KR20240108467A - 국소 마취제를 함유하는 위-체류 경구 투여 단위 - Google Patents

국소 마취제를 함유하는 위-체류 경구 투여 단위

Info

Publication number
KR20240108467A
KR20240108467A KR1020247019470A KR20247019470A KR20240108467A KR 20240108467 A KR20240108467 A KR 20240108467A KR 1020247019470 A KR1020247019470 A KR 1020247019470A KR 20247019470 A KR20247019470 A KR 20247019470A KR 20240108467 A KR20240108467 A KR 20240108467A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dosage unit
weight
local anesthetic
lidocaine
combinations
Prior art date
Application number
KR1020247019470A
Other languages
English (en)
Inventor
데니 밴 덴 휴벨
베르나르두스 위난드 마티스 마리 피터스
Original Assignee
오레자 비.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오레자 비.브이. filed Critical 오레자 비.브이.
Publication of KR20240108467A publication Critical patent/KR20240108467A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics

Abstract

본 발명은 150~1,000 mg의 중량을 갖는 위-체류 경구 투여 단위로서, 상기 투여 단위는 70~100 중량%의 코어 단위 및 0~30 중량%의 코팅을 포함하고, 코어 단위는 하기를 포함하는, 투여 단위를 제공한다: (a) 15~50 중량%의 국소 마취제; (b) 2~20 중량%의 발포제; (c) 8~30 중량%의 친수성 수용성 중합체; (d) 5~75 중량%의 부형제. 본 발명의 투여 단위는 영양에 대한 적당한 접근을 갖는 대상체에서 영양실조를 치료하거나 예방하는 데, 또는 조기 또는 과도한 포만감을 치료하거나 예방하는 데 특히 적합하다.

Description

국소 마취제를 함유하는 위-체류 경구 투여 단위
본 발명은 국소 마취제를 함유하는 위-체류 경구 투여 단위 및 이러한 투여 단위를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 영양에 대한 적당한 접근을 갖는 대상체에서 영양실조의 치료 또는 예방에 있어서의, 또는 조기 또는 과도한 포만감의 치료에 있어서의 이 투여 단위의 용도에 관한 것이다.
'노화의 식욕부진'은 일부 노인에서 관찰되는 감소된 식욕 및 에너지 섭취를 지칭한다. 포만(만족한 느낌이 동반될 수 있는 식사의 종료를 초래하는 과정) 및 포만감(배고픔이 돌아올 때까지 추가의 에너지 섭취를 잠재적으로 억제하는, 식사 후에 지속되는 충만한 느낌)은 식욕 및 에너지 섭취의 제어에 있어서 중요한 인자이며, 노인에서는 포만 및 포만감의 일부 측면이 변경된다는 증거가 있다.
악액질은 영양 보충으로 불충분하게 반전되는 계속되는 근육 감소를 유발하는 기저 질환과 연관된 복합 증후군이다. 다양한 질환, 가장 통상적으로 암, 울혈성 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 신장 질환 및 AIDS는 악액질을 유발할 수 있다. 조기(이른) 포만감은 기여 인자로서 확인되었다. 부적당한 칼로리 섭취로부터의 체중 감소와 대조적으로, 악액질은 지방 감소 대신 주로 근육 감소를 유발한다.
조기 또는 과도한 포만감의 만성 상태 다음으로, 또한 급성 상태가 존재한다. 복부 수술 후 많은 환자는 식사를 시작하는 문제를 갖는다. 식욕의 결여 또는 과도한 포만감은 수술후 장폐색을 초래할 수 있다. 수술후 장폐색은 고형 식사를 견디지 못하는 것, 위창자 가스 및 형성된 대변의 지연된 통과, 통증 및 복부 팽창, 구역, 구토, 및 장 내에 가스 또는 유체의 축적을 특징으로 한다. 수술후 장폐색은 연장된 병원 체류를 빈번하게 발생시킨다.
국소 마취제, 예컨대 리도카인은 전신 마취제와 반대로, 의식을 소실하지 않으면서 신체의 특정 부위에서 통증의 부재를 생성한다. 국소 마취제는 2가지 부류 중 하나에 속한다: 아미노아미드 및 아미노에스테르 국소 마취제. 합성 국소 마취제는 코카인과 구조적으로 관련된다. 이들은 주로 매우 낮은 남용 잠재성을 가지며 고혈압 또는 (약간의 예외로) 혈관수축을 생성하지 않는다는 점에서 코카인과 상이하다.
리도카인은 주로 주사 및/또는 국부/경피 경로 중 어느 하나에 의해 투여되는 아미노 아미드 유형의 국소 마취제이다. 국소 마취제로서의 리도카인의 효능 프로파일은 신속한 작용의 시작 및 중간의 효능 지속시간을 특징으로 한다.
