EA034893B1 - Производные пирроло[3,2-d]пиримидина для лечения вирусных инфекций и других заболеваний - Google Patents
Производные пирроло[3,2-d]пиримидина для лечения вирусных инфекций и других заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- EA034893B1 EA034893B1 EA201690093A EA201690093A EA034893B1 EA 034893 B1 EA034893 B1 EA 034893B1 EA 201690093 A EA201690093 A EA 201690093A EA 201690093 A EA201690093 A EA 201690093A EA 034893 B1 EA034893 B1 EA 034893B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- formula
- treatment
- acceptable salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным пирроло[3,2-d]пиримидина формулы (I), способам их получения, фармацевтическим композициям и их применению в лечении и/или терапии заболеваний
Description
Настоящее изобретение относится к производным пирроло[3,2-б]пиримидина, способам их получения, фармацевтическим композициям и их применению в лечении и/или терапии заболеваний.
Настоящее изобретение относится к применению производных пирроло[3,2-б]пиримидина, более конкретно к применению производных пирроло[3,2-б]пиримидина в лечении вирусных инфекций, иммунных или воспалительных нарушений, в которые вовлечена модуляция или агонизм толл-подобных рецепторов (TLR). Толл-подобные рецепторы представляют собой основные трансмембранные белки, характеризующиеся внеклеточным доменом, богатым лейцином, и цитоплазматическим расширением, которое содержит консервативную область. Врожденная иммунная система может распознавать патогенассоциированные молекулярные паттерны посредством данных TLR, экспрессируемых на клеточной поверхности определенных типов иммунных клеток. При распознавании чужеродных патогенов активируется выработка цитокинов и повышается экспрессия ко-стимулирующих молекул на фагоцитах. Это приводит к модуляции поведения Т-клеток.
Большинство видов млекопитающих имеют от десяти до пятнадцати типов толл-подобных рецепторов. В общей сложности у человека и мыши было идентифицировано тринадцать TLR (называемых просто TLR1-TLR13), и эквивалентные формы многих из них были обнаружены у других видов млекопитающих. Тем не менее, эквиваленты определенных TLR, обнаруженных у человека, не присутствуют у всех млекопитающих. Например, ген, кодирующий белок, аналогичный TLR10 человека, присутствует у мыши, но, по-видимому, в какой-то момент времени в прошлом был поврежден ретровирусом. С другой стороны, у мыши экспрессируются TLR11, 12 и 13, ни один из которых не представлен у человека. У других млекопитающих могут экспрессироваться TLR, которые не обнаружены у человека. Другие виды, не являющиеся млекопитающими, могут иметь TLR, отличные от таковых у млекопитающих, о чем свидетельствует TLR14, обнаруженный у рыбы фугу рода Takifugu. Это может осложнить процедуру использования экспериментальных животных в качестве моделей врожденного иммунитета человека.
Для обзора толл-подобных рецепторов см. следующие публикации в журналах: Hoffmann, J.A., Nature, 426, p. 33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K. and Kaisho, Т., Annual Rev. Immunology, 21, p. 335-376, 2003; Ulevitch, R.J., Nature Reviews: Immunology, 4, p. 512-520, 2004.
Ранее были описаны соединения, проявляющие активность в отношении толл-подобных рецепторов, такие как гетероциклические производные в WO 2000/006577, производные аденина в WO 98/01448 и WO 99/28321, а также пиримидины в WO 2009/067081.
При лечении определенных вирусных инфекций могут регулярно вводиться инъекции интерферона (IFN-альфа), как в случае с вирусом гепатита С (HCV). Низкомолекулярные индукторы IFN, доступные для перорального применения, предлагают потенциальные преимущества в виде сниженной иммуногенности и удобства введения. Таким образом, новые индукторы IFN представляют собой потенциально эффективный новый класс лекарственных средств для лечения вирусных инфекций. Пример низкомолекулярного индуктора IFN, обладающего противовирусным эффектом, см. у De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565.
Интерферон α также вводят пациентам в комбинации с другими лекарственными средствами при лечении определенных типов рака. Агонисты TLR 7/8 также представляют интерес как вакцинные адъюванты благодаря своей способности индуцировать ярко выраженную Th1 реакцию.
Тем не менее, существует острая потребность в новых модуляторах толл-подобных рецепторов, обладающих предпочтительной селективностью, а также улучшенным профилем безопасности, по сравнению с соединениями из известного уровня техники.
В соответствии с настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы (I)
и его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой H;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой C1-6^an, замещенный C1-6алкокси;
или где
R3 представляет собой C^-арил, необязательно замещенный C1-6алкокси;
R4 представляет собой ^алкил;
или где
R4 представляет собой C^-арил, замещенный C1-6алкокси, где термин арил означает ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, и указанная ароматическая кольцевая структура может содержать 5 или 6 атомов в кольце.
Во втором варианте осуществления представлены соединения формулы (I), где R3 и R4 представляют собой CH2-арильные группы, необязательно дополнительно замещенные, как описано выше, а также
- 1 034893
Ri и R2 такие, как описаны выше.
Другими предпочтительными вариантами осуществления являются те соединения формулы (I), где R2 представляет собой водород, а R3 и R4 являются такими, как описано выше.
Наиболее предпочтительным соединением является соединение формулы(П) со следующей химической структурой:
Соединения формул (I) и (II) и их фармацевтически приемлемая соль, их сольват или полиморф обладают активностью фармацевтических препаратов, в частности, как модуляторов активности толлподобного рецептора (в особенности, TLR7).
В дополнительном аспекте по настоящему изобретению предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или носителями.
Кроме того, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с настоящим изобретением или фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять в качестве лекарственного препарата.
Другой аспект настоящего изобретения состоит в том, что соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль или указанную фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, можно соответственно применять в лечении какого-либо нарушения, в которое вовлечена модуляция TLR7.
Термин алкил относится к насыщенному алифатическому углеводороду с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащему определенное количество атомов углерода.
