PT1699489E - Composição farmacêutica de um bloqueador do canal de sódio e um inibidor seletivo da absorção de serotonina - Google Patents

Composição farmacêutica de um bloqueador do canal de sódio e um inibidor seletivo da absorção de serotonina Download PDF

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PT1699489E
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serotonin uptake
channel blocker
selective serotonin
uptake inhibitor
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PT48062806T
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Istvan Tarnawa
Gyoergy Nemeth
Pal Kocsis
Marta Than
Karoly Tihanyi
Original Assignee
Istvan Tarnawa
Pal Kocsis
Marta Than
Karoly Tihanyi
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Description

ΕΡ1699489Β1
DESCRIÇÃO
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE UM BLOQUEADOR DO CANAL DE SÓDIO
E UM INIBIDOR SELETIVO DA ABSORÇÃO DE SEROTONINA A invenção refere-se a novas combinações farmacêuticas com um efeito melhorado no bloqueio do canal de sódio. Além disso, a invenção diz respeito à utilização de combinações farmacêuticas na dor crónica, em perturbações do sistema motor, na epilepsia, assim como em outros campos terapêuticos onde é aceitável o uso de bloqueadores dos canais de sódio.
Sabe-se que os canais de sódio sensíveis à voltagem desempenham um papel fundamental na geração e condução dos potenciais de ação, ou seja, na regulação da excitabilidade das células nervosas. Os canais de sódio formam poros na membrana da célula nervosa, e em resposta à despolarização da membrana os canais abrem por um curto período de tempo, e permitem o fluxo de iões de sódio na célula causando alterações elétricas. Em certas doenças do sistema nervoso pode ser observada uma alteração na função do canal, resultando geralmente num aumento anormal da excitabilidade das células nervosas. Estão no mercado ou em desenvolvimento vários produtos farmacêuticos que têm um efeito benéfico em tais doenças, através do bloqueio dos canais de sódio dependentes de voltagem.
Os bloqueadores dos canais de sódio, tais como a lidocaína, são usados tradicionalmente como anestésicos locais. Algumas substâncias estruturalmente semelhantes 1 ΕΡ1699489Β1 (por exemplo, a mexiletina) são utilizadas como agentes antiarritmicos. Neste momento, estão em desenvolvimento mais algumas moléculas novas, entre as quais a crobenetina provou ser eficaz, mesmo em doses muito baixas (Cárter, A. J. et al., Potent blockade of sodium channels and protection of brain tissue from ischemia by BIII 890 CL. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 97: 4944-4949, 2000). O último composto também parece ser útil contra a dor neuropática. (Laird, J. Μ. A. et al., Analgesic activity of a novel use-dependent sodium channel blocker, crobenetine, in mono-arthritic rats. Br. J. Pharmacol. 134: 1742-1748, 2001). Vários outros bloqueadores dos canais de sódio são eficazes contra a dor crónica (Hunter, J. C., Loughhead, D. Voltage-gated sodium channel blockers for the treatment of chronic pain. Curr. Opin. CPNS Invest. Drugs 1: 72-81, 1999). O riluzol, utilizado para o tratamento de doenças neurodegenerativas, tem o mesmo mecanismo de ação (Hurko, O., Walsh, F. S. Novel drug development for amyotrophic lateral sclerosis. J. Neurol. Sei. 180: 21-28, 2000). Foi descoberto recentemente, que os bloqueadores dos canais de sódio podem ser úteis no tratamento de doenças acompanhadas por espasmos musculares dolorosos dificultando aos pacientes realizar movimentos normais (Kocsis, P. et al., Mydeton: a centrally acting muscle relaxant drug of Gedeon Richter Ltd. Acta Pharm Hung 72: 49-61, 2002). Outras áreas possíveis de aplicação são a isquemia cerebral, as doenças de canal hereditárias, o zumbido, a enxaqueca, e o abuso de drogas (Clare, J. J., et al., Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets. Drug Discov. Today 5: 506-520, 2000). Têm sido usados há muito tempo vários antiepiléticos (fenitoína, carbamazepina). A atividade inibidora do canal 2 ΕΡ1699489Β1 de sódio foi reconhecida como o principal componente do seu mecanismo de ação (Willow, M. et al., Voltage clamp analysis of the inhibitory actions of diphenylhydantoin and carbamazepine on voltage-sensitive sodium channels in neuroblastoma cells. Molecular Pharmacology 27: 549-558, 1985) . A lamotrigina foi desenvolvida com o conhecimento deste mecanismo de ação (Leach, M. J., et al., Pharmacological studies on lamotrigine, a novel potential antiepileptic drug: II Neurochemical studies on the mechanism of action. Epilepsia 27: 490-497, 1986; Clare, J. J. et al., Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets. Drug Discov. Today 5: 506-520, 2000).
