KR20080007268A - ＨＣＶ 억제제로서 유용한 피리도[2,3-ｄ]피리미딘 및 그의제조 방법 - Google Patents

ＨＣＶ 억제제로서 유용한 피리도[2,3-ｄ]피리미딘 및 그의제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 10 HCV 복제의 억제제로서 피리도[2,3-d]피리미딘의 용도, 뿐 아니라, HCV 감염을 치료하거나 없애기 위한 약제학적 조성물에서 그들의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 피리도[2,3-d]피리미딘 화합물 그 자체와 약제로서 그들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물, 그를 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물 15와 다른 항-HCV 약제의 조합의 제제를 위한 과정에 관한 것이다.

Description

ＨＣＶ 억제제로서 유용한 피리도[2,3-ｄ]피리미딘 및 그의 제조 방법{PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES USEFUL AS HCV INHIBITORS, AND METHODS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 HCV 감염증을 치료하거나 없애는 목적으로 약제 조성물에서 이들의 용도뿐 아니라 HCV 복제의 억제제로서 피리도[2,3-d]피리미딘의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화합물 그 자체에 관한 것이다. 본 발명은 그러한 화합물의 제조 방법, 그들을 함유하는 약제학적 조성물 및 다른 항-HCV 제제와 상기 화합물의 조합물에 관한 것이다.
바이러스 비-A, 비-B 간염 대다수에서 관련된 제제로서 1989년에 그 발견 후(Choo et al. Science 244, 359-362, 1989), 간염 C 바이러스(HCV)는 상당한 의학적 연구의 초점이 되어 왔다(Lauer, G.M and Walker, B.D., New Eng. J Med. 345, 41-52, 2001). HCV는 헤파시바이러스(Hepacivirus) 속 중 플라비비리다에(Flaviviridae)과 바이러스의 일원이며, 인간의 질환에 관련된 여러 바이러스, 이를테면 뎅기 바이러스 및 황열병 바이러스를 포함하는, 플라비바이러스(flavivirus) 속에 밀접하게 관련되어 있고, 소 바이러스성 설사 바이러스(BVDV)를 포함하는, 동물 페스티바이러스(pestivirus) 과에 밀접하게 관련되어 있다. HCV 는 약 9,600 염기의 게놈을 가진, 포지티브-센스(positive-sense), 단일가닥 RNA 바이러스이다. 게놈은 RNA 이차 구조를 채용하는 5' 및 3' 미번역 영역 및 약 3,010-3,030 개 아미노산의 단일 폴리프로테인(polyprotein)을 암호화하는 중앙 오픈 리딩 프레임(open reading frame)을 둘 다 포함한다. 폴리프로테인은 숙주 및 바이러스 프로테아제 둘 다에 의해 매개되는 편성된 시리즈의 공동- 및 후-번역 엔도프로테올리틱(endoproteolytic) 분해에 의해 전구체 폴리프로테인으로부터 생성되는 10 개 유전자 생성물을 암호화한다. 바이러스 구조 단백질은 코어 뉴클레오캡시드(nucleocapsid) 단백질 및 2 개의 외피 당단백질 E1 및 E2를 포함한다. 비-구조(NS) 단백질은 미지 기능의 단백질, 뿐 아니라, 일부 필수적인 바이러스 효소 기능(헬리카제, 폴리머라제, 프로테아제)을 암호화한다. 바이러스 게놈의 복제는 비-구조 단백질 5b(NS5B)에 의해 암호화된, RNA-의존 RNA 폴리머라제에 의해 매개된다. 폴리머라제에 덧붙여, 바이러스 헬리카제 및 프로테아제 기능(둘 다 이작용성 NS3 단백질 내에 암호화됨)은 침팬지 모델의 감염증에서 HCV RNA의 복제에 필수적임이 밝혀진 바 있다(Kolykhalov, A.A., Mihalik, K., Feinstone, S.M., and Rice, CM. J Virol. 74, 2046-2051, 2000). NS3 세린 프로테아제에 덧붙여, HCV는 또한 NS2 영역에서 메탈로프로테아제를 코딩한다.
HCV는 우선적으로 간세포에서 복제하지만 직접 세포 변성하지 않으며, 지속 감염을 유발한다. 특히, 강한 T-림프구 반응의 결핍과 바이러스가 돌연변이하는 높은 경향은 높은 비율의 만성 감염을 촉진하는 것으로 보인다. 6 개의 주요 HCV 유전자형과 50 개 이상의 서브타입이 있으며, 이들은 지리적으로 서로 다르게 분포되 어 있다. HCV 1형은 미국과 유럽에서 우세한 유전자형이다. 예를 들어, HCV 1형은 미국에서 모든 HCV 감염 중 70 내지 75%를 설명한다. HCV의 광범위한 유전자 이질성은 중요한 진단 및 임상적 관련이 있으며, 아미도 백신 개발의 어려움과 요법에 대한 반응 결핍을 설명한다. 어림잡아 전세계의 1억 7천만 명이 C형 간염 바이러스(HCV)로 감염된다. 초기 급성 감염 후, 감염된 개개인 중 대다수는 만성 간염을 발현하며, 간 섬유증으로 진행하여 간 경화, 말기 간 질환, 및 HCC(간세포 암종)를 유발할 수 있다(National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36, 5 Suppl. S3-S20, 2002). HCV 감염으로 인한 간경화는 미국에서만 연간 약 10,000 명의 사망자를 초래하며, 간 이식에 대한 선도적인 원인이다. HCV의 전파는 오염된 혈액 또는 혈액 제품과 접촉을 통해, 예를 들어 수혈 또는 정맥 약물 사용에 따라 발생할 수 있다. 혈액 스크리닝에 사용된 진단 분석의 도입은 수혈 후 HCV 빈도에서 하향 경향을 유도하였다. 그러나, 말기 간 질환으로 천천히 진행된다면, 현존 감염은 수십 년간 심각한 의료적 및 경제적 부담으로 계속될 것이다(Kim, W.R. Hepatology, 36, 5 Suppl. S30-S34, 2002).
이러한 만성 질환의 치료는 충족되지 않는 임상적 요구사항이며, 왜냐하면 현행 요법이 단지 부분적으로 효과가 있으며 원하지 않는 부작용으로 제한되기 때문이다.
현행 HCV 요법들은 리바비린과 조합하여 (페길화) 인터페론-알파(IFN-α)를 기초로 한다. 이러한 조합 요법은 지속된 바이러스학적 반응을 유전자형 1 바이러 스에 의해 감염된 환자 중 40% 이상 및 유전자형 2 및 3에 의해 감염된 환자들 중 약 80%로 가져온다. HCV 1형에 대한 제한된 효능 이외에, 조합 요법은 유의미한 부작용이 있으며 많은 환자에서 불충분하게 허용된다. 예를 들어, 페길화 인터페론과 리바비린의 등록 분석에서, 유의미한 부작용은 약 10 내지 14%의 환자에서 치료 중단을 초래하였다. 조합 요법의 주요 부작용은 인플루엔자류 증후군, 혈액 장애, 및 신경정신병 증후군을 포함한다. 보다 효과적이고, 편리하며 허용되는 치료법의 개발이 주요 공중 건강 목표이다.
따라서, HCV 복제의 억제를 유도하는 저분자량 화합물에 대해 의학적 필요성이 크다.
피리도[2,3-d]피리미딘의 유도체가 HCV로 감염된 포유 동물에서 항바이러스 활성을 지니며, 특히 이러한 유도체가 HCV 복제를 억제한다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 이에 따라, 이러한 화합물은 포유 동물에서 HCV를 치료하거나 없애는 데 유용하다.
US2004/0038856은 TGFβ-R1 수용체 키나아제 및 TGF-β 매개의 신호 억제제인 퀴나졸린 유도체를 개시하였다. WO00/12497는 TGF-β 및/또는 p38-α키나아제의 억제제인 퀴나졸린 유도체를 개시하였다.
또한, WO04/020584는 케모카인 수용체 활성의 길항제인 화합물과 그러한 화합물의 제조 방법을 개시하였다. 상기 특허 공보는 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 또한 포함한다. CCR4 케모카인 수용체 관련 장애의 치료 방법 및 천식, 류마티스 관절염, 건선, 고형 기관 이식 거부 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
WO2003059913은 roh-키나아제 억제제, 이의 유도체 및 이의 합성을 개시하였다. 상기 화합물은 종양 성장 억제, 발기기능장애 치료 및 Rho-키나아제에 의해 매개되는 다른 징후, 예를 들어, 관상동맥심질환을 치료하는 데 유용하다.
JP2003321472는 심부전 예방 및 치료제에 유용한 GRK 억제제를 개시하였다.