Термин алкокси относится к алкильной группе (цепи из атомов углерода и водорода), связанной одинарной связью с кислородом, как, например, метоксигруппе или этоксигруппе.
Термин арил означает ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, в частности из N и О. Указанная ароматическая кольцевая структура может содержать 5, 6 или 7 атомов в кольце. В частности, указанная ароматическая кольцевая структура может содержать 5 или 6 атомов в кольце.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) и (II) включают их соли присоединения кислоты и основные соли.
Приемлемые соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Приемлемые основные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Их можно получать, например, в виде твердой прессованной массы, порошков или пленок посредством таких способов, как осаждение, кристаллизация, сушка вымораживанием, сушка распылением или сушка выпариванием. Их можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами. Как правило, их будут вводить в виде состава в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Термин наполнитель используется в данном документе для описания любого ингредиента, отличного от соединения(ий) в соответствии с настоящим изобретением. Выбор наполнителя в большей степени зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние наполнителя на растворимость, стабильность и природа лекарственной формы.
Соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно применяемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать самые разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Данные фармацевтические композиции предпочтительно представлены в виде единичной лекарственной формы, подходящей, например, для перорального, ректального или чрескожного введения. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую общепринятую фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или
- 2 034893 твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные формы единиц дозирования для перорального введения, в случае которых, как очевидно, применяют твердые фармацевтические носители. Также включены препараты в твердой форме, которые могут быть преобразованы непосредственно перед применением в препараты в жидких формах. В композициях, приемлемых для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство, повышающее проницаемость, и/или приемлемое смачивающее средство, необязательно объединенное с приемлемыми добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например в форме трансдермального пластыря, в форме точечного нанесения, в форме мази. Соединения по настоящему изобретению также можно вводить посредством ингаляции или инсуффляции с помощью способов и составов, применяемых в данной области для введения таким путем. Таким образом, в основном соединения по настоящему изобретению можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка.
Особенно предпочтительным является составление вышеуказанных фармацевтических композиций в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, как используется в данном документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит заранее установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п., а также их отдельные множества.
Специалисты в области лечения инфекционных заболеваний смогут определить эффективное количество исходя из результатов тестов, представленных далее в данном документе. В целом, полагают, что эффективное суточное количество будет составлять от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы через соответствующие интервалы на протяжении дня. Указанные части дозы могут быть составлены в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих 1-1000 мг и, в частности, 5-200 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого медикаментозного лечения, которое может получать индивидуум, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что эффективное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Таким образом, вышеупомянутые диапазоны эффективного количества являются только рекомендациями и не предназначены для ограничения в той или иной мере объема или применения настоящего изобретения.
Экспериментальная часть.
Схема 1
Общая схема реакции
с о
Соединения типа А на схеме 1 могут быть функционализированы с помощью спиртов с использованием условий реакции Мицунобу в полярном апротонном растворителе, например THF. Расщепление метилкарбамата осуществляли при основных условиях в 1,4-диоксане с образованием промежуточного соединения С. Осуществляли замещение хлора в С спиртом или основанием (например, NaH) в полярном апротонном растворителе (например, NMP) с образованием соединений типа D.
Получение промежуточного продукта А
- 3 034893
Разделяли 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола гидрохлорид (25,8 г, 135,3 ммоль) между дихлорметаном и насыщ. NaHCO3. Органический слой высушивали над MgSO4, твердую фазу удаляли путем фильтрации, и растворитель фильтрата выпаривали досуха. Остаток растворяли в метаноле (500 мл) вместе с 1,3-бис-(метоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевиной (32,1 г, 156 ммоль) и уксусной кислотой (39 мл, 677 ммоль) и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Появлялся осадок, и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли метилат натрия (73,1 г, 1353 ммоль). Наблюдали экзотермическую реакцию, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Доводили рН смеси до 5 с помощью уксусной кислоты, и осадок выделяли посредством фильтрации, растирали на фильтре с водой (2x350 мл), ацетонитрилом (1x350 мл) и диизопропиловым эфиром (1x350 мл). Полученный метил-№(4гидрокси-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2-ил)карбамат сушили в печи.
Метил-№(4-гидрокси-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2-ил)карбамат (25 г, 120 ммоль ) распределяли в 350 мл ацетонитрила в 500 мл колбе с несколькими горлышками, оснащенной верхнеприводной мешалкой (300 об/мин) при комнатной температуре. Добавляли POCl3 (22,1 мл, 238,2 ммоль), и затем реакционную смесь нагревали до 70°С при перемешивании. Добавляли по каплям диизопропилэтиламин (41,4 мл, 240,2 ммоль) с помощью шприцевого насоса при скорости потока 0,2 мл/мин.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в перемешиваемый раствор ацетата натрия (78,8 г, 961 ммоль) в воде (500 мл) при 45°С. Органические вещества выпаривали, и оставшуюся жидкость перемешивали и охлаждали на ледяной бане. Образовавшееся твердое вещество выделяли посредством фильтрации, промывали ацетонитрилом и растирали с диизопропиловым эфиром с получением промежуточного соединения А, которое сушили в вакууме. LC-MS масса/заряд=227 (M+H).
Получение промежуточного соединения В.
Способ 1
К суспензии А (500 мг, 2,2 ммоль), бензилового спирта (0,28 мл, 2,6 ммоль) и трифенилфосфина (0,69 г, 2,6 ммоль) в безводном THF (15 мл) добавляли DIAD (0,64 мл, 3,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат от 100-0 до 90-10. Фракции продукта собирали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт растирали в порошок в диизопропиловом эфире, выделяли посредством фильтрации и сушили в вакууме до получения В в виде бледно-желтого твердого вещества. LC-MS масса/заряд=317 (M+H).
Способ 2 со смолосвязанным трифенилфосфином.