Os estudos de Leander mostraram gue a fluoxetina aumentou o efeito anticonvulsivante da carbamazepina, da fenitoina, e da ameltolida, no teste de convulsões máximas por eletrochoque (CME) em ratinhos (Leander, J. D. Fluoxetine, a selective serotonin-uptake inhibitor enhances the anticonvulsant effects of phenytoin, carbamazepine, and ameltolide (LY201116). Epilepsia 33: 573-576, 1992). O autor conclui que a fluoxetina pode ser útil no tratamento de pacientes com depressão que também têm problemas epiléticos, uma vez que a fluoxetina pode aumentar o efeito de agentes antiepiléticos tomados simultaneamente. No entanto, ele não faz nenhuma menção do possivel mecanismo de ação. Da mesma forma, Raju et al. (Raju, S. S. et al., Effect of fluoxetine on maximal electroshock seizures in mice: acute vs. chronic administration. Pharmacological Research 39: 451-454, 1999) descobriram que a fluoxetina aplicada agudamente causou um decréscimo no valor de ED50 anticonvulsivante da fenitoina. Por outro lado, Dailey e 3 ΕΡ1699489Β1 colaboradores nas suas experiências descobriram que a fluoxetina administrada isoladamente mostrava atividade anticonvulsivante (Dailey, J. W. et al., Neurochemical correlates of antiepileptic drugs in the genetically epilepsy-prone rat (GEPR). Life Sciences 58: 259-266, 1996). Os seus dados adicionais mostraram que a depleção de serotonina diminuía a eficácia de certos agentes antiepiléticos (carbamazepina, antiepilepsirina), no entanto, não tinha qualquer influência sobre a potência da fenitoína. Por outro lado, outros investigadores enfatizaram que em vista do efeito anticonvulsivante, o sistema noradrenérgico é a parte mais importante do sistema monoaminérgico (Fisher, W., Muller, M. Pharmacological modulation of central monoaminergic Systems and influence on the anticonvulsant effectiveness of Standard antiepileptics in maximal electroshock seizure. Biomedica Biochimica Acta 47: 631-645, 1988). Enquanto que os simpaticomiméticos causaram um aumento significativo na eficiência de certos antiepiléticos (fenitoína, carbamazepina), o enfraquecimento da função do sistema noradrenérgico causou uma diminuição na potência dos antiepiléticos estudados. De acordo com os seus resultados, a modulação do sistema serotonérgico não tem grande influência sobre a potência dos antiepiléticos. 0 tempo de abertura dos canais de sódio é extremamente curto (1-2 ms) , uma vez que após a abertura eles serão rapidamente inativados. Através da modificação do processo de inativação, pode ser influenciada de forma eficaz a excitabilidade das células nervosas. Os resultados recentes mostram que certos neurotransmissores (tais como a 4 ΕΡ1699489Β1 acetilcolina, a serotonina, a noradrenalina) podem modular a função do canal, através de recetores acoplados à proteína G (Carr, D. B. et al., Transmitter modulation of slow, activity-dependent alterations in sodium channel availability endows neurons with a novel form of cellular plasticity. Neuron 39: 793-806, 2003; e Li, P., Zhuo, M. Cholinergic, noradrenergic, and serotonergic inhibition of fast synaptic transmission in spinal lumbar dorsal horn of rat. Brain Res. Buli. 54: 639-647, 2001). Embora certos autores tenham relatado gue os agonistas dos recetores de serotonina podem inibir a função dos canais de sódio, indiretamente através da ativação dos recetores de serotonina (Carr, D . B. et al., Serotonin recetor activation inhibits sodium current and dendritic excitability in prefrontal córtex via a protein kinase C-dependent mechanism. J. Neurosci. 22: 6846-6855, 2002) eles não investigaram o possível sinergismo entre os bloqueadores dos canais de sódio e os agentes serotoninérgicos. Por outro lado, Rapeport relatou que não foi encontrado nenhum sinergismo entre os inibidores da absorção de serotonina e os bloqueadores dos canais de sódio (Rapeport, W. G. et al., Absence of a sertraline-mediated effect on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of carbamazepine. Journal of Clinicai Psychiatry 57 (Suppl. 1): 20-23, 1996). O pedido de patente publicado US n° 2002/0147196 Al divulga o efeito favorável de combinações de inibidores de absorção de catecolaminas com bloqueadores dos canais de sódio, no tratamento da dor neuropática.
