JPH06506665A - ナルメフェンによりアルコール中毒を処置する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ナルメフェンによりアルコール中毒を処置する方法発明の分野 本発明は、アルコール飲用応答が、放出されていることにより限られた数の期間 を越えて失なわれ、一方アルコールからの強化がナルメフェンで阻止されるアル コール乱用に対する処置に関する。

発明の背景 米国特許第４．　８　８　２．　３　３　５号は、アルコール成敗の習得した応 答が放出されていることにより失なわれ、一方、脳におけるアルコールからの強 化がアヘン拮抗物質で阻止されるアルコール中毒を処置する方法を開示する。

しかしながら、米国特許第４．８８２．３３５号に記載された方法において使用 について開示された拮抗物質は種々の欠点を有する。特異的に開示された拮抗物 質、即ちマロキソン、ナルトレキソン、ンクロアゾシン、ジブレノルフィン、エ タゾシン、レヴアロルファン、メタゾシン、ナロルフィン及びそれらの塩のうち 、わずかにナロキソンとナルトレキソンだけが一般的使用に推賞される。ナロキ ソンは経口的に取ることができない。ナルトレキソンは経口的に取ることができ るが、その高い一次通過代謝のため、その経口利用率はわずかに５％である。− 次通過代謝での変化性もナルトレキソンの経口投与量を望ましいものよりもより 少ない予測可能のものとする。

ナルトレキソンは又、現在、第１級の肝臓毒素であると考えられる。アルコール 乱用はしばしば肝臓障害を伴うので、ナルトレキソンの使用は、アルコール性肝 硬変を伴う患者に逆に指示し、硬変がまた進んでいない他のアルコール中毒患者 に問題がある。

従って本発明の目的は、アルコール成敗の習得した応答を失なわせ、一方脳にお けるアルコールからの強化を、かかる使用について既に開示された拮抗剤の欠点 を避けるアヘン剤拮抗物質で阻止するアルコール中毒を処置する方法を提供する ことである。

本発明のこの及び他の目的並びに利点は以下に記載するように、アヘン剤拮抗物 質ナルメフェンの使用によって達成される。

発明の要約 本発明によって、アヘン剤拮抗物質、ナルメフェンを用いる、アルコール中毒叡 者のアルコール数取応答を失わせる治療方法が提供される。方法は、アルコール 中毒患者がナルメフェンを取り、次いでアルコールを飲み、一方、十分量のナル メフェンが存在してアルコールからの強化を阻止する非常に多くの会合からなる 。

図面の簡単な説明 図１は、ナルメフェンの投与（平均±標準誤差）後、アルコール飲用の１日４回 １時間会合により生じさせたＡＡクラットおけるアルコール成敗の識別できる消 失を示す。

好ましい実施態様の説明 アルコール中毒者又はアルコール乱用者であるとして分類された個人は逆表示例 えばコルサコフ症候群にふるい分けられる。次いでナルメフェンが与えられる。

それは注射、経皮投与、鼻投与、座薬、舌下投与等により与えることができる力 （経口投与が好ましい。

以前の研究は、３００ｍｇまでの経口用量が臨床的に関連した副作用なしに採る ことができることを示す（ンクソン等、クリニカル・ファルマコロジイ・２７： ２３３−２３９、１９８７）。しかしながらイエオマンズ等（プンコファルマコ ロジイ１００：４２６−４３２、１９９０）は、患者は５ｍｇ又はそれ以上の用 量でブラセホからナルメフェンを区別し得たが２．５ｍｇではしえなかったこと を報告した。

正常数取から消失期間を区別する外部因子は消失の効果を減するようなので、約 ７０ｋｇ重量の轡者に対し、約２．＋ｍｇの最初の用量が好ましい。ナルメフェ ンはカプセル形て取ることができるが、グレープフルーツジュース、又は少し苦 味を伴う他の非アルコール性飲料にそれを与えるイエオマンズ等（１９Ｌ：！Ｏ ）ｉこより用いられた手段が押しっけがましくないであろう。

ナルメフェンはアルコール数取応答の非選択又は選択消失のプログラムで用いる ことができる。非選択プログラムでは、ナルメフェンは日に２回与えられ、患者 は通常指示な（飲むことが許される。ナルメフェンの活性量は、処置期間の間、 連続的に存在するので、全てのアルコール成敗は、強化材の不存在下に起きる。

ナルメフェン投与による消失処置は、患者のアルコール取入れが、禁断症状の始 まるレベルに減するまで続けられる。次いでナルメフェン投与を停止し、患者は 禁断のための正常な方法で処置される。

アルコール数取応答の選択消失のプログラムでは、典型的にはナルメフェンは、 夕方の消失期間の始まりの約１時間前に与える。期間の間、患者は、患者及び／ 又は仲間に与えられた初めの面接により定められたように彼の又は彼女の正常な 成敗実施と似た方法で監督下にアルコールを飲む。４−６時間期間後、禁酒は、 例えば消失期間を除き全ての時間、患者を処置センターに保持することにより次 の夕方、次のナルメフェン投与まで厳格に実施する。消失期間は、特に、日中又 は処置の初めにしばしばアルコールを既に用いた患者に対し、彼等が禁断症状を 経験している、厳格に要求している又は始めていると云う患者に対し、時々、日 中に確保できる。

非選択消失は、投与がより容易であり、そして多分、又、より自然な環境下に起 きるアルコール成敗を持つ利点を有する。他方、選択消失は、アルコール数取応 答だけが処置の数日を越えて正味の弱化を示す利点を有する。アヘン剤系を経て も強化される、例えば高度に美味な食物を食べることのような他の応答類は、そ れらがたまたま発せられ、−刃高レベルのナルメフェンが存在するとき、消失期 間の間、幾か弱くなる。しかしながら、これらの応答は、次の日、ナルメフェン の不存在で発せられ、従って再び強化されたとき、それらの力を取りもどすであ ろう。強化が阻止される間にのみなされるアルコール数取応答は各消失期間で次 第に弱（なる。アルコールを飲む傾向は全ての競合応答に比べてアルコール成敗 の相対力の関数であるので、競合応答がアヘン剤系を経て強化されると、選択的 消失はより有効であろう。さらにそれは他の応答の弱化から副作用を排除する。

アルコール数取応答の消失は、患者がナルメフェン投与の終了後、成敗を試みる なら応答を容易に再習得できるので、選択的又は非選択的にアルコール中毒の処 置に成功することだけを期待すべきでない。しかしながら一度消失がなされると 、アルコールへの渇望が随伴することは大いに減する。続いて飲食に節度がある ことを維持するための誘因及び動機を増す慣用方法により、十分に元にもどるの を防ぐ。

各患者に要求される消失処置の期間は、彼又は彼女のアルコール中毒の過酷さ及 びアルコール数取応答が失なわれなければならない特異的数取状態の数によるで あろう。従って、消失プログラムの期間は、約１ないし５週にわたることができ る。

一度アルコール成敗応答が十分に弱まると、最終消失活動が処罰の要素とともに 実施される。処罰は、陽性の強化が依然として同じ応答により生じているならば 効果がないけれども、処罰は有用であり得、一方、陽性の強化は阻止される。

処罰の例は、アルコールが消費されたときの緩い電気ノヨツク、催吐剤と共に又 は存在させることなしに、非常に多くの用量のアルコールからの条件付き風味嫌 悪の生成、アルコール感作化合物、例えばジスルフイラム又はンアナミドによる 嫌悪治療等を含む。

最終消失活動後、患者は将来、全てのアルコールを節制するよう云われる。種々 の手段が、患者が実際に飲酒を止めることを確実にするのを助けるのに用いるこ とができる。かかる手段は、カウンセリング、精神療法、家庭療法、職業療法、 アルコール中毒者自生治療協会への加入等を含む。患者が正常な生産的生活を取 りもどし、これまでのアルコール数取と関連した状況及び他の刺激を避けるのを 助ける努力もなされるべきである。

密書は、又、彼の又は彼女のアルコール数取応答が最も頻繁に用いられた数取状 況で失なわれたけれども、幾らかは失敗したことがありうると報告される。続い て、患者が応答がまだ失なわれない状況を予想し又は経験している場合、彼又は 彼女は、この新しい状況を含むナルメフェンによる付加的消失活動を要求すべき である。これは、患者がまずナルメフェンを取り、次いでアルコール数取に正常 に巻き込まれた全ての活動に従事するよう指示される刺激暴露のプログラムと組 合せることができるが、本当にアルコールを飲用するのを止める。患者が飲用し ないことに成功したならば、刺激への繰り返される暴露はアルコール数取を起こ す能力を減ずべきであるが、患者が時々節制するのに失敗したなら、ナルメフェ ンの存在下での成敗は付加的消失活動を構成し、さらにアルコール数取応答を弱 くする。別法として、患者はナルメフェンの投与を続ける持続プログラムを続け ることができる。

ナルメフェンを用いるアルコール数取を失なわせるための本発明の方法は、ナロ キソン及びナルトレキソンの使用と関連した不利を避け、種々の利点を与える。

ナルメフェンは経口的に飲むことができ４０−５０％経口利用率を有する。加え て、−次通過代謝はナルメフェンを有意に変化しない。ナルメフェンの経口投与 は、通常の利益（例えば患者受入れ率）及び消失手段に特異的な注射を越える重 要な利益を与える。即ち、注射自体は、正常な飲用と処置活動を区別している明 らかな刺激として作用し、従って消失の効果を少なくする。

広範囲の調査により、ナルメフェンがヒトへの使用に安全で、現在はアルコール 中毒患者への使用を限定する副作用又は逆反応の証拠はない。

ヒトにおいて約８時間である、ナルメフェンの排出半減期はこれまでに述べたア ルコール数取の選択的又は非選択的消失に適している。

ナルメフェンは、ナロキソンよりはるかに有効−尻尾皮膚温度の急激上昇により 測定したラットにおけるアヘン剤依存の使用中止を促進するのに２８倍より有効 であり（カドヴイッチ等、サグスタンスズ・アンド・アルコール・アクンヨンズ ／ミスユース５：８７−９５．１９８４）−又、ナルトレキソンよりもある程度 有効である。ナルメフェンは内因性アゴニスト活性のない、従って、それ自体の 誤用能力のない高い特異性のアヘン剤拮抗物質である。拮抗物質の本来的効果は 最小である。例えば飼育に関する最近の研究（イエオマンス等、ブシコファルマ コロジイ１００：４２６−４３２．１９９０）は自己評価警戒でのわずかな増加 並びに疲労及び発揚状態の格付けでの低下だけを報告した。

ナルメフェンがラットのアルコール飲酒応答の消失を経て明らかにラットにおい てアルコール数取を抑制するのに非常に有効であること及び経口的に投与された ナルメフェンも有効であることを示す以下の実施例により本発明をさらに示す。

実施例 ナルメフェンによるアルコール数取の消失方法 ＡＡラインのＦ５６世代からの雄ラットを用いた。ＡＡラットラインは高アルコ ール消費のため選択的飼育によりフィンランド国アルコール会社、アルコ・リミ ・ンテットの研究所で開発された。それはアルコール数取、そして特に遺伝的体 質により部分的に誘導された高アルコール数取への薬理学的処置の効果を研究す るために適当な動物モデルであると信じられる。

３０匹のラットは、目盛１００１１リヒター管内の１０％（ν／Ｖ）エタノール 溶液及び水の間で選択した。アルコールは、最初の３６日間は絶えず入手できた がそれ以後は各日わずか１時間（１５：３０ないし１６：３０）であった。標準 ラット食物は、常に入手できた。食物ンヤーはアルコール利用機会が始まる前約 ２０分、毎日重量測定した。ナルメフェン処置は、アルコール飲用８５日後、（ 平均（±ＳＥ）体重が３９９±９ｇであったとき）、動物を２つの対等グループ に分けるための基線を形成する最後の４日間、アルコール消費（ｋｇ体重当り無 水エタノールのｇとして）で始めた。一つのグループは、０．３６ｍｇ／ｋｇの ナルメフェン（正常食塩水中０．１８ｍｇ／ｍｌ溶液として）を皮下に注射し、 他のグループは、次の４日の各々に等容量の食塩水を添加（ａｃｃｅｓｓ）がア ルコールに与えられる前２０分注射した。

結果 添加がアルコールに与えられる前ナルメフェンの投与は次第にアルコール数取を 減少した（図１）。アルコール取入れは、各処置日に動物自身の基線より有意に 低く（★★★ｐ＜０．０００１、★★★★ｐ＜０．００００１、★★★★★ｐ＜ ０．０００００１）、食塩水−注射コントロール（図１の口）による対応日にア ルコール取入れより有意に低かった。第３及び第４ナルメフエン注射後のアルコ ール取入れは、共に、第１注射後、即ち、進行している低下を示している８６日 の、それより有意に低かった（ａｐ＝０．０２２．　Ｉａ　ｆｉｐ＝０．００２ ）。これはナルメフェンの直接効果として説明できない。ラットにおけるナルメ フェンの半減期は約１０時間で、特異的組織での蓄積又は隔離はない。従って、 １回の注射からの本質的に全てのナルメフェンは２４時間後、次の注射が与えら れるとき排除され、全身性レベルは４つの処置日の各々で同じであるべきである 。しかしながら進行性低下は、吸光度研究での結果と類似しており、アルコール 数取応答がそれが発せられ、−力増強が阻止された各々の日に弱（なるかどうか 期待されるものである。

最後のナルメフェン注射後１日、アルコール取入れは、依然基線より有意に低く （★★ｐ＝０．０００２）、コントロールによるそれより有意に低い（ｐ＝ｏ、 ｏｌ　・４）。この時点でナルメフェンはラットの系に残っていないので、低下 は拮抗物質の直接作用に帰すことはできない。しかしながら、それはアルコール 数取応答が４つの進行処置日に次第に失なわれたという仮説と一致する。