К суспензии А (700 мг, 3,1 ммоль), бензилового спирта (0,39 мл, 3,7 ммоль) и трифенилфосфиновой смолы (2,6 г, 7,7 ммоль) в безводном THF (21 мл) добавляли DIAD (0,90 мл, 4,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали через уплотненный декалит и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали in vacuo. Продукт растирали в порошок в диизопропиловом эфире, выделяли посредством фильтрации и сушили в вакууме до получения бледно-желтого твердого вещества, В. LC-MS масса/заряд=317 (M+H).
Получение промежуточного соединения С
В (738 мг, 2,3 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (11 мл) в 50 мл стеклянной пробирке и добавляли NaOH (5,6 мл, 1 н. водн.). Смесь нагревали до 60°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали и концентрировали in vacuo. Остаток обрабатывали водой, и осадок выделяли посредством фильтрации и сушили в вакууме с получением С в виде твердого вещества. Продукт применяли как таковой на следующем этапе. LC-MS масса/заряд=259 (M+H).
Получение 1 и 2.
- 4 034893
Способ 1
Промежуточное вещество С (240 мг, 0,93 ммоль), n-бутиловый спирт (3,2 мл, 35 ммоль) и 4 н. HCl в диоксане (0,46 мл, 1,9 ммоль) помещали во флакон на 7 мл для реакций под действием микроволнового излучения. Флакон запечатывали, и смесь нагревали в микроволнах при 120°С в течение 10 мин. Смесь охлаждали и концентрировали in vacuo. Остаток нейтрализовали с помощью насыщ. раствора NaHCO3 и экстрагировали с помощью дихлорметана. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), твердые вещества удаляли посредством фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметан-метанола с градиентом от 100-0 до 95-5. Лучшие фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт растирали в диизопропиловом эфире, твердое вещество выделяли посредством фильтрации и сушили в вакууме с получением 1 в виде белого твердого вещества.
Способ 2
Промежуточное вещество С2 (250 мг, 1,1 ммоль) и 3-гидроксиметил-5-метилизоксазол (0,16 мл, 1,65 ммоль) растворяли в NMP (3 мл) во флаконе на 7 мл. Смесь охлаждали на водяной бане и добавляли NaH (66 мг, 1,65 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в условиях N2, смесь перемешивали при 05°С в течение 30 мин, затем смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Затем неочищенную реакционную смесь очищали препаративной HPLC (стационарная фаза: RP Vydac Denali C18 10 мкм, 200 г, 5 см, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4OAc в воде, CH3CN), необходимые фракции собирали и концентрировали in vacuo. Продукт кристаллизовали из CH3CN, выделяли посредством фильтрации и высушивали в вакууме с получением белого твердого вещества, 2.
Таблица 1
Соединения формулы (I) и соответствующие данные анализа.
Соединения получали в соответствии со способами, описанными в экспериментальной части
№ | СТРУКТУРА | 2Η ЯМР | Способ LC, Rt (минуты) | LC-MS Полученная масса (M+H) |
1 | Αχ | 2Η ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 0,85 (t, J=7,37 Гц, ЗН) 1,26 (dq, J=15,02, 7,39 Гц, 2 Η) 1,56-1,63 (m, 2H) 4,30 (t, J=6,38 Гц, 2H) 5,39 (s, 2H) 5,72 (s, 2H) 6,08 (d, J=3,08 Гц, 1H) 7,037,08 (m, 2H) 7,19-7,25 (m, 1H) 7,26-7,32 (m, 2H) 7,48 (d, J=3,08 Гц, 1H) | В, 1,98 | 297 |
2 | О—\--Ν λ | 2H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 2,41 (d, J=0,66 Гц, 3H) 3,17 (s, 3H) 3,57 (t, J=5,50 Гц, 2H) 4,29 (t, J=5,50 Гц, 2H) 5,50 (s, 2H) 5,82 (s, 2H) 6,03 (d, J=2,86 | A, 0,69 | 304 |
- 5 034893
Гц, 1H) 6,37 (d, J=0,88 Гц, 1H) 7,35 (d, J=2,86 Гц, 1H) | ||||
3 | О/==\ °\ Υχ | гН ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 2,33-2,38 (m, 3H) 3,79 (s, 3H) 5,34 (s, 2H) 5,38 (s, 2H) 5,75 (s, 1H) 5,86 (s, 2H) 6,12 (d, J=3,08 Гц, 1H) 6, 40-6, 47 (m, 1H) 6,78 (td, J=7,48, 0,66 Гц, 1H) 7,00 (d, J=7,92 Гц, 1H) 7,24 (td, J=7,80, 1,80 Гц, 1H) 7,43 (d, J=2,86 Гц, 1H) | B, 1,62 | 366 |
4 | 2Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 0,77 (t, J=7,4 Гц, 3H), 1,12 (dq, J=15,0, 7,4 Гц, 2H), 1,40-1,50 (m, 2H) , 4,21 (t, J=6,4 Гц, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,73 6 (s, 2H), 6,11 (d, J=2,9 Гц, 1H) , 6, 65 (d, J=7, 9 Гц, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,47 (d, J=3,l | A, 0,81 | 298 | |
Гц, 1H) , 7,69 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 8,47-8,53 (m, 1H) | ||||
5 | Οχτχ | !H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 2,35 (s, 3H) 5,37 (s, 2H) 5,47 (s, 2H) 5, 84-5, 90 (m, 3H) 6,14 (d, J=2,86 Гц, 1H) 6,72 (d, J=7,92 Гц, 1H) 7,24 (dd, J=6,93, 4,95 Гц, 1H) 7,52 (d, J=3,08 Гц, 1H) 7,65 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1H) 8,47 (d, J=4,18 Гц, 1H) | B, 1,29 | 337 |
