CN1901913A - 羟肟酸卤化物衍生物在治疗神经变性疾病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及选自N－[2－羟基－3－(1－哌啶基)－丙氧基]－吡啶－1－氧－3－羧酰亚胺氯化物，其旋光活性对映异构体及其对映异构体的混合物，以及外消旋和旋光活性化合物的药学上可接受的盐的化学物质在制备用于治疗或预防神经变性疾病的药物组合物中的用途。

Description

羟肟酸卤化物衍生物在治疗神经变性疾病中的用途
技术领域
本发明涉及N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺(carboximidoyl)氯化物在治疗神经变性疾病中的用途。
背景技术
众所周知，神经变性疾病是渐进的、破坏性的、慢性的与年龄有关的病症。随着预期寿命的增加，这些与年龄有关的疾病的发生率在未来几十年会显著地增加。当前这些疾病的治疗只是对症治疗，由于对这些多病因疾病的原因很不了解，病因治疗还不存在。虽然在这些疾病如阿耳茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、多发性硬化症(MS)、神经病变、亨延顿舞蹈病(HD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)中中枢神经系统(CNS)的细胞损伤和损失的病因和实际定位可能不同，但在疾病发展和细胞内事件(intracellular event)中有很多共同点。
虽然在许多神经变性疾病的对症治疗中已经取得了很大进步，但是对延缓并且可能停止这些疾病进程的药理学和生物药理学疗法仍然有巨大的、未满足的需要。
AD是最常见的神经变性疾病并且是痴呆的最常见的形式(有80％的病例是由其造成的)。AD的特征为记忆丧失、语言退化、视觉空间技能受损、判断力差、态度淡漠，但保持了运动功能。
阿耳茨海默病的症状首先表现为记忆减退，在几年内认识力，人格和活动能力遭到破坏。还可能发生意识错乱和坐立不安。大脑中淀粉样蛋白斑和神经元纤维缠结是该病的突出特征，在大脑中对记忆和其他心智能力极为重要的区域也存在神经细胞的损失。该病通常在60岁以后开始，危险性随年龄而上升。虽然年轻人也可能得阿耳茨海默病，但不很常见。约3％的65-74岁男性和女性患有AD，85岁及以上的人接近一半可能患有该病。
当今阿耳茨海默病还不能治愈，在诊断后患者通常存活约8-10年。在市场上有很多药，它们可帮助在有限时间内防止一些症状恶化。另外，一些药物可以帮助控制AD的行为症状。
目前有四种药物经FDA批准用于治疗轻度到中度AD的症状。这些药物已知是胆碱酯酶抑制剂，研究显示，其可预防乙酰胆碱的破坏，乙酰胆碱被认为是对记忆和思维重要的大脑化学物质。虽然这些药物都无法阻止疾病本身，但是它们能够在有限时间内帮助延缓或预防症状恶化并且可以帮助较长时间维持自主性。随着疾病发展，大脑产生越来越少的乙酰胆碱，而药物会可能最终丧失其效果。艾斯能(Exelon)和Reminyle是这类药物中最成功并已上市的药物(参见：Neurodegenerative Disorders：The world market 2002-207；a VisiongainReport；VISIONGAINTM，2003；还参见：Terry AV和Buccafusco JJ：The cholinergic hypothesis of age and Alzheimer′s disease relatedcognitive deficits：recent challenges and their implications for noveldrug development；The Journal of pharmacology and experimentaltherapeutics，306：821-27，2003；和Cummings JL：Use of cholinesteraseinhibitors in clinical practice：evidence based recommendations；Am JGeriatr Psychiatry 11：131-45，2003。)。
其他的AD治疗试验包括银杏(Ginko biloba)提取物-作为抗氧化剂，但是到目前为止这些研究在AD患者中还没有显示出明确的功效。
试验的非类固醇抗炎药直到现在为止也没有证明有效。
在欧洲新近批准的Ebixa(Memantine(美金刚))，是一种非特异性的NMDA拮抗剂，由Merz和Lundbeck销售，开始与号称治疗金标准的安理申(Aricept)竞争。迄今临床试验产生阳性结果(Mintzer JE：The search for better noncholinergic treatment options for Alzheimer′sdisease，J Clin Psychiatry 64，suppl 9：18-22，2003；和Reisberg B et al.：Memantine in moderate to severe Alzheimer′s disease，N Engl J Med348：1333-41，2003。)。另外，到目前为止关于发展能减少淀粉状蛋白β产生并通过免疫法清除淀粉样沉积物的药物的免疫法仍然是有争议的方法。