Em resumo, os dados experimentais publicados relativos 5 ΕΡ1699489Β1 a um possível efeito de potenciação dos inibidores da absorção de serotonina sobre os bloqueadores dos canais de sódio, são controversos. Enquanto que no caso de alqumas combinações ocasionais foi detetado efeito de potenciação, outros resultados sugerem uma tendência oposta.
No entanto, os bloqueadores dos canais de sódio possuem vários efeitos secundários, uma parte dos quais é uma consequência do efeito do bloqueio do canal de sódio por si só, por exemplo efeitos secundários cardiovasculares (por exemplo bradicardia, hipotonia) ou do SNS (por exemplo ataxia, sedação).
Outros efeitos secundários não estão relacionados com os canais de sódio e estão associados com a sua estrutura química, por exemplo doses mais elevadas de lamotriqina podem induzir distúrbios gastrointestinais, danos do fígado ou queixas da pele, etc. 0 risco de tais efeitos secundários pode ser diminuído, se a dose eficaz do fármaco é de algum modo reduzida. Obviamente, a combinação com um agente que potência a ação de bloqueio de sódio é uma forma adequada para atingir este objetivo.
Nas nossas experiências descobrimos surpreendentemente um aumento acentuado na atividade bloqueadora do canal de sódio, quando um composto inibidor da absorção de serotonina é administrado em simultâneo, no entanto, em relação aos efeitos secundários, esta atividade serotonérgica potenciadora parece ser menos importante. Por conseguinte, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, possuem índices terapêuticos muito mais 6 ΕΡ1699489Β1 vantajosos do que os bloqueadores dos canais de sódio isoladamente. Tal como é mostrado no teste do rotarod, o efeito potenciador dos inibidores da absorção de serotonina é muito menos expresso ou pode mesmo estar ausente, e assim, os índices terapêuticos das combinações são consideravelmente mais elevados do que os dos bloqueadores dos canais de sódio administrados isoladamente. Por exemplo, o índice terapêutico da lamotrigina (rotarod ED50 / CME ID50) é de 7,6, o qual na presença de 10 mg/kg de fluoxetina aumenta cerca de três vezes. A utilização das combinações de acordo com a invenção pode levar a um progresso na terapia da epilepsia, também no que diz respeito aos efeitos secundários.
Por conseguinte, o objeto da invenção é uma nova combinação farmacêutica, que mostra atividade aumentada na terapia de doenças que são alvos terapêuticos para os bloqueadores dos canais de sódio (isto é, dor crónica, certas perturbações do sistema motor, epilepsia, dependência de drogas ou de álcool, incontinência de fezes e de urina, inflamação, comichão, edema intracraniano, isquemia e/ou danos subsequentes causados por reperfusão ou retinopatia, como uma complicação de glaucoma), e possuindo um perfil de efeito secundário mais favorável do que os bloqueadores dos canais de sódio isoladamente. Nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção, as doses terapêuticas eficazes dos bloqueadores dos canais de sódio podem ser reduzidas, e a eficácia clínica pode deste modo ser aumentada, respetivamente.