6 | Xй | % ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 2,57 (s, 3H) 5,45 (s, 2H) 5,51 (s, 2H) 5,85 (s, 2H) 6,13 (d, J=2,86 Гц, 1H) 6,85 (d, J=7,70 Гц, 1H) 7,22 (dd, J=7,04, 5,06 Гц, 1H) 7,52 (d, J=3, 08 Гц, 1H) 7, 64 (td, J=7,65, 1,65 Гц, 1H) 8,43 (d, J=4,18 Гц, 1H) | B, 1,14 | 338 |
- 6 034893
7 | А ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 2,3 6 (s, 3H) 3,74 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 5,29 (s, 2H) 5,40 (s, 2H) 5,85 (s, 2H) 5,93 (s, 1H) 6,12 (d, J=3,08 Гц, 1H) 6,29 (d, J=7,92 Гц, 1H) 7,11 (d, J=7,92 Гц, 1H) 7,50 (d, J=3,08 Гц, 1H) | B, 1,45 | 397 | |
8 | Асе x 1jL | А ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 2,3 6 (s, 3H) 3,80 (s, 3H) 5,31 (s, 2H) 5,48 (s, 2H) 5,75- 5,81 (m, 3H) 6,07 (d, J=2,86 Гц, 1H) 7,25 (dd, J=8,25, 4,73 Гц, 1H) 7,36-7,41 (m, 2H) 7,90 (dd, J=4,73, 0,99 Гц, 1H) | A, 0,72 | 367 |
9 | А ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 2,2 3 (d, J=l,10 Гц, 3H) 3,77 (s, 3H) 5,32 (s, 2H) 5,45 (s, 2H) 5,77 (s, 2H) 6,07 (d, J=2,86 Гц, 1H) 6,79 (d, J=l,10 Гц, 1H) 7,21 (dd, J=8,25, 4,73 Гц, 1H) 7,33 (dd, J=8,36, | B, 1,26 | 367 | |
1,32 Гц, 1H) 7,37 (d, J=2,86 Гц, 1H) 7,88 (dd, J=4,73, 1,21 Гц, 1H) | ||||
10 | А ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 2,34-2,41 (m, 3H) 5,49 (s, 2H) 5,58 (s, 2H) 5,88 (s, 2H) 6,15 (d, J=2,86 Гц, 1H) 6,72 (d, J=7,92 Гц, 1H) 7,20-7,25 (m, 1H) 7,43 (d, J=l,10 Гц, 1H) 7,52 (d, J=2,86 Гц, 1H) 7, 63 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1H) 8,46 (dd, J=4,73, 0,77 Гц, 1H) | B, 1,28 | 353 | |
11 | /0 | А ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 2,2 4 (s, 3H) 5,39 (s, 2H) 5,43 (s, 2H) 5,85 (s, 2H) 6,13 (d, J=2,86 Гц, 1H) 6,76 (d, J=7,70 Гц, 1H) 6,81 (s, 1H) 7,21 (dd, J=6,93, 5,17 Гц, 1H) 7,52 (d, J=2,86 Гц, 1H) 7,62 (td, J=7,65, 1,43 Гц, 1H) 8,40-8,45 (m, 1H) | B, 1,18 | 337 |
- 7 034893
Аналитические методы.
LCMS Общая процедура.
Измерения в ходе высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводили с помощью насоса для LC, детектора на диодной матрице (DAD) или УФ-детектора и колонки, как определено в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).
Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (MS), который был оснащен источником ионизации атмосферного давления. В компетенции специалиста в данной области находилась установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, минимального времени измерения и т.п.) с целью получения ионов, обеспечивающих определение номинального моноизотопного молекулярного веса (MW) соединения. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.
Соединения описывали по их экспериментальному времени удерживания (Rt) и ионам. Если не указано иное, в таблице данных указанный молекулярный ион соответствует [M+H]+ (протонированная молекула) и/или [M-H]- (депротонированная молекула). В случае, если соединение не было непосредственно способно к ионизации, указывали тип аддукта (т.е. [M+NH4]+, [M+HCOO]- и т.п.). Для молекул со сложными изотопными распределениями (Br, Cl...) описанное значение является таковым, которое получено для наименьшей изотопной массы. Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно ассоциированы с применяемым способом.
Далее в настоящем документе SQD означает одиночный квадрупольный детектор, MSD означает масс-селективный детектор, к.т. означает комнатную температуру, BEH означает мостиковый гибрид этилсилоксан/диоксид кремния, DAD означает детектор на диодной матрице, HSS означает диоксид кремния повышенной прочности, ”Q-Tof’ означает квадрупольные времяпролетные массспектрометры, CLND означает хемилюминесцентный азотный детектор, ELSD означает испарительный детектор светорассеяния,
Коды способов LC-MS (поток выражен в мл/мин; температура колонки (Col T) в °С; время анализа в минутах)
Код спосо ба | Прибор | Колонка | Подвижная фаза | Градиент | Пото Т коло нки | Время анализа |
А | Waters: Acquity® UPLC® -DAD и SQD | Waters : ВЕН C18 (1,7 MKM, 2,1*50 mm) | A: 10 мМ CH3COONH4 в 95% H2O + 5% CH3CN B: CH3CN | От 95% A до 5% A за 1,3 мин. , выдержив ание в течение 0,7 мин. | 0, 8 55 | 2 |
В | Waters : Acquity® UPLC® -DAD и SQD | Waters : HSS T3 (1,8 MKM, 2,1*100 mm) | A: 10 мМ CH3COONH4 в 95% H2O + 5% CH3CN B: CH3CN | От 100% А до 5% А за 2,10 мин., до 0% А за 0, 90 мин., до 5% А за 0,5 мин. | 0, 8 55 | 3,5 |
Биологическая активность соединений формул (I) и (II).
Описание биологических анализов.
Оценка активности TLR7 и TLR8.
Способность соединений активировать TLR7 и/или TLR8 человека оценивали в клеточном анализе репортерного гена с использованием клеток HEK293, временно трансфицированных вектором экспрессии TLR7 или TLR8 и репортерной конструкцией NFkB-luc.