또한, WO95/19774는 표피 성장 인자 수용체 및 관련 수용체, 및 특히, 그들의 티로신 키나아제 효소 활성을 억제하는 비사이클릭 이형방향성 화합물을 개시한다. 상기 화합물은 유사 분열이 EGFR 패밀리 구성원에 의하여 주로 작동되는 종양, 특히 유방암을 억제하는 데 유용하다. 또한, 상기 화합물은 관절염, 혈관 재발협착증, 건선 및 혈관신생에서 윤활 판누스 침입을 포함하나 이에 제한되지 않는 과다 증식 질환 치료 제제로서 효용이 있다. 거기에 개시된 화합물은 또한 이자 및 신장 질환을 치료하는 데 유용하며, 피임제로서 유용하다.
US3873545는 피리도[2,3-d]피리미딘의 치환된 유도체를 개시하였으며, 이는 특히 신경이완제 및 정신안정제로서 유용하다.
Osselaere 등(1973, 1974)은 피리도[2,3-d]피리미딘, 특히 항-염증 및 진경성을 갖는 4-아미노-2-아릴피리도[2,3-d]피리미딘 유도체를 개시하였다.
C형 간염 바이러스에 처음 노출 후, HCV RNA는 1-3 주 내에 혈 중에서 검출될 수 있다. 모든 환자들은 사실상 평균 50일 내에 간 세포 손상이 발달한다. 대부분의 환자는 자각 증상이 없으며, 무황달성이다. 오직 25-35퍼센트에서 권태감, 쇠약, 또는 식욕 부진이 발달하며, 몇몇은 황달로 발달한다. HCV에 대한 항체(항- HCV)는 앓고 있는 동안 거의 변함없이 검출가능하게 된다. 항-HCV는 징후의 발병에 있는 50-70 퍼센트의 환자에서 검출될 수 있으며, 감염 개시 3개월 후 약 90퍼센트의 환자에서 검출될 수 있다. HCV 감염은 오직 15퍼센트의 경우 자기-한정된다. 회복은 혈액으로부터 HCV RNA의 소멸과 간 효소의 정상화에 의하여 특징지어진다.
약 85퍼센트의 HCV-감염된 개개인은 6개월까지 바이러스를 소멸하는 데 실패하며, 때때로 간헐성, 바이러스혈증이 있지만, 지속성이 있는 만성 감염으로 발전한다. 만성 감염을 만드는 이러한 능력은 HCV 감염의 가장 현저한 특성 중 하나이다. 만성 C형 간염은 감염 후 첫 20년 동안 환자의 대다수에서 징후 또는 신체 신호없이 낮은 비율로 전형적으로 잔행성 과정으로 진행된다. 많은 만성 C형 간염 환자에서 진행성 간 질환의 발달 시에 징후가 처음 나타난다.
만성 간염에서, 염증성 세포는 문맥로를 침투하며, 또한 유조직에서 작은 군집으로 수집할 수 있다. 나중의 예는 보통 국소 간 세포 괴사에 의하여 성취된다. 유조직 및 문맥로의 가장자리는 이 부위(경계면 간염)에 간 세포 괴사로 자극될 수 있다. 질환이 진행된다면, 그럴 때, 염증 및 간 세포 사멸은 섬유증을 유발할 수 있다. 경증 섬유증은 문맥로 및 직접 인접한 유조직에 한정된다. 더욱 심각한 섬유증은 문맥로 사이와 문맥로와 간 혈관 사이의 다리를 유발한다. 그러한 섬유증은 경화증으로 진행될 수 있으며, 섬유상 격막(septae)이 간 세포의 클러스터를 결절로 분리하는 광범위 섬유증의 상태로 정의된다. 섬유증의 범위는 질환의 단계를 결정하며, 믿을 수 있게 평가될 수 있다. 중증 섬유증 및 괴사성 염증 변화는 경화증으로의 진행을 예상할 수 있다. 한번 경화증이 확립되면, 간 기능 상실 및/또는 문 맥 고혈압, 이를 테면, 황달, 복수, 정맥류출혈 및 뇌병증에 이차적인 복합증이 계속해서 일어날 수 있다. 임의의 이러한 복합증 발달은 보상된 것에서 보상되지 않은 경화증으로의 전이를 나타낸다.
만성 C형 간염 감염은 감염의 개시 후 20년 이내에 적어도 20퍼센트의 환자에서 경화증을 이끈다. 경화증 및 말기 간 질환, 특히 알코올 이용을 수반하는 환자들 사이에서 빠르게 종종 발달할 수 있다. HCV에 의한 만성 감염은 간암의 증가된 위험과 관련된다. 유력한 개념은 간세포암종(HCC)이 약 30년 이상의 과정에 걸쳐 만성 간염과 관련된 재생 및 염증의 배경에 대하여 발생한다는 것이다. 경화증의 존재 하에서 HCV-관련 HCC의 대부분 경우가 발생한다.
간 섬유증은 간이 손상될 때 발생하는 과정 중 하나이다. 그러한 손상은 바이러스 활성(예를 들어, 만성 B형 또는 C형 간염) 또는 다른 간 감염(예를 들어, 기생충, 박테리아); 화학물질(예를 들어, 제약, 유희 약물, 과도한 알코올, 오염물에 노출); 면역 과정(예를 들어, 자기면역 간염); 대사 장애(예를 들어, 지질, 글리코겐 또는 금속 저장 장애); 또는 암 성장(일차 또는 이차 간암) 의 결과일 수 있다. 섬유증은 간의 진행성 경화증을 통한 간 손상의 잠재적 공헌자 및 간 손상 둘다의 표시이다.
간 섬유증을 포함하는 섬유증식성 장애의 치료에서 TGFβ 키나아제 패밀리의 억제가 유용하다는 것이 개시되었다. 그러나 상기 기재된 바와 같이, 간 섬유증이 C형 간염 바이러스를 포함하는 다른 병인학 제제에 의하여 유발될 수 있다는 것이 개시되었다. 가장 중요하게, 간 섬유증은 HCV로 감염된 환자의 질환 진행에서 특이 적 증상이다.
본 발명의 화합물이 HCV 복제를 억제한다는 것을 놀랍게도 발견하였다. HCV 복제는 HCV RNA의 복제물을 재생산하거나 만드는 과정을 언급한다. 본 발명의 HCV 복제는 전체로서 HCV 바이러스의 복제 또는 HCV RNA 게놈의 복제를 둘다 언급한다.
질환이 진행되지 못하도록 하여, 환자가 만성 간염, 간 섬유증, 경화증, 간세포암종(HCC) 또는 사망으로 발전되는 것을 피하기 위하여 초기 단계에 HCV 감염된 환자를 치료하는 것이 중요하다.
본 발명의 화합물은 그들이 검출되지 않는 레벨로 환자의 HCV 바이러스 적재를 낮춘다는 것에 가치가 있다.
