DE69123247T2 - Verfahren zur behandlung von alkoholsucht mit nalmefen - Google Patents
Verfahren zur behandlung von alkoholsucht mit nalmefenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betriffi die Verwendung von Nalmefen zur Herstellung eines Arzneimiffels, das zur Behandlung von Alkoholmißbrauch verwendbar ist, wobei eine Extinktion der Alkoholkonsumreaktion während einer begrenzten Zahl von Sitzungen erfolgt, indem sie ausgelöst wird, während die Verstärkung durch den Alkohol mit Nalmefen gehemmt wird.
- Das U.S.-Patent Nr.4882335 offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Alkoholismus, in dem eine Extinktion der erlernten Alkoholkonsumreaktion erfolgt, indem sie ausgelöst wird, während die Verstärkung durch den Alkohol im Gehirn mit einem Opiatantagonisten gehemmt wird.
- Die Antagonisten, die zur Verwendung in dem Verfahren offenbart sind, das in dem U.S.-Patent Nr.4882335 beschrieben ist, weisen jedoch verschiedene Nachteile auf Von den speziell offenbarten Antagonisten, d.h. Naloxon, Naltrexon, Cycloazocin, Diprenorphin, Etazocin, Levalorphan, Metazocin, Nalorphin und deren Salze, haben sich nur Naloxon und Naltrexon für die allgemeine Verwendung bewahrt. Naloxon kann nicht oral eingenommen werden. Naltrexon kann oral eingenommen werden, wobei jedoch seine orale Verfligbarkeit wegen der schnellen Verstofiwechselung (first pass-Effekt) nur 5 % beträgt. Auch die Variabilität im first pass-Stoffwechsel macht die orale Dosierung mit Naltrexon weniger kalkulierbar als erwünscht.
- Naltrexon wird nun auch als ein Lebertoxin erster Klasse angesehen. Da Alkoholmißbrauch häufig von einem Leberschaden begleitet ist, ist die Verwendung von Naltrexon bei Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose kontraindiziert und ist bei anderen Alkoholikern, die noch keine Zirrhose entwickelt haben, bedenklich.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Alkoholismus, wobei eine Extinktion der erlernten Alkoholkonsumreaktion erfolgt, während die Verstärkung durch den Alkohol im Gehirn mit einem Opiatantagonisten gehemmt wird, der die Nachteile der früher für diese Verwendung offenbarten Antagonisten vermeidet.
- Diese und weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch die Verwendung des Opiatantagonisten Nalmefen, wie nachstehend beschrieben, erfüllt.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung des Opiatantagonisten Nalmefen zur Herstellung eines Arzneimittels bereitgestellt, das zur Extinktion der Alkoholkonsumreaktion bei Alkoholikern verwendbar ist. Das Arzneimittel ist derart, daß es während zahlreicher Sitzungen verabreicht werden kann, in denen der Alkoholiker Alkohol trinkt, während ausreichende Nalmefenmengen vorhanden sind, um die Verstärkung durch den Alkohol zu hemmen.
- Fig. 1 zeigt die relative Extinktion des Alkoholkonsunis in AA-Ratten, die durch 1- stündige Sitzungen mit Alkoholkonsum an vier Tagen nach der Verabreichung von Nalmefen hervorgerufen wird (Mittelwert ± Standardabweichung).