Вкратце, клетки HEK293 выращивали в культуральной среде (DMEM, дополненной 10% FCS и 2 мМ глутамина). Для трансфекции клеток в 15 см чашках клетки отделяли трипсином-EDTA, трансфицировали смесью плазмиды CMV-TLR7 или TLR8 (1700 нг), плазмиды NFkB-luc (850 нг) и трансфекционного реагента и инкубировали в течение 48 ч при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% CO2. Трансфици
- 8 034893 рованные клетки затем отмывали в PBS, отделяли трипсином-EDTA и ресуспендировали в среде с плотностью 1,25x105 клеток/мл. 40 мкл клеток затем распределяли в каждую лунку в 384-луночных планшетах, где уже содержалось 200 нл соединения в 100% DMSO. После 6 ч инкубации при 37°С, 5% CO2, определяли люциферазную активность путем добавления в каждую лунку 15 мкл субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) и выполняли считывание показаний на устройстве для визуализации микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Кривые зависимости доза-эффект строили на основе измерений, выполненных в четырех повторностях. Для каждого соединения определяли значения наиболее низких эффективных концентраций (LEC), определяемых как концентрация, которая индуцирует эффект, по меньшей мере в два раза превышающий стандартное отклонение анализа.
Токсичность соединений определяли параллельно в 384-луночных планшетах с использованием аналогичной серии разведений соединения с клетками, трансфицированными только конструкцией CMV-TLR7 (1,25x105 клеток/мл), из расчета 40 мкл на лунку. Жизнеспособность клеток измеряли после 6 ч инкубации при 37°С, 5% CO2, путем добавления 15 мкл ATP lite (Perkin Elmer) на лунку и считывания показаний на устройстве для визуализации микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Данные отмечали в виде CC50.
Параллельно использовали аналогичную серию разведения соединения (200 нл соединения в 100% DMSO) с клетками, трансфицированными только репортерной конструкцией NFkB-luck (1,25x105 клеток/мл), из расчета 40 мкл на лунку. Через шесть часов после инкубации при 37°С, 5% CO2, определяли люциферазную активность путем добавления 15 мкл субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) в каждую лунку, и выполняли считывание показаний на устройстве для визуализации микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Данные обратного скрининга отмечали в виде LEC.
Активация промоторных элементов ISRE.
Способность соединений индуцировать IFN-I также оценивали посредством определения активации интерферонзависимых регуляторных элементов (ISRE) при использовании кондиционированных сред от РВМС. Элемент ISRE с последовательностью GAAACTGAAACT высокочувствителен к фактору транскрипции STAT1-STAT2-IRF9, активируемому после связывания IFN-I с его рецептором IFNAR (Clontech, PT3372-5W). Плазмида pISRE-Luc от Clontech (№ по кат. 631913) содержит 5 копий данного элемента ISRE, за которыми следует ORF люциферазы светлячка. Получали клеточную линию HEK293, стабильно трансфицированную pISRE-Luc (HEK-ISREluc), для анализа кондиционированных сред клеточной культуры РВМС.
Вкратце, РВМС получали из лейкоцитарных пленок по меньшей мере двух доноров с применением стандартного протокола центрифугирования с фиколлом. Выделенные РВМС ресуспендировали в среде RPMI, дополненной 10% сыворотки AB человека, и 2x105 клеток/лунка распределяли в 384-луночных планшетах, содержащих соединения (общий объем 70 мкл). После инкубации в течение ночи 10 мкл надосадочной жидкости переносили в 384-луночные планшеты, содержащие 5x103 клеток HEKISREluc/лунка в 30 мкл (высеянных за день до этого). После 24 ч инкубации активацию элементов ISRE измеряли посредством проведения анализа люциферазной активности с использованием 40 мкл/лунка субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) и измеряли с помощью устройства для визуализации микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Стимулирующую активность каждого соединения в отношении клеток HEK-ISREluc отмечали в виде величины LEC, определяемой как концентрация соединения, вносимая на РВМС, которая приводит к люциферазной активности, превышающей по меньшей мере в два раза стандартное отклонение анализа. LEC, в свою очередь, указывает на степень активации ISRE при переносе определенного количества культуральной среды PBMC. Рекомбинантный интерферон a-2a (Roferon-A) использовали в качестве стандартного контрольного соединения.
Таблица 2
Активность соединений формулы (I).
Все соединения демонстрировали CC50>24 мкМ
№ | TLR 7 человека (LEC), мкМ | TLR 8 человека (LEC) мкМ | HEK-ISRE luc (LEC) мкМ |
1 | 0, 6 | >25 | 0,4 |
2 | 2,7 | >25 | 0,5 |
3 | 0, 1 | >25 | 0, 03 |
4 | 1,4 | >25 | 0, 6 |
5 | 0,4 | >25 | 0, 1 |
6 | 3, 9 | >25 | 2 |
7 | 0, 08 | >25 | 0, 03 |
8 | 0, 03 | >25 | 0, 01 |
9 | 0, 07 | >25 | NA |
10 | 0,5 | >25 | NA |
11 | 0, 6 | >25 | NA |
NA - данные отсутствуют.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I)и его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 представляет собой H;R2 представляет собой H;R3 представляет собой О1.6алкил, замещенный О1.6алкокси;или гдеR3 представляет собой СН2-арил, необязательно замещенный О1.6алкокси; R4 представляет собой С1-6алкил;или гдеR4 представляет собой СН2-арил, замещенный С1-6алкокси, где термин арил означает ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, и указанная ароматическая кольцевая структура может содержать 5 или 6 атомов в кольце.
- 2. Соединение по п.1, где R3 представляет собой СН2-арильную группу.
- 3. Соединение по п.1, где и R3, и R4 представляют собой СН2-арильные группы.
- 4. Соединение по п.1, имеющее следующую химическую структуру:
- 5. Соединение по п.1, где соединение выбирают из группы, включающейтически приемлемую соль по пп.1-5, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или носителями.
- 7. Применение соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли по пп.15 в качестве лекарственного средства, представляющего собой модулятор толл-подобного рецептора (TLR).
