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Die vorliegende Erfindung betrifft eine lichtschutzende Filmsuspension sowie deren Verwendung und ein Verfahren zum Aufbringen dieser Filmsuspension auf eine feste Dar- reichungsform.
Carvedilol, eine Verbindung der Formel (I)
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ist ein seit einigen Jahren unter dem Spezialitatennamen Dilatrend im Handel erhaltlicher ss-Blocker mit zusätzlicher ai-blockierender Wirkung
Carvedilol ist ein Beispiel fur einen besonders lichtempfindlichen Wirkstoff Sowohl beim reinen Wirkstoff als auch bei Carvedilol-haltigen Arzneimitteln in unterschiedlicher Dosierung tritt eine deutliche Braunfarbung des Wirkstoffes auf, wenn diese Formen dem Licht ausgesetzt werden.
Darreichungsformen, die einen lichtempfindlichen Wirkstoff enthalten, werden daher mit einem lichtschützenden Film uberzogen
Unter einem "lichtschützenden Film" wird ein Uberzug verstanden, der basierend auf einer wassrigen Filmsuspension auf die Darreichungsform aufgetragen, vorzugsweise aufgesprüht, wird.
Dem Fachmann ist jedoch bekannt, dass das direkte Aufbringen einer wassrigen Suspension auf eine Tablette mit einem Sprengmittelgehalt von mehr als 5 Gewichts-% in einem Arbeitsschritt mit Problemen verbunden ist Durch den Kontakt des Wassers aus der Filmsuspension mit dem Sprengmittel aus der Tablette wird eine Reaktion ausgelost, die die Oberfläche der Tablette aufweicht
Da Carvedilol sehr schwer in Wasser loslich ist, enthalten Carvedilol-haltige Arzneimittel einen besonders hohen Anteil an Sprengmittel (15 - 20 Gewichts-% quervemetztes Polyvinylpyrrolidon) Solche feste Darreichungsformen konnten also bisher nicht mit einem lichtschützenden Film überzogen werden
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Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine lichtschutzende Filmsuspension zu schaffen,
mit der auch Darreichungsformen mit mindestens 5 Gewichts-% Sprengmittelanteil umhüllt werden können.
Diese Aufgabe wird durch eine lichtschützende Filmsuspension gelost, die 10 - 50 Gewichts-% Poly (ethylacrylat, methylacrylat) 2'1, 800000, 1 - 10 Gewichts-% Natrium- citrat, 1 - 25 Gewichts-% Methylhydroxypropylcellulose, 0 - 20 Gewichts-% Macrogol 10.
000, 5-40 Gewichts-% Talkum, 2 - 25 Gewichts-% Titandioxid, 0-10 Gewichts-% Farblack Indigocarmin, 0 - 2 Gewichts-% Polysorbat und 0-1, 0 Gewichts-% Dimeticon enthält
Auch wenn die oben beschriebene lichtschutzende Filmsuspension bevorzugt fur die Befilmung von Carvedilol enthaltenden, sowohl als Einzel- als auch Kombinationspraparate konzipierten, oralen Darreichungsformen, wie z B Tabletten, verwendet wird, so eignet sie sich natürlich auch für Tabletten mit anderen lichtempfindlichen Wirkstoffen
Besonders bevorzugt ist ein lichtschützender Film, der pro 7 g Filmsuspension ca 2, 248 mg Poly (ethylacrylat, methylacrylat) 2 :
1, 800 000, ca. 0, 308 mg Natriumcitrat, ca 1, 018 mg Methylhydroxypropylcellulose, ca. 0, 644 mg Macrogol 10 000, ca. 1, 624 mg Talkum, ca. 0, 950 mg Titandioxid, ca. 0, 170 mg Farblack Indigocarmin, ca 0, 034 mg Polysorbat und ca. 0, 004 mg Dimeticon enthält.