리도카인은 치과진료에서 가장 통상적으로 사용되는 국소 마취제 중 하나이다. 표면 마취를 위해, 몇몇 제형은 삽관 전 내시경검사 등을 위해 사용될 수 있다. 리도카인의 pH를 완충하는 것은 국소 마비를 덜 고통스럽게 만든다. 리도카인 액은 짧은 안과 절차를 위해 눈에 사용될 수 있다.
Trachisan®은 인후염의 완화를 제공하는 상업적으로 입수가능한 리도카인 로젠지이다.
문헌[Quadeib et al., The Oral Administration of Lidocaine HCl Biodegradable Microspheres: Formulation and Optimization, Int J Nanomedicine. 2020; 15: 857-869.]은 시험관내에서 리도카인의 용해도를 개선시키고 리도카인의 방출을 증진시키는 경구 리도카인 제형을 기재한다. 상이한 비의 알기네이트 및 키토산을 사용하여 상이한 유형의 미소구를 생성하였다. 저자들에 따르면 미소구는, 리도카인 단독보다 유의하게 적은 심장 독성을 나타내는, 리도카인에 대한 신규한 경구 전달 시스템으로서 사용될 수 있다.
WO 2013/171252는 식사 전에 또는 동안 또는 후에 인두-식도-위-십이지장 관의 내강에서 충분한 용량의 국소 마취제 약물을 적용함으로써 포유동물에서 음식 섭취 및 음식 체류를 용이하게 하는 방법을 기재한다. 리도카인은 국소 마취제 약물의 예로서 언급된다.
US 2011/0287096은
(a) 염기성 아민 약물, 산성화제, 탄산 화합물, 친수성 불용성 중합체, 및 수불용성 유체 침투제를 포함하는 위체류 성분; 및
(b) 염기성 아민 약물, 산성화제 및 서방형 중합체를 포함하는 비-위체류 성분
을 포함하는 경구 투여 형태를 기재한다.
US 2020/0316150은 베르게닌-풍부 베르게니아 실리아타(Bergenia ciliata) 히드로알콜성 추출물 또는 분획; 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) K15M, HPMC K30M, HPMC K100M, 크산탄 검, 키토산, 10~100 cps의 범위의 점도의 에틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 위체류 팽창성 중합체; 및 임의적으로 담체, 보조제, 및 결합제로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제를 포함하는 서방형 위체류 팽윤성 경구 제형을 기재한다.
본 발명자들은 영양에 대한 적당한 접근을 갖는 대상체에서 영양실조를 치료하거나 예방하는 데, 또는 조기 또는 과도한 포만감을 치료하거나 예방하는 데 특히 적합한 투여 단위를 개발하였다. 본 발명에 따른 투여 단위는 경구로 섭취될 수 있고, 그 후 이는 연장된 기간에 걸쳐 위에서 국소 마취제를 점진적으로 방출한다.
본 발명의 위-체류 경구 투여 단위는 150~1,000 mg의 중량을 갖고, 70~100 중량%의 코어 단위 및 0~30 중량%의 코팅을 포함하며, 상기 코어 단위는 하기를 포함한다:
(a) 15~50 중량%의 국소 마취제;
(b) 2~20 중량%의 발포제;
(c) 8~30 중량%의 친수성 중합체;
(d) 5~75 중량%의 부형제.
본 발명자들은 이론에 구애되기를 원하지는 않지만, 본 발명의 투여 단위가 위액과 접촉할 경우, 발포제는 가스 버블을 방출하기 시작함과 동시에 친수성 중합체는 이들 가스 버블을 포획하는 수분 매트릭스를 형성하기 시작하는 것으로 믿어진다. 이 합동 작용으로부터 초래되는 활황은 투여 단위가 부유하게 하고, 이로써 위 내에서의 투여 단위의 체류 시간을 증가시킨다. 수분 중합체 매트릭스는 투여 단위의 붕괴를 방지하거나 적어도 지연시키기 때문에, 국소 마취제는 점진적으로 방출된다. 국소 마취제의 점진적이고 연장된 방출은, 특히 국소 마취제가 위액과 접촉할 때 불활성화되는 경우, 지속된 효과를 달성하는 데 중요하다.
본 발명의 위-체류 경구 투여 단위는, 예를 들어 탄성 막을 포함하지 않기 때문에 제조가 용이하다는 이점을 제공한다. 더욱이, 투여 단위의 방출 특징은 코어 단위의 성분의 농도 수준을 조정함으로써 효과적이고도 용이하게 조작될 수 있다.