以前のオペランド条件研究は、アルコールカ味選択系のラットよりもＡＡクラッ トより強化すること、及びＡＡクラットより速やかにアルコール強化応答を習得 することを示した。これらの発見と一致して、本ＡＡ動物はアルコール数取応答 を速やかに再習得し、それらのアルコール数取はナルメフェン処置の終了ｉ＆２ 日目にもはや有意には減少しなかった。

ナルメフェン及びコントロール群間にいかなる日にち水成敗、食物取入れ、又は 体重変化に有意差はなく、ナルメフェンからの有害な影響の他の表示もなかった 。

経口ナルメフエン 続いて、全てのラットはエタノールへの連続的接近にもどした。それらの取入れ が安定したのち、アルコール摂取１１５８目に、ナルメフェンを研究の最初の部 分で食塩水注射コントロールであったラットの食料に加えた。ナルメフェンの量 は、注射により与えられた０、３６■ｇ／ｋｇ用量に大体等量の経口用量１８ｍ ｇ／ｋｇ体重（即ち４０４ｍｇ／ｋｇ食料）の−日取入れを生ずるよう先の食料 取入れを基に計算した。

経口ナルメフェンもアルコール成敗を減じた。ナルメフェン摂取１５ラツトの各 々によるアルコール取入れは、平均（±ＳＥ）で先行する週の間の６．５１±０ ゜２５ｇ／ｋｇから最初のナルメフェン日の４．８０±１３４に減じた（ｔ＝８ ．８６．１４ｄｆ、ｐ＝ｏ、ｏ０００００４それら自身の基線に関して；ｔ＝６ ．５２．２８ｄｆ。

ｐ＝０．ｏｏｏｏｏ０５そのアルコール取入れが比較的に一定を保ったナルメフ ェンなしの１５動物に関して・６．３１±０．２２対６．１５±０．２８）。

ナルメフェンが食料にあった全４日間のアルコール取入れは有意に減じた（１＝ １２、８１．１４ｄｆ、ｐ＝ｏ、００００００００４基線に関して；ｔ＝４．７ ９．２８ｄｆ、ｐ＝０．００００５コントロールに関して）。次の日の正午に、 即ち活性暗黒期間が停止すべき間、食料取入れ６時間後で再び始めると予想され る６時間前、ナルメフェンのない正常食料にもどした。続く夜の間、ナルメフェ ンは本質的にそれらの系になかったけれども、それらのアルコール成敗は有意に 抑制されたままであった（４９６±０．３３ｇ／ｋｇ、ｔ＝７．９　１４ｄｆ、 ｐ＝ｏ、ｏ００００２、基線に関して：ｔ＝３．５５．２８ｄｆ、　ｐ＝０．０ ０１、コントロールに関して）。続いてアルコール成敗は前−ナルメフェン基線 にもどった。

これらの結果は、ラットでのアルコール成敗を抑制するのに、注射した場合だけ でなく、好ましい経口ルートにより投与した場合も、有効であることを示す。

１時間でのエタノール取入れ（ｇ／ｋｇ）国際調査報告 Ｆｍｍ　ＮＩＴ／ＩＷＩＯ１ｍ　＄＠１１２ト１１Ｍｆｆ１１串国際調査報告 ＬＩＳ　９１０３２４１ Ｓ＾　４８１８６ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（Ｂ Ｆ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、 ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，Ｌ Ｋ。

ＭＣ，ＭＧ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、Ｒ○、ＳＤ、ＳＵ、Ｕ（７２）発明者　シンク レア、ジョン・ディフィンランド、０２２３０ニスツボ、ノッカランニエミ　７ 番

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．アルコール飲取応答を失わせることによるアルコール中毒を処置する方法で あって、以下の段階を含む。 アルコール中毒におかされた患者にナルメフェンを繰り返し投与すること、一方 、患者体内でのナルメフェンの量は、患者にアルコール性飲料を飲ませるアルコ ールの刺激効果を阻止するのに十分である。並びに、ナルメフェンを投与する段 階を続けること及びアルコール飲取応答が失なわれるまでアルコール性飲料を飲 むこと。
2. ２．アルコール性飲料が消費されたのち、患者に苦痛を与える段階をさらに含み 、苦痛の該段階は、電気ショックの執行、催吐剤の投与、及びアルコール感作化 合物の投与からなる群から選ばれる、請求項１の方法。
3. ３．アルコール飲取応答が失なわれたのち、ナルメフェンの投与を続けることを さらに含む請求項１の方法。
4. ４．ナルメフェンの用量が１日０．１ないし３００ｍｇである請求項１の方法。