PD在发病率和重要性上是排第二的神经变性疾病。当称为黑质的大脑区域的某些细胞死亡或受到损伤时会发生帕金森病。神经元(neuronal)死亡的确切原因并不清楚，但是氧化应激和线粒体电子传递链异常-尤其是复合物I活性的降低-是广泛公认的。这些神经元产生称为多巴胺的重要化学物质，其是负责在黑质和纹状体之间传递信号的化学信使。
帕金森病的症状包括：震颤，或手、胳膊、腿和下颌无意识的并且节律性的运动是主要特征。典型地，震颤在个体休息时发生而在有益运动时好转；自发运动逐渐丧失，经常导致多种问题例如“冻结”，心智技能或敏捷性减退、变声以及面部表情减少；肌肉强直，或四肢僵直，在所有肌群均会发生但是在胳膊、双肩或颈部肌肉最常见；姿势不稳定，或伴有肘部、膝部和臀部弯曲的屈身(stooped)、弯曲姿势；自动运动逐步丧失，包括眨眼以及吞咽频率降低；步态不稳；抑郁和痴呆。
该病的患者当前有很多治疗选择并且其数量在未来10至15年内将会稳定上升。治疗帕金森病最初有效的疗法，卡比多巴/左旋多巴(Sinemet-Bristol Myers Squibb)，于1970年引入并引起该病治疗的根本变革。该疗法证明在控制症状例如震颤、运动徐缓、平衡和强直方面非常有效。然而，运动障碍的副作用以及因长时间治疗的效果减低证明需要替代疗法和/或辅助药物以抵消副作用。多巴胺激动剂，于1980年代进入市场，满足了这一需要。这些药物被证明作为多巴胺调节剂和延迟新诊断的帕金森患者对卡比多巴/左旋多巴疗法需要的单一疗法有效。在PD市场上其他新近开发的疗法例如COMT抑制剂、抗胆碱能药和司来吉兰(selegiline)/塞利吉林(deprenyl)也有效，虽然不显著(参见：Neurodegenerative Disorders：The world market 2002-207；aVisiongain Report；VISIONGAIN TM 2003。)
肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，有时称作Lou Gehrig氏病，是一种快速地进行性、常常致命的神经疾病，该疾病攻击负责控制随意肌的神经细胞(神经元)。该疾病是最常见的运动神经元病，其特征为运动神经元的逐步退化和死亡(Rowland LP，Schneider NA：Amyotrophiclateral sclerosis.N Engl J Med 344：1688-1700，2001。)。运动神经元是位于大脑、脑干和脊髓的作为神经系统和身体随意肌之间控制单元和极其重要的通信链的神经细胞。来自大脑运动神经元(称做上运动神经元)的信息传输到脊髓的运动神经元(称做下运动神经元)并从它们传输到特定的肌肉。在ALS中，上运动神经元和下运动神经元均退化或死亡，终止向肌肉递送信息。由于不能活动，肌肉逐渐衰弱，消瘦(萎缩)和颤搐(肌束震颤)。最终，大脑启动和控制随意运动的能力丧失。通常在症状开始的3至5年内，大部分患有ALS的人死于呼吸衰竭。
导致ALS的原因还不清楚。但是，在1993年当科学家发现产生SOD1酶的基因突变与家族ALS的某些病例有关时迈出了解决这一问题的重要一步(Rosen D R etal.：Mutations in Cu/Zn superoxidedismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis.Nature，362：59-62，1993。)。该酶是保护机体免受自由基所导致的损伤的强抗氧化剂。自由基是由细胞在正常代谢过程中产生的高度不稳定的分子(主要来源是线粒体)。如果不被中和，自由基能够蓄积并且导致对细胞内DNA、膜脂和蛋白质的随机损伤。虽然还不清楚SOD1基因如何突变导致运动神经元退化，但是研究人员已经提出了自由基蓄积可能由该基因功能不完善而引起的理论。
虽然在神经变性疾病中存在许多突出的特征，但共同特征是细胞消亡，某些中枢神经系统区域逐渐和进行性的退化。活性氧物种(ROS)产生与中和能力的不平衡随着年老而增加，并且神经变性疾病使其恶化。如上所述SOD在ALS中的作用是作为保护大脑免受由自由基所导致的损伤的强抗氧化剂。在帕金森病中ROS在正常多巴胺代谢中通过自动氧化或通过单胺氧化酶的作用产生(Lev N等人.：Apoptosis andParkinson′s disease；Progress in Neuro-Psychopharmacology andBiological psychiatry 27：245-50，2003。)。在AD中导致疾病发生的确切的开始事件是复杂的，但是普遍公认神经元死亡部分由自由基损伤所介导(Pratico D和Delanty N：Oxidative injury in diseases of thecentral nervous system：Focus on Alzheimer′s disease，Am J Med 109：577-85，2000。)。