As composições farmacêuticas referidas compreendem 7 ΕΡ1699489Β1 como ingrediente ativo um bloqueador do canal de sódio, selecionado a partir do grupo que consiste em lamotrigina e crobenetina, em conjunto com um inibidor da absorção de serotonina selecionado de entre o grupo que consiste em fluoxetina, paroxetina, sernalina, escitalopram e citalopram.
Os bloqueadores dos canais de sódio para utilização nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção, são substâncias conhecidas por terem tal mecanismo de ação, nomeadamente essas substâncias são a lamotrigina e a crobenetina. É divulgado que são usadas as misturas de tais substâncias.
Os inibidores da absorção de serotonina que podem ser utilizados são substâncias conhecidas por terem tal mecanismo de ação, nomeadamente, tais inibidores seletivos da absorção de serotonina são a fluoxetina, a paroxetina, a sertralina, o citalopram, o escitalopram, mais preferivelmente a fluoxetina, a sertralina ou o citalopram. É divulgado que são usadas as misturas de tais substâncias. É divulgado que são utilizados os sais, os solvatos, as modificações cristalinas ou os estereoisómeros de tais bloqueadores dos canais de sódio, ou inibidores da absorção de serotonina, bem como as suas misturas.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser eficazes no tratamento e/ou na prevenção da dor crónica (por exemplo, dor neuropática, de origem inflamada ou reumática, neuralgia trigeminal, dor de cabeça, 8 ΕΡ1699489Β1 fibromialgia) , no tratamento e na prevenção dos distúrbios do sistema motor (por exemplo, doenças espásticas, tremor essencial, distonia, zumbido, distúrbios extrapiramidais, tiques) , bem como no tratamento e na prevenção da dependência de drogas ou de álcool, da incontinência de fezes e de urina, da inflamação, da comichão, do edema intracraniano, da isquémia e/ou de danos subsequentes causados por reperfusão ou retinopatia, como uma complicação de glaucoma, ainda no tratamento e na prevenção de diversas formas de epilepsia, tais como os ataques parciais, por exemplo os ataques parciais simples (sintomas motores, somatossensoriais-sensoriais, autonômicos, psíquicos), os ataques parciais complexos (de aparecimento parcial e/ou de perda de consciência), ou os ataques parciais com generalização secundária (ataques tónicos generalizados ou clónicos), ataques generalizados tais como a ausência (típica ou atípica), a mioclonia, os clónicos, os ataques tónico-clónicos (grande mal), a perda de tónus (ataque astático), bem como outras formas de ataque que não podem ser classificadas (International classification of epileptic seizures, Epilepsia, 22, 489-501, 1981).
As doenças mencionadas anteriormente podem ser tratadas com sucesso, não apenas através da administração simultânea dos bloqueadores dos canais de sódio e dos inibidores da absorção de serotonina (em tal caso as substâncias referidas estão presentes em duas composições separadas ou numa única, ou seja, numa combinação), mas também por administração sequencial dos mesmos, quando qualquer um dos ingredientes ativos pode ser administrado em primeiro lugar. 9 ΕΡ1699489Β1
Os agentes ativos, ou os derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser utilizados sem formulação, ou de preferência numa forma adequada para a utilização médica, particularmente para o tratamento de seres humanos.
Para além dos agentes ativos numa forma adequada, as composições podem conter um ou mais materiais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.
As composições podem ser utilizadas na forma oral, na forma parentérica, incluindo as formas intravenosa, subcutânea, intradérmica, intramuscular, retal, tópica, bucal, dérmica ou sublingual, bem como em formas adequadas para inalação.
As formulações adequadas para a administração oral podem estar na forma de dose unitária, tais como as cápsulas, os comprimidos (por exemplo, os comprimidos para mastigar para uso pediátrico), podem estar na forma em pó ou em granulado, na forma de solução ou suspensão aquosa ou não aquosa, e na forma de emulsão de água em óleo ou de óleo em água.