본 발명은 HCV로 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 억제하기에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관련된다. 상기 화합물은 화학식 (I)의 피리도[2,3-d]피리미딘, 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구약물, 에스테르 또는 대사산물이다:
Figure 112007085698197-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 아미노, 일- 또는 이 치환된 아미노이며, 여기서, 아미노의 치환체(들)는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 4알킬, 아릴C1 - 6알킬에서 선택되고, 여기서 아릴기는 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 더욱 치환될 수 있고;
L은 -NR8-, -NR8-C1 - 6알칸디일-, -NR8-CO-C1 - 6알칸디일-, -NR8-SO2-C1 - 6알칸디일-, -O-, -O-C1 - 6알칸디일-, -O-CO-, -O-CO-C1 - 6알칸디일-, -S-, -S-C1 - 6알칸디일-, 또는
Figure 112007085698197-PCT00002
이며,
여기서, 점선 고리는 N 및 Z와 함께 고리 구성원 N 및 Z를 포함하는 5개 내지 8개 구성원을 갖는 Het1 사이클을 형성하며, 여기서 상기 L 고리는 질소 원자에 의하여 피리도[2,3-d]피리미딘 고리에 부착되고;
Z는 N 또는 CH를 나타내며;
R2는 수소, 히드록시C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, 아릴, Het1, 또는 Het2를 나타내고, 여기서, 상기 C3 - 7사이클로알킬, 아릴, Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b, 모르폴린-4-일, 페닐, 아미노페닐 및 아미노페닐카르보닐에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서, C1 - 4알킬은 -COOR7으로 더욱 치환될 수 있고;
R3는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7 및 -SO2NR4aR4b에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, 아릴, 아릴C1 - 6알킬, Het1, Het2 또는 Het2-C1 - 6알킬을 나타내며;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, Het1-C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 시아노 또는 니트로이며;
각각의 R5는 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
각각의 R6는 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
각각의 R7은 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로, 수소, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, C1 - 10알킬카르보닐, 아미노C1 - 10알킬, 아릴, 아릴카르보닐, 아릴C1 - 10알킬, Het1, Het1C1 - 6알킬 또는 질소-보호기이며, 여기서 상기 아릴은 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C1 - 4알킬카르보닐, 페닐, C1 - 4알킬페닐, 페닐카르보닐, 아미노페닐, 아미노C1 - 4알킬페닐, 아미노페닐카르보닐, 할로 -OR6, -NR4aR4b, -SR5, -SOR5, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SO2R5, -OCOR6, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aCOOR6, -OCONR4aR4b, -COOR6, -SO3R6, -CONR4aR4b, -SO2NR4aR4b, 시아노, 폴리할로C1 - 4알킬 및 니트로에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
그룹 또는 그룹의 부분으로서 Het1은 바람직하게는 3개 내지 12개 고리 구성원, 더욱 바람직하게는 5개 내지 10개 고리 구성원 및 더더욱 바람직하게 5개 내지 8개 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로 정의되며, 이는 질소, 산소 또는 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하고, 하나 이상의 탄소 원자가 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 할로, 히드록시, 옥소, 임의로 일- 또는 이 치환된 아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로C1 - 4알킬, 카르복실, C1 - 6알콕시카르보닐, C3 - 7사이클로알킬, 임의로 일- 또는 이 치환된 아미노카르보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴 및 질소, 산소 또는 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 3개 내지 12개 고리 구성원을 갖는 포화 및 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클에 의하여 임의로 치환되며, 임의의 아미노 작용기 상의 임의의 치환체는 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
그룹 또는 그룹의 부분으로서 Het2는 3개 내지 14개 고리 구성원, 바람직하게는 5개 내지 10개 고리 구성원 및 더욱 바람직하게 5개 내지 6개 고리 구성원을 갖는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클으로 정의되며, 이는 각각 독립적으로 질소, 산소 또는 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하고, 하나 이상의 탄소 원자가 C1 - 6알킬, 임의로 일- 또는 이 치환된 아미노C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 할로, 히드록시, 임의로 일- 또는 이 치환된 아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로C1 - 4알킬, 카르복실, C1 - 6알콕시카르보닐, C3 - 7사이클로알킬, 임의로 일- 또는 이 치환된 아미노카르보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴, Het1 및 3개 내지 12개 고리 구성원을 갖는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클에 의하여 임의로 치환되며; 임의의 아미노 작용기 상의 임의의 치환체는 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
그룹 또는 그룹의 부분으로서 아릴은 페닐이다.
일 구체예에서, 본 발명은 HCV로 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 (II)의 화합물, 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구약물, 에스테르 또는 대사산물의 용도에 관한 것이다,
Figure 112007085698197-PCT00003
상기 식에서,
R1, R3 및 R8은 상기에서 정의된 바와 같으며;
R9은 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b, 모르폴린-4-일, 페닐, 아미노페닐 또는 아미노페닐-카르보닐을 나타내고, 여기서, C1 -4알킬은 -COOR7으로 더욱 치환될 수 있으며;
n은 O, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 구체예에서, 본 발명은 HCV로 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 (III)의 화합물, 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구약물, 에스테르 또는 대사산물의 용도에 관한 것이다,
Figure 112007085698197-PCT00004
상기 식에서,
R1, L 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같으며,
R10은 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7 및 -SO2NR4aR4b을 나타내고;
m은 O, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 구체예에서, 본 발명은 HCV로 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 (IV)의 화합물, 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구약물, 에스테르 및 대사산물의 용도에 관한 것이다,
Figure 112007085698197-PCT00005
상기 식에서,
R1, R8, R9, R10, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
일 구체예에서, 본 발명은 HCV로 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 (V)의 화합물, 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구약물, 에스테르 및 대사산물의 용도에 관한 것이다,
Figure 112007085698197-PCT00006
상기 식에서,
R1 및 R8은 상기에서 정의된 바와 같으며;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1- 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b, 모르폴린-4-일, 페닐, 아미노페닐 또는 아미노페닐카르보닐을 나타내며, 여기서 C1 - 4알킬은 -COOR7로 임의로 더욱 치환될 수 있고;
R13은 수소 또는 할로를 나타내며;
R14는 할로를 나타낸다.
일 구체예에서, 본 발명은 HCV로 감염된 포유 동물에서 HCV 복제를 억제하는 약제의 제조를 위한 화학식 (V)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 화학식 (V)의 피리도[2,3-d]피리미딘, 이의 염, 입체이성체 또는 라세미 혼합물이다:
Figure 112007085698197-PCT00007
상기 식에서,
R1은 수소, 아미노, 일- 또는 이 치환된 아미노이며, 여기서 아미노의 치환체는 C1 - 6알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 -4알킬, 페닐C1 - 6알킬에서 선택될 수 있고, 페닐기는 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 더욱 치환될 수 있으며;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
각각의 R6는 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
각각의 R7은 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R8은 수소 또는 질소-보호기이며;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, -COOR7로 더욱 치환될 수 있는 C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, -COR6, -COOR7, -OR7, -NR4aR4b, -NR4aSO2R5, -SR5, -SO2R5 또는 -SO2NR4aR4b를 나타내고;
R13은 수소 또는 할로를 나타내며;
R14는 할로를 나타낸다.
본 발명의 다른 면은 상기 기술된 바와 같거나 하기 더욱 기술될 바와 같은 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물의 HCV 억제적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 HCV로 감염된 포유 동물에서 HCV 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 면은 상기 기술된 바와 같거나 하기 더욱 기술될 바와 같은 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물의 HCV 억제적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 HCV로 감염된 포유 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 HCV로 감염된 포유 동물에서 HCV 복제를 억제하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (V)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 화학식 (V)의 프테리딘 및 이의 염, 입체이성체 또는 라세미 혼합물이며,
여기서, R1은 수소, 아미노, 일- 또는 이 치환된 아미노이며, 여기서, 아미노의 치환체는 C1 - 6알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 4알킬, 페닐C1 - 6알킬에서 선택될 수 있고, 페닐기는 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 더욱 치환될 수 있으며;
각각의 R5는 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
각각의 R6는 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
각각의 R7은 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R8은 수소 또는 질소-보호기이며;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, -COOR7로 더욱 치환될 수 있는 C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, -COR6, -COOR7, -OR7, -SR5를 나타내고;
R13은 수소 또는 할로를 나타내며;
R14는 할로를 나타낸다.
이에 따라, 본 발명의 다른 구체예는 R1, R8, R11, R12, R13, R14이 이전 단락에서 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물의 HCV 억제적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, HCV로 감염된 포유 동물에서 HCV 복제를 억제하는 방법과, HCV로 감염된 포유 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 HCV로 감염된 포유 동물에서 HCV 복제를 억제하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (V)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 화학식 (V)의 프테리딘 및 그의 염, 입체이성체 또는 라세미 혼합물이며,
여기서, R1은 수소, 아미노, 일 치환된 아미노이며, 여기서, 아미노의 치환체는 C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 4알킬, 페닐C1 -6알킬에서 선택될 수 있고, 페닐기는 C1 - 4알콕시로 더욱 치환될 수 있으며;
각각의 R5는 C1 - 4알킬이고;
각각의 R7은 C1 - 4알킬이며;
R8은 수소 또는 질소-보호기이고;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, -COOR7로 더욱 치환될 수 있는 C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, -COOR7, -OR7, -SR5를 나타내며;
R13은 수소 또는 할로를 나타내고;
R14는 할로를 나타낸다.
이에 따라, 본 발명의 다른 구체예는 R1, R8, R11, R12, R13, R14이 이전 단락에서 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물의 HCV 억제적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, HCV로 감염된 포유 동물에서 HCV 복제를 억제하는 방법과, HCV로 감염된 포유 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 HCV로 감염된 포유 동물에서 HCV 복제를 억제하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (V)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 화학식 (V)의 프테리딘 및 이의 염, 입체이성체 또는 라세미 혼합물이며,
여기서, R1은 수소, 아미노, 일 치환된 아미노이며, 여기서, 아미노의 치환체는 C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 4알킬, 페닐C1 - 6알킬에서 선택될 수 있고, 페닐기는 C1 - 4알콕시로 더욱 치환될 수 있으며;
각각의 R5는 C1 - 4알킬이고;
R8은 수소 또는 질소-보호기이며;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, -COOR7로 더욱 치환될 수 있는 C1 - 4알킬, 할로, -OR7 또는 -SR5를 나타내고;
R13은 수소 또는 할로를 나타내며;
R14는 할로를 나타낸다.