본 발명은 또한 영양에 대한 적당한 접근을 갖는 대상체에서 영양실조의, 또는 조기 또는 과도한 포만감의 치료 또는 예방에 있어서의 상기 언급된 투여 단위의 용도에 관한 것으로서, 상기 용도는 투여 단위의 경구 투여를 포함한다. 투여 단위의 경구 투여 후, 국소 마취제는 연장된 기간 동안 위에서 점진적으로 방출되어, 조기 포만감의 억제를 유발한다. 이 포만감의 억제는 국소 마취제에 의해 유도된 위벽 조직에서의 근섬유의 완화에 의해 유발되는 것으로 믿어진다.
또한, 본 발명의 투여 단위를 제조하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법이 제공된다:
· 성분 (a), (b), (c) 및 (d)를 긴밀하게 혼합함으로써 정제화 혼합물을 제조하는 단계; 및
· 정제화 혼합물을 정제로 압축하는 단계.
따라서, 본 발명의 제1 양태는 150~1,000 mg의 중량을 갖는 위-체류 경구 투여 단위로서, 70~100 중량%의 코어 단위 및 0~30 중량%의 코팅을 포함하는 투여 단위에 관한 것이며, 여기서 상기 코어 단위는 하기를 포함한다:
(a) 15-50 중량%의 국소 마취제;
(b) 2~20 중량%의 발포제;
(c) 8~30 중량%의 친수성 중합체;
(d) 5~75 중량%의 부형제.
본원에 사용된 바와 같은 "국소(local) 마취제"라는 용어는 의식을 소실하지 않으면서 신체의 특정 부위에서 통증의 부재를 생성하는 의약을 지칭한다. 이들 국소 마취제는 제약상 허용되는 염을 포함하는 임의의 제약상 허용되는 형태로 투여 단위에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "국부(topical) 마취제"라는 용어는 국부적으로 적용되는 경우 조직에서 통증의 부재를 생성하는 국소 마취제를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "리도카인"이라는 용어는 리도카인뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염(예컨대 리도카인.HCl)을 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같은 "친수성 중합체"라는 용어는 수팽윤성 및/또는 수용성인 중합체를 지칭한다.
본 발명의 투여 단위는 바람직하게는 정제, 보다 바람직하게는 압축 정제의 형태로 제공된다. 정제는 바람직하게는 적어도 40 N, 보다 바람직하게는 80 내지 140 N의 정제 강도를 갖는다.
본 발명의 투여 단위는, 성분 (a) 내지 (d)를 긴밀하게 혼합하고, 이어서 정제화하고, 임의적으로 보호 코팅을 적용함으로써 매우 간단한 방식으로 제조될 수 있다는 이점을 제공한다. 따라서, 바람직한 실시형태에서, 성분 (a) 내지 (d)는 긴밀하게 혼합된다.
바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따라 이용되는 국소 마취제는 국부 마취제이다. 국부 마취제는 낮은 투여량에서 매우 효과적이라는 이점을 제공한다.
국소 마취제는 바람직하게는 리도카인, 벤조카인, 부피바카인, 옥세타자인, 프릴로카인, 부타닐리카인, 카르티카인, 신코카인, 클리부카인, 에티도카인, 메피바카인, 로피바카인, 톨리카인, 트리메카인, 바도카인, 아르티카인, 레보부피바카인, 아밀로카인, 코카인, 프로파노카인, 클로르메카인, 시클로메티카인, 프록시메타카인, 아메토카인, 부타카인, 부톡시카인, 부틸 아미노벤조에이트, 클로로프로카인, 디메토카인, 옥시부프로카인, 피페로카인, 파레톡시카인, 프로카인, 프로폭시카인, 트리카인 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 국소 마취제는 리도카인, 벤조카인, 부피바카인, 옥세타자인, 프릴로카인 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 국소 마취제는 리도카인이다.
본 발명에 따라 이용되는 국소 마취제는 바람직하게는 아미노 아미드 유형 국소 마취제이다.
본 발명의 투여 단위는 바람직하게는 30~400 mg, 보다 바람직하게는 40~300 mg, 가장 바람직하게는 50~200 mg의 국소 마취제를 함유한다.
투여 단위에 함유되는 리도카인의 양은 바람직하게는 30~400 mg의 범위, 보다 바람직하게는 40~300 mg의 범위, 가장 바람직하게는 50~200 mg의 범위이다.
본 발명의 투여 단위의 코어 단위는 바람직하게는 20~45 중량%, 보다 바람직하게는 30~40 중량%의 국소 마취제를 함유한다.
투여 단위의 코어 단위는 바람직하게는 20~45 중량%, 보다 바람직하게는 30~40 중량%의 리도카인을 함유한다.
리도카인은 임의의 제약상 허용되는 형태로 코어 단위에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 이용되는 리도카인은 리도카인 히드로클로라이드 염이다.