Für die Filmhülle können alle Polysorbate (Polyoyethylenderivate) vom Typ Polysorbat 20 bis Polysorbat 85, vorzugsweise Polysorbat 80 verwendet werden
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemassen Filmsuspension zur Befilmung lichtempfindlicher pharmazeutischer Wirkstoffe
Diese Filmsuspension kann wie folgt aufgebracht werden
Entscheidend für das Verfahren ist die spezifische Prozessfuhrung zu Beginn der Befilmung :
Die Sprührate muss zu Beginn so niedrig sein, dass einerseits eine Filmbildung auf der Tablettenoberfläche ermöglicht wird, andererseits das Wasser der Filmsuspension so rasch wie möglich von der Tablettenoberfläche entfernt wird Dieser Prozess wird zusatzlich unterstützt durch hohe Zuluftmengen und eine hohe Zuluft-Temperatur im Dragierkessel Sobald diese kritische Phase der Befilmung überwunden ist, d h sich ein dunner Film uber die ganze Tablette gebildet hat, kann die Sprührate wieder auf ein Mass erhöht werden, wie
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sie bei konventionellen Befilmungen ublich ist Mit dieser erhohten Spruhrate kann die Befilmung zu Ende geführt werden
Die zu befilmenden Tabletten werden in einen Dragierkessel (z B 50 kg Dragierkessel der Firma BRUCKS, Modell XI)
gegeben und mit der lichtschutzenden Suspension
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ten Dragierkessel und Zweistoffspruhdusen zum Einsatz kommen Diese Werte können jedoch je nach verwendeter Ausrustung variieren
Während der ersten 30 bis 70, vorzugsweise 50 Minuten erfolgt die Befilmung der festen Darreichungsform mit 30 bis 50 g, vorzugsweise mit 40 g Filmsuspension pro Minute, anschliessend bis zum Ende der Befilmung mit 60 bis 90 g, vorzugsweise mit 74 g Filmsuspension pro Minute.
In einer Verfahrensvariante kann die Sprührate auch nach 40 bis 60 Minuten kontinuierlich auf den Maximalwert von 60 bis 90 g pro Minute erhoht werden
Das oben beschriebene Befilmungsverfahren kann fur die Befilmung jeglicher pharmazeutisch akzeptabler fester Darreichungsformen, wie z B Tabletten, mit einem Sprengmittelgehalt von mehr als 5 % verwendet werden
So kann beispielsweise auch eine pharmazeutisch akzeptable feste Darreichungsform enthaltend 0 - 20 Gewichts-% Carvedilol, 0 - 50 Gewichts-% Lactose, 0 - 50 Gewichts-% Saccharose, 0 - 10 Gewichts-% Magnesiumstearat, 0 - 30 Gewichts-% Cellulose, 0 - 10 Gewichts-% Polyvinylpyrrolidon,
0 - 10 Gewichts-% Siliziumdioxid hochdispers und 0 - 20 Gewichts-% Polyvinylpyrrolidon quervernetzt mit einer pharmazeutisch akzeptablen wassrigen Filmsuspension überzogen werden
Die mit der erfindungsgemassen Filmsuspension befilmten Darreichungsformen zeichnen sich durch eine überraschend lange Haltbarkeit aus
Eine bevorzugte Anwendungsform ist die orale Applikation Bevorzugte Darrei- chungsformen sind Tabletten, Kapseln und Dragées, vorzugsweise Tabletten
Die Erfindung wird anhand eines Praparates erlautert, das als Wirkstoffe Carvedilol und Hydrochlorothiazid enthalt
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Hydrochlorothiazid, eine Verbindung der Formel (Il)
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ist ein sich schon seit Jahrzehnten unter dem Namen Esidrex im Handel befindliches Diuretikum.
Die Kombination eines ss-Blockers mit einem Diuretikum wird seit langerer Zeit erfolgreich eingesetzt in der Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen wie Blut-. hochdruck, Angina pectoris, Herzinsuffizienz und damit verbundenen Krankheiten Es gibt viele Studien, welche die Vorteile der Kombinationstherapie von Carvedilol und Hydrochlorothiazid untersuchen (z. B Widmann et al., 1990, Eur J Clin Pharmacol 38 (2) 143- 146, van der Does et al., 1990, Eur J Clin Pharmacol 38 (2) 147-152, McTavish et al, 1993, Drugs 45 (2), 232-258). In allen oben genannten Studien wurden die beiden Wirkstoffe Carvedilol und Hydrochlorothiazid in Form von zwei Tabletten nacheinander verabreicht. Eine fixe Kombination der beiden Wirkstoffe konnte bis anhin nicht verwirklicht werden.
Die beiden Wirksubstanzen Carvedilol und Hydrochlorothiazid weisen eine unterschiedlich Löslichkeit auf und ergeben bei gemeinsamer Granulierung Endprodukte mit unzureichender Wirkstofffreisetzung und Bioverfügbarkeit Dies fuhrt zu Problemen bei der Bereitstellung der beiden Wirksubstanzen als Kombinationspräparat, beispielsweise als Tablette
Unter einem"pharmazeutischen Kombinationspraparat"wird eine pharmazeutisch akzeptable Darreichungsform verstanden, welche zwei oder mehrere Wirkstoffe gleichzeitig enthalt.
"Pharmazeutisch akzeptable Salze" der Verbindungen der Formeln (1) und (II) umfassen Alkalisalze, wie Na-oder K-Salze, Erdalkalimetallsalze, wie Ca- und Mg-Salze, sowie Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsaure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Zitronensaure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsaure, Bernsteinsaure, Weinsäure, Methansulfonsaure oder Toluolsulfonsäure, welche fur lebende Organismen nicht toxisch sind
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Unter"Trocknungsverlust"von Granulaten versteht man die gravimetrische Bestimmung des Gewichtsunterschiedes zwischen Originalgranulat und dem auf Massenkonstanz
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von 250 g verwendet.
Die erfindungsgemassen Darreichungsformen konnen Hilfsstoffe wie Bindemittel, Weichmacher, Verdünnungsmittel, Tragersubstanzen, Gleitmittel, Antistatika, Adsorptionsmittel, Trennmittel, Dispergiermittel, Dragierlacke, Entschäumer, Filmbildner, Emulgatoren, Sprengmittel und Füllmittel in der Tablette und/oder der Hülle enthalten In Tabletten oder Granulaten beispielsweise konnen geschmacksverbessernde Zusatze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die oben erwähnten Hilfsmittel konnen aus organischen oder anorganischen Stoffen. z. B. Wasser, Zucker, Salze, Säuren, Basen, Alkohole, organische Polymerverbindungen und dergleichen bestehen. Bevorzugte Hilfsstoffe sind Lactose, Saccharose, Magnesiumstearat, verschiedene Cellulosen und substituierte Cellulosen, polymere Celluloseverbindungen, hochdisperses Siliziumdioxid, Maisstarke, Talkum und verschiedene polymere Polyvinylpyrrolidon-Verbindungen.
Beispielsweise können unvernetzt Polyvinylpyrrolidone mit einem Molekulargewicht von 8. 000 bis 630 000, vorzugsweise 25 000 und quervernetzte Polyvinylpyrrolidone mit einem Molekulargewicht von grösser als 1 000 000 eingesetzt werden Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung verwendeten Hilfsstoffe nicht toxisch sind und vorteilhafterweise die Bioverfugbarkeit der Wirkstoffe nicht verandern
Bevorzugt sind feste Darreichungsformen, welche als Hilfsstoffe 0 - 50 Gewichts-% Lactose, 0 - 50 Gewichts-% Saccharose, 0 - 10 Gewichts-% Magnesiumstearat, 0-30 Gewichts-% Cellulose, 0 - 10 Gewichts-% Polyvinylpyrrolidon, 0 - 10 % polymere Celluloseverbindungen,
0 - 10 Gewichts-% Siliziumdioxid hochdispers und 0 - 20 Gewichts-% Polyvinylpyrrolidon quervernetzt enthalten
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Die fur die Herstellung des Kombinationspraparates benotigten Wirkstoffe und Hilfsstoffe sind bekannt (Carvedilol EP 0004920 ;
Hydrochlorothiazid Pharmazeutische Wirkstoffe Synthesen, Patente, Anwendungen, A Kleemann et al, 2 Auflage, Georg Thieme Verlag, 1982, Seite 469) bzw. kommerziell erhaltlich oder können gemass bekannter Methoden hergestellt werden
Das Verfahren zur Herstellung des Kombinationspraparates kann die im Folgenden
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c) die Verarbeitung eines Carvedilol-Granulates und eines Hydrochlorothiazid-Granu- lates zu einer Pressmasse, wobei die beiden Granulate jeweils eine Granulatfeuchte zwischen 6 und 20 % und ein Schuttgewicht zwischen 0, 1 und 1, 5 g/ml aufweisen und sich die Granulatfeuchte und das Schüttgewicht der beiden Granulate jeweils nicht um mehr als 30 %, vorzugsweise 20% voneinander unterscheiden, d) die Herstellung einer festen Darreichungsform, vorzugsweise einer Tablette, aus der unter c) erhaltenen Pressmasse.
Das Carvedilol-Granulat wird vorzugsweise mittels Wirbelschichtgranulation, das Hydrochlorothiazid-Granulat vorzugsweise durch Granulation in einem hochtourigen Mischer-Granulator (z B. DIOSNA P 450) hergestellt
Die Granulatfeuchte des Carvedilol-Granulates und des Hydrochlorothiazid-Granu- lates liegt vorzugsweise zwischen 10 und 15 %.
Das Schüttgewicht der beiden Granulate liegt vorzugsweise zwischen 0, 4 und 0, 75 g/ml
Die nachstehenden Beispiele sollen die bevorzugten Ausfuhrungsformen der vorliegenden Erfindung beschreiben, ohne diese darauf zu beschranken
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Herstellung von Carvedilol-Granulat a) Herstellung der Suspension
64'500 g gereinigtes Wasser werden in einen Kessel gegeben und 15'000 g gesiebte Lactose D80,7'500 g gesiebte Saccharose und 1'500 g Polyvinylpyrrolidon 25 000 (z B Kollidon 25) zugegeben und während 30 Minuten unter Ruhren gelost Anschliessend
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200)Carvedilol zur obigen Lösung gegeben und 30 Minuten geruhrt, bis eine homogene Suspension hergestellt ist. Die Suspension wird uber eine Kolloidmuhle und ein Handsieb in einen anderen Behälter gepumpt.
Die Suspension wird bis ans Ende der Wirbelschicht-Granulation ständig gerührt, um das Absetzen zu verhindern b) Wirbelschicht-Granulation
In die Schüssel des Wirbelschicht-Granulators (z. B GLATT-WSG 150) werden 30'000 g feingemahlene Saccharose und 15'000 g Polyvinylpyrrolidon quervernetzt (z B Plasdone XL) vorgelegt. Die unter a) erhaltene Suspension wird mit einer Schlauchpumpe (Schlauchdurchmesser innen 10 mm) ùber eine 2, 2 mm Zweistoffduse (1 Stoff Suspension, 2 Stoff : gereinigte Druckluft von 6 bar) aufgebracht Die Spruhgranulierung findet bei einer Zulufttemperatur von ca 80 C und einer Produkttemperatur von ca 34 C bis 37 C statt.
Die Abluftfeuchte betragt 50 bis 70 % der relativen Feuchte, die Spruhzeit betragt ca 120 Minuten
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c) Siebung
Nach der Wirbelschicht-Granulierung wird das Granulat durch ein Sieb mit 1, 2 mm Maschenweite gegeben. d) Endmischung
8'250 g Polyvinylpyrrolidon quervernetzt (z. B Plasdone XL) und 3'000 g Siliziumdioxid hochdispers (z. B. Aerosil 200) werden durch ein Sieb mit 1, 2 mm Maschenweite geben und mit dem Granulat in einem Mischer (z.
B Pflugscharmischer der Firma LODIGE) homogenisiert Dann werden 2'250 g Magnesiumstearat durch ein Sieb mit 1, 2 mm Maschenweite gegeben und das gesiebte Magnesiumstearat kurz unter das Granulat gemischt und die Granulatausbeute festgestellt (Sollgewicht 123'000 g) Anschliessend werden die IPC-Werte (IPC = in process control) der Endmischung bestimmt, wobei die folgenden Sollwerte erreicht werden mussen :
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Trocknungsverlust (Mikrowelle) 2, 0-3, 0 % Schüttgewicht 0, 50-0, 65 g/ml
Beispiel 2
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a) Herstellung der Granulierlösung
1'040 g Polyvinylpyrrolidon 25 000 (z B.
Kollidon 25) werden in 9'620 g Wasser unter Umruhren gelöst. b) Granulierung der Wirk- und Hilfsstoffe
19'500 g Hydrochlorothiazid und 28'340 g Lactose werden in einem MischerGranulator (z B. DIOSNA) 4 Minuten gemischt Danach werden 10'660 g der Granulierlösung aus a) auf die Mischung mit einem Spruhdruck von 2 bar aufgespruht und Im Mischer-Granulator während 5 Minuten granuliert.
Bei einer Zuluft-Temperatur von 75 C wird das feuchte Granulat in einem Wirbelschicht-Trockner auf eine definierte Endfeuchte getrocknet Am Ende der Trocknung beträgt die Produkt-Temperatur 35 C
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c) Siebung des Granulates
Das getrocknete Granulat aus b) wird durch ein Pharma-Sieb von 1, 25 mm Maschenweite gegeben, anschliessend wird die Granulatfeuchte bestimmt Der Sollwert liegt bei 9, 5 bis 11, 0%. Anschliessend wird die Granulatausbeute bestimmt (Sollgewicht 74'880 g). d) Herstellung der Endmischung
15'600 g mikrokristalline Cellulose werden gemeinsam mit 7'280 g Polyvinylpyrrolidon quervernetzt (z B. Plasdone XL), 2080 g Siliziumdioxid hochdispers (z B Aerosil 200) und 1'040 g Magnesiumstearat durch ein Pharmasieb von 1, 25 mm Maschenweite gegeben.
Diese gesiebten Stoffe und das gesiebte Granulat aus c) werden in einen Pharmamischer gegeben und 30 Sekunden gemischt Die fertige Mischung wird in luftdichte Pharmabehälter abgelassen und die Ausbeute wird bestimmt Anschliessend werden die IPCWerte der Endmischung bestimmt, wobei die folgenden Sollwerte erreicht werden mussen
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Trocknungsverlust (Mikrowelle) 1, 5- 2, 5% Schüttgewicht 0, 50-0, 65 g/ml
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Herstellung der Carvedilol-Hydrochlorothiazid Pressmasse a) Mischung der Pressmasse
70'340 g Hydrochlorothiazid-Granulat und 120'160 g Carvedilol-Granulat werden in einen geeigneten Pharmamischer (z B Pflugscharmischer LODIGE) gegeben und homogen gemischt.
Die Mischzeit betragt 3 Minuten Die fertige Mischung wird in luftdichte. lichtundurchlässige Behälter gefüllt und die Ausbeute wird bestimmt (Sollgewicht 190'500 g). Anschliessend werden die IPC-Werte der Endmischung bestimmt, wobei die folgenden.
Sollwerte erreicht werden mussen
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Trocknungsverlust (Mikrowelle) 2, 0-3, 0 %
Schüttgewicht 0, 50-0, 65 g/ml
Beispiel 4 Herstellung der Tabletten
Die Pressmasse wird mit einer computergesteuerten Hochleistungs-RundlauferTablettenpresse (z. B. KILIAN TX 40 mit automatischer Presskraftkontrolle sowie Steuerung und Kontrolle des Tablettengewichtes) zu Tabletten gepresst, welche in lichtundurchlassigen Behältern aufbewahrt werden
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Lichtschutz durch Befilmung von Carvedilol-enthaltenden Arzneimitteln a) Herstellung der Filmsuspension
364 g Pharmacoat (= Methylhydroxypropylcellulose), 230 g Macrogol 10'000, 110
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Umruhren gelost.