이에 따라, 본 발명의 다른 구체예는 R1, R8, R11, R12, R13, R14이 이전 단락에서 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물의 HCV 억제적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, HCV로 감염된 포유 동물에서 HCV 복제를 억제하는 방법과, HCV로 감염된 포유 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 HCV로 감염된 포유 동물에서 HCV 복제를 억제하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (V)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 화학식 (V)의 프테리딘 및 이의 염, 입체이성체 또는 라세미 혼합물이며,
여기서, R1은 수소 또는 아미노이며;
각각의 R5는 C1 - 4알킬이고;
R8은 수소 또는 질소-보호기이며;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로, 수소, C1 - 4알킬, -OR7 또는 -SR5를 나타내고;
R13은 수소 또는 할로를 나타내며;
R14는 할로를 나타낸다.
이에 따라, 본 발명의 다른 구체예는 R1, R8, R11, R12, R13, R14이 이전 단락에서 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물의 HCV 억제적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, HCV로 감염된 포유 동물에서 HCV 복제를 억제하는 방법과, HCV로 감염된 포유 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
R1, R8, R11, R12, R13, R14이 이하 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물의 HCV 억제적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 포유 동물에서 HCV 감염과 관련된 임상적 증상을 치료하는 방법이 제공된다.
이전 단락에서와 같은 방법에서, 임상적 증상은 간 섬유증을 제외한다.
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물은 HCV 바이러스에 대한 활성을 보이며, 이에 따라 약제로서, 그리고 HCV 감염과 관련된 질환 또는 감염을 예방, 치료하거나 이를 없애기 위한 약제의 제조에서 유용하다.
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물은 HCV 바이러스에 대한 활성을 보이며, 이에 따라 약제로서, 그리고 간 섬유증을 제외한 HCV 감염과 관련된 임상적 증상을 예방, 치료하거나 이를 없애기 위한 약제의 제조에서 유용하다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "C1 - 2알킬"은 1개 내지 2개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸 등을 정의한다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "C1 - 4알킬"은 1개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C1 - 2알킬을 위해 정의된 그룹 및 프로필, 부틸, 2-메틸-프로필 등을 정의한다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "C1 - 6알킬"은 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C1 - 4알킬을 위해 정의된 그룹 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸, 3-메틸펜틸 등을 정의한다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "C1 - 10알킬"은 1개 내지 10개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C1 - 6알킬을 위해 정의된 그룹 및 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 정의한다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "C2 - 4알케닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 이중 결합을 가지며, 2개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐 등을 정의한다. 바람직하게, C2 - 4알케닐은 하나의 이중 결합을 가진다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "C2 - 6알케닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 이중 결합을 가지며, 2개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C2 - 4알케닐을 위해 정의된 그룹 및 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 1-메틸-펜트-2-에닐 등을 정의한다. 바람직하게, C2 - 6알케닐은 하나의 이중 결합을 가진다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "C2 - 10알케닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 이중 결합을 가지며, 2개 내지 10개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C2 - 6알케닐을 위해 정의된 그룹 및 헵트-1-에닐, 헵트-2-에닐, 2-메틸-헵트-1-에닐, 옥트-3-에닐, 논-4-에닐, 1-메틸-논-2-에닐 등을 정의한다. 바람직하게, C2 - 10알케닐은 하나의 이중 결합을 가진다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "C2 - 4알키닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 가지며, 2개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에티닐, 프로프-1-인일, 부트-1-인일, 부트-2-인일 등을 정의한다. 바람직하게, C2 - 4알키닐은 하나의 삼중 결합을 가진다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "C2 - 6알키닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 가지며, 2개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C2 - 4알키닐을 위해 정의된 그룹 및 펜트-1-인일, 펜트-2-인일, 헥스-1-인일, 헥스-2-인일, 헥스-3-인일, 1-메틸-펜트-2-인일, 펜트-2-엔-4-인일 등을 정의한다. 바람직하게, C2-6알키닐은 하나의 삼중 결합을 가진다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "C2 - 10알키닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 가지며, 2개 내지 10개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C2 - 6알키닐을 위해 정의된 그룹 및 헵트-1-인일, 헵트-2-인일, 2-메틸-헵트-1-인일, 옥트-3-인일, 논-4-인일, 1-메틸-논-2-인일 등을 정의한다. 바람직하게, C2 - 10알키닐은 하나의 삼중 결합을 가진다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "C1 - 6알칸디일"은 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분쇄 탄화수소, 예를 들어, 메탄디일, 1,2-에탄디일 또는 1,1-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,3-부탄디일, 1,4-부탄디일, 1,3-펜탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,4-헥산디일, 1,6-헥산디일 등을 정의한다.
용어 "C3 - 7사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 총칭한다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 포함하는 것을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "아릴"은 페닐이다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 총칭한다.
그룹 또는 그룹의 부분으로서, 상기에서 및 하기에서 이용된 바와 같은 "폴리할로C1- 4알킬"은 일- 또는 폴리할로치환된 C1 - 4알킬, 예를 들어, 1,1,1-트리플루오로에틸, 1,1-디플루오로-에틸, 이하 기술될 폴리할로메틸기 등으로서 정의된다. 폴리할로C1- 4알킬의 바람직한 서브그룹은 폴리할로메틸이며, 여기서, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 후자는 일- 또는 폴리할로치환된 메틸, 특히 하나 이상의 플루오로 원자를 지닌 메틸, 예를 들어, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 정의된다. 하나 이상의 할로겐 원자가 폴리할로메틸 또는 폴리할로C1 - 4알킬의 정의 내에서 알킬기에 부착된 경우, 그들은 같거나 다를 수 있다.
용어 "질소-보호기"는 아미노-보호기, 이를 테면, C1 - 10알콕시-카르보닐, 아릴C1- 10알콕시-카르보닐, 유사 벤조일, 아니소일-, 이소부티로일-, 아세틸- 또는 tert-부틸벤조일 (Breipohl et al. (1997) Tetrahedron 53, 14671-14686)로 정의된다. 질소-보호기는 산-불안정한 질소-보호기, 이를 테면, 디메톡시트리틸일 수 있다. 일 구체예에서, 질소-보호기는 C1 - 6알킬옥시카르보닐, 아릴메톡시카르보닐, 트리플루오로아세틸 및 아릴메틸에서 선택된다. 또다른 구체예에서, 질소-보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질 또는 트리플루오로메틸이다.
본 정의 내에서 이용된 임의의 분자 부분에서 라디칼 위치는, 달리 지시되지 않으면, 그것이 화학적으로 안정한 한 상기 부분의 어느 곳도 가능하다는 것 또한 이해되어야 한다. 예를 들어, 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하며, 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
임의의 변수(예를 들어, 할로겐 또는 C1 - 4알킬)가 임의의 구성체에서 한번 이상 발생할 때, 각각의 정의는 독립적이다.
본 발명의 N-옥시드 형태는 본 발명의 화합물 중 임의의 하나를 포함하는 것을 의미하며, 여기서 하나 이상의 질소 원자는 소위 N-옥시드로 산화된다.
치료적 용도를 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 상대이온이 약제학적으로 또는 생리적으로 허용가능한 것이다. 그러나 약제학적으로 허용가능하지 않은 상대이온을 갖는 염 또한, 예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제제 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용가능하든지 아니든지 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 약제학적으로 허용가능하거나, 생리적으로 허용할 수 있는 부가 염은 본 발명의 화합물이 적절한 산, 이를 테면, 예를 들어, 무기 산, 이를 테면, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 헤미설푸릭산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기산 이를 테면, 예를 들어, 아세트산, 아스파르트산, 도데실-황산, 헵탄산, 헥산산, 벤조산, 니코틴산, 프로파노산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클라믹산, 살리사이클릭산, p-아미노-살리사이클릭산, 파모익산 등의 산을 이용하여 간편하게 제조될 수 있다.
역으로, 상기 산 부가 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 자유 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물은 또한, 적절한 유기 및 무기 염기의 처리에 의하여 그들의 비-독성 금속 또는 아민 부가 염기 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 라이신 등과의 염을 포함한다. 선택적으로, 카르복실 부분이 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물에 존재할 때, 화합물은 또한 약제학적으로 허용가능한 양이온을 지닌 염으로서 공급될 수 있다.
역으로 상기 염기 부가 염 형태는 적절한 산으로의 처리에 의하여 자유 산 형태로 전환될 수 있다.
용어 "염"은 또한 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예는 예를 들어, 수화물, 알코올레이트 등이 있다.
화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 치환체 중 임의의 것이 키랄 중심을 갖고 있는 경우, 일부로서, 실제로, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물은 분리된 입체이성체 및 이러한 입체이성체의 혼합물 둘다로서 이의 모든 입체이성체를 포함한다.