코어 단위 내의 발포제는 바람직하게는 위액과 접촉하는 경우 이산화탄소를 방출한다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 발포제는 비카르보네이트 염, 카르보네이트 염 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 발포제는 중탄산암모늄, 중탄산칼슘, 중탄산리튬, 중탄산마그네슘, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산아르기닌, 탄산암모늄, 탄산칼슘, 탄산리신, 탄산마그네슘칼륨, 탄산나트륨, 탄산글리신나트륨, 세스퀴탄산나트륨, 탄산아연 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 보다 더욱 바람직하게는, 발포제는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 발포제는 중탄산나트륨이다.
투여 단위의 코어 단위는 바람직하게는 3~18 중량%, 보다 바람직하게는 4~16 중량%, 가장 바람직하게는 4~12 중량%의 발포제를 포함한다.
코어 단위에 존재하는 친수성 중합체는 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 전분, 폴리에틸렌 옥시드, 카르보머, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 폴리아크릴산, 카라기난, 천연 검, 구아 검, 트라가칸트, 아카시아 검, 로커스트 빈 검, 크산탄 검 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 친수성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 친수성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)이다.
코어 단위는 바람직하게는 10~25 중량%, 보다 바람직하게는 12~20 중량%의 친수성 중합체를 함유한다.
부형제는 바람직하게는 10~60 중량%, 보다 바람직하게는 25~50 중량%, 가장 바람직하게는 32~45 중량%의 농도로 코어 단위에 함유된다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 성분 (a) 내지 (d)의 조합은 코어 단위의 적어도 75 중량%, 보다 바람직하게는 코어 단위의 적어도 85 중량%, 가장 바람직하게는 코어 단위의 적어도 90 중량%를 구성한다.
코어 단위에 함유되는 부형제는 바람직하게는 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 전분 및 이들의 조합으로부터 선택되는 충전제를 포함한다. 보다 바람직하게는 상기 충전제는 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 충전제는 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
코어 단위는 바람직하게는 0~40 중량%의 락토스 및 0~45 중량%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 보다 바람직하게는, 코어 단위는 1~20 중량%의 락토스 및 20~40 중량%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 가장 바람직하게는, 코어 단위는 2~10 중량%의 락토스 및 26~38 중량%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
코어 단위는 바람직하게는 20~70 중량%의 충전제, 보다 바람직하게는 25~50 중량%의 충전제, 가장 바람직하게는 28~45 중량%의 충전제를 함유한다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 코어 단위는 크로스카르멜로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 및 이들의 조합으로부터 선택되는 붕괴제를 함유한다. 보다 바람직하게는, 붕괴제는 크로스카르멜로스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
코어 단위는 바람직하게는 0.5~15 중량%의 붕괴제, 보다 바람직하게는 0.7~10 중량%의 붕괴제, 보다 더욱 바람직하게는 0.8~6 중량%의 붕괴제, 추가로 보다 바람직하게는 1~5 중량%의 붕괴제, 가장 바람직하게는 1.4~4 중량%의 붕괴제를 함유한다.
추가의 바람직한 실시형태에 따르면, 코어 단위는 제산제를 함유한다. 이용될 수 있는 제산제의 예는 글루콘산칼슘, 시트르산칼슘, 글루콘산나트륨, 시트르산나트륨, 수산화나트륨, 글루콘산칼륨, 시트르산칼륨, 수산화칼륨, 탄산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 시트르산마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 글루콘산알루미늄, 시트르산알루미늄, 수산화알루미늄 및 이들의 조합을 포함한다.
코어 단위는 바람직하게는 5~30 중량%의 제산제, 보다 바람직하게는 8~25 중량%의 제산제를 함유한다.
투여 단위의 바람직한 실시형태에서, 코어 단위는 수용성 2가 금속 염, 특히 Ca2+의 수용성 염 및/또는 Mg2+의 수용성 염과 조합으로 알기네이트를 함유한다. 수용성 2가 금속 염은 수용성 제산제일 수 있다. 여기서 "수용성"은 HCl을 사용하여 1.2의 pH로 산성화된 증류수에서 적어도 50 mg/L의 용해도를 갖는 염을 지칭한다. 알기네이트 및 수용성 2가 금속 염을 함유하는 투여 단위가 위액과 접촉하는 경우, 2가 금속 염은 용해되고, 이로써 2가 금속을 방출하며, 이는 후속적으로 겔 망상체의 형성 하에서 알기네이트를 가교시킨다.
수용성 2가 금속 염은 바람직하게는 수용성 칼슘 염이다. 코어 단위에 적합하게 이용될 수 있는 수용성 칼슘 염의 예는 탄산칼슘, 락트산칼슘, 염화칼슘, 인산칼슘 및 이들의 조합을 포함한다. 가장 바람직하게는, 수용성 2가 금속 염은 탄산칼슘이다.
코어 단위에 이용되는 알기네이트는 바람직하게는 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 알기네이트는 알긴산나트륨이다.