- 8. Применение соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли по пп.15 для лечения вирусных инфекций, иммунных или воспалительных нарушений, в которые вовлечена модуляция TLR7.- 10 034893
- 9. Применение фармацевтической композиции по п.6 в качестве лекарственного средства, представляющего собой модулятор толл-подобного рецептора (TLR).
- 10. Применение фармацевтической композиции по п.6 для лечения вирусных инфекций, иммунных или воспалительных нарушений, в которые вовлечена модуляция TLR7.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13174108 | 2013-06-27 | ||
PCT/EP2014/063467 WO2014207082A1 (en) | 2013-06-27 | 2014-06-26 | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201690093A1 EA201690093A1 (ru) | 2016-04-29 |
EA034893B1 true EA034893B1 (ru) | 2020-04-02 |
Family
ID=48692351
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA202090258A EA202090258A3 (ru) | 2013-06-27 | 2014-06-26 | Производные пирроло[3,2-d]пиримидина для лечения вирусных инфекций и других заболеваний |
EA201690093A EA034893B1 (ru) | 2013-06-27 | 2014-06-26 | Производные пирроло[3,2-d]пиримидина для лечения вирусных инфекций и других заболеваний |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA202090258A EA202090258A3 (ru) | 2013-06-27 | 2014-06-26 | Производные пирроло[3,2-d]пиримидина для лечения вирусных инфекций и других заболеваний |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10385054B2 (ru) |
EP (1) | EP3030563B1 (ru) |
JP (2) | JP6763769B2 (ru) |
KR (1) | KR102311234B1 (ru) |
CN (2) | CN105473592B (ru) |
AU (2) | AU2014301089B2 (ru) |
BR (1) | BR112015032546B1 (ru) |
CA (1) | CA2913028C (ru) |
CL (1) | CL2015003686A1 (ru) |
DK (1) | DK3030563T3 (ru) |
EA (2) | EA202090258A3 (ru) |
ES (1) | ES2645950T3 (ru) |
HK (1) | HK1218116A1 (ru) |
HR (1) | HRP20171720T1 (ru) |
HU (1) | HUE037125T2 (ru) |
IL (3) | IL242655B (ru) |
MX (1) | MX361527B (ru) |
MY (1) | MY176142A (ru) |
NO (1) | NO3030563T3 (ru) |
PH (1) | PH12015502780B1 (ru) |
PL (1) | PL3030563T3 (ru) |
PT (1) | PT3030563T (ru) |
SG (2) | SG11201510637UA (ru) |
SI (1) | SI3030563T1 (ru) |
UA (1) | UA117590C2 (ru) |
WO (1) | WO2014207082A1 (ru) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR122017025423B1 (pt) | 2011-04-08 | 2021-05-11 | Janssen Sciences Ireland Uc | derivados de pirimidina, seu uso no tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende |
ES2645950T3 (es) * | 2013-06-27 | 2017-12-11 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades |
JOP20150177B1 (ar) | 2014-08-01 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2 |
MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
US11045562B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-06-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Radiolabelled mGluR2/3 PET ligands |
SI3389727T1 (sl) | 2015-12-18 | 2020-10-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Radioaktivno označeni ligandi PET MGLUR2/3 |
KR102450287B1 (ko) | 2016-09-29 | 2022-09-30 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염 및 추가적인 질환의 치료를 위한 피리미딘 프로드러그 |
TW201945003A (zh) * | 2018-03-01 | 2019-12-01 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 2,4-二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途 |
US11485741B2 (en) | 2018-04-24 | 2022-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic toll-like receptor 7 (TLR7) agonists |
US11554120B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor |
MX2021009496A (es) | 2019-02-08 | 2021-09-08 | Progeneer Inc | Complejo de colesterol-agonista del receptor 7 u 8 tipo larga distancia, y uso del mismo. |
JP2023512229A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | トール様受容体7(TLR7)アゴニストとしての1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 |
CN115135654A (zh) | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 百时美施贵宝公司 | 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物 |
CN115643805A (zh) | 2020-01-27 | 2023-01-24 | 百时美施贵宝公司 | 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物 |
EP4097106A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
CN115210235A (zh) | 2020-01-27 | 2022-10-18 | 百时美施贵宝公司 | 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物 |
WO2021154661A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
US20230144824A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
US20230127326A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-04-27 | Bristol-Myers Squibb Company | C3-SUBSTITUTED 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
JP2023512206A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | トール様受容体7(TLR7)アゴニストとしての1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 |
CN115666637A (zh) | 2020-03-02 | 2023-01-31 | 蛋白科技先锋 | 基于病原体细胞壁骨架的模拟活病原体的纳米粒子及其制备方法 |
US20230355750A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-11-09 | Progeneer Inc. | Kinetically acting adjuvant ensemble |
JP2023536954A (ja) | 2020-08-04 | 2023-08-30 | プロジェニア インコーポレイテッド | 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体7または8作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途 |
US20230346924A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-11-02 | Progeneer Inc. | Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009067081A1 (en) * | 2007-11-22 | 2009-05-28 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives for the treatment of asthma, copd, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, cancer, hepatitis b, hepatitis c, hiv, hpv, bacterial infections and dermatosis |
Family Cites Families (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2610889B2 (ja) | 1987-09-03 | 1997-05-14 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規架橋アデニン誘導体 |
NZ329798A (en) | 1996-07-03 | 1999-04-29 | Japan Energy Corp | Purine derivatives their tautomers and salts thereof and interferon secretion inducers, antiviral agents and anticancer drugs containing the same |
CA2263566C (en) * | 1996-08-28 | 2003-09-09 | Pfizer Inc. | Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives |
WO1998014448A1 (fr) | 1996-10-04 | 1998-04-09 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de pyrazolopyridylpyridazinone et procede de preparation des ces derniers |
AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
US6339089B2 (en) | 1997-08-13 | 2002-01-15 | Fujirebio Inc. | Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same |
AU732361B2 (en) | 1997-11-28 | 2001-04-26 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel heterocyclic compounds |