- Als Alkoholiker oder Alkohol mißbrauchend eingestufle Personen werden auf Kontraindikationen, wie das Korsakoff-Syndrom, untersucht. Das Nalmefen enthaltende Arzneimittel wird anschließend verabreicht. Es kann durch Injektion, transdermale Verabreichung, nasale Verabreichung, als Suppositorium, durch sublinguale Verabreichung und dergleichen verabreicht werden, wobei jedoch die orale Verabreichung bevorzugt ist. Frühere Untersuchungen zeigen, daß orale Dosen von bis zu 300 mg Nalmefen ohne klinisch relevante Nebenwirkungen eingenommen werden können (Dixon et al., Clin. Pharmacol. 27: 233-239, 1987). Yeomans et al. (Psychopharmacology 100: 426-432, 1990) berichteten jedoch, daß Personen Nalmefen in Dosen von 5 mg oder mehr, jedoch nicht 2,5 mg von einem Placebo unterscheiden konnten. Da äußere Faktoren, die die Extinktionssitzung von normalem Trinken unterscheiden, wahrscheinlich die Wirksamkeit der Extinktion herabsetzen, wird eine Anfangsdosis von etwa 2,5 mg für Patienten mit einem Gewicht von etwa 70 kg bevorzugt. Das Nalmefen enthaltende Arzneimittel kann in Form einer Kapsel eingenommen werden, aber das von Yeomans et al. (1990) verwendete Verfahren der Verabreichung in Grapefruitsaft oder einem anderen nichtalkoholischen Getränk mit leicht bitterem Geschmack ist weniger unangenehm.
- Das Nalmefen enthaltende Arzneimittel kann entweder in einem Programm der nicht-selektiven oder selektiven Extinktion der Alkoholkonsumreaktion verwendet werden. In dem nicht-selektiven Programm wird das Nalmefen umfassende Arzneimittel zweimal täglich verabreicht, und die Patienten können ohne Überwachung normal trinken. Da wirksame Nalmefenmengen während der Behandlungsdauer kontinuierlich vorhanden sind, findet der gesamte Alkoholkonsum ohne die Verstärkung statt. Der Alkoholentzug wird auf gewöhnliche Art und Weise behandelt. Im Gegensatz zur nicht-selektiven Extinktionsbehandlung, wobei der Patient kontinuierlich auf dem Nalmefen umfassenden Arzneimittel gehalten wird, versorgt die selektive Extinktionsbehandlung den Patienten nur periodisch zu den Zeiten damit, wenn das Trinken von Alkohol wahrscheinlich ist.
- In einem Programm der selektiven Extinktion der Alkoholkonsumreaktion wird das Nalmefen umfassende Arzneimittel üblicherweise etwa 1 Stunde vor dem Beginn einer abendlichen Extinktionssitzung verabreicht. Während der Sitzung trinkt der Patient dann unter Überwachung Alkohol in einer Art und Weise, die seinen oder ihren üblichen Trinkgewohnheiten entspricht, die in einem ftüheren durch den Patienten undloder Angehörige gegebenen Interview bestimmt wurden. Nach der 4-6-stündigen Sitzung wird bis zur nächsten Verabreichung am folgenden Abend strenge Enthaltsamkeit auferlegt, indem z.B. der Patient die gesamte Zeit, außer während der Extinktionssitzungen,im Behandlungszentrum bleibt. Die Extinktionssitzungen können besonders für Patienten, die flüher häufig untertags von Alkohol Gebrauch machten, oder zur frhzeitigen Behandlung von Patienten, die angaben, daß sie ein heftiges Verlangen oder beginnende Entzugserscheinungen empfinden, gelegentlich am Tag abgehalten werden.
- Die nicht-selektive Extinktion hat den Vorteil, daß sie leichter durchzuführen ist und vielleicht auch, daß das Trinken von Alkohol unter natürlicheren Umständen stattfindet. Die selektive Extinktion hat andererseits den Vorteil, daß nur die Alkoholkonsumreaktion eine Nettoabschwächung während mehrerer Behandlungstage zeigt. Andere Reaktionen, wie das Essen von äußerst schmackhafter Nahrung, die durch das Opiatsystem ebenfalls verstärkt werden, könnten während einer Extinktionssitzung etwas abgeschwächt werden, wenn sie zufällig ausgelöst werden, während hohe Nalmefenkonzentrationen vorhanden sind. Diese Reaktionen gewinnen jedoch ihre Stärke zurück, wenn sie in Abwesenheit von Nalmefen am nächsten Tag ausgelöst werden, und werden somit wieder verstärkt. Die Alkoholkonsumreaktion, die nur stattfinden kann, während die Verstärkung gehemmt wird, wird mit jeder Extinktionssitzung zunehmend schwächer. Da die Neigung, Alkohol zu trinken, eine Funktion der relativen Stärke des Trinkens von Alkohol verglichen mit allen Konkurrenzreaktionen ist, ist die selektive Extinktion wirksamer, wenn Konkurrenzreaktionen durch das Opiatsystem verstärkt werden. Ferner wird dadurch eine Schwächung anderer Reaktionen durch Nebenwirkungen ausgeschlossen.
