和螯合剂中的一种以上。
6.根据权利要求2或3所述的所述的依达拉奉鼻腔给药组合物，其特征在于，以100mL所述的鼻腔喷雾剂中为基准，所述的依达拉奉鼻腔喷雾剂包括如下重量份数的组分：
7.根据权利要求2～6任一项所述的依达拉奉鼻腔给药组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将Solutol HS15和HP-β-CD，溶于适量水，加入处方量的抗氧剂，乙二胺四乙酸二钠、防腐剂、渗透压调节剂等充分溶解后，用磷酸和氢氧化钠调pH至4～6。加入处方量的依达拉奉，充分溶解，加水至终体积；
经0.22μm微孔滤膜过滤，即得所述的所述的依达拉奉鼻腔给药组合物。
8.根据权利要求1所述的依达拉奉鼻腔给药组合物，其特征在于，所述的依达拉奉鼻腔给药组合物为鼻腔用干粉，以100g干粉为基准，所述的依达拉奉鼻腔用干粉，包括如下重量百分比的组分：
依达拉奉鼻腔给药组合物 20～90g
抗氧剂 1～13g
其他赋形剂 0～25g。
9.根据权利要求8所述的依达拉奉鼻腔给药组合物，其特征在于，所述抗氧剂为亚硫酸氢钠或维生素C中的一种以上；所述的其他赋形剂选自微晶纤维素、乳糖、乙基纤维素或碳酸钙。
10.根据权利要求9所述的依达拉奉鼻腔给药组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将抗氧剂，依达拉奉鼻腔给药组合物混合，加入适量无水乙醇，乙醇的加入重量为干粉重量的80～500％，研磨混匀，乙醇挥发后，得到固体沉淀物，将沉淀物在25-40℃下真空干燥1-8h，研磨过200目筛，加入其他赋形剂混匀，即可获得所述的依达拉奉鼻腔给药组合物。
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