目前对患有ALS的患者唯一被证实的疗法，利鲁唑(Riluzole)，可延长生存大约3个月。(Miller，R.G.，Mitchell，J.D.，Lyon，M.&Moore，D.H.Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis(ALS)/motor neurondisease(MND).Cochrane.Database.Syst.Rev.CD001447(2002))。因此，用于治疗ALS的新治疗策略的确证仍然是需要优先考虑的。
根据WO 97/16439已知几种类型的羟胺衍生物可提高陪伴蛋白(chaperon)在暴露于生理应激的细胞中的表达并且在治疗与陪伴蛋白系统机能的相关疾病中是有效的。在该公布的专利申请中公开了多种新种类的羟胺衍生物。N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物所属的一类羟肟酸卤化物也被定义，但是没有明确提及N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物。
在WO 00/50403中首次公开并请求保护作为能够降低抗胰岛素性的优良物种的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物。如上所述，它在降低患者抗胰岛素性的同时，在治疗一系列慢性糖尿病的并发症，尤其是视网膜病变、神经病变和肾病以及由糖尿病引起的神经再生的病理学降低中是有效的。该化合物的化学性质及其制备的合成方法细节在所述文件中也有描述。N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物在糖尿病治疗，特别是在II型糖尿病(非胰岛素依赖，NIDDM)中的另一种应用在WO 03/026653中有所描述。这里公开的发明涉及含有二甲双胍和N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物的组合作为活性成分的可口服应用的抗高血糖组合物。显著的抗高血糖效果是基于来自两种活性剂组合的协同作用。没有任何涉及N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物的专利出版物提示该化合物在糖尿病治疗以外的用途。
发明的公开内容
我们已发现N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物具有使其可用于治疗神经变性疾病的生物学性质。在mSOD1(G93A)转基因小鼠上进行的研究中，N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物预防了通常发生在该ALS小鼠模型中的运动神经元和肌肉功能的进行性丧失。
基于上述认识，本发明提供了N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物在制备用于治疗或预防神经变性疾病的药物组合物中的新用途。
优选地，本发明提供了N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物在制备用于治疗或预防肌萎缩性侧索硬化症的药物组合物中的新用途。
进一步，本发明提供了一种治疗或预防神经变性疾病的方法，其中给患者施用治疗有效量的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物。
优选地，本发明提供一种治疗或预防肌萎缩性侧索硬化症的方法，其中给患者施用治疗有效量的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物。
对于本发明而言，术语N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物涉及作为游离碱的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物，其与无机或有机酸形成的药学上可接受的酸加成盐，以及外消旋化合物，各旋光活性对映异构体，对映异构体混合物以及旋光活性对映异构体或对映异构体混合物的药学上可接受的盐类。
值得一提的是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物优选以酸加成盐的形式使用。进一步值得一提的是该化合物的旋光活性形式是优选的，尤其是(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物。更优选的是后者旋光活性异构体的酸加成盐类并且最优选的是(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物的柠檬酸盐。
术语“神经变性疾病”指已知类型的神经变性疾病，包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)、阿耳茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨延顿舞蹈病(HD)、多发性硬化症(MS)以及各种类型的神经病变。
实现本发明的最佳方式