- Von der entweder selektiven oder nicht-selektiven Extinktion der Alkoholkonsumreaktion sollte man nicht erwarten, daß sie allein bei der Behandlung von Alkoholismus erfolgreich ist, da der Patient die Reaktion erneut lernen kann, wenn er nach der Beendigung der Verabreichung von Nalmefen zu trinken versucht. Wurde jedoch einmal die Extinktion beendet, sollte das begleitende Verlangen nach Alkohol ebenfalls stark herabgesetzt sein. Folglich sollten herkömmliche Methoden zur Steigerung der Motivation und des Antriebes, abstinent zu bleiben, ausreichen, um einen Rückfall zu verhindern.
- Die Dauer der für jeden Patienten erforderlichen Extinktionsbehandlung hängt von der Schwere seines oder ihres Alkoholismus und der Zahl der speziellen Trinksituationen ab, in denen eine Extinktion der Alkoholkonsumreaktion erfolgen muß. Die Dauer des Extintionsprogramms kann daher im Bereich von etwa 1 bis 5 Wochen liegen.
- Ist die Alkoholkonsumreaktion einmal ausreichend abgeschwächt, können die letzten Extinktionssitzungen mit einem Bestrafungselement durchgeführt werden. Obwohl die Bestrafimg unwirksam ist, wenn noch eine positive Verstärkung durch dieselbe Reaktion erzeugt wird, kann die Bestraftmg nützlich sein, wahrend die positive Verstärkung gehemmt wird. Beispiele der Bestrafling umfassen einen schwachen Elektroschock, wenn Alkohol konsumiert wird, die Erzeugung bedingter Geschmacksaversionen bei sehr großen Dosen an Alkohol mit oder ohne Emetika, und die Aversionstherapie mit einer gegenüber Alkohol sensibilisierenden Verbindung, wie Disulfiram oder Cyanamid, und dergleichen.
- Nach der letzten Extinktionssituung wird dem Patienten mitgeteilt, daß er sich in der Zukunft jeglichen Alkohols enthalten muß. Um sicherzustellen, daß der Patient tatsächlich das Trinken von Alkohol unterläßt, können verschiedene Verfahren verwendet werden. Diese Verfahren umfassen Beratung, Psychotherapie, Familientherapie, Arbeitstherapie, den Anschluß an die Anonymen Alkoholiker und dergleichen. Es sollten auch Versuche unternommen werden, dem Patienten bei der Wiederaufhahme eines normalen, produktiven Lebens und bei der Vermeidung von Situationen und anderen Stimulantien zu helfen, die früher mit dem Trinken von Alkohol verbunden waren.
- Der Patient kann auch informiert werden, daß, obwohl eine Extinktion seiner oder ihrer Alkoholkonsumreaktion in den häufigsten Situationen des Trinkens erfolgt ist, es möglich ist, daß einige nicht erfaßt wurden. Falls der Patient eine Situation erwartet oder erlebt, in der noch keine Extinktion der Reaktion erfolgte, sollte er oder sie folglich um weitere Extinktionssitzungen mit Nalmefen ersuchen, die diese neue Situation einschließen. Diese können mit einem Programm zur Konfrontation mit Stimmungen kombiniert werden, in dem der Patient angewiesen wird, zuerst Nalmefen einzunehmen und sich anschließend an allen Aktivitäten zu beteiligen, die gewöhnlich mit dem Trinken von Alkohol verbunden sind, jedoch das tatsächliche Trinken von Alkohol zu unterlassen. Wenn es dem Patienten gelingt, nicht zu trinken, sollte die wiederholte Konfrontation mit den Stimmungen deren Fähigkeit vermindern, das Trinken von Alkohol auszulösen, aber wenn es dem Patient gelegentlich mißlingt, sich zu enthalten, stellt das Trinken in Anwesenheit von Nalmefen eine weitere Extinktionssitzung dar, wobei die Alkoholkonsumreaktion weiter abgeschwächt wird. In einem anderen Fall kann der Patient in einem Erhaltungsprogramm mit kontinuierlicher Verabreichung des Nalmefen umfassenden Arzneimittels leben.
- Das Nalmefen umfassende Arzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung zur Extinktion des Alkoholkonsums vermeidet die mit der Verwendung von Naloxon und Nahrexon verbundenen Nachteile und bietet verschiedene Vorteile.
- Nalmefen kann oral eingenommen werden und weist eine 40-50 %ige orale Verfügbarkeit auf. Ferner variiert mit Nalmefen der first-pass-Stoffwechsel nicht signifikant. Die orale Verabreichung von Nalmefen bietet die üblichen Vorteile (z.B. Akzeptanz durch den Patienten) und auch einen wichtigen Vorteil gegenüber der Injektion, der für das Extinktionsverfahren spezifisch ist. Die Injektion selbst kann nämlich als deutliches Stimulans wirken, das die Behandlungssitzungen von normalem Trinken unterscheidet und somit die Wirksamkeit der Extinktion vermindert.
- Umfassende Forschungen zeigten, daß Nalmefen bei der Verwendung bei Menschen ungefährlich ist, und daß es gegenwärtig keinen Hinweis auf Nebenwirkungen oder nachteilige Reaktionen gibt, die seine Verwendung bei Alkoholikern einschränken.
- Die Halbwertszeit der Ausscheidung von Nalmefen, bei Menschen etwa 8 Stunden, ist für die vorstehend beschriebene selektive oder nicht-selektive Extinktion des Alkoholkonsums geeignet.
- Nalmefen ist viel wirksamer als Naloxon - 28 mal wirksamer bei der Durchführung des Entzugs von der Opiatabhängigkeit bei Raffen, wie durch einen plötzlichen Temperaturanstieg in der Haut des Schwanzes gemessen wurde (Katovich et al., Substances and Alcohol Actions/Misuse 5: 87-95, 1984) - und auch etwas wirksamer als Naltrexon. Nalmefen ist ein hochspezifischer Opiatantagonist ohne intrinsische, agonistische Wirksamkeit, und somit ohne eigenes Potential zum Mißbrauch. Die subjektiven Wirkungen des Antagonisten sind gering: z.B. berichtete eine kürzliche Untersuchung zur Ernährung (Yeomans et al., Psychopharmacology 100: 426-432, 1990) nur eine schwache Zunahme der selbst beurteilten Wachsamkeit und eine Abnahme der Einschätzung sowohl der Müdigkeit als auch der Hochstimmung.
- Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende Beispiel weiter veranschaulicht, das zeigt, daß Nalmefen bei der Unterdrückung des Alkoholkonsums bei Raffen offensichtlich durch die Extinktion der Alkoholkonsumreaktion sehr wirksam ist, und daß oral verabreichtes Nalmefen ebenfalls wirksam ist.
- Männliche Raffen aus der F&sub5;&sub6;-Generation der AA-Linie wurden verwendet. Die AA-Ratterilinie wurde in dem Labor der Alko Ltd., Finnish State Alkohol Company, durch selektives Züchten auf einen hohen Alkoholkonsum entwickelt. Man glaubt, daß sie ein geeignetes Tiermodell zur Untersuchung der Wirkungen pharmakologischer Behandlungen auf das Trinken von Alkohol, und im besonderen auf das starke Trinken von Alkohol ist, das teilweise durch eine genetische Veranlagung hervorgerufen wird.
- 30 Ratten wurde die Wahl zwischen 10 %iger (v/v) Ethanollösung und Wasser in graduierten 100 ml-Richter-Röhrchen gelassen. Während der ersten 36 Tage war Alkohol kontinuierlich verfügbar, jedoch danach nur 1 Stunde jeden Tag (15:30 bis 16:30). Standardfutter für Raffen war immer verfügbar; die Futtergefäße wurden täglich etwa 20 Min. vor dem Beginn des Zugangs zu Alkohol gewogen. Die Behandlung mit Nalmefen begann nach 85 Tagen mit Alkohol (wenn der Mittelwert (± SE) des Körpergewichts 399 ± 9 g betrug), wobei der Alkoholverbrauch (als g absolutes Ethanol pro kg Körpergewicht) während der letzten 4 Tage die Basis (Grundlinie) zur Einteilung der Tiere in zwei Vergleichsgruppen bildete. Einer Gruppe wurden 0,36 mg/kg Nalmefen (mit 0,18 mg/ml in physiologischer Kochsalzlösung gelöst), und der anderen Gruppe ein äquivalentes Volumen der Kochsalzlösung an jedem der nächsten 4 Tage 20 Minuten, bevor der Zugang zu Alkohol möglich war, subkutan injiziert.
- Die Verabreichung von Nalmefen, bevor für den Zugang zu Alkohol gesorgt war, erniedrigte den Alkoholkonsum nach und nach (Fig. 1). Die Alkoholaufliahme war an jedem Behandlungstag signifikant niedriger als die eigene Grundlinie der Tiere (***p< 0,0001, ****p < 0,00001, *****p< 0,000001) und auch signifikant niedriger als die Alkoholaufnahmen an den entsprechenden Tagen durch die Kontrollen, denen Kochsalzlosung injiziert worden war ( in Fig. 1). Die Alkoholaufhahmen nach der 3. und 4. Injektion von Nalmefen waren beide signifikant niedriger als die nach der 1. Injektion, d.h. am 86. Tag (§ p=0,022, §§ p=0,002), was die fortschreitende Abnahme veranschaulichte Diese kann nicht als direkte Wirkung von Nalmefen erldärt werden. Die Halbwertszeit von Nalmefen in Ratten beträgt etwa 1 Stunde, und es besteht keine Anhäufung oder Aufliahme in spezifische Gewebe. Folglich war das gesamte Nalmefen aus einer Injektion nach 24 Stunden weitgehend ausgeschieden, wenn die nächste Injektion verabreicht wurde, und die systemischen Konzentrationen sollten an jedem der 4 Behandlungstage die gleichen sein. Die fortschreitende Abnahme ähnelt jedoch den Ergebnissen in Extinktionsuntersuchungen und ist das, was zu erwarten war, wenn die Alkoholkonsumreaktion jeden Tag schwächer wurde, wenn sie während einer Hemmung der Verstärkung ausgelöst wurde.
- Einen Tag nach der letzten Nalmefeninjektion war die Alkoholaufnahme noch signifikant niedriger als die Grundlinie (**p=0,0002) und signifikant niedriger als die der Kontrollen (p=0,014). Da zu diesem Zeitpunkt kein Nalmefen in den Systemen der Raffen zurückgeblieben sein sollte, kann die Abnahme nicht einer direkten Wirkung des Antagonisten zugeschrieben werden. Sie stimmt jedoch mit der Hypothese überein, daß an den 4 vorangegangenen Behandlungstagen nach und nach eine Extinktion der Alkoholkonsumreaktion erfolgte.
- Vorangegangene Untersuchungen einer operanten Konditionierung zeigten, daß Alkohol bei AA-Raffen eine größere Verstärkung als bei Raffen nicht ausgewählter Stämme bewirkt, und daß die AA-Raffen durch Alkohol verstärkte Reaktionen schneller lernen. In Übereinstimmung mit diesen Erkenntnissen lernten die vorliegenden AA-Tiere erneut die Alkoholkonsumreaktion schnell, und ihr Alkoholkonsum war am zweiten Tag nach der Beendigung der Nalmefenbehandlung nicht mehr signifikant vermindert.
- Es gab keine signifikanten Unterschiede an einem beliebigen Tag zwischen den Nalmefen- und den Kontrollgruppen beim Trinken von Wasser, bei der Fufferaufhahme oder bei den Änderungen des Körpergewichts und auch keinen anderen Hinweis auf schädliche Nalmefenwirkungen.
- Anschließend haffen alle Raffen wieder einem kontinuierlichen Zugang zu Ethanol. Nachdem sich ihre Aufhahme am 115. Tag mit Alkohol stabilisiert haffe, wurde Nalmefen zu dem Fuffer der Raffen gegeben, die im ersten Teil der Untersuchung die Kontrollen waren, denen die Kochsalzlösung injiziert worden war. Die Nalmefenmenge wurde auf der Grundlage der vorangegangenen Fufferaufhahme berechnet, wobei eine tägliche Aufnahme von 18 mg/kg Körpergewicht (d.h. 404 mg/kg Fuffer), eine orale Dosis, die annähernd der durch Injektion verabreichten Dosis von 0,36 mg/kg entsprach, erzielt wurde.
- Orales Nalmefen verminderte auch den Alkoholkonsum. Die Alkoholaufhahme jeder der 15 Raffen auf Nalmefen verringerte sich von einem Miffeiwert (± SE) von 6,51 ± 0,25 g/kg während der vorangegangenen Woche auf 4,80 ± 0,34 am ersten Tag mit Nalmefen (t=8,86, 14 df, p=0,0000004, bezogen auf ihre eigene Grundlinie; t=6,52, 28 df, p=0,0000005, bezogen auf die 15 Tiere ohne Nalmefen, deren Alkoholaufhahme relativ konstant blieb: 6,31 ± 0 22 vs. 6,15±0,28 g/kg).
- Wenn sich Nalmefen in dem Futter befand, war die Alkoholaufnahme während der ganzen 4 Tage signifikant vermindert (t=12,81, 14 df, p=0,000000004, bezogen auf die Grundlinie; t=4,79, 28 df, p=0,00005, bezogen auf die Kontrollen). Am Mittag des nächsten Tages, d.h. 6 h nachdem die Fufferaufnahme während der aktiven Dunkelperiode beendet sein sollte, und 6 h bevor sie erwartungsgemäß fortgesetzt werden sollte, wurde zu normalem Futter ohne Nalmefen zurückgekehrt. Während der folgenden Nacht blieb ihr Trinken von Alkohol signifikant unterdrückt (4,96 ± 0 33 g/kg; t=7,9, 14 df, p=0,000002, bezogen auf die Grundlinie; t=3,55, 28 df, p=0,001, bezogen auf die Kontrollen), obwohl im wesentlichen kein Nalmefen in ihren Systemen sein sollte. Anschließend kehrte der Alkoholkonsum zu der Grundlinie vor der Verabreichung von Nahnefen zurück.
- Diese Ergebnisse zeigen, daß Nalmefen bei der Unterdrückung des Alkoholkonsums bei Ratten nicht nur wirksam ist, wenn es injiziert wird, sondern auch, wenn es auf dem bevorzugten oralen Weg verabreicht wird.
Claims (3)
1. Verwendung von Nalmefen zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur
Behandlung von Alkoholismus durch Extinktion der Alkoholkonsumreaktion verwendbar ist.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel auch nach der Extinktion
der Alkoholkonsumreaktion verabreicht werden kann.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel derart ist, daß die Dosis von
Nalmefen 0,1 bis 300 mg pro Tag beträgt.
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