알기네이트는 바람직하게는 0.01~1 중량%, 보다 바람직하게는 0.03~0.5 중량%의 농도로 코어 단위에 함유된다.
수용성 2가 금속 염은 바람직하게는 1~100 mmol/L, 보다 바람직하게는 2~20 mmol/L의 농도로 코어 단위에 함유된다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 코어 단위는 제산제, 알기네이트 및 수용성 2가 금속 염의 조합을 포함한다.
추가의 또 다른 실시형태에 따르면, 코어 단위는 윤활제를 함유한다. 이용될 수 있는 윤활제의 예는 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 스테아르산알루미늄, 스테아르산, 팔미트산, 수산화칼슘, 활석, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 류신, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 베헤네이트, 콜로이드성 이산화규소, 수소화 식물성 오일, 미네랄 오일, 왁스 및 이들의 조합을 포함한다. 보다 바람직하게는, 윤활제는 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 스테아르산알루미늄 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
코어 단위는 바람직하게는 0.2~3 중량%의 윤활제, 보다 바람직하게는 0.3~2 중량%의 윤활제, 가장 바람직하게는 0.5~1.5 중량%의 윤활제를 함유한다.
국소 마취제의 구강내 방출을 방지하기 위해, 코어 단위는 바람직하게는 타액-저항성 코팅에 의해 둘러싸여진다. 타액-저항성 코팅은 입 또는 목에서 국소 마취제의 바람직하지 않은 방출을 최소화한다.
타액-저항성 코팅은 바람직하게는 적어도 50 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 80 중량%의 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트에 기반한 양이온성 공중합체, 보다 바람직하게는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트에 기반한 공중합체(예를 들어 Eudragit® E)를 포함한다.
투여 단위는 바람직하게는 3~30 중량%, 보다 바람직하게는 4~15 중량%의 타액-저항성 코팅을 포함한다.
본 발명의 투여 단위의 성능은 모조 위액을 사용한 용해 테스트에서 결정될 수 있다. 이 테스트는 USP2 장치 및 900 mL 모조 위액(pH 1.2)을 사용하여 수행된다. 테스트의 상세한 설명은 문헌[The United States Pharmacopeial Convention. General Chapter: 711 Dissolution: Apparatus 2. The United States Pharmacopeia and The National Formulary. USP 34-NF 29. Rockville, MD: The United States Pharmacopeial Convention, 2011]에서 발견될 수 있다. 바람직하게는, 이 용해 테스트에서, 본 발명의 투여 단위는 10분 후에 15~60%의 국소 마취제 및 60분 후에 60~100%의 국소 마취제를 방출하였다. 보다 바람직하게는, 이 용해 테스트에서, 본 발명의 투여 단위는 10분 후에 20~50%의 국소 마취제 및 60분 후에 80~100%의 국소 마취제를 방출하였다.
본 발명의 또 다른 양태는 영양에 대한 적당한 접근을 갖는 대상체에서 영양실조의 치료 또는 예방에, 또는 조기 또는 과도한 포만감의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 투여 단위로서, 상기 사용은 앞에서 본원에 기재된 바와 같은 위-체류 경구 투여 단위의 경구 투여를 포함하는, 투여 단위에 관한 것이다.
대상체는 바람직하게는 인간 대상체이다. 보다 바람직하게는, 대상체는 노화의 식욕부진, 악액질, 영양실조, 수술후 장폐색, 신경성 식욕부진 또는 근육감소증을 앓고 있는 인간 대상체이다.
추가의 바람직한 실시형태에서, 대상체는 수술, 특히 복부 수술을 겪은 인간 환자이다. 이 유형의 환자에 대한 위-체류 투여 단위의 경구 투여는 수술후 장폐색을 발달시킬 위험을 감소시키는 이점을 제공한다.
투여 단위의 사용은 바람직하게는 투여 단위의 적어도 1일 1회 투여를 포함한다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 경구 투여 단위는 식사의 소비의 시작 전 최대 30분, 보다 바람직하게는 최대 15분, 가장 바람직하게는 최대 10분에 투여된다.
본 발명에 따른 투여 단위의 사용은 바람직하게는 30~400 mg의 국소 마취제의 용량, 보다 바람직하게는 50~300 mg의 국소 마취제의 용량을 제공하는 투여 단위의 경구 투여를 포함한다.
사용은 바람직하게는 30~400 mg 리도카인의 용량, 보다 바람직하게는 50~300 mg 리도카인의 용량을 제공하는 투여 단위의 경구 투여를 포함한다.
본 발명의 추가의 또 다른 양태는 앞에서 본원에 기재된 바와 같은 투여 단위를 제조하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
· 성분 (a), (b), (c) 및 (d)를 긴밀하게 혼합함으로써 정제화 혼합물을 제조하는 단계; 및
· 정제화 혼합물을 정제로 압축하는 단계.