Os comprimidos podem ser preparados na forma compactada ou moldada, utilizando opcionalmente um ou mais materiais auxiliares. Os comprimidos compactados são preparados numa máquina de compressão adequada, em que os ingredientes ativos em pó ou granulados são misturados opcionalmente com materiais auxiliares conhecidos, tais como os agentes aglutinantes, de enchimento, lubrificantes, desintegrantes, humidificantes e substâncias aromatizantes. 10 ΕΡ1699489Β1
Exemplos de agentes aglutinantes são o xarope, a acácia, a gelatina, o sorbitol e a polivinilpirrolidona. Exemplos de agentes de enchimento são diferentes enchimentos de hidroximetililcelulose, lactose, açúcar, celulose microcristalina, amido de milho, fosfato de cálcio ou hidroximetilcelulose. Exemplos de lubrificantes são o estearato de magnésio, o ácido esteárico, o talco, o polietilenoglicol ou o gel de sílica. Exemplos de desintegrantes são o amido de batata ou o glicolato de sódio. Os comprimidos moldados podem ser preparados a partir da mistura de agentes ativos em pó e de um solvente líguido inerte, numa máguina de moldagem adeguada. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos por métodos conhecidos na indústria farmacêutica. Também podem ser preparados comprimidos com libertação lenta ou controlada.
As composições para administração oral podem também estar na forma líquida, tais como suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixir. Tais composições podem também ser preparadas na forma seca, que pode ser incorporada na forma líquida através de meios adequados, imediatamente antes do tratamento.
As formulações líquidas referidas podem conter aditivos conhecidos, tais como agentes de suspensão (sorbitol, xarope, metilcelulose, xarope de glicose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras hidrogenadas comestíveis), agentes emulsionantes (lecitina, monooleato de sorbitano, acácia), materiais não aquosos (óleo de amêndoas doces, óleo de coco fracionado, ésteres, 11 ΕΡ1699489Β1 propilenoglicol, álcool etílico), conservantes (metil ou propil-p-hidroxibenzoato, sorbitol) ou aditivos aromatizantes.
As composições na forma de supositório podem conter veículos tradicionais, tais como a manteiga de cacau, as gorduras sólidas, o polietilenoglicol ou o glicerol, e os derivados dos mesmos.
As composições para utilização parentérica são soluções estéreis aquosas ou não aquosas para injeção, e podem conter antioxidantes, tampões, bactericidas e substâncias dissolvidas numa solução isotónica. A composição é então incorporada por exemplo em ampolas (uma ou mais doses unitárias) , ou pode ser armazenada na forma liofilizada.
Exemplos de composições adequadas para aplicação tópica estão na forma de creme, gel, unguento ou emplastro transdérmico.
Exemplos de composições intranasais são pulverizadores, pós ou gotas. A composição adequada para uso no tratamento pode ser um pulverizador de aerossol, contendo para além do ingrediente ativo um propulsor, tal como o dióxido de carbono 1,1,1-trifluoretano, o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano ou semelhantes. 12 ΕΡ1699489Β1
Dados biológicos
Inibição do reflexo espinal
As nossas experiências foram realizadas de acordo com os métodos descritos por Otsuka e Konishi (Otsuka, M., Konishi, S. Electrophysiology of mammalian spinal cord in vitro. Nature 252, 733-734, 1974), com ligeiras modificações (Kocsis, P. et al., Participation of AMPA- and NMDA-type excitatory amino acid receptors in the spinal reflex transmission, in rat. Brain Research Bulletin 60: 81-91, 2003) . A raiz dorsal L5 da preparação da medula isolada cortada em duas partes, foi estimulada por impulsos elétricos supramáximos, e foi registado o potencial de reflexo da raiz dorsal Ls. Os diferentes componentes do potencial de reflexo obtidos são bem distinguíveis, com base nas suas latências pós-estímulo e durações.
Os bloqueadores dos canais de sódio em geral, e entre eles a tolperisona e a eperisona, que estão estreitamente relacionadas tanto em estrutura como atividade, apresentam um considerável efeito inibitório de reflexo espinal na preparação da medula cortada em duas partes, in vitro. Esta preparação é ideal para a investigação das interações farmacodinâmicas entre duas substâncias, uma vez que os fatores metabólicos não tomam parte nelas.
Os resultados são mostrados nas figuras 1, 2 e 3.