상기에서 이용된 바와 같은, 용어 본 발명의 화합물의 입체화학적 이성체는 같은 서열의 결합에 의하여 결합된 같은 원자로 구성되나, 호환될 수 없는 다른 3-차원 구조를 가지며, (본 발명의 화합물이 소유할 수 있는) 모든 가능한 화합물을 정의한다. 달리 언급되거나 지시되지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 상기 화합물이 소유할 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기초 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 거울상 이성체를 포함할 수 있다. 순수한 형태의 또는 서로 혼합된 형태의 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위 내에 포함될 것이다.
본원에 언급된 바와 같은 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체는 상기 화합물 또는 중간체의 같은 기초 분자 구조의 다른 거울상 이성체 또는 디아스테레오머 형태가 실질적으로 없는 이성체로서 정의된다. 특히, 용어 '입체이성체적으로 순수한'은 입체 이성체 과량(stereosiomeric excess)이 적어도 80%(즉 최소 90%의 이성체 하나 및 최대 10%의 다른 가능한 이성체질들)이고 입체이성체 과량이 최대 100%(즉 100%의 이성체 하나 및 다른 것은 없음)인 화합물 또는 중간체, 더 구체적으로 입체이성체 과량이 90%에서 100%까지인 화합물 또는 중간체, 더욱더 구체적으로 입체이성체 과량이 94%에서 100%까지 및 가장 구체적으로 입체이성체 과량이 97%에서 100%까지인 화합물 또는 중간체에 관계가 있다. "거울상 이성체 순수한" 및 "디아스테레오머 순수한"이란 유사한 방식으로 이해되지만, 대상의 혼합물 중 각각 거울상 이성체 과량, 및 디아스테레오머 과량을 가진다.
발명의 화합물 및 중간체의 순수 입체이성체는 공지 기술을 적용하여 얻어질 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성체는 광학적 활성 산 또는 염기와 이들의 디아스테레오머 염의 선택적 결정화에 의해 서로 분리될 수 있다. 그의 일예는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이다. 선택적으로, 거울상 이성체는 키랄 정지 상을 이용한 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 이 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 적합한 출발 물질의 대응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있으나, 단 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는, 특이 입체이성체가 바람직한 경우, 이 화합물은 입체특이 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유용하게도 거울상 이성체 순수 출발 물질을 사용할 것이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 디아스테레오머 라세메이트는 종래 방법에 의해 별도로 얻어질 수 있다. 유용하게 사용될 수 있는 적합한 물리적 분리 방법은 예를 들어 선택적 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들어 칼럼 크로마토그래피이다.
본 화합물은 그들의 토토머 형태로도 존재할 수 있다. 상기 화학식에서 내재적으로 지시되지 않더라도 그러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함될 것이다. 예를 들어, Het2의 정의 내에서, 예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸은 5-위치 내의 히드록시 또는 머캅토기로 치환될 수 있으며, 이에 따라, 하기에 묘사된 바와 같이 각각의 토토머 형태와 평형화될 것이다.
Figure 112007085698197-PCT00008
본 문헌을 통하여 이용된 바와 같은 용어 "전구약물"은 약리학적으로 허용가능한 유도체, 이를 테면, 에스테르, 아미드 및 포스페이트를 의미하며, 유도체의 만들어진 생체내 생형질전환 생성물이 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물에서 정의된 바와 같은 활성이 있는 약물이다. 일반적으로 전구약물을 설명하는 Goodman 및 Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)에 의한 참조는 본원에 삽입된다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 변형이 루틴한 조작에 의하여 또는 생체 내에서 부모 화합물에 절단되는 그러한 방법으로 화합물에 존재하는 작용기 그룹을 변형시켜 제조된다. 예를 들어, 설프히드릴을 함유하는 치환체는 내재 효소에 의하여, 또는 예를 들어, 대상에서 특정 수용체 또는 위치에 표적화된 효소에 의하여 제거될 때까지 화합물이 생물학적으로 불활성이게 하는 담체에 커플링될 수 있다.
전구약물은 우수한 수용성, 증가된 생체이용률에 의해 특징화되며, 생체 내에서 활성이 있는 억제제로 즉시 대사된다.
본 발명은 또한 본 화합물에 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 것이다. 동위원소는 같은 원자 수를 가지나 다른 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 실시예의 방법에 의하여 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 3중 수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
이하에서 이용될 때마다, 용어 "화학식(I)의 화합물", "화학식 (II)의 화합물", "화학식 (III)의 화합물", "화학식 (IV)의 화합물", "화학식 (V)의 화합물" 또는 "본 화합물" 또는 유사 용어는 일반식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구 약물, 에스테르 및 대사산물, 뿐 아니라, 그들의 4급(quaternized) 질소 유사체를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물의 관심 서브그룹 또는 이의 임의의 서브그룹은 이의 N-옥시드, 염 및 모든 입체이성체이다.
본 발명의 구체예는 4-피리딜이 N-옥시드, 예를 들어, 화합물 번호(nr.) 21의 N-옥시드를 형성하는 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물의 서브그룹, 또는 HCV 활성을 억제하는데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
Figure 112007085698197-PCT00009
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물이 산-부가 염으로서 발생하며, 염이 바람직하게는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 클로로아세테이트, 메탄설포네이트, 옥살레이트, 아세테이트 및 시트레이트에서 선택되는 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 임의의 서브그룹, 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구체예는 R1이 독립적으로 수소, 아미노, 일- 또는 이 치환된 아미노이며, 아미노의 치환체(들)가 C1 - 6알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1- 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 4알킬, 페닐C1 - 6알킬에서 선택될 수 있고, 페닐기는 C1-4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 더욱 치환될 수 있는 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 임의의 서브그룹, 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구체예는 R1이 독립적으로 수소, 아미노, 일- 또는 이 치환된 아미노이며, 아미노의 치환체(들)가 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1- 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 4알킬, 페닐C1 - 6알킬에서 선택될 수 있고, 페닐기는 C1-4알콕시로 더욱 치환될 수 있는 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 임의의 서브그룹, 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구체예는 R1이 독립적으로 수소, 아미노, 일- 또는 이 치환된 아미노이며, 아미노의 치환체(들)가 C1 - 2알킬, C1 - 2알킬옥시C1 - 2알킬, 디C1 - 2알킬아미노C1- 2알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 2알킬, 페닐C1 - 2알킬에서 선택될 수 있고, 페닐기는 C1-2알콕시로 더욱 치환될 수 있는 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 임의의 서브그룹, 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구체예는 R1이 독립적으로 수소, 아미노, 일- 또는 이 치환된 아미노이며, 아미노의 치환체(들)가 메틸, 메틸옥시에틸, 디메틸아미노에틸, 피페리딘-1-일-에틸, 페닐메틸에서 선택될 수 있고, 페닐기는 메톡시로 더욱 치환될 수 있는 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 임의의 서브그룹, 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구체예는 R1이 독립적으로 수소, 아미노 또는 일 치환된 아미노이며, 아미노의 치환체가 메틸옥시에틸, 디메틸아미노에틸, 피페리딘-1-일-에틸 및 페닐메틸에서 선택될 수 있고, 페닐기는 메톡시로 더욱 치환될 수 있는 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 임의의 서브그룹, 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구체예는 R1이 독립적으로 수소 또는 아미노인 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 임의의 서브그룹, 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구체예는 R1이 독립적으로 아미노 또는 일- 또는 이 치환된 아미노이며, 아미노의 치환체(들)가 C1 - 6알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1- 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 4알킬, 페닐C1 - 6알킬에서 선택될 수 있고, 페닐기는 C1-4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 더욱 치환될 수 있는 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 임의의 서브그룹, 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구체예는 R8이 수소, C1 - 10알킬, 아미노C1 - 10알킬, 페닐C1 - 10알킬, Het1C1 - 6알킬 또는 질소-보호기이며, 여기서 페닐이 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬카르보닐, 할로, -OR6, -NR4aR4b, -SR5 및 폴리할로-C1 - 4알킬에서 선택된 1개 내지 3개 치환체로 임의로 치환되는 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 임의의 서브그룹, 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구체예는 R8이 수소, C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 페닐C1 - 6알킬, Het1C1-6알킬 또는 C1 - 6알콕시-카르보닐인 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 임의의 서브그룹, 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구체예는 R8이 수소, C1 - 6알킬, 아미노C1 - 4알킬, 페닐C1 - 4알킬, 피롤리딘-1-일-C1 - 4알킬 또는 C1 - 6알콕시카르보닐인 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 임의의 서브그룹, 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구체예는 각각의 R11 및 R12가 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 폴리할로C1- 4알킬, 할로, -COR6, -COOR7, -OR7, -NR4aR4b 또는 -SR5를 나타내며, 여기서 C1 - 4알킬이 -COOR7로 더욱 치환될 수 있는 화학식 (V)의 화합물, 화학식 (V)의 화합물의 임의의 서브그룹 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구체예는 각각의 R11 및 R12가 독립적으로 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 할로, -COR6, -COOR7, -OR7 또는 -SR5를 나타내며, 여기서 메틸이 -COOR7로 더욱 치환될 수 있는 화학식 (V)의 화합물, 화학식 (V)의 화합물의 임의의 서브그룹 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구체예는 R13이 수소 또는 플루오로를 나타내는 화학식 (V)의 화합물, 화학식 (V)의 화합물의 임의의 서브그룹 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구체예는 R14가 클로로, 브로모 또는 플루오로를 나타내는 화학식 (V)의 화합물, 화학식 (V)의 화합물의 임의의 서브그룹 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (V)의 화합물, 화학식 (V)의 화합물의 임의의 서브그룹 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 및 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구약물, 에스테르 및 대사산물이며,
여기서, R1은 독립적으로 수소, 아미노, 일- 또는 이 치환된 아미노이며, 여기서, 아미노의 치환체는 C1 - 6알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 4알킬, 페닐C1 - 6알킬에서 선택될 수 있고, 페닐기는 C1 - 4알킬 또는 C1-4알콕시로 더욱 치환될 수 있으며;
R4a, R4b, R5, R6, R7은 화학식 (V)의 화합물을 위하여 상기에서 정의된 바와 같고;
R8은 수소 또는 질소-보호기이며;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, -COR6, -COOR7, -OR7, -NR4aR4b, -NR4aSO2R5, -SR5, -SO2R5 또는 -SO2NR4aR4b를 나타내며;
R13은 수소 또는 할로를 나타내고;
R14은 할로를 나타내며;
단 다음 두 화합물이 배제된다:
2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-4-피리디닐-피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(3-메틸-4-피리디닐)-피리도[2,3d]피리미딘-4-아민.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (V)의 화합물, 화학식 (V)의 화합물의 임의의 서브그룹 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 및 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구약물, 에스테르 및 대사산물이며,
여기서, R1은 아미노 또는 일- 또는 이 치환된 아미노이며, 여기서, 아미노의 치환체는 C1 - 6알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 -4알킬, 페닐C1 - 6알킬에서 선택될 수 있고, 페닐기는 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 더욱 치환될 수 있으며;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
각각의 R6는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
R8은 수소 또는 질소-보호기이며;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, -COOR7로 더욱 치환될 수 있는 C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, -COR6, -COOR7, -OR7, -NR4aR4b, -NR4aSO2R5, -SR5, -SO2R5 또는 -SO2NR4aR4b를 나타내고;
R13은 수소 또는 할로를 나타내고;
R14은 할로를 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (V)의 화합물, 화학식 (V)의 화합물의 임의의 서브그룹 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 및 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구약물, 에스테르 및 대사산물이며,
여기서, R1은 아미노 또는 일- 또는 이 치환된 아미노이며, 여기서, 아미노의 치환체는 C1 - 6알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 피페리딘-1-일-C1-4알킬, 페닐C1 - 6알킬에서 선택될 수 있고, 페닐기는 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 더욱 치환될 수 있으며;
각각의 R4a, R4b, R5, R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R8은 수소 또는 질소-보호기이며;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 할로, -OR7 또는 -SR5를 나타내고;
R13은 수소 또는 할로를 나타내며;
R14은 할로를 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (V)의 화합물, 화학식 (V)의 화합물의 임의의 서브그룹 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 및 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구약물, 에스테르 및 대사산물이며,
여기서, R1은 아미노이며;
각각의 R4a, R4b, R5, R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R8은 수소 또는 질소-보호기이며;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 할로, -OR7 또는 -SR5를 나타내고;
R13은 수소 또는 할로를 나타내며;
R14은 할로를 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (V)의 화합물, 화학식 (V)의 화합물의 임의의 서브그룹 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 및 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구약물, 에스테르 및 대사산물이며,
여기서, R11은 수소이며;
R12는 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (V)의 화합물, 화학식 (V)의 화합물의 임의의 서브그룹 또는 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 및 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구약물, 에스테르 및 대사산물이며,
여기서, R13 및 R14는 할로를 나타낸다.
특정 관심의 화합물은 하기 표 1에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 특히 화합물 번호 1, 번호 2, 번호 3, 번호 6, 번호 7, 번호 8, 번호 9, 번호 10, 번호 11, 번호 22 및 번호 26, 그것의 N-옥시드, 염 및 입체이성체이다.
많은 합성 경로가 본 발명의 화합물을 생산하는 데 채용될 수 있다. 일반적으로, 그들은 본 분야에 공지인 반응을 이용하여 합성될 수 있다. 합성을 위한 임의의 공지된 방법이 채용될 수 있다. 그러나 다음 합성 경로는 본 발명의 화합물의 제제에 편리하다.
화학식 (V)의 화합물은 반응식 1에 개시된 바와 같이 Wamhoff, H.; Kroth, E. Synthesis, 1994, 405-410에서 채용된 과정을 따라 합성될 수 있다.
Figure 112007085698197-PCT00010
기본적으로, 메틸 2-아미노-3-피리딘카르복실레이트 (Ia)를 적절한 용매, 이를 테면 클로로포름 또는 피리딘의 존재 하에서, 아실클로라이드와 반응시켜, 2-아실아미노피리딘-3-카르복실레이트 (Ib)를 생산하였다. 상기 2-아실아미노피리딘-3-카르복실레이트 (Ib)를 예를 들어, 암모늄 히드록시드를 이용하여 2-아실아미노피리딘-3-아미드 (Id)로 전환시켰다. 임의로, 2-아실아미노피리딘-3-아미드 (Id)를 2-아미노-3-피리딘아미드 (Ic)의 아실화에 의하여 즉시 수득할 수 있다.
그 다음, 2-아실아미노피리딘-3-아미드 (Id)를 염기의 부가에 의하여 사이클화시켜, 화학식 (Ie)의 피리도[2,3-d]피리미딘-4-올 유도체를 형성하였다. 그 다음, 디메틸포름아미드(DMF)의 촉매량의 존재 하에서, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 테트라히드로푸란(THF)과 같은 적합한 용매 중 티오닐 클로라이드와 같은 할로겐화제의 도움으로 할로겐에 의하여 알코올을 치환할 수 있다. 그 다음, 유기 용매, 이를 테면, DCM, THF 또는 DMF 중 적절한 염기, 이를 테면, TEA 또는 DIPEA와 함께 화학식 HLR2의 알코올 또는 아민을 사용하여 화합물 (If)에 친핵성 치환을 수행하여 화합물(1g)을 얻었다.
또한, 2-아실아미노피리딘-3-아미드를 하나의-포트(pot) 과정에서 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)의 존재 하에 화학식 (Ie)의 화합물을 적절한 염기, 이를 테면, TEA 또는 DIPEA와 함께 화학식 HLR2의 알코올 또는 아민과 반응시켜, 화학식 (V)의 피리도[2,3-d]피리미딘으로 전환할 수 있다. 화학식 HLR2에서 H는 수소이며, L 및 R2는 화학식 (V)의 화합물의 치환체의 정의 내에서 상기에 지시된 의미를 가진다.
반응식 2
또한, 화학식 (V)의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 개시 물질로서 상응하는 피리도피리미디논 유도체, 그 다음, 이미노클로라이드로의 그들의 전환 및 그 다음 염소 원자가 적절한 아민, 이를 테면 4-아미노피리딘으로 치환되는 것에 의하여 제조할 수 있다.
Figure 112007085698197-PCT00011
(i) 티오닐 클로라이드, DMF; (ii) 4-아미노니코틴산 메틸 에스테르, TEA; (iii) NaOH; (iv) PyBOP, TEA, HNR4aR4b.
하기 나타낸 반응식 3 및 4는 피리딜 핵 및 그의 치환체로의 선택적 경로를 제공한다.
Figure 112007085698197-PCT00012
Figure 112007085698197-PCT00013
반응식 1은 4-히드록시 피리미딘이 어떻게 4-할로 피리미딘으로 전환되며, 그 다음 4-아미노피리딘에 커플링될 수 있는지를 보여준다. 커플링은 팔라듐 촉매를 이용하여 수행되며, 일부 경우에, 4-클로로피리미딘 유도체와 함께 수행될 수 있으나, 일부 경우에 4-요오도 유도체와 함께 수행된다.
피리딘이 피리미딘에 부가될 때 필요한 3-카르복사미드기는 4-아미노피리딘에 존재할 수 있거나, 피리딜기는 반응식 5에 나타낸 바와 같이 3-위치에 에스테르를 함유할 수 있다. 그러한 경우, 피리딜기가 인스톨된 후, 염기를 이용하여 에스테르를 가수분해하여, 카르복실산을 형성할 수 있다. 반응식 2에 나타낸 바와 같이 아미드 결합을 형성하기 위한 본 분야에 공지된 방법을 이용하여 이러한 카르복실산을 즉시 다양한 아민기에 커플링시켰다. 유효한 아민의 다양성 및 이 아미드 형성 반응의 일반성 때문에, 이러한 방법은 본 발명의 극도로 다양한 화합물에 접근을 제공한다.
본 발명을 구체화한 화합물은 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112007085698197-PCT00014
Figure 112007085698197-PCT00015
Figure 112007085698197-PCT00016
Figure 112007085698197-PCT00017
Figure 112007085698197-PCT00018
Figure 112007085698197-PCT00019
본 발명에 유용한 화합물 및 이들의 관련 화합물의 투여와 제제화 방식은 증상의 특성, 증상의 중증도, 치료할 특정 대상, 및 종사자의 판단에 좌우될 것이며; 제제화는 투여 방식에 좌우될 것이다. 본 발명의 화합물이 소분자일 때, 정제, 캡슐, 시럽 등을 제공하도록 이들을 적합한 약제학적 부형제와 배합함으로써 편리하게도 경구 투여에 의해 투여된다. 경구 투여용으로 적합한 제제는 또한 완충제, 향미제 등과 같은 소량 성분을 포함할 수 있다. 전형적으로, 제제에서 활성 성분의 양은 전체 제제의 5 내지 95%의 범위이지만, 담체에 따라 광범위하게 허용된다. 적합한 담체는 수크로오스, 펙틴, 마그네슘 스테아레이트, 락토오스, 피넛유, 올리브유, 물 등을 포함한다.
본 발명에 유용한 화합물은 또한 좌제 또는 다른 경점막 비히클을 통해 투여될 수 있다. 전형적으로, 이러한 제제는 약제학적으로 허용되는 세제와 같이 점막을 통해 화합물의 통과를 용이하게 하는 부형제를 포함한다.
화합물들은 또한 국소로 또는 피부를 침투하려는 제제로 투여될 수 있다. 이들은 로션, 크림, 연고 등을 포함하며 공지 방법에 의해 제제화될 수 있다.
화합물들은 또한 정맥 내, 근육 내, 피하 또는 복강 내 주사를 포함하는, 주사에 의해 투여될 수 있다. 이러한 용도를 위한 전형적인 제제는 Hank 용액 또는 Ringer 용액과 같은 등장성 비히클의 액체 제제이다.
별도 제제는 비강 스프레이, 리포좀 제제, 서방성 제제 등 본 기술에 공지된 것을 포함한다.
어느 적합한 제제도 사용될 수 있다. 공지 기술 제제의 요약은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Company, Easton, PA]에서 발견되며 이 매뉴얼은 본 기술에서 루틴하게 참고한다.
본 발명 화합물의 투여량은 환자마다 다양한 많은 요인에 좌우될 것이다. 그러나, 일반적으로, 1 일 경구 투여량은 전체 체중 kg 당 0.001-100 mg, 바람직하게는 0.01-50 mg/kg 및 더 바람직하게는 약 0.01-10 mg/kg을 이용할 것으로 여겨진다. 그러나, 투약 계획은 처치될 증상 및 종사자의 판단에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물은 개별 활성 성분으로서, 또는 이 화학식의 몇몇 구체예의 혼합물로서 투여될 수 있음은 물론이다. 또한, 본 발명의 화합물은 단일 치료제로서 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
실시예로부터 명백하듯이, 이들의 유용한 항바이러스 특성으로, 본 발명의 화합물은 HCV에 의해 감염된 개개인의 치료에 유용하며 이들 개개인의 예방을 위한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 플라비바이러스에 의해 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 예방될 수 있거나 치료될 수 있는 증상, 특히 HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스에 관련된 증상은 이를테면 황열, 뎅기열(1-4형), 세인트루이스 뇌염, 일본 뇌염, 머레이 계곡 뇌염, 웨스트 나일 바이러스 및 쿤진 바이러스이다. HCV에 관련한 증상은 진행성 간 섬유증, 경화 유발 염증 및 괴사, 말기 간 질환, 및 HCC를 포함하며; 다른 병원성 플라바이러스에 대해 증상은 황열, 뎅기열, 유행성 출혈열 및 뇌염을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 서브그룹은 따라서 상기에 언급된 증상에 대한 의약으로서 사용될 수 있다. 의약 또는 치료 방법으로서 용도는 HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스에 관련된 증상과 싸우는 데 유효한 양을 HCV-감염 대상에게 전신 투여하는 것을 포함한다. 이어서, 본 발명의 화합물은 HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스에 관련된 증상을 치료하는데 유용한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
구체예에서, 본 발명은 포유 동물의 HCV 감염에 관련된 질환 또는 감염을 치료하거나 없애기 위한 의약의 제조에서 본 발명에서 정의된 화학식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 서브그룹의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료가 필요한 포유 동물에게 본 발명에서 정의된 화학식(Ⅴ) 화합물 또는 그의 서브그룹의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 플라비바이러스 감염, 또는 플라비바이러스 감염에 관련한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 플라비바이러스, 특히 HCV에 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 억제하는데 유용한 약제의 제조를 위해 본 발명에서 정의된 화학식(Ⅴ) 화합물 또는 그의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 플라비바이러스로 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 억제하는데(HCV는 그의 복제에서 억제된다) 유용한 약제의 제조를 위해 본 발명에서 정의된 화학식(Ⅴ) 화합물 또는 그의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
예를 들어, 인터페론-α(IFN-α), 페길화 인터페론-α 및/또는 리바비린과 같이, 이전에 공지된 항-HCV 화합물, 및 본 발명의 화합물의 조합물은 조합 요법에서 약제로서 사용될 수 있다. "조합 요법"이란 HCV 감염의 치료에서, 특히 HCV 1형을 가진 감염의 치료에서 동시, 별도 또는 연속 사용을 위한 조합 제제로서 필수적으로 (a) 본 발명의 화합물, 및 (b) 임의로 또다른 항-HCV 화합물을 함유한 생산물에 관한 것이다. 따라서, HCV 감염을 없애거나 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 인터페론-α(IFN-α), 페길화 인테페론-α 및/또는 리바비린, 그외에 소 간섭 RNA(Si RNA), 리보자임, DNA자임, 안티센스 RNA, 소분자 길항제 예를 들어 NS3 프로테아제, NS3 헬리카제 및 NS5B 폴리머라제와 조합하여 동시 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 HCV 바이러스에 감염된 포유 동물의 HCV 활성을 억제하는데 유용한 약제의 제조를 위해 상기에 정의된 화학식(Ⅴ)의 화합물 또는 그 임의의 서브그룹의 용도에 관한 것이며, 여기서 약제는 조합 요법으로 사용되며, 이 조합 요법은 바람직하게는 화학식(Ⅴ)의 화합물 및 (페길화) IFN-α 및/또는 리바비린을 포함한다.
본 기술의 숙련자에게 화학식(Ⅴ) 화합물이 Lohmann et al.(1999) Science 285:110-113을 기준으로 하고, Krieger et al.(2001) Journal of Virology 75: 4614-4624(본 발명에서 참고문헌에 속함)에 추가 변형이 기재되어 있고, 실시예 섹션에서 더욱 구체화되어 있는, 세포 HCV 레플리콘(replicon) 시스템에서 분석될 수 있음이 이해될 것이다. 이 모델은 HCV에 대한 완전 감염 모델이 아니지만, 현재 이용가능한 자기 HCV RNA 복제의 가장 확고하고 효율적인 모델로서 널리 인정되고 있다. 이 세포 모델에서 항-HCV 활성을 지닌 화합물은 포유 동물에서 HCV 감염의 치료에 추가 개발을 위한 후보군으로서 고려된다. HCV 레플리콘 모델에서 세포독성 또는 세포 증가 억제 효과를 나타내며, 그 결과 HCV 기능을 특이하게 간섭하는 화합물들 사이에서 HCV RNA 또는 연결된 리포터 효소 농도의 감소를 야기하는 화합물들로부터 구분하는 것은 중요하다고 이해될 것이다. 예를 들어 레사주린과 같은 플루오로게닉 레독스 염료를 이용한 미토콘드리아 효소의 활성을 기초로 한 세포의 세포독성 평가를 위한 분석에 본 분야에서 알려져 있다. 또한, 세포의 카운터-스크린은 연결된 리포터 유전자 활성, 이를테면 반딧불이 루시퍼라제의 비선택적 억제 평가를 위해 존재한다. 적합한 세포형은 발현이 구조적으로 활성 유전자 프로모터에 의존하는 루시퍼라제 리포터 유전자에 의한 안정한 형질감염에 의해 구비될 수 있으며, 이러한 세포는 비선택적 억제제를 제거하기 위해 카운터스크린으로서 사용될 수 있다.