TW572758B (en) | 1997-12-22 | 2004-01-21 | Sumitomo Pharma | Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives |
US6187777B1 (en) * | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
NZ506417A (en) | 1998-02-17 | 2003-05-30 | Tularik Inc | Anti-viral pyrimidine derivatives |
US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
JP4315300B2 (ja) | 1998-08-10 | 2009-08-19 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規なキナゾリン誘導体 |
JP4342007B2 (ja) | 1998-08-10 | 2009-10-14 | 大日本住友製薬株式会社 | キナゾリン誘導体 |
ATE267175T1 (de) | 1998-08-27 | 2004-06-15 | Sumitomo Pharma | Pyrimidin derivate |
US6583148B1 (en) | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
CA2323008C (en) | 1999-10-11 | 2005-07-12 | Pfizer Inc. | Pharmaceutically active compounds |
WO2002088079A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
AU2002364211A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents |
TW200407143A (en) | 2002-05-21 | 2004-05-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases |
US7091232B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-08-15 | Allergan, Inc. | 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds |
JPWO2003104230A1 (ja) | 2002-06-07 | 2005-10-06 | 協和醗酵工業株式会社 | 二環性ピリミジン誘導体 |
BR0314761A (pt) | 2002-09-27 | 2005-07-26 | Sumitomo Pharma | Composto de adenina e seu uso |
US8455458B2 (en) | 2002-10-16 | 2013-06-04 | Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. | Composition and method for treating connective tissue damage |
BRPI0411514A (pt) | 2003-06-20 | 2006-08-01 | Coley Pharm Gmbh | antagonistas de receptor toll-like de molécula pequena |
BRPI0414045A (pt) | 2003-09-05 | 2006-10-24 | Anadys Pharmaceuticals Inc | administração de ligantes de tlr7 e pró-medicamentos dos mesmos para tratamento de infecção por vìrus de hepatite c |
EP1728793B1 (en) | 2004-03-26 | 2016-02-03 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | 9-substituted 8-oxoadenine compound |
WO2005092892A1 (ja) | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 8−オキソアデニン化合物 |
WO2007084413A2 (en) | 2004-07-14 | 2007-07-26 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis c |
CA2575002C (en) | 2004-08-10 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives |
EP1812409A1 (en) | 2004-11-09 | 2007-08-01 | F. Hoffmann-Roche AG | Aminoquinazolines compounds |
US7498409B2 (en) | 2005-03-24 | 2009-03-03 | Schering Corporation | Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists |
WO2006117670A1 (en) | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Pfizer Limited | 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as toll-like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis c |
ATE541848T1 (de) * | 2005-05-05 | 2012-02-15 | Ardea Biosciences Inc | Diaryl-purin, azapurine und deazapurine als nichtnukleoside reverse-transkriptase-inhibitoren zur behandlung von hiv |
TW200716631A (en) | 2005-05-12 | 2007-05-01 | Tibotec Pharm Ltd | Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof |
US7994360B2 (en) | 2005-05-16 | 2011-08-09 | Xtl Biopharmaceuticals Ltd. | Benzofuran compounds |
CA2619919C (en) | 2005-09-01 | 2014-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators |
EP1939198A4 (en) | 2005-09-22 | 2012-02-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
US20070099941A1 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-03 | Cytovia, Inc. | N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
US20090182140A1 (en) | 2005-12-02 | 2009-07-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Alicyclic Heterocyclic Compound |
CA2640672A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Pfizer Limited | 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators |
WO2008009077A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections |
WO2008009078A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
US9487533B2 (en) | 2006-12-07 | 2016-11-08 | Genentech, Inc. | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use |
CN103224506A (zh) | 2006-12-20 | 2013-07-31 | P.安杰莱蒂分子生物学研究所 | 抗病毒的吲哚 |
CA2677733A1 (en) | 2007-02-07 | 2008-09-25 | The Regents Of The University Of California | Conjugates of synthetic tlr agonists and uses therefor |
JP2008222557A (ja) * | 2007-03-08 | 2008-09-25 | Kotobuki Seiyaku Kk | ピロロ[3,2−d]ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物 |
ES2457316T3 (es) | 2007-03-19 | 2014-04-25 | Astrazeneca Ab | Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7) |
AR065784A1 (es) | 2007-03-20 | 2009-07-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas. |
US8044056B2 (en) | 2007-03-20 | 2011-10-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Adenine compound |
CA2687821C (en) | 2007-05-22 | 2015-04-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone chymase inhibitors |
EA024359B1 (ru) | 2007-06-29 | 2016-09-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7 |
AU2008287421A1 (en) | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Glaxosmithkline Llc | Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections |
CA2696824A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
WO2009030998A1 (en) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrimidine compounds as toll-like receptor (tlr) agonists |
WO2009080836A2 (en) | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Macrocyclic indoles as hepatitis c virus inhibitors |
KR20100137449A (ko) | 2008-02-07 | 2010-12-30 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | Tlr7 활성화제를 사용한 방광 질환의 치료 |
US8461107B2 (en) | 2008-04-28 | 2013-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
WO2009157560A1 (ja) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | 京セラ株式会社 | ユーザインタフェース生成装置 |
US8946239B2 (en) | 2008-07-10 | 2015-02-03 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
UY31982A (es) | 2008-07-16 | 2010-02-26 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas |
SG175796A1 (en) | 2009-05-21 | 2011-12-29 | Astrazeneca Ab | Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases |
TWI468402B (zh) | 2009-07-31 | 2015-01-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 降低β-類澱粉生成之化合物 |
US8637525B2 (en) | 2009-07-31 | 2014-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
WO2011049988A2 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Indazoles to treat flaviviridae virus infection |
EP2491035B1 (en) | 2009-10-22 | 2017-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections |
KR101094446B1 (ko) | 2009-11-19 | 2011-12-15 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물 |
JP2013032290A (ja) | 2009-11-20 | 2013-02-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規縮合ピリミジン誘導体 |
DE102010040233A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
BR122017025423B1 (pt) | 2011-04-08 | 2021-05-11 | Janssen Sciences Ireland Uc | derivados de pirimidina, seu uso no tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende |
US8916575B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-12-23 | Janssen R&D Ireland | Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
BR122019020718B1 (pt) | 2011-11-09 | 2021-07-06 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados purínicos para o tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende |
EP2812331B1 (en) | 2012-02-08 | 2019-01-02 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
PT2841428T (pt) | 2012-04-24 | 2018-11-29 | Vertex Pharma | Inibidores de adn-pk |
NZ702364A (en) | 2012-07-13 | 2016-09-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Macrocyclic purines for the treatment of viral infections |
EA029266B1 (ru) | 2012-08-10 | 2018-02-28 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Алкилпиримидиновые производные для лечения вирусных инфекций |
EP2712866A1 (en) | 2012-10-01 | 2014-04-02 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections |
BR112015007366A2 (pt) | 2012-10-05 | 2017-07-04 | Janssen Sciences Ireland Uc | derivados de acilaminopirimidina para o tratamento de infecções virais e outras doenças |
JP6293765B2 (ja) | 2012-10-10 | 2018-03-14 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | ウイルス感染症および他の疾患の処置のためのピロロ[3,2−d]ピリミジン誘導体 |
BR112015011036B1 (pt) | 2012-11-16 | 2022-02-01 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de 2-amino-quinazolina substituídos heterocíclicos, composição farmacêutica |
EA035174B1 (ru) | 2013-02-21 | 2020-05-12 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Производные 2-аминопиримидина в качестве модуляторов толл-подобных рецепторов tlr7 и/или tlr8 |
SG11201508078XA (en) | 2013-03-29 | 2015-11-27 | Janssen Sciences Ireland Uc | Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections |
ES2645950T3 (es) * | 2013-06-27 | 2017-12-11 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades |
JP6401788B2 (ja) | 2013-07-30 | 2018-10-10 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | ウイルス感染治療用チエノ[3,2−d]ピリミジン誘導体 |
US9701661B2 (en) | 2014-07-11 | 2017-07-11 | Northwestern University | 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase |
-
2014
- 2014-06-26 ES ES14738751.8T patent/ES2645950T3/es active Active
- 2014-06-26 EA EA202090258A patent/EA202090258A3/ru unknown
- 2014-06-26 AU AU2014301089A patent/AU2014301089B2/en not_active Ceased
- 2014-06-26 UA UAA201600620A patent/UA117590C2/uk unknown
- 2014-06-26 SG SG11201510637UA patent/SG11201510637UA/en unknown
- 2014-06-26 SI SI201430476T patent/SI3030563T1/sl unknown
- 2014-06-26 PT PT147387518T patent/PT3030563T/pt unknown
- 2014-06-26 SG SG10201803331PA patent/SG10201803331PA/en unknown
- 2014-06-26 MY MYPI2015003051A patent/MY176142A/en unknown
- 2014-06-26 DK DK14738751.8T patent/DK3030563T3/da active
- 2014-06-26 KR KR1020157035575A patent/KR102311234B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-26 CN CN201480036233.5A patent/CN105473592B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-26 JP JP2016522487A patent/JP6763769B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-26 NO NO14738751A patent/NO3030563T3/no unknown
- 2014-06-26 PL PL14738751T patent/PL3030563T3/pl unknown
- 2014-06-26 EA EA201690093A patent/EA034893B1/ru unknown
- 2014-06-26 US US14/392,214 patent/US10385054B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-26 CA CA2913028A patent/CA2913028C/en active Active
- 2014-06-26 CN CN201811093750.2A patent/CN109369643B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-26 EP EP14738751.8A patent/EP3030563B1/en active Active
- 2014-06-26 MX MX2015017671A patent/MX361527B/es active IP Right Grant
- 2014-06-26 BR BR112015032546-7A patent/BR112015032546B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-06-26 WO PCT/EP2014/063467 patent/WO2014207082A1/en active Application Filing
- 2014-06-26 HU HUE14738751A patent/HUE037125T2/hu unknown
-
2015
- 2015-11-18 IL IL242655A patent/IL242655B/en active IP Right Grant
- 2015-12-14 PH PH12015502780A patent/PH12015502780B1/en unknown
- 2015-12-21 CL CL2015003686A patent/CL2015003686A1/es unknown
-
2016
- 2016-05-27 HK HK16106040.9A patent/HK1218116A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-11-09 HR HRP20171720TT patent/HRP20171720T1/hr unknown
-
2018
- 2018-03-20 IL IL258253A patent/IL258253B/en active IP Right Grant
- 2018-12-05 AU AU2018274911A patent/AU2018274911B2/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-01-22 IL IL264402A patent/IL264402B/en active IP Right Grant
- 2019-06-14 US US16/441,213 patent/US10781216B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-09 JP JP2020151192A patent/JP2020203929A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009067081A1 (en) * | 2007-11-22 | 2009-05-28 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives for the treatment of asthma, copd, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, cancer, hepatitis b, hepatitis c, hiv, hpv, bacterial infections and dermatosis |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10781216B2 (en) | Pyrrolo [3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases | |
DK2812331T3 (en) | PIPERIDINOPYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS | |
KR102217111B1 (ko) | 바이러스 감염 및 다른 질환 치료를 위한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 | |
US9284304B2 (en) | Substituted pyrimidines as toll-like receptor modulators | |
JP6401788B2 (ja) | ウイルス感染治療用チエノ[3,2−d]ピリミジン誘導体 | |
JP6336036B2 (ja) | ウイルス感染治療のための大環状デアザプリノン | |
CA3027471A1 (en) | Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections | |
IL228317A (en) | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing a signal | |
EP2903976A1 (en) | 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections. | |
AU2014270418B2 (en) | Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases | |
EA040150B1 (ru) | Способ получения производных пирроло[3,2-d]пиримидина | |
NZ714267B2 (en) | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases | |
NZ754320B2 (en) | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases |