CZ2006347A3 - Pouzití derivátu halogenidu kyseliny hydroximové pro lécbu neurodegenerativních chorob - Google Patents
Pouzití derivátu halogenidu kyseliny hydroximové pro lécbu neurodegenerativních chorob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2006347A3 CZ2006347A3 CZ20060347A CZ2006347A CZ2006347A3 CZ 2006347 A3 CZ2006347 A3 CZ 2006347A3 CZ 20060347 A CZ20060347 A CZ 20060347A CZ 2006347 A CZ2006347 A CZ 2006347A CZ 2006347 A3 CZ2006347 A3 CZ 2006347A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- piperidinyl
- pyridine
- hydroxy
- oxide
- propoxy
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 title description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N (3z)-n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CO\N=C(/Cl)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N 0.000 claims description 19
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- LQFHKUOSOCXNJN-UHFFFAOYSA-N OC(CO[N+]1(CC=CC=C1)[O-])CN1CCCCC1 Chemical compound OC(CO[N+]1(CC=CC=C1)[O-])CN1CCCCC1 LQFHKUOSOCXNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 31
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 28
- 102220020162 rs397508045 Human genes 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 17
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 16
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 11
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 10
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 5
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000002638 denervation Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 2
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 2
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940052036 carbidopa / levodopa Drugs 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000005230 lumbar spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- IKRZCYCTPYDXML-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IKRZCYCTPYDXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSOTOUQTVJNMY-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-oxophenoxazin-10-ium-1-carboxylic acid;chloride Chemical compound [Cl-].OC(=O)C1=CC(=O)C(O)=C2OC3=CC(N(C)C)=CC=C3[NH+]=C21 AQSOTOUQTVJNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- 208000035810 Denervation atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000008221 Superoxide Dismutase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 1
- 208000019995 familial amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000010726 hind limb paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000005787 mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035771 neuroregeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 101150062190 sod1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
Resení se týká pouzití chemické látky vybírané zeskupiny skládající se z N- [2-hydroxy-3-(1-piperidinyl) -proxy]-pyridin-1-oxid-3-karboximidoylchloridu, jeho opticky aktivních enantiomeru a smesí enantiomeru a farmaceuticky prijatelných solí racemických a opticky aktivních sloucenin, pro prípravu farmaceutického prípravku pro lécbu nebo prevenci neurodegenerativních chorob.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití N- [2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu pro léčbu neurodegenerativních chorob.
Dosavadní stav techniky
Jak je známo, neurodegenerativní choroby jsou progresivní, devastující, chronické poruchy stáří. S očekávaným prodlužováním délky života bude výskyt těchto chorob v příštích desetiletích dramaticky narůstat. V současnosti je léčba těchto chorob pouze symptomatická, léčba kauzální kvůli z velké části neznámým příčinám těchto multietiologických chorob neexistuje. Ačkoliv se etiologie a skutečná lokalizace buněčného poškození a ztrát v centrálním nervovém systému (CNS) u těchto poruch, jakými jsou Alzheimerova choroba (AD), Parkinsonova choroba (PD) , roztroušená skleróza (MS), neuropathie, Huntingtonova choroba (HD), amyotropní laterální skleróza (ALS), mohou lišit, ve vzniku chorob a v intracelulárních jevech je mnoho společných bodů.
Ačkoliv byl v symptomatické léčbě mnoha neurodegenerativních poruch učiněn velký pokrok, je stále velmi zapotřebí farmakologická a biofarmakologická léčba, která rozvoj těchto chorob zpomalí a možná i zastaví.
AD je nejběžnější neurodegenerativní choroba a nejběžnější forma demence (zodpovědná za 80 % všech případů). AD je charakterizovaná ztrátou paměti, zhoršeným vyjadřováním, narušeným vizuálně prostorovým vnímáním, špatným úsudkem, netečným chováním, avšak zachovanou motorickou funkcí. Symptomy Alzheimerovy choroby se jeví nejdříve jako zhoršení paměti a za
• * · · · • 4 · · několik let ničí poznávací schopnosti, osobnost a schopnost fungovat. Může také docházet ke zmatení a roztěkanosti. Charakteristickými znaky choroby jsou amyloidní pláty a neurofibrilární spleť v mozku, a v oblastech mozku, které jsou důležité pro paměť a další mentální schopnosti, dochází také ke ztrátě nervových buněk. Choroba obvykle propuká po 60. roce života a riziko s věkem stoupá. Mladší lidé mohou Alzheimerovu chorobu dostat také, ale je to mnohem méně obvyklé. Ve věkové skupině 65-74 let mají 3 % mužů a žen AD, a chorobu může mít téměř polovina lidí ve věku 85 a starších.
Alzheimerova choroba dnes léčitelná není a pacienti se obvykle dožívají 8-10 let od doby stanovení diagnózy. Na trhu je mnoho léků, které mohou po omezenou dobu bránit ve zhoršení některých symptomů. Některé léky mohou navíc napomáhat držet behaviorální symptomy AD pod kontrolou.
V současnosti jsou podle FDA schváleny čtyři léky pro léčbu symptomů slabé až střední AD. Tyto léky jsou známé jako inhibitory cholinesterázy, o kterých výzkum předpokládá, že svým působením zabraňují rozkladu acetylcholinu, což je chemická látka v mozku, o které se předpokládá, že je důležitá pro paměť a myšlení. Ačkoliv žádný z těchto léků nezastaví chorobu samu, mohou tyto léky pomoci oddálit nebo zamezit zhoršení symptomů po omezenou dobu a mohou pomoci udržet nezávislost po delší časový úsek. Jak choroba postupuje, mozek produkuje méně a méně acetylcholinu, a léky mohou případně svůj účinek ztratit. Exelon a Reminyle jsou nejúspěšnější a nejprodávanější léky tohoto typu (viz Neurodegenerative Disorders: The world market 2002-207, Visiongain Report, VISIONGAIN™, 2003, viz také Terry AV a Buccafusco JJ, The cholinergic hypothesis of age and Alzheimer's disease related cognitive deficits: recent challenges and their impliccations for novel drug development, The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 306, 821-27, 2003, a Cummings JL, Use of cholinesterase inhibitors in clinical ·· ··· ·
J. Geriatr.
Ginko biloby účinnost u nesteroidní (Memantine) , practice: evidence based recommendations, Am.
Psychiatry 11, 131-45, 2003).
Další testovaná léčba AD zahrnuje extrakt z jako antioxidantu, ale až dosud studie jasnou pacientů trpících AD neprokázaly.
Účinnými se neukázala ani dosud testovaná protizánětlivá činidla.
V Evropě nově schválený přípravek Ebixa nespecifický NMDA antagonista, který na trh dodává Merz a Lundbeck, je určen ke kompetici s uznávaným zlatým standardem pro léčbu, Ariceptem. Klinické testy dosud poskytly pozitivní výsledky (Mintzer JE, The search for better noncholinergic treatment options for Alzmeimer's disease, N Engl J Med 348,1333-41, 2003). Další, dosud kontroverzní přístup, byla imunizace za účelem vyvinutí léků, které jsou schopné snížit produkci beta-amyloidu a vyčistit amyloidní usazeniny imunizací.
Druhou neurodegenerativní poruchou co do četnosti a důležitosti je PD. Parkinsonova choroba se vyskytuje při odumření nebo poškození určitých mozkových buněk v oblasti mozku známé jako substantia nigra. Přesná příčina neuronálního odumírání známá není, ale obecně jsou jako příčina přijímány oxidativní stres a disfunkce mitochondriálního elektrontransportního řetězce, zejména snížená aktivita komplexu 1. Tyto neurony produkují významnou chemickou látku známou jako dopamin, chemický posel zodpovědný za přenos signálů mezi substantiou nigra a corpem striatum.
Mezi symptomy Parkinsonovy choroby patří: jako primární znak třes nebo nedobrovolné a rytmické pohyby rukou, paží, nohou a čelistí. Klasicky se chvění objevuje, když je jedinec v klidu a zlepšuje se při úmyslném pohybu. Postupná ztráta spontánního pohybu, která často vede k množství problémů jako je „mrazení, snížená mentální schopnost nebo rychlost, změna hlasu a ztráta výrazu v obličeji. Svalová rigidita nebo strnulost končetin se vyskytuje u všech svalových skupin, ale nejběžnější je u rukou, • · 9 · · ·· «·
9 9
9 999
9 9 9
9 9 ·
99 ramen nebo krku. Posturální nestabilita nebo schýlené, ohnuté držení těla s ohýbáním v loktech, kolenou a bocích. Postupná ztráta automatického pohybu včetně mrkání očí a snížená frekvence polykání. Nejistá chůze, deprese a demence.
Pacienti trpící touto chorobou mají v současnosti mnoho možností léčby a tento počet bude také během příštích 10 až 15 let vytrvale narůstat. První účinná léčba Parkinsonovy choroby, karbidopa/levodopa (Sinemet-Bristol Myers Squibb), byla zavedena v 1970 a znamenala revoluci v léčbě choroby. Léčba se ukázala účinnou pro korigování symptomů jako jsou třes, bradykineze, rovnováha a ztuhlost. Avšak diskinetické vedlejší účinky a snížený účinek u déletrvající léčby ukázaly nutnost alternativní léčby a/nebo doplňkových léků pro vykompenzování vedlejších účinků. Tuto potřebu vyplnily agonisté dopaminu, které byly uvedeny na trh v 80. letech 20. století. Tyto léky se ukázaly účinné jako regulátor dopaminu a jako monoterapie při oddalování potřeby léčby karbidopa/levodopa u nově diagnostikovaných pacientů s Parkinsonovou chorobou. Na trh s přípravky proti PD měly vliv také další nově vyvinuté léky, např. inhibitory COMT, anticholinergika a selegiline/deprenyl, ačkoliv jejich vliv byl méně zřetelný, (viz Neurodegenerative Disorders: The world market 2002-207, Visiongain Report, VISIONGAIN™, 2003) .
Amyotrofní laterální skleróza (ALS) někdy zvaná Lou Gehrigova choroba je rychle postupující, stále smrtelná neurologická choroba, která atakuje nervové buňky (neurony) zodpovědné za kontrolu vůlí ovladatelných svalů. Je to nejběžnější choroba motorických neuronů, která je charakterizovaná postupnou degenerací a odumíráním motorických neuronů (Rowland LP, Schneider NA, Amyotrophic lateral sclerosis. N. Engl. J. Med 344, 1688-1700, 2001). Motorické neurony jsou nervové buňky umístěné v mozku, mozkovém kmenu a míše, které slouží jako kontrolní jednotky a spoje životně důležité komunikace mezi nervovým systémem a vůlí ovladatelnými svaly v těle. Zprávy od motorických neuronů v mozku (nazývaných • · • ·« • · • · ·· «»·* •φ ·««* horní motorické neurony) jsou přenášené do motorických neuronů v míše (nazývaných dolní motorické neurony) a od nich do konkrétních svalů. U ALS jak horní, tak dolní motorické neurony degenerují nebo odumírají, a přestávají posílat zprávy do svalů. Svaly nejsou schopné fungovat a postupně slábnou, chřadnou (atrofie) a škubají (fascikulace). Nakonec se ztrácí schopnost mozku nastartovat a kontrolovat vůlí ovladatelný pohyb. Většina lidí trpících ALS umírá na selhání dýchání, obvykle 3 až 5 let od nástupu symptomů.
Příčina ALS známá není. Důležitý krok k odpovědi na tuto otázku však přišel v roce 1993, kdy vědci objevili, že mutace v genu produkujícím enzym SOD1 byly spojené s některými případy familiální ALS (Rosen DR et al, Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis, Nátuře, 362, 59-62, 1993). Tento enzym je silný antioxidant, který chrání tělo před poškozením způsobeným volnými radikály. Volné radikály jsou vysoce nestabilní molekuly produkované buňkami během normálního metabolismu (hlavním
Pokud nejsou volné radikály akumulovat a způsobit randomní poškození DNA, membránových lipidů a proteinů v buňkách. Ačkoliv není ještě jasné, jak vede genová mutace SOD1 k degeneraci motorických neuronů, vědci přišli s teorií, že akumulace volných radikálů může vznikat nesprávnou funkcí tohoto genu.
Přestože neurodegenerativní choroby mají mnoho odlišných rysů, jejich společným znakem je ztráta buněk, postupná a progresivní degenerace určitých oblastí centrálního nervového systému. Nerovnováha mezi produkcí látek s reaktivním kyslíkem (ROS) a neutralizační kapacitou s věkem narůstá, a neurodegenerativní choroby toto zhoršují. Výše byl SOD popsán u ALS v roli silného antioxidantu, který chrání mozek před poškozením způsobeným volnými radikály. U Parkinsonovy choroby je ROS generován autooxidací během normálního metabolismu dopaminu nebo působením monoamin-oxidázy (Lev N et al., zdrojem je mitochondrion) neutralizované, mohou se • 4 • 4 *···
« · • · • · ·
··
4· ·· • · ··· • · · • · « ··
Apoptosis and Parkinson's disease, Progress in NeuroPsychopharmacology and Biological Psychiatry 27, 245-50, 2003).
U AD jsou přesné iniciační události vedoucí k rozvoji choroby komplexní, ale obecně je přijímáno, že odumírání neuronů je způsobováno částečně poškozením volnými radikály (Pratico D a Delanty N, Oxidative injury in diseases of the centrál nervous systém, Focus on Alzheimer's disease, Tím. J. Med 109, 577-85,
200) .
Riluzole, což je v současnosti jediná schválená léčba pro pacienty trpící ALS, prodlužuje přežívání přibližně o 3 měsíce (Miler R.G., Mitchell J.D., Lyon M., Moore D.R., Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane. Database. Syst. Rev. CD001447 (2002). Proto prioritou zůstává identifikace nových léčebných strategií použitelných pro léčbu ALS.
Z dokumentu WO 97/16439 je známo, že některé typy derivátů hydroxylaminu urychlují expresi chaperonu v buňkách vystavených fyziologickému stresu a jsou užitečné pro léčbu chorob spojených s funkcí chaperonového systému. V této publikované patentové přihlášce je popsáno mnoho nových kategorií derivátů hydroxylaminu. Je také definovaná určitá skupina halogenidu hydroximové kyseliny, ke kterým
W-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid patří, ale samotný N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid explicitně zmíněn není.
N- [2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid je prvně popsán a nárokován ve WO 00/50403 jako pozoruhodná látka schopná snížit rezistenci na inzulín. Uvádí se, že je užitečný pro léčbu série chronických diabetických komplikací, zejména rethinopatie, neuropatie a nefropatie a patologického snížení neuroregenerace způsobeného diabetem při snižování pacientovy rezistence na inzulín. V • · • · · · tomto daném dokumentu jsou také popsány chemické vlastnosti této sloučeniny a detaily syntetického postupu při její přípravě.
Další užitečné použití N- [2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu pro léčbu diabetů, zejména pro léčbu diabetů typu II (inzulín nedependentní, NIDDM), je popsáno ve WO 03/026653. Popisovaný vynález se týká orálně aplikovatelného antihyperglykemického přípravku obsahujícího jako účinnou látku kombinaci metforminu a N- [2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboxímidoylchloridu. Vynikající antihyperglykemický účinek je založený na synergickém působení kombinace těchto dvou účinných látek. Žádná z patentových publikací týkajících se N- [2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu jiné použití této sloučeniny kromě léčby diabetů nenavrhuje.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid má biologické vlastnosti, které ho činí užitečným pro léčbu neurodegenerativních chorob. Ve vědecké studii, prováděné na mSODl(G93A) transgenních myších, bránil N- [2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid progresivní ztrátě motoneuronů a svalové funkce, k čemuž normálně u tohoto modelu ALS na myších dochází.
Na základě výše uvedeného poznání vynález poskytuje nové použití N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčbu nebo prevenci neurodegenerativních chorob.
Vynález výhodně poskytuje nové použití W-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčbu nebo prevenci amyotrofní laterální sklerózy.
• · • · · ·
Vynález také poskytuje způsob léčby nebo prevence neurodegenerativních chorob, kdy se pacientu podává terapeuticky účinné množství N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu.
Vynález výhodně poskytuje způsob léčby nebo prevence amyotrofní laterální sklerózy, kdy se pacientu podává terapeuticky účinné množství N- [2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu.
V kontextu vynálezu se výraz N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid týká N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu ve formě volné báze, jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli tvořené s minerální nebo organickou kyselinou, a stejně tak racemické sloučeniny a všech opticky aktivních enantiomerů a směsí enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí opticky aktivních enantiomerů nebo směsí enantiomerů.
Mělo by se zdůraznit, že N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid je výhodně používán ve formě kyselé adiční soli. Dále by se mělo poznamenat, že výhodné jsou opticky aktivní formy této sloučeniny, zejména ( + )-R-N- [2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid. Výhodnější jsou kyselé adiční soli tohoto opticky aktivního enantiomerů a nejvýhodnější je citrát (+)-R-N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu.
Výraz „neurodegenerativní choroba se vztahuje ke známým typům neurodegenerativních chorob včetně amyotrofní laterální sklerózy (ALS), Alzheimerovy choroby (AD), Parkinsonovy choroby (PD) , Huntingtonovy choroby (HD), roztroušené sklerózy (MS) a různých typů neuropatií.
• · · · • · · · · · ·· ·· ·· · · · ···· • « · · · · ····· • · ····· ·····
Příklady provedení vynálezu
V následujících biologických testech byl testovanou sloučeninou citrát ( + ) -R-N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu. Tato chemická sloučenina je označována jako sloučenina A.
V této studii byly použity transgenní mSODl(G93A) myši obou pohlaví. Všem testovaným zvířatům od stáří 35 dnů byla denně podávána sloučenina A (lOmg/kg, intraperitoneálně), následoval režim podobný režimu dříve popsanému, viz Zhu et al 2002 (Zhu et al., Minocycline inhibits cytochrome c release and delays progression of amyotrophic lateral sclerosis in mice, Nátuře 417, 74-78 (2002) .
Zhodnocení svalové funkce a počtu motorických jednotek
Pro stanovení rozsahu postupu choroby bylo in vivo prováděno elektrofyzikální zhodnocení svalové funkce na obou zadních končetinách na svalech extensor digitorum longus (EDL). Záznamy isometrického napětí a zhodnocení počtu motorických jednotek
Transgenní zvířata i jejich přirozené potomstvo bylo anestetikováno chloral-hydrátem (4% chloral-hydrát, lml/100 g tělesné hmotnosti, intraperitoneálně) a EDL svaly byly preparované pro in vivo stanovení jejich kontraktilních vlastností a počtu motorických jednotek. Byly odděleny distální šlachy EDL svalů a pomocí hedvábných vláken připevněny k isometrickým převodníkům síly (Dynamometer UFI Devices). Obě končetiny byly špendlíky rigidně připevněny ke stolu. Byl vypreparován ischiatický nerv a byly odříznuty všechny jeho větve kromě nervu k EDL svalu. Distální konec nervu byl poté stimulován s použitím bipolárních stříbrných elektrod. Délka svalu byla upravena až k dosažení maximálního záškubu po stimulaci nervu. Stimulací seříznutého konce motorického nervu s použitím pulzní šíře 0,02 ms byly vyvolány isometrické kontrakce. Tetanické kontrakce byly vyvolány stimulací EDL svalu při 40, 80 a 100 Hz po dobu 500 ms.
·· ···· φφ ·· • · · · · · • φ · · · · · · • · · · · · · φ ·· φφ φ φφ ··
Ke stanovení počtu motorických jednotek ve všech svalech byly motorické nervy EDL svalů stimulované každé 4 s. Síla stimulu byla postupně zvyšovaná pro získání postupných inkrementů tenzí záškubu, jak byly zapojovány individuální motopické axony. Počet postupných inkrementů posloužil ke stanovení počtu motorických jednotek přítomných ve všech svalech. (Dick J. , Greensmith L. & Vrbová G. Blocking of NMDA receptors during a critical stage of development reduces the effects of nerve injury at birth on muscles and motoneurones. Neuromuscul. Disord. 5, 371-382, 1995).
Ze záznamů tenze záškubů byly stanoveny některé kontraktilní charakteristiky EDL svalů u léčených a neléčených mSODl(G93A) transgenních myší, včetně poločasu relaxace EDL, míry doby, kterou potřebuje sval k relaxaci po kontrakci.
Model vysílení
EDL je rychlý sval, proto se při kontinuální stimulaci rychle vysílí za vzniku charakteristického modelu vysílení. Pro studium modelu vysílení byly v těchto pokusech EDL svaly na obou zadních končetinách stimulované při 40 Hz po dobu 3 minut 250 ms každou sekundu, a byly zaznamenány svalové kontrakce.
Histologie svalu
Po skončení pokusu byly EDL svaly z obou končetin odstraněné, zvážené a zmrazené v tajícím isopentanu. Svaly byly až do provedení histologické analýzy uchovávány při -80 °C.
Zhodnocení přežívání motoneuronů
Po dokončení fyziologických pokusů bylo přežití motoneuronů zhodnoceno podle počtu motoneuronů v ischiatické motorické zásobárně ve ventrálních rozích v průřezech bederní míchy (White CM., Greensmith L & Vrbová G., Repeated stimuli for axonal growth causes motoneuron death in adult rats: the effect of botulinum toxin followed by partial denervation. Neuroscience 95, 1101-1109, 2000). Myši byly hluboce anestetikované (4% chloral-hydrát, 1 ml/100 g tělesné hmotnosti, intraperitoneálně) a transkardiálně promyté fixativem obsahujícím 4% rf· ···· •φ ···· ·· rf rfrf · rfrfrf rf« rf rfrf rf ····· ·· ·········· ······· ···· ·· rfrf ·· · ·· ·· paraformaldehyd. Byly odstraněné míchy a bederní oblast byla dodatečně fixovaná 2 hodiny ve stejném fixativu a kryochráněná v sacharóze (30% v MPB), na kryostatu byly provedené zmrazené 30pm příčné řezy a umístěné na podložní sklíčka. Řezy byly poté slabě obarvené kontrastním barvivém Nissl (gallocyanin). Pod světelným mikroskopem byl určen počet Nisslem obarvených motoneuronů v obou ventrálních rozích. Aby se zamezilo dvojitému počítání stejné buňky v po sobě jdoucích řezech, bylo přežívání motoneuronů v ischiatické motorické zásobárně stanovené v každém třetím řezu bederní oblasti míchy mezi hladinami L2-L5. Byly počítány pouze ty neurony, ve kterých bylo jádro při velkém zvětšení jasné viditelné.
Statistická analýza
U všech stanovovaných parametrů byly výsledky analyzované s použitím Mann-Whitnayova U-testu pro srovnání nezávislých vzorků. Ve všech případech byly použity testy s dvojitým chvostem (two-tailed) a významnost byla přiřazena při P<0,05.
Výsledky mSOD(G93A) transgenní myši staré 35 dní již vykazují mikroskopické znaky degenerace bederních motoneuronů a ve stáří 110 dnů je zřetelná paralýza zadních končetin. Účinek léčby sloučeninou A na svalovou funkci zadních končetin i na motorickou jednotku a přežívání motoneuronů byl stanoven ve stáří 120 dnů, kdy jsou mSOD(G93A) transgenní myši v pozdním stádiu choroby.
Přežívání motorických jednotek
U myší přirozeného typu je v EDL svalech normálně 28 + 0,6 (střední hodnota ± S.E.M., n = 11) motorických jednotek. U mSOD(G93A) transgenních myší starých 120 dnů bylo pouze 8,3 ± 0,7 (střední hodnota ± S.E.M., n = 10) motorických jednotek. Avšak u mSOD(G93A) transgenních myší léčených sloučeninou A je přežívání motorických jednotek podstatně zlepšené, a ve stáří 120 dnů přežilo 14,3 ± 0,6 (střední hodnota ± S.E.M., n = 10) motorických jednotek (p = 0,003).
·* ···· ·· ·· ·· · · · · · · · • · · ··· · · ··· • · ····· · · · · · ···· ··« 9 9 9 9
99 99 9 99 99
Kontraktilní charakteristiky EDL svalů
i) Relaxační poločas EDL svalů
Ze záznamů tenze záškubů byly také zkoumány některé kontraktilní charakteristiky EDL svalů u léčených a neléčených mSOD(G93A) transgenních myší. EDL je normálně rychlý sval náchylný k vysílení a u myší přirozeného typu je relaxační poločas EDL, míra doby, kterou sval potřebuje k relaxaci po kontrakci, 25,8 ms ± 2,4 (střední hodnota ± S.E.M., n = 10). Oproti tomu u neléčených myší se relaxační poločas následkem denervace a svalové atrofie prodlužuje a byl naměřen 43,3 ms ± 6,93 (střední hodnota ± S.E.M., n = 10). Avšak u myší léčených sloučeninou A byl relaxační poločas významně zlepšený, bylo naměřeno 32,2 ms ± 1,80 (střední hodnota ± S.E.M., n = 10), (p = 0,030).
ii) Model vysílení a index vysílení EDL svalů
EDL je rychlý sval, proto se při kontinuální stimulaci rychle vysílí, za vzniku charakteristického modelu vysílení. Model vysílení EDL svalů byl zkoumán u myší přirozeného typu, mSOD<G93A) transgenních myší a léčených mSOD(G93A> transgenních myší. Byl měřen pokles tenze po 3 minutách stimulace a vypočítán index vysílení (FI) . U mSOD(G93A) transgenních myší starých 120 dnů se EDL sval stává výsledkem degenerace motoneuronů, denervace a následných změn ve fenotypu svalových vláken k vysílení rezistentní. U mSOD(G93A) transgenních myší starých 120 dnů má tedy EDL index vysílení 0,255 ± 0,04 (střední hodnota ±
S.E.M., n = 10), v porovnání s 0,848 ± 0,028 (střední hodnota ± S.E.M., n = 10) u myší přirozeného typu. Avšak u myší léčených sloučeninou A má EDL index vysílení 0,416 ± 0,07 (střední hodnota ± S.E.M., n = 10). Tedy index vysílení EDL byl u léčených mSOD(G93A) transgenních myší ve srovnání s neléčenými mSODl(G93A) potomky významně vylepšený (p=<0,05).
Přežívání motoneuronů
Po dokončení fyziologických pokusů bylo přežití motoneuronů vyhodnoceno podle počtu motoneuronů v ischiatické motorické zásobárně ve ventrálních rozích v průřezech bederní míchy. Ve
9 9 9 9
9999
99 • 9 9 99 9 999
9 99 9 99 999 ·»··*···*·*·· «· · * ·· · ·· ·· shodě s nárůstem pozorovaným v přežívání motorických jednotek byl také počet motoneuronů přežívajících v ischiatické motorické zásobárně u léčených mSOD<G93A) transgenních myší významně zvýšen ve srovnání s jejich neléčenými mSODl(G93A) potomky. U myší přirozeného typu bylo ve zkoumaném segmentu ischiatické motorické zásobárny 593 ± 15,8 (střední hodnota ± S.E.M., n =
13) motoneuronů. U neléčených mSODl(G93A) transgenních myší starých 120 dnů významný počet motoneuronů odumřel, a přežívá pouze 237 ± 14 (střední hodnota ± S.E.M., n = 7) motoneuronů. Avšak u mSODl(G93A) transgenních myší léčených sloučeninou A dochází k dramatickému nárůstu přežívajících motoneuronů, a to na 412 ± 28 (střední hodnota ± S.E.M., n = 4), i ve stáří 120 dnů (p = 0,002) .
Tyto výsledky ukazují, že po každodenním podávání sloučeniny A (10 mg/kg, i.p.) mSODl(G93A) transgenním myším dochází jak k významnému nárůstu motorických jednotek, přežívání motoneuronů a také ke zlepšení svalové funkce zadních končetin v pozdějších stádiích choroby (120 dnů).
Délka života
Ve světle významného vylepšení počtu motorických jednotek a přežívání motoneuronů pozorovaného u léčených mSODl(G93A> transgenním myší při stáří 120 dnů, bylo v oddělené skupině myší zkoumáno, zda by léčba sloučeninou A měla účinek na délku života mSODl(G93A) transgenních myší. Bylo zjištěno, že neléčené mSODl(G93A> transgenní myši měly průměrnou délku života 125 ± 1,8 (střední hodnota ± S.E.M., n = 18) dní, což bylo stanoveno neschopností myši narovnat se poté, co byla položena na bok, a ztrátou přibližně 20 % tělesné hmotnosti. Avšak ve skupině léčené sloučeninou A byl úbytek tělesné hmotnosti oddálen a délka života byla významně vylepšená, mSODl(G93A) myši žily průměrně 153 ±2,6 (střední hodnota ± S.E.M., n = 7) dní. Toto představuje významný 22% nárůst délky života (p=<0,001).
Výše uvedené biologické vlastnosti činí
N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]pyridin-l-oxid-3-karbox4« 4444 ·· 4 44 4
44 • 4 4 • 4 4 4 4 ·· 44 imidoylchlorid užitečným v léčbě neurodegenerativních chorob. Ačkoliv v potaz mohou být brány všechny druhy neurodegenerativních chorob, sloučenina podle vynálezu je zejména užitečná pro léčbu ALS. Dávka sloučenin závisí na stavu a nemoci pacienta, a denní dávka je 0,1-400 mg/kg, výhodně 0,1-100 mg/kg tělesné hmotnosti. Pro léčbu lidí je orální dávka výhodně 10-300 mg. Tyto dávky jsou podávané v jednotkových dávkovačích formách, které mohou být rozdělené do 2-3 menších dávek pro každý den v určitých případech, zejména při orální léčbě.
Výhodně se používá stereoisomer racemické sloučeniny, (+) enantiomer. V tomto případě je pro léčbu menší množství aktivní látky z nejvýhodněj i dostačuj ící limitů.
Účinná výše uvedených být formulovaná způsobem v oboru farmaceutické přípravky obsahují kromě obvyklých pomocných látek a nosičů jako účinné látky N- [2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid nebo jeden z jeho stereoisomerů nebo kyselou adiční sůl jednoho z nich.
Farmaceutické přípravky mohou být připravené ve formě pevného nebo tekutého přípravku obecně používaného v léčbě. Pro orální podávání mohou být připravené jednoduché nebo potahované tablety, dražé, granuláty, kapsle, roztoky nebo sirupy. Tyto léky mohou být vyráběné obvyklými způsoby. Produkty mohou obsahovat plniva, např. mikrokrystalickou celulózu, škrob nebo laktózu, lubrikanty, např. kyselinu stearovou nebo stearát hořečnatý, potahové materiály, např. cukr, materiály vytvářející film, např. hydroxymethylcelulózu, aromatické látky nebo sladidla, např. methylparaben nebo sacharin, nebo barvící látky.
látka může farmaceutických přípravků do obvyklých známým. Tyto ·· ···· • v 99« β ·· 4 9 • 4 9 9 4 9 9 4 9
9 4 9 4 4 4 4 944
1C 4 4 449 49 44 94 4 i J ·····«· 9 9 9 · • · · · ·· · ··
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití chemické látky vybírané ze skupiny skládající se z N- [2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu, jeho opticky aktivního enantiomeru nebo směsi enantiomerů a farmaceuticky přijatelné soli racemické nebo opticky aktivní sloučeniny, pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu nebo prevenci neurodegenerativních chorob.
- 2. Použití podle nároku 1, kde chemická látka je (+)-R-N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid.
- 3. Použití podle nároku 2, kde chemická látka je sůl ( + )-R-N- [2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu.
- 4. Použití podle nároku 3, kde chemická látka je citrát ( + )-R-N- [2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu.
- 5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde neurodegenerativní choroba je amyotrofní laterální skleróza.
- 6. Způsob léčby nebo prevence neurodegenerativní choroby, vyznačující se tím, že se pacientu podává terapeuticky účinné množství chemické látky vybírané ze skupiny skládající se z N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu, jeho opticky aktivního enantiomeru nebo směsi enantiomerů a farmaceuticky přijatelné soli racemické nebo opticky aktivní sloučeniny.·· ·«··9» «V Μ* ♦ * • · 9 • 9 999 «««*»·· ··«· «· ·» ·· · ·· ·»
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že chemická látka je ( + )-R-N- [2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že chemická látka je sůl ( + )-R-N- [2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že chemická látka je citrát ( + )-R-N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu.
- 10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 6 až 9, vyznačující se tím, že neurodegenerativní choroba je amyotrofní laterální skleróza.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0303584A HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2003-10-30 | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006347A3 true CZ2006347A3 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=89981738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060347A CZ2006347A3 (cs) | 2003-10-30 | 2004-10-25 | Pouzití derivátu halogenidu kyseliny hydroximové pro lécbu neurodegenerativních chorob |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20080039497A1 (cs) |
| EP (2) | EP2020233A3 (cs) |
| JP (1) | JP5077997B2 (cs) |
| KR (1) | KR20060103323A (cs) |
| CN (1) | CN1901913A (cs) |
| AT (1) | ATE409038T1 (cs) |
| AU (1) | AU2004285343B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0415625A (cs) |
| CA (1) | CA2544332C (cs) |
| CY (1) | CY1110450T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2006347A3 (cs) |
| DE (1) | DE602004016770D1 (cs) |
| DK (1) | DK1696922T3 (cs) |
| EA (1) | EA011301B1 (cs) |
| ES (1) | ES2314458T3 (cs) |
| HK (1) | HK1097438A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20080660T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303584A3 (cs) |
| IL (1) | IL175334A (cs) |
| NO (1) | NO20062401L (cs) |
| NZ (1) | NZ547216A (cs) |
| PL (1) | PL1696922T3 (cs) |
| PT (1) | PT1696922E (cs) |
| SI (1) | SI1696922T1 (cs) |
| UA (1) | UA86782C2 (cs) |
| WO (1) | WO2005041965A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200604376B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ533795A (en) | 2002-01-11 | 2006-03-31 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| WO2008039514A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Cytrx Corporation | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
| CA2728363C (en) | 2008-06-26 | 2019-02-19 | Orphazyme Aps | Use of hsp70 as a regulator of enzymatic activity |
| CN102215842A (zh) | 2008-11-18 | 2011-10-12 | 参天制药株式会社 | 含有吡啶-3-甲醛o-(哌啶-1-基-丙基)-肟衍生物作为有效成分的脉络膜视网膜变性疾病的治疗剂 |
| AU2011335545A1 (en) | 2010-11-30 | 2013-06-13 | Orphazyme Aps | Methods for increasing intracellular activity of Hsp70 |
| HUP1100534A2 (en) * | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
| CN103804309B (zh) * | 2012-11-09 | 2019-08-02 | 广州喜鹊医药有限公司 | 一种氯肟类化合物及其制备方法和在制药中的应用 |
| PT3193840T (pt) * | 2014-09-15 | 2021-08-10 | Orphazyme Aps | Formulação de arimoclomol |
| EP3442530A1 (en) | 2016-04-13 | 2019-02-20 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
| KR102254140B1 (ko) * | 2016-04-29 | 2021-05-24 | 오르파짐 에이/에스 | 글루코세레브로시다제 연관 장애를 치료하기 위한 아리모클로몰 |
| AU2018274176A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-01-16 | Zevra Denmark A/S | Heat shock protein inducers and frontotemporal disorders |
| HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
| EP4247792A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-09-27 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU177578B (en) | 1976-08-27 | 1981-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives |
| DE2651083A1 (de) | 1976-11-09 | 1978-05-18 | Hoechst Ag | Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HUT54347A (en) | 1989-01-10 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoximes |
| US5334600A (en) * | 1991-07-30 | 1994-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives |
| ES2123252T3 (es) | 1994-05-06 | 1999-01-01 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Nuevos derivados de acido hidroximico, composiciones farmaceuticas que los contienen y procedimiento para su preparacion. |
| HU9502843D0 (en) * | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| UA64716C2 (en) | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells | |
| HU220971B1 (hu) | 1997-04-03 | 2002-07-29 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására |
| UA65635C2 (uk) * | 1998-09-03 | 2004-04-15 | Н-Гене Кутато Кфт. | НЕНАСИЧЕНІ ПОХІДНІ ГІДРОКСИМОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО МАЮТЬ ВЛАСТИВОСТІ ІНГІБІТОРІВ NAD<sup>+</sup>-ADP-РИБОЗИЛТРАНСФЕРАЗИ |
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| HUP0001583A2 (hu) | 2000-04-18 | 2002-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
| HU0103939D0 (en) * | 2001-09-27 | 2001-11-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Pharmaceutical composition containing methformin and n-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride |
| ITMI20012573A1 (it) | 2001-12-06 | 2003-06-06 | D B P Dev Biotechonologica L P | Gli acilsalicilati:una nuova classe di induttori di risposta heat shock |
-
2003
- 2003-10-30 HU HU0303584A patent/HUP0303584A3/hu unknown
-
2004
- 2004-10-25 EP EP08157425A patent/EP2020233A3/en not_active Withdrawn
- 2004-10-25 EP EP04791657A patent/EP1696922B1/en active Active
- 2004-10-25 CA CA2544332A patent/CA2544332C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-25 AU AU2004285343A patent/AU2004285343B2/en not_active Ceased
- 2004-10-25 WO PCT/HU2004/000098 patent/WO2005041965A1/en active IP Right Grant
- 2004-10-25 AT AT04791657T patent/ATE409038T1/de active
- 2004-10-25 DK DK04791657T patent/DK1696922T3/da active
- 2004-10-25 PL PL04791657T patent/PL1696922T3/pl unknown
- 2004-10-25 CN CNA2004800396198A patent/CN1901913A/zh active Pending
- 2004-10-25 CZ CZ20060347A patent/CZ2006347A3/cs unknown
- 2004-10-25 EA EA200600866A patent/EA011301B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-10-25 PT PT04791657T patent/PT1696922E/pt unknown
- 2004-10-25 US US10/582,124 patent/US20080039497A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-25 SI SI200430887T patent/SI1696922T1/sl unknown
- 2004-10-25 JP JP2006537449A patent/JP5077997B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-25 BR BRPI0415625-0A patent/BRPI0415625A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-10-25 ES ES04791657T patent/ES2314458T3/es active Active
- 2004-10-25 DE DE602004016770T patent/DE602004016770D1/de active Active
- 2004-10-25 ZA ZA200604376A patent/ZA200604376B/xx unknown
- 2004-10-25 UA UAA200605899A patent/UA86782C2/ru unknown
- 2004-10-25 KR KR1020067010489A patent/KR20060103323A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-10-25 NZ NZ547216A patent/NZ547216A/en unknown
-
2006
- 2006-04-30 IL IL175334A patent/IL175334A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-26 NO NO20062401A patent/NO20062401L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-03-06 HK HK07102495.9A patent/HK1097438A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-10 CY CY20081101426T patent/CY1110450T1/el unknown
- 2008-12-19 HR HR20080660T patent/HRP20080660T3/xx unknown
-
2011
- 2011-09-12 US US13/229,862 patent/US8962604B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-01-12 US US14/594,817 patent/US20150126551A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8962604B2 (en) | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases | |
| Rosenblatt et al. | Interactions of amphetamine, pimozide, and lithium on plasma norepinephrine and dopamine-beta-hydroxylase in schizophrenic patients | |
| Shelton et al. | Comparative effects of modafinil and amphetamine on daytime sleepiness and cataplexy of narcoleptic dogs | |
| JP7365426B2 (ja) | 精神障害、行動障害、認知障害を処置するための医薬組成物及び方法 | |
| US20110207776A1 (en) | Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists | |
| WO2008036410A2 (en) | Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis (als) | |
| Chase et al. | Parkinson's disease: Modification by 5‐hydroxytryptophan | |
| WO2021262196A1 (en) | Compositions and methods for treating alzheimer's disease and parkinson's disease | |
| Ettinger et al. | Controlled double-blind trial of dazoxiben and nifedipine in the treatment of Raynaud's phenomenon | |
| EA017915B1 (ru) | Kcnq-открыватели калиевых каналов, применяемые для лечения или ослабления симптомов шизофрении | |
| CN110290788A (zh) | 氨基甲酸酯化合物用于预防、缓解或治疗双相障碍的用途 | |
| TWI659017B (zh) | 吲哚基及吲哚啉基異羥肟酸於治療神經退化病症或認知缺乏之用途 | |
| Blier et al. | Early onset of therapeutic action in depression and greater efficacy of antidepressant treatments: are they related? | |
| US20060128688A1 (en) | Asenapine for the treatment of schizophrenia in a patient with overweight or predisposition for overweight | |
| MXPA06004814A (en) | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases | |
| JP2023513220A (ja) | 認知機能低下患者におけるアミロイドβモノマーレベルを減少させる方法 | |
| KR20060128961A (ko) | 중추신경계 질환 또는 질병의 치료 및 관리를 위해탈리도미드를 사용하는 방법 및 조성물 | |
| PT1699489E (pt) | Composição farmacêutica de um bloqueador do canal de sódio e um inibidor seletivo da absorção de serotonina | |
| CN112654352A (zh) | 用于治疗房性心律失常的task-1抑制剂 | |
| KR20050106120A (ko) | 신경병증성 및 정신성 만성통증증후군의 치료 목적의약제의 제조를 위한 피리딘-2-일-메틸아민 유도체의 용도 | |
| KR20170076107A (ko) | 백단향 추출물을 포함하는 알츠하이머 치료효과 증진용 약학적 조성물 | |
| KR20010099647A (ko) | 신규 조성물 | |
| MXPA01002370A (en) | A new composition | |
| MXPA00011219A (es) | Cabergolina y pramipexol para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, en especial la enfermedad de parkinson |