以下生物学实验由(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物的柠檬酸盐作为测试化合物来进行。该化合物将被称作化合物A。
在该研究中使用两种性别的转基因mSOD1(G93A)小鼠。所有实验动物从35天龄开始每天用化合物A(10mg/kg，i.p.)治疗，其后按与Zhu等人以前于2002年所述相似的方式进行治疗(Zhu，S.等.Minocyclineinhibits cytochrome c release and delays progression of amyotrophiclateral sclerosis in mice.Nature 417，74-78(2002))。
肌肉功能和运动单位数量的评估
在双后肢的趾长伸肌(EDL)肌肉上进行活的在体后肢肌肉功能的电生理学评价以确定疾病发展的程度。记录等长张力和评估运动单位数量。
用水合氯醛(4％水合氯醛；1ml/100g体重，i.p.)将转基因动物和它们野生型的同窝出生(littermates)的小鼠麻醉，制备用于在体评价其收缩性质和运动单位数量的EDL肌肉。将EDL肌肉的末端腱(distaltendon)切开并通过丝线系到等长力传感器(Dynamometer UFI Devices)上。用大头针将双腿牢牢地固定到桌子上。将坐骨神经及其所有分支从切下的EDL肌肉的神经剥离。然后使用双极的银电极刺激该神经的远端。调整肌肉的长度直到当刺激神经时产生最大颤搐。通过使用0.02ms的脉冲宽度刺激运动神经的切口端来引发等长收缩。通过以40、80和100Hz刺激EDL肌肉500ms来引发强直性收缩。
为估计各肌肉中的运动单位数，每4s刺激EDL肌肉的运动神经一次。当单独的运动轴突恢复时，逐渐增加刺激强度以获得逐步增加的颤搐张力。计算逐步增加的数目以对各肌肉中存在的运动单位数进行估计。(Dick，J.，Greensmith，L.&Vrbova，G.Blocking of NMDAreceptors during a critical stage of development reduces the effects ofnerve injury at birth on muscles and motoneurones.Neuromuscul.Disord.5，371-382(1995))。
根据颤搐张力的记录，我们对治疗和未治疗的mSOD1(G93A)转基因小鼠的EDL肌肉的一些收缩特征包括EDL的半弛张时间进行了评估，半弛张时间为收缩后肌肉舒张所需时间的度量。
疲劳模式
因为EDL通常是快肌，当持续刺激它会很快疲劳产生特征性疲劳模式。为研究在这些实验中的EDL疲劳模式，将双后肢的肌肉在3分钟内每秒以40Hz刺激250ms，记录肌肉收缩。
肌肉组织学
在试验结束时取下双腿的EDL肌肉并称重，在熔化的异戊烷中速冻。将肌肉在-80℃储存，直到为组织学分析进行处理。
运动神经元存活率的评估
在生理学实验完成之后，通过对腰脊髓截面的前角(ventralhorns)的坐骨神经运动肌群(sciatic motor pool)中运动神经元的数目进行计数来评估运动神经元存活率。(White，C.M.，Greensmith，L.&Vrbova，G.Repeated stimuli for axonal growth causes motoneurondeath in adult rats：the effect of botulinum toxin followed by partialdenervation.Neuroscience 95，1101-1109(2000))。将小鼠深度麻醉(4％水合氯醛，1ml/100g体重，i.p.)并经心灌注含有4％多聚甲醛的固定剂。除去脊髓并将腰区在同样的固定剂中后固定2h，在蔗糖中低温防护(在MPB中30％)，在恒冷切片机上将冷冻的横切面切下30μm，收集到加胶层的载玻片(subbed slides)上。然后使用Nissl染料(棓氰宁)将切片轻轻地复染色。在光学显微镜下对双前角中Nissl染色的运动神经元的数目进行计数。为了避免在连续的切片中将同样的细胞计数两次，在L2-L5水平之间评估了每3个脊髓腰部区域的切片中坐骨神经运动肌群中运动神经元的存活率。只对那些核仁在高倍放大下清楚可见的神经元进行记数。
统计分析
对于评估的所有参数，使用与独立样本比较的曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U-test)对结果进行分析。在所有实例中均使用双尾检验，并设定P＜0.05时具有显著意义。
结果
在35天龄时，mSOD1(G93A)转基因小鼠已经表现出腰部运动神经元退化的微观特征，到110天龄时出现后肢麻痹。在120天龄当mSOD1(G93A)转基因小鼠处于疾病的晚期时，评估化合物A治疗对后肢肌肉功能以及运动单位和运动神经元存活率的影响。
运动单位存活率
在野生型小鼠中，在EDL肌肉中通常有28+/-0.6(均值+/-S.E.M.，n＝11)的运动单位。在120天龄的mSOD1(G93A)转基因小鼠中仅有8.3+/-0.7(均值+/-S.E.M.，n＝10)的运动单位。然而，在用化合物A治疗的mSOD1(G93A)转基因小鼠中运动单位存活率显著改善，在120天龄时存活的运动单位为14.3+/-0.6(均值+/-S.E.M.，n＝10)(p＝0.003)。
EDL肌肉的收缩特征
i)EDL肌肉的半弛张时间
根据颤搐张力的记录，我们也对治疗和未治疗的mSOD1(G93A)转基因小鼠的EDL肌肉的一些收缩特征进行了研究。EDL通常是快速、易疲劳的肌肉并且在野生型小鼠中EDL的半弛张时间是25.8ms+/-2.4(均值+/-S.E.M.，n＝10)，半弛张时间是收缩后肌肉舒张所需时间的度量。相反地，在未处理的小鼠中，由于去除神经支配和肌肉萎缩使半弛张时间减慢，发现为43.3ms+/-6.93(均值+/-S.E.M.，n＝10)。然而，在用化合物A治疗的小鼠中半弛张时间显著改善，发现为32.2ms+/-1.80(均值+/-S.E.M.，n＝10)，(p＝0.030)。
ii)EDL肌肉疲劳模式和疲劳指数
因为EDL通常是快肌，当持续刺激时它会很快疲劳产生特征性的疲劳模式。在野生型、mSOD1(G93A)转基因型和治疗的mSOD1(G93A)转基因小鼠中对EDL肌肉的疲劳模式进行了研究。在刺激3分钟后测量张力的下降，并计算疲劳指数(FI)。在120天龄的mSOD1(G93A)转基因小鼠中，由于运动神经元退化，去除神经支配以及随后的肌肉纤维表型的变化使EDL肌肉变得抗疲劳。因此，与野生型小鼠的疲劳指数0.848+/-0.028(均值+/-S.E.M.，n＝10)相比，在120天龄的mSOD1(G93A)转基因小鼠中，EDL的疲劳指数为0.255+/-0.04(均值+/-S.E.M.，n＝10)。然而，在用化合物A治疗的小鼠中，EDL的疲劳指数为0.416+/-0.07(均值+/-S.E.M.，n＝10)。因此，与未治疗的同窝出生的mSOD1(G93A)小鼠相比，在治疗的mSOD1(G93A)转基因小鼠中EDL的疲劳指数有显著改善(p＝＜0.05)。
运动神经元的存活率
在生理学实验完成之后，通过对腰脊髓截面的前角的坐骨神经运动肌群中运动神经元的数目进行计数来评估运动神经元的存活率。与观察到的运动单位存活率的增加一致，与未治疗的同窝出生的mSOD1(G93A)转基因小鼠相比，在治疗的mSOD1(G93A)转基因小鼠的坐骨神经运动肌群中存活的运动神经元的数目也显著增加。在野生型小鼠中所研究的坐骨神经运动肌群部分中的运动神经元为593+/-15.8(均值+/-S.E.M.，n＝13)。在未治疗的120天龄的mSOD1(G93A)转基因小鼠中有相当数量的运动神经元死亡，而仅有237+/-14(均值+/-S.E.M.，n＝7)的运动神经元存活。然而，在用化合物A治疗的mSOD1(G93A)转基因小鼠中，运动神经元存活率有显著增加，存活的运动神经元为412+/-28(均值+/-S.E.M.，n＝4)，即使在120天龄(p＝0.002)。
这些结果表明用化合物A(10mg/kg；i.p.)对mSOD1(G93A)转基因鼠进行日常治疗后，运动单位和运动神经元的存活率均显著增加，而且在疾病晚期(120天)后肢肌肉功能也显著改善。
生存期
由于在治疗的120天龄的mSOD1(G93A)转基因小鼠中观察到的运动单位数量和运动神经元存活率的显著改善，在单独的小鼠组中，我们研究了用化合物A治疗是否对mSOD1(G93A)转基因小鼠的生存期有影响。我们发现根据小鼠侧放时其没有能力将自己扶正和损失了大约20％的体重，测定出未治疗的mSOD1(G93A)转基因小鼠的平均生存期为125+/-1.8(均值/-S.E.M.，n＝18)天。但是，在用化合物A治疗的组中，体重下降被延迟并且生存期显著改善，mSOD1(G93A)小鼠平均存活153+/-2.6(均值+/-S.E.M.，n＝7)天。这表示生存期显著增加22％以上(p＝＜0.001)。
上述生物学性质使N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物可用于治疗神经变性疾病。虽然可以考虑所有种类的神经变性疾病，但是本发明的化合物特别可用于治疗ALS。化合物的剂量取决于患者的状况和疾病，日剂量为0.1-400mg/kg，优选0.1-100mg/kg体重。在人类治疗中，口服日剂量优选为10-300mg。这些剂量以单位剂量形式施用，在某些情况尤其是口服治疗中每天可将其分成2-3个更小的剂量来施用。
优选地，使用外消旋化合物的立体异构体，最优选使用(+)对映异构体。在该情况下，在上述范围内用较少量的活性成分对治疗而言就足够了。
可以使用本领域已知的方法将活性物质配制成常规的药物组合物。这些药物组合物除含有常规的辅料和载体之外，还含有作为活性成分的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物或其立体异构体中的一种，或它们的酸加成盐。
可以将药物组合物制成治疗中通常使用的固体或液体制剂形式。可制备成适合口服施用的简单的或包衣的片剂，锭剂，颗粒剂，胶囊剂，溶液剂或糖浆剂。这些药物可以通过常规方法制备。该产品可以含有填充材料如微晶纤维素、淀粉或乳糖，润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁，包衣材料如糖，成膜材料如羟甲基纤维素，香料或甜味剂如尼泊金甲酯或糖精，或着色物质。

Claims (10)

1、选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物、其旋光活性对映异构体或其对映异构体的混合物、以及外消旋或旋光活性化合物的药学上可接受的盐的化学物质在制备用于治疗或预防神经变性疾病的药物组合物方面的用途。
2、根据权利要求1所述的用途，其中所述化学物质是(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物。
3、根据权利要求2所述的用途，其中所述化学物质是(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物的盐。
4、根据权利要求3所述的用途，其中所述化学物质是(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物的柠檬酸盐。
5、根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中神经变性疾病是肌萎缩性侧索硬化症。
6、治疗或预防神经变性疾病的方法，其中给患者施用治疗有效量的选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物，其旋光活性对映异构体或其对映异构体的混合物以及外消旋或旋光活性化合物的药学上可接受的盐的化学物质。
7、根据权利要求6所述的方法，其中所述化学物质是(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物。
8、根据权利要求7所述的方法，其中所述化学物质是(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物的盐。
9、根据权利要求8所述的方法，其中所述化学物质是(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物的柠檬酸盐。
10、根据权利要求6-9中任一项所述的方法，其中神经变性疾病是肌萎缩性侧索硬化症。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804309A (zh) * 2012-11-09 2014-05-21 广州喜鹊医药有限公司 一种氯肟类化合物及其制备方法和在制药中的应用
CN109069496A (zh) * 2016-04-29 2018-12-21 奥菲泽米有限公司 用于治疗葡糖脑苷脂酶相关疾病的arimoclomol

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ533795A (en) 2002-01-11 2006-03-31 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
WO2008039514A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Cytrx Corporation Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration
CA2728363C (en) 2008-06-26 2019-02-19 Orphazyme Aps Use of hsp70 as a regulator of enzymatic activity
CN102215842A (zh) 2008-11-18 2011-10-12 参天制药株式会社 含有吡啶-3-甲醛o-(哌啶-1-基-丙基)-肟衍生物作为有效成分的脉络膜视网膜变性疾病的治疗剂
AU2011335545A1 (en) 2010-11-30 2013-06-13 Orphazyme Aps Methods for increasing intracellular activity of Hsp70
HUP1100534A2 (en) * 2011-09-26 2013-04-29 Balazs Dr Hazay Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy
PT3193840T (pt) * 2014-09-15 2021-08-10 Orphazyme Aps Formulação de arimoclomol
EP3442530A1 (en) 2016-04-13 2019-02-20 Orphazyme A/S Heat shock proteins and cholesterol homeostasis
AU2018274176A1 (en) 2017-05-24 2020-01-16 Zevra Denmark A/S Heat shock protein inducers and frontotemporal disorders
HUP1800298A1 (hu) 2018-08-30 2020-05-28 N Gene Res Laboratories Inc Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére
EP4247792A1 (en) 2020-11-19 2023-09-27 Zevra Denmark A/S Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU177578B (en) 1976-08-27 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives
DE2651083A1 (de) 1976-11-09 1978-05-18 Hoechst Ag Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
HUT54347A (en) 1989-01-10 1991-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improved process for producing amidoximes
US5334600A (en) * 1991-07-30 1994-08-02 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
ES2123252T3 (es) 1994-05-06 1999-01-01 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Nuevos derivados de acido hidroximico, composiciones farmaceuticas que los contienen y procedimiento para su preparacion.
HU9502843D0 (en) * 1995-09-29 1995-11-28 Livigene Ltd Pharmaceutical composition
HU222994B1 (hu) * 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
UA64716C2 (en) 1996-08-09 2004-03-15 Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells
HU220971B1 (hu) 1997-04-03 2002-07-29 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
UA65635C2 (uk) * 1998-09-03 2004-04-15 Н-Гене Кутато Кфт. НЕНАСИЧЕНІ ПОХІДНІ ГІДРОКСИМОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО МАЮТЬ ВЛАСТИВОСТІ ІНГІБІТОРІВ NAD<sup>+</sup>-ADP-РИБОЗИЛТРАНСФЕРАЗИ
HUP9900475D0 (en) * 1999-02-26 1999-04-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component
HUP0001583A2 (hu) 2000-04-18 2002-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké
HU0103939D0 (en) * 2001-09-27 2001-11-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Pharmaceutical composition containing methformin and n-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride
ITMI20012573A1 (it) 2001-12-06 2003-06-06 D B P Dev Biotechonologica L P Gli acilsalicilati:una nuova classe di induttori di risposta heat shock

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804309A (zh) * 2012-11-09 2014-05-21 广州喜鹊医药有限公司 一种氯肟类化合物及其制备方法和在制药中的应用
CN103804309B (zh) * 2012-11-09 2019-08-02 广州喜鹊医药有限公司 一种氯肟类化合物及其制备方法和在制药中的应用
CN109069496A (zh) * 2016-04-29 2018-12-21 奥菲泽米有限公司 用于治疗葡糖脑苷脂酶相关疾病的arimoclomol

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