본 방법의 바람직한 실시형태에서, 정제화 혼합물은 압축 단계 전에, 200~1000 μm의 메쉬 크기, 보다 바람직하게는 300~800 μm의 메쉬 크기를 갖는 스크린을 통과한다.
본 방법은 바람직하게는 타액-저항성 코팅을 도포하는 추가 단계를 포함한다.
타액-저항성 코팅은 건조 분말 코팅에 의해 또는 용매 및 코팅 중합체를 포함하는 액체 코팅 혼합물을 코팅함으로써 도포될 수 있다. 바람직하게는, 타액-저항성 코팅은 액체 코팅 혼합물을 압축 정제 상으로 도포하고, 용매가 증발하게 함으로써 도포된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예
실시예 1
본 발명에 따른 경구 투여 단위를 표 1에 제시된 레시피에 기반하여 제조하였다.
표 1
1 낮은 MW HPMC, 물에서 2%에서 100 cP의 점도를 생성함(ex DuPont)
2 중간 MW HPMC, 물에서 2%에서 4,000 cP의 점도를 생성함(ex DuPont)
3 높은 MW HPMC, 물에서 2%에서 15,000 cP의 점도를 생성함(ex DuPont)
4 미세결정질 셀룰로스, 부분적으로 탈중합된 알파셀룰로스(ex DuPont)
이들 정제를 하기와 같이 제조하였다: 리도카인 및 모든 부형제를 스크리닝하고, 칭량하고, 모두(스테아르산마그네슘 제외)를 혼합 용기 내로 옮겼다. 15분 혼합 후, 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 혼합을 추가 5분 동안 계속하여 정제화 블렌드를 얻었다. 블렌드를 둥근 정제로 압축하였다.
실시예 2
실시예 1의 경구 투여 단위의 정제 강도를 Pharma Test™ 경도 테스터를 사용하여 결정하였다. 또한, 경구 투여 단위의 부유 시간 및 붕괴 시간을 결정하기 위한 테스트를 수행하였다. 정제가 부유하기 시작한 후의 시간을 100 ml 모조 위액(pH 1.2)을 함유하는 유리 비이커에서 경험적으로 결정하였다. 붕괴 테스트를 디스크를 포함하는 자동화 붕괴 테스팅 시스템(파마트론 디시테스트(Parmatron DisiTest))을 사용하여 수행하였다.
테스트의 결과는 표 2에 제시된다.
표 2
실시예 3
실시예 1의 정제의 용해 특징을 900 mL 모조 위액(pH 1.2)으로 충전된 USP2 장치를 사용하여 결정하였다. 결과는 도 1에 제시된다.
실시예 4
리도카인 정제를 실시예 1에서와 같은 절차를 사용하여, 표 3에 제시된 레시피에 기반하여 제조하였다.
표 3
다음으로, 정제에 코팅 용액(Eudragit EPO의 수용액)을 분무함으로써 정제를 승온에서 회전 드럼에서 타액-저항성 코팅으로 코팅하였다. 건조 후, 정제의 중량은 대략 10 중량% 증가하였다.
코팅된 정제의 용해 특징은 도 2에 제시된다.
실시예 5
위장관 내에서, 국소 회로는 음식 섭취 및 수송의 조절에서 역할을 한다. 음식 섭취의 결과로서 위의 기계적 연장은 연신 수용체(뉴런)를 활성화시키고, 이는 결과적으로 포만감 신호를 유도한다. 연신 수용체의 약리학은 기저부 스트립 제제에서 분석될 수 있다.
신선한 위 조직(도축 후 0~1h)을 통상적으로 도축된 가축 돼지로부터 수집하였다. 위의 기저부 영역을 제거하고, 차가운 염수(0.9% NaCl) 용액으로 세척하였다. 조직을 깨끗한 차가운 염수에 침지시키고, 실험실로 수송하였다(수송 시간 30분).
점막 및 점막하조직을 근육(근육층)으로부터 제거하였다. 근육을 대략 1 × 5 cm의 스트립으로 길이방향 근육 섬유를 따라 커팅하였다. 스트립을 37℃ 염수 용액에서 15분 동안 인큐베이션하였다.
그 후, 기저부 스트립을 투명한 용기에 수직으로 놓고, 37℃에서 유지하였다. 스트립의 바닥에서 5 g 중량에 의해 연신을 보장하였다. 테스트 용액을 용기 내로 첨가하였다. 아세틸콜린(10-4M) 노출을 사용하여 기저부 조직의 수축을 유도하였다. 실험의 시작 후 0, 5, 10, 15, 30, 45 및 60분에 디지털 카메라로 사진을 찍었다. 스트립의 길이를 맹검된 평가자(처리를 알지 못함)에 의해 Photoshop 소프트웨어(어도비(Adobe))를 사용하여 측정하였다. 값을 기준선(t = 0분)의 백분율로서 표현하였다.
표 4는 염수 + 아세틸콜린(대조군) 및 리도카인(70 mg/L)과 조합으로 염수 + 아세틸콜린에의 노출 후의 기저부 스트립의 상대적 길이(기준선의 백분율)을 보여준다.
표 4
** 유의한 증가(p<0.01)
* 유의한 증가(p<0.05)
이들 결과는 아세틸콜린에 의해 유도된 수축이 리도카인에의 노출에 의해 반전되었음을 보여준다.
실시예 6
이번에는 리도카인을 벤조카인(70 mg/L)으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 5를 반복하였다. 실험의 결과는 표 5에 요약된다.
표 5
** 유의한 증가(p<0.01)
* 유의한 증가(p<0.05)
실시예 7
이번에는 리도카인을 부피바카인(70 mg/L)으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 5를 반복하였다. 실험의 결과는 표 6에 요약된다.
표 6
*** 유의한 증가(p<0.001)
실시예 8
이번에는 리도카인을 옥세타자인(70 mg/L)으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 5를 반복하였다. 실험의 결과는 표 7에 요약된다.
표 7
* 유의한 증가(p<0.05)
실시예 9
이번에는 리도카인을 프릴로카인(70 mg/L)으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 5를 반복하였다. 실험의 결과는 표 8에 요약된다.
표 8
** 유의한 증가(p<0.01)
* 유의한 증가(p<0.05)
실시예 10
실시예 5에서와 같은 기저부 스트립에 대한 실험을 수행하기 전 1, 5 및 15분 동안 리도카인을 아세트산(pH 2.5)에 노출시킴으로써 리도카인의 산 민감성을 결정하였다.
실험의 결과는 표 9에 요약된다.
표 9
* 유의한 증가(p<0.05)
결과는 리도카인이 낮은 pH에서 불활성화됨을 보여준다. 가장 짧은 노출 시간(1분)에서만, 리도카인은 활성으로 잔류하고, 아세틸콜린 유도된 수축을 억제한다.
실시예 11
본 발명에 따른 경구 투여 단위를 표 10에 제시된 레시피에 기반하여 제조하였다.
표 10
1 낮은 MW HPMC, 물에서 2%에서 100 c의 점도를 생성함(ex DuPont)
2 미세결정질 셀룰로스, 부분적으로 탈중합된 알파셀룰로스(ex DuPont)
이들 정제를 하기와 같이 제조하였다: 리도카인을 600 μm 체 위에서 텀블링 혼합기에서 체질하였다. 스테아르산마그네슘을 제외한 다른 성분을 800 μm 체 위에서 텀블링 혼합기에서 체질하였다. 상기 언급된 성분을 텀블링 혼합기에서 15분 동안 혼합하였다. 다음으로, 스테아르산마그네슘을 500 μm 체 위에서 체질하고, 분말 혼합물에 첨가하고, 이어서 텀블링 혼합기에서 추가 15분 혼합하였다. 그렇게 얻어진 혼합물을 318 mg의 평균 중량을 갖는 양면이 볼록한 10 mm 정제로 압축하였다.
경구 투여 단위의 정제 강도, 뷰유 시간 및 붕괴 시간을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 결정하였다. 결과는 표 11에 제시된다.
표 11

Claims (18)

150~1,000 mg의 중량을 갖는 위-체류 경구 투여 단위로서, 상기 투여 단위는 70~100 중량%의 코어 단위 및 0~30 중량%의 코팅을 포함하고, 코어 단위는 하기를 포함하는, 투여 단위:
(a) 15~50 중량%의 국소 마취제;
(b) 2~20 중량%의 발포제;
(c) 8~30 중량%의 친수성 중합체;
(d) 5~75 중량%의 부형제.
제1항에 있어서, 성분 (a) 내지 (d)가 긴밀하게 혼합된, 투여 단위.
제1항 또는 제2항에 있어서, 30~400 mg의 국소 마취제를 함유하는, 투여 단위.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 마취제가 리도카인, 벤조카인, 부피바카인, 옥세타자인, 프릴로카인, 부타닐리카인, 카르티카인, 신코카인, 클리부카인, 에티도카인, 메피바카인, 로피바카인, 톨리카인, 트리메카인, 바도카인, 아르티카인, 레보부피바카인, 아밀로카인, 코카인, 프로파노카인, 클로르메카인, 시클로메티카인, 프록시메타카인, 아메토카인, 부타카인, 부톡시카인, 부틸 아미노벤조에이트, 클로로프로카인, 디메토카인, 옥시부프로카인, 피페로카인, 파레톡시카인, 프로카인, 프로폭시카인, 트리카인 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 투여 단위.
제4항에 있어서, 국소 마취제가 리도카인, 벤조카인, 부피바카인, 옥세타자인, 프릴로카인 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 투여 단위.
제5항에 있어서, 국소 마취제가 리도카인인, 투여 단위.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 발포제가 비카르보네이트 염, 카르보네이트 염 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 투여 단위.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 전분, 폴리에틸렌 옥시드, 카르보머, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 폴리아크릴산, 카라기난, 천연 검, 구아 검, 트라가칸트, 아카시아 검, 로커스트 빈 검, 크산탄 검 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 투여 단위.
제8항에 있어서, 친수성 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로스인, 투여 단위.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 전분 및 이들의 조합으로부터 선택되는 충전제를 포함하는, 투여 단위.
제10항에 있어서, 코어 단위가 20~70 중량%의 충전제를 함유하는, 투여 단위.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 단위가 크로스카르멜로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 및 이들의 조합으로부터 선택되는 붕괴제를 함유하는, 투여 단위.
제12항에 있어서, 코어 단위가 0.5~15 중량%의 붕괴제를 함유하는, 투여 단위.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a) 내지 (d)의 조합이 코어 단위의 적어도 75 중량%를 구성하는, 투여 단위.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 3~30 중량%의 타액-저항성 코팅을 포함하는, 투여 단위.
제15항에 있어서, 타액-저항성 코팅이 적어도 50 중량%의 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트에 기반한 양이온성 공중합체를 포함하는, 투여 단위.
영양에 대한 적당한 접근을 갖는 대상체에서 영양실조의 치료 또는 예방에, 또는 조기 또는 과도한 포만감의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 투여 단위로서, 상기 사용은 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 투여 단위의 경구 투여를 포함하는, 투여 단위.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 투여 단위를 제조하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법.
· 성분 (a), (b), (c) 및 (d)를 긴밀하게 혼합함으로써 정제화 혼합물을 제조하는 단계; 및
· 정제화 혼합물을 정제로 압축하는 단계.
KR1020247019470A 2021-11-25 2022-10-26 국소 마취제를 함유하는 위-체류 경구 투여 단위 KR20240108467A (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP21210588.6 2021-11-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240108467A true KR20240108467A (ko) 2024-07-09

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5816091B2 (ja) ナトリウムオキシベートの即時放出投薬形態
JP5968300B2 (ja) 高用量、水溶性及び吸湿性薬剤基質用の制御放出性剤形
AU2016203567B2 (en) Novel gastro- retentive dosage forms comprising a GABA Analog and an opioid
US20100112053A1 (en) Gastric retention-type sustained-release levodopa preparation
EP1750677A1 (en) Oral therapeutic compound delivery system
KR20110117216A (ko) Ｒ-바클로펜 전구약물의 서방형 경구 투약 형태
BRPI0517227B1 (pt) comprimido oral de liberação prolongada do ácido 1-{[alfa-isobutanoiloxietoxi)carbonil]amino metil}-1-cicloexano acético, e, uso do comprimido
JP2003522799A (ja) コポリマー１の経口、経鼻および経肺投与製剤
CN111918646B (zh) 延迟释放去铁酮片剂及其使用方法
EA008409B1 (ru) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ДЛЯ ЭФФЕКТИВНОГО ВВЕДЕНИЯ АПОМОРФИНА, 6aR-(-)-N-ПРОПИЛ-НОРАПОМОРФИНА, ИХ ПРОИЗВОДНЫХ И ИХ ПРОЛЕКАРСТВ
KR20080106991A (ko) 내장통 치료용 옥시코돈의 사용
JP4958373B2 (ja) キノロン抗生物質の徐放性製剤及びその製造方法。
KR102194174B1 (ko) 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손
PL194069B1 (pl) Stała doustna kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie
US20220202725A1 (en) Modified or Targeted Release Formulations of Linaclotide
CA3103477A1 (en) Formulations of 5-hydroxy tryptophan (5-htp) for better bioavailability for various indications
KR20240108467A (ko) 국소 마취제를 함유하는 위-체류 경구 투여 단위
US20060147530A1 (en) Sustained release compositions containing alfuzosin
WO2023094100A1 (en) Gastro-retentive oral dosage unit containing a local anaesthetic
JP7342259B2 (ja) 過敏性腸症候群の予防又は治療のための医薬的組み合わせ
TW202247844A (zh) 吡咯并嘧啶類化合物的用途
MX2010009917A (es) Composicion de liberacion modificada que comprende doxofilina.
US7410965B2 (en) Delayed release pharmaceutical composition containing 1-dimethyl-amino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
US20240100011A1 (en) Pediatric formulations of ferric citrate
WO2023089553A1 (en) Controlled release formulations of flavoxate and process for preparation thereof