Die homogene Losung wird zweimal durch eine Kolloidmuhle gegeben Unmittelbar vor der Befilmung werden 401 g Eudragit NE 30 D zugegeben b) Befilmung :
60 - 70 kg staubfreie Tabletten aus Beispiel 3 werden in einen Dragierkessel gegeben und mit der Suspension aus a) befilmt Dabei werden die Kerne von oben besprüht, wobei der Abstand der Sprühdüse vom Kembett ca 60 - 70 cm betragt Dazu wird eine Zweistoffdüse (Druckluft/Flüssigkeit) mit 1, 8 mm Durchmesser verwendet Der Spruhluftdruck (gereinigte Druckluft) betragt 3 bar, die Zuluft-Temperatur 70 C, die Zuluftmenge 350 - 500 m3fh und die Abluftmenge 700 - 1'000 m3/h Fur die Flüssigkeitszufuhr wird eine Schlauchpumpe verwendet,
wobei der P VC-Schlauch einen Aussendurchmesser von 8 nun und einen Innendurchmesser von 4 mm aufweist Die Pumpgeschwindigkeit betragt wahrend der ersten 50 Minuten 10 U/min, anschliessend 25 U/min Bezogen auf die Filmsuspension beträgt die Pumpgeschwindigkeit wahrend der ersten 50 Minuten 40 g Suspension/min, anschliessend (ca weitere 100 Minuten) wird stufenweise bis auf 74 g Suspen- sion/min erhoht Die Umdrehungsgeschwindigkeit des Kessels betragt wahrend der ersten 50 Minuten 12 U/min, danach 18 U/min Die Kesselneigung liegt bei 60 Grad
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Tabletten enthaltend die folgenden Bestandteile können nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden
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<tb> Wirkstoffe
<tb> Carvedilol <SEP> 25,
<SEP> 000 <SEP> mg
<tb> HydrocWorothiazid <SEP> 12, <SEP> 500 <SEP> mg <SEP>
<tb> Hilfsstoffe
<tb> Saccharose <SEP> Ph. <SEP> Eur <SEP> 25, <SEP> 000 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 1 <SEP> H20 <SEP> Ph <SEP> Eur <SEP> 28, <SEP> 060 <SEP> mg
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 25 <SEP> 000 <SEP> Ph <SEP> Eur <SEP> 1, <SEP> 780 <SEP> mg
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> quervernetzt <SEP> NF <SEP> 20, <SEP> 170 <SEP> mg
<tb> Cellulose <SEP> mikrokristallin <SEP> Ph <SEP> Eur <SEP> 10, <SEP> 000 <SEP> mg
<tb> Siliziumdioxid <SEP> hochdispers <SEP> Ph <SEP> Eur <SEP> 5, <SEP> 320 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> Ph. <SEP> Eur <SEP> 2, <SEP> 170 <SEP> mg
<tb> Filmhülle
<tb> Poly <SEP> (ethylacrylat, <SEP> methylacrylat) <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 800. <SEP> 000 <SEP> 2, <SEP> 248 <SEP> mg
<tb> Natriumcitrat <SEP> Ph.
<SEP> Eur <SEP> 0, <SEP> 308 <SEP> mg
<tb> Methylhydroxypropylcellulose <SEP> Ph <SEP> Eur <SEP> 1, <SEP> 018 <SEP> mg
<tb> Macrogol <SEP> 10. <SEP> 000 <SEP> 0, <SEP> 644 <SEP> mg
<tb> Talkum <SEP> Ph. <SEP> Eur <SEP> 1, <SEP> 624 <SEP> mg
<tb> Titandioxid <SEP> Ph. <SEP> Eur. <SEP> 0, <SEP> 950 <SEP> mg
<tb> Farblack <SEP> Indigocarnin <SEP> 0, <SEP> 170 <SEP> mg
<tb> Polysorbat <SEP> 80 <SEP> Ph. <SEP> Eur <SEP> 0, <SEP> 034 <SEP> mg
<tb> Dimeticon <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> mg
<tb>