Nomeadamente, na fig. 1 é mostrado o efeito potenciador de diferentes inibidores da absorção de serotonina sobre a atividade inibitória de reflexo da crobenetina, um 13 ΕΡ1699489Β1 bloqueador dos canais de sódio. Cont (controlo) = efeito da crobenetina por si só, bem como na presença de fluoxetina (Fluo, 1 μΜ) , de sertralina (Sert, 0,5 μΜ) , de paroxetina (Paro, 10 nM) e de citalopram (Citai, 5 nM).
Na fig. 2 é mostrado o efeito potenciador de diferentes inibidores da absorção de serotonina sobre a atividade inibitória de reflexo da lamotrigina, um bloqueador dos canais de sódio. Cont (controlo) = efeito da lamotrigina por si só, bem como na presença de fluoxetina (Fluo, 1 μΜ) , de sertralina (Sert, 0,5 μΜ) , de paroxetina (Paro, 10 nM) e de citalopram (Citai, 5 nM).
Na fig. 3 é mostrado o efeito potenciador de um inibidor da absorção de serotonina (1 μΜ de fluoxetina) sobre a atividade inibitória de reflexo de diferentes bloqueadores dos canais de sódio, em que podem ser vistos os efeitos inibitórios de reflexo da lamotrigina (Lamo), da crobenetina (Cro), da tolperisona (Tolp), da eperisona (Eper) e da carbamazepina (Carba) , sem e com 1 μΜ de fluoxetina.
Em cada caso, a adição do inibidor da absorção de serotonina induziu um aumento significativo na atividade de bloqueio dos canais de sódio.
Foram também medidas in vivo as alterações nas potências dos bloqueadores dos canais de sódio em tom elevado de serotonina, nomeadamente, foi testada a sua ação inibitória de tremor no teste de tremor induzido por GYKI 20039. 14 ΕΡ1699489Β1
Teste de tremor 0 efeito inibitório sobre o tremor induzido por fármaco em ratinhos, é uma boa indicação da eficácia de relaxante muscular de compostos em seres humanos. 0 tremor pode ser induzido pela administração de GYKI 20039 (3-(2,6-diclorofenil)-2-iminotiazolidina). 0 método foi publicado por Kocsis P., Tarnawa I., Kovács Gy., Szombathelyi Zs., Farkas S., 2002, Acta Pharmaceut. Hung., 72: 49-61; US 5340823, 1994, US 5198446, JP 1992270293, EP 0468825, 1990 HU 4647.
As nossas experiências revelaram que a GYKI 20039 induz tremor intensivo na dose de 10 mg/kg intraperitoneal em ratinhos, que dura durante 30-60 minutos, e atinge o seu máximo entre os minutos 4-8. O seu modo de ação não é totalmente claro, mas a sua semelhança estrutural com LON-954, um composto tremorogénico, sugere o envolvimento dos sistemas descendentes dopaminérgicos e serotoninérgicos (Mohanakumar, K. P., Ganguly, D. K., 1989, Brain Res. Buli. 22 : 191-5) . O tremor induzido por GYKI 20039 pode ser inibido com dependência da dose por fármacos relaxantes musculares com modos de ação diferentes, por isso, é um método adequado para comparar a eficácia de relaxante muscular de fármacos. O modelo foi validado utilizando vários fármacos relaxantes musculares diferentes utilizados na prática clínica. Todos eles produziram um efeito inibitório dependente da dose, que se correlacionava com a eficácia antiespástica clinica dos fármacos relaxantes musculares. 15 ΕΡ1699489Β1
No nosso estudo os bloqueadores dos canais de sódio provaram possuir ação inibitória de tremor, e foi também determinada a alteração da sua potência na presença de níveis elevados de serotonina. Os testes foram realizados em ratinhos NMRI machos (19-21 g) , as substâncias ativas foram administradas i.p. simultaneamente.
Na fig. 4 são mostrados os efeitos dos bloqueadores dos canais de sódio, lamotrigina e crobenetina, bem como o aumento da sua eficácia quando está presente um inibidor da absorção de serotonina numa dose em que não produz nenhum efeito significativo por si só. Nomeadamente, os valores de ID50 obtidos no teste de tremor são traçados para a lamotrigina e a crobenetina sozinhas (Cont), e em conjunto com 10 mg/kg de fluoxetina (Fluo) ou 10 mg/kg de sertralina (Sert), todas as substâncias foram administradas i.p..
Foram também realizadas experiências com combinações contendo os agentes ativos numa razão fixa. Foi também encontrada neste caso uma potência aumentada. Na tabela 1 que se segue, é mostrado o aumento na potência de um bloqueador do canal de sódio (lamotrigina), obtido pela adição de razões fixas de um inibidor da absorção de serotonina (fluoxetina). 16 ΕΡ1699489Β1
Tabela 1 componentes razão ID50 (i.p.) (calculada para o bloqueador do canal de sódio na combinação) Lamotrigina — 39,79 mg/kg Lamotrigina : fluoxetina 10 :1 22,9 mg/kg Lamotrigina : fluoxetina 10:2 15,3 mg/kg
Inibição de convulsões máximas induzidas por eletrochoque A inibição de convulsões máximas induzidas por eletrochoque (CME, Swinyard, E. A., Brown, W. C., Goodman L. S. Comparative assay of antiepileptic drugs in mice and rats. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 106, 319-330, 1952) mostra a potência antiepilética de um composto. Foram realizadas experiências a este respeito em ratinhos NMRI machos (19-21 g). O pré-tratamento dos animais com compostos SSRI causou um aumento substancial na potência dos bloqueadores dos canais de sódio, enquanto que os compostos SSRI administrados sozinhos nesta dosagem eram praticamente ineficazes neste teste. A tabela 2 que se segue, mostra a potência aumentada de bloqueadores dos canais de sódio na presença de inibidores da absorção de serotonina não tendo nenhum efeito significativo por si só. Os inibidores da absorção de serotonina foram administrados i.p. 45 minutos, enquanto que os bloqueadores dos canais de sódio 30 minutos antes do eletrochoque. 17 ΕΡ1699489Β1
Tabela 2 ID50 (inibição CME em ratinhos) com sozinha fluoxetina sertralina (10 mg/kg) (10 mg/kg) lamotrigina 4,5 1,3 1,4 crobenetina » 20 17, 0 15,5
Os nossos resultados mostram que os inibidores da absorção de serotonina potenciam o efeito dos antiepiléticos, com o mecanismo de ação de bloqueio do canal de sódio. Por outro lado, no teste do rotarod em que foi estudado o efeito secundário motor, o efeito de potenciação foi muito menos expresso, mostrando que o perfil do efeito secundário foi também melhorado. Assim, o uso combinado das duas substâncias resultou num produto farmacêutico mais potente, tendo um perfil de efeito secundário mais favorável.
Teste do rotarod
Com o teste do rotarod (Dunnham, N. W., Miya, T. S., J. Am. Pharm. Assoe. 46, 208, 1957) podem ser estudados, como possíveis efeitos secundários, a coordenação deficiente e os distúrbios do movimento voluntário. Com respeito a isto, a mudança na potência dos bloqueadores dos canais de sódio dependentes de voltagem causada pelos inibidores da absorção de serotonina foi muito menos pronunciada, resultando num perfil de efeito secundário mais favorável das combinações em comparação com o dos compostos precursores. 18 ΕΡ1699489Β1
Os testes foram realizados utilizando ratinhos NMRI machos (19-21 g) . As experiências realizadas com tempos de pré-tratamento diferentes produziram resultados semelhantes. A tabela 3 que se segue, indica uma potência ligeiramente aumentada de bloqueadores dos canais de sódio, na presença de inibidores da absorção de serotonina.
Tabela 3 ED50 (mg/kg), teste do rotarod em ratinhos sozinha Em combinação com fluoxetina (10 mg/kg) sertralina (10 mg/kg) - 20 min - 35 min - 20 min -35 min - 20 min - 35 min lamotrigina 34,3 N. T. * 28,5 31, 1 31, 9 30, 8 crobenetina 68,1 N. T . * 38, 6 51,0 36, 8 53,1 fluoxetina 43,5 45, 8 sertralina 111,5 120,4 * não testado
Dor aguda induzida por fenilquinona (teste de contorção) 0 método utilizado foi descrito por Hendershot e Forsaith em 1959 (Kazuko Goto et al., Analgesic Effect of Mofezolac, a Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug, Against Phenylquinone-Induced Acute Pain in Mice. Prostaglandins & other Lipid Mediators 56: 245-254, 1998; Prem Prakash Singh et al., Acetic Acid and Phenylquinone Writhing Test: A Criticai Study in Mice. Meth and Find Exptl Clin Pharmacol 5(9): 601-606, 1983). A dor aguda foi induzida por injeção de fenilquinona, um irritante, na cavidade abdominal 19 ΕΡ1699489Β1 (solução a 0,02%, 0,1 ml/10 g de peso corporal). A fluoxetina foi administrada 15 minutos antes da lamotrigina (i.p.). As experiências foram realizadas em ratinhos NMRI machos (19-21 g) . O aumento da potência analgésica da lamotrigina, um bloqueador do canal de sódio, na presença de um inibidor da absorção de serotonina é mostrado na fig. 5, em que os valores de ID50 obtidos no teste de contorção são traçados para a lamotrigina sozinha (Cont), e em combinação com 10 mg/kg de fluoxetina (Fluo). 20 ΕΡ1699489Β1
REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora tenha sido tomado muito cuidado na compilação das referências, não se poderão excluir erros e omissões e o EPO nega qualquer responsabilidade neste sentido.
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Lisboa, 12 de Abril de 2013 24

Claims (11)

  1. ΕΡ1699489Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica que compreende um bloqueador do canal de sódio, selecionado a partir do grupo que consiste em lamotrigina e crobenetina, em combinação com um inibidor seletivo da absorção de serotonina, selecionado a partir do grupo que consiste em fluoxetina, paroxetina, sertralina, escitalopram e citalopram.
  2. 2. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor seletivo da absorção de serotonina é a fluoxetina, e o bloqueador do canal de sódio é a lamotrigina.
  3. 3. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor seletivo da absorção de serotonina é a fluoxetina, e o bloqueador do canal de sódio é a crobenetina.
  4. 4. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor seletivo da absorção de serotonina é a sertralina, e o bloqueador do canal de sódio é a lamotrigina.
  5. 5. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor seletivo da absorção de serotonina é a sertralina, e o bloqueador do canal de sódio é a crobenetina.
  6. 6. A utilização de um bloqueador do canal de sódio, selecionado a partir do grupo que consiste em lamotrigina e 1 ΕΡ1699489Β1 crobenetina, e um inibidor seletivo da absorção de serotonina, selecionado a partir do grupo que consiste em fluoxetina, paroxetina, sertralina, escitalopram e citalopram, num processo para a preparação de uma composição farmacêutica adequada para o tratamento e/ou a prevenção da dependência de drogas ou de álcool, incontinência de fezes e de urina, inflamação, comichão, edema intracraniano, isquémia e/ou danos subsequentes causados por reperfusão ou retinopatia, como uma complicação de glaucoma em mamíferos.
  7. 7. A utilização de um bloqueador do canal de sódio, selecionado a partir do grupo que consiste de lamotrigina e crobenetina, e de um inibidor seletivo da absorção de serotonina, selecionado a partir do grupo que consiste em fluoxetina, paroxetina, sertralina, escitalopram e citalopram, num processo para a preparação de uma composição farmacêutica adequada para o tratamento e/ou prevenção de doenças em mamíferos, as quais envolvem a dor crónica ou a epilepsia, ou sintomas ou doenças resultantes de perturbações e/ou lesões do sistema motor.
  8. 8. A utilização de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que o inibidor seletivo da absorção de serotonina é a fluoxetina, e o bloqueador do canal de sódio é a lamotrigina.
  9. 9. A utilização de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que o inibidor seletivo da absorção de serotonina é a fluoxetina, e o bloqueador do canal de sódio é a crobenetina. 2 ΕΡ1699489Β1
  10. 10. A utilização de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que o inibidor seletivo da absorção de serotonina é a sertralina, e o bloqueador do canal de sódio é a lamotrigina.
  11. 11. A utilização de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que o inibidor seletivo da absorção de serotonina é a sertralina, e o bloqueador do canal de sódio é a crobenetina. Lisboa, 12 de Abril de 2013 3
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