이전 또는 이후 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 논문은 본 발명에서 참고 문헌에 속한다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하려는 것이며 이에 한정되지 않는다.
실시예 1: 피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
본 발명에 개시된 분자는 WO03/097615에 개시된 방법, 특히 반응식 4에 의하여 합성될 수 있다.
실시예 2: HCV 레플리콘 분석에서 화학식(Ⅴ) 화합물의 활성
안정한 레플리콘 세포 리포터 분석:
세포 분석에서 HCV RNA 복제의 억제 활성에 대해 본 발명의 화합물을 분석하였다. 분석에서 본 화합물들은 세포 배양에서 작용하는 HCV 레플리콘에 대한 활성을 나타냈음을 제시하였다. 세포 분석은 멀티-타겟 스크리닝 전략에서, Lohmann et al.에 의해 문헌[(1999) Science vol. 285 pp. 110-113; 변형법은 Krieger et al.에 의해 문헌 (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624에 기재됨]에 기재된 2 시스트론 발현 구조체에 기준으로 하였다. 본질적으로, 이 방법은 다음과 같았다.
분석에서 안정하게 형질감염된 세포주 Huh-7 luc/neo(이후 Huh-Luc로서 지칭함)를 이용하였다. 이 세포주는 리포터 부분(FfL-루시퍼라제)에 의해 앞선, 뇌심근염 바이러스(EMCV)로부터 내부 리보솜 결합 부위(IRES)로부터 번역된 HCV 1b형의 야생형 NS3-NS5B 영역, 및 선택성 마커 부분(neoR, 네오마이신 포스포트랜스퍼라제)을 포함하는 2 시스트론 발현 구조체를 암호화하는 RNA에 서식처를 제공하였다. 작제물은 HCV 1b형으로부터 5' 및 3' NTRs(비번역 영역)에 의해 경계가 되었다. G418(neoR)의 존재하에 레플리콘 세포의 연속 배양은 HCV RNA의 복제에 의존하였다. 자발적으로 그리고 높은 수준으로 복제하고, 특히 루시퍼라제를 암호화하는, HCV RNA를 발현한 안정하게 형질감염된 레플리콘 세포를 항바이러스 화합물을 스크리닝하는데 사용하였다.
세포 분석 실험 방법:
다양한 농도로 첨가된 분석 및 대조 화합물의 존재하에 레플리콘 세포를 384 웰 플레이트에서 평판 배양하였다. 3일간 배양한 후, 루시퍼라제 활성을 분석함으로써(표준 루시퍼라제 분석 기질 및 시약과 Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS 마이크로플레이트 이미저를 이용함) HCV 복제를 측정하였다. 대조 배양에서 레플리콘 세포는 억제제의 부재하에 높은 루시퍼라제 발현율을 가졌다. 루시퍼라제 활성에 대한 화합물의 억제 활성을 Huh-Luc 세포 상에서 모니터하였고, 각 시험 화합물에 대해 투여량-반응 곡선을 허용하였다. 그 후 EC50 값을 계산하고, 이 값으로 검측된 루시퍼라제 활성 수준, 또는 더 구체적으로, 유전학적으로 연결된 HCV 레플리콘 RNA가 복제하는 능력을 50%까지 감소시키는데 필요한 화합물의 양을 나타냈다.
시험한 화합물이 다음과 같은 활성을 갖는 것을 관찰하였다.
Figure 112007085698197-PCT00020
Figure 112007085698197-PCT00021

Claims (26)

  1. HCV로 감염된 포유 동물에서 HCV 복제를 억제하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구약물, 에스테르 또는 대사산물의 용도:
    Figure 112007085698197-PCT00022
    상기 식에서,
    R1은 수소, 아미노, 일- 또는 이 치환된 아미노이며, 여기서, 아미노의 치환체(들)는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 4알킬, 아릴C1 - 6알킬로부터 선택될 수 있고, 여기서 아릴기는 C1-4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 더욱 치환될 수 있으며;
    L은 -NR8-, -NR8-C1 - 6알칸디일-, -NR8-CO-C1 - 6알칸디일-, -NR8-SO2-C1 - 6알칸디일-, -O-, -O-C1 - 6알칸디일-, -O-CO-, -O-CO-C1 - 6알칸디일-, -S-, -S-C1 - 6알칸디일-, 또는
    Figure 112007085698197-PCT00023
    이며,
    여기서, 점선 고리는 N 및 Z와 함께 고리 구성원 N 및 Z를 포함하는 5개 내지 8개 구성원을 갖는 Het1 사이클을 형성하며, 여기서 상기 L 고리는 질소 원자에 의하여 피리도[2,3-d]피리미딘 고리에 부착되고;
    Z는 N 또는 CH를 나타내며;
    R2는 수소, 히드록시C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, 아릴, Het1, 또는 Het2를 나타내고, 여기서, 상기 C3 - 7사이클로알킬, 아릴, Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b, 모르폴린-4-일, 페닐, 아미노페닐 및 아미노페닐카르보닐에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서, C1 - 4알킬은 -COOR7으로 더욱 치환될 수 있고;
    R3는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7 및 -SO2NR4aR4b에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, 아릴, 아릴C1 - 6알킬, Het1, Het2 또는 Het2-C1 - 6알킬을 나타내며;
    각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, Het1-C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 시아노 또는 니트로이며;
    각각의 R5는 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    각각의 R6는 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
    각각의 R7은 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    각각의 R8은 독립적으로, 수소, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, C1 - 10알킬카르보닐, 아미노C1 - 10알킬, 아릴, 아릴카르보닐, 아릴C1 - 10알킬, Het1, Het1C1 - 6알킬 또는 질소-보호기이며, 여기서 상기 아릴은 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C1 - 4알킬카르보닐, 페닐, C1 - 4알킬페닐, 페닐카르보닐, 아미노페닐, 아미노C1 - 4알킬페닐, 아미노페닐카르보닐, 할로 -OR6, -NR4aR4b, -SR5, -SOR5, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SO2R5, -OCOR6, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aCOOR6, -OCONR4aR4b, -COOR6, -SO3R6, -CONR4aR4b, -SO2NR4aR4b, 시아노, 폴리할로C1 - 4알킬 및 니트로에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    그룹 또는 그룹의 부분으로서 Het1은 바람직하게는 3개 내지 12개 고리 구성원, 더욱 바람직하게는 5개 내지 10개 고리 구성원 및 더더욱 바람직하게 5개 내지 8개 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로 정의되며, 이는 질소, 산소 또는 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하고, 하나 이상의 탄소 원자가 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 할로, 히드록시, 옥소, 임의로 일- 또는 이 치환된 아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로C1 - 4알킬, 카르복실, C1 - 6알콕시카르보닐, C3 - 7사이클로알킬, 임의로 일- 또는 이 치환된 아미노카르보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴 및 질소, 산소 또는 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 3개 내지 12개 고리 구성원을 갖는 포화 및 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클에 의하여 임의로 치환되며, 임의의 아미노 작용기 상의 임의의 치환체는 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    그룹 또는 그룹의 부분으로서 Het2는 3개 내지 14개 고리 구성원, 바람직하게는 5개 내지 10개 고리 구성원 및 더욱 바람직하게 5개 내지 6개 고리 구성원을 갖는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클으로 정의되며, 이는 각각 독립적으로 질소, 산소 또는 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하고, 하나 이상의 탄소 원자가 C1 - 6알킬, 임의로 일- 또는 이 치환된 아미노C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 할로, 히드록시, 임의로 일- 또는 이 치환된 아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로C1 - 4알킬, 카르복실, C1 - 6알콕시카르보닐, C3 - 7사이클로알킬, 임의로 일- 또는 이 치환된 아미노카르보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴, Het1 및 3개 내지 12개 고리 구성원을 갖는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클에 의하여 임의로 치환되며; 임의의 아미노 작용기 상의 임의의 치환체는 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    그룹 또는 그룹의 부분으로서 아릴은 페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화합물이 화학식 (II)의 화합물, 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구약물, 에스테르 및 대사산물인 용도:
    Figure 112007085698197-PCT00024
    상기 식에서,
    R1, R3 및 R8은 제 1항에 정의된 바와 같으며;
    R9은 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b, 모르폴린-4-일, 페닐, 아미노페닐 또는 아미노페닐-카르보닐을 나타내고, 여기서, C1 - 4알킬은 -COOR7으로 더욱 치환될 수 있으며;
    n은 O, 1, 2, 3 또는 4이다.
  3. 제 1항에 있어서, 화합물이 화학식 (III)의 화합물, 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구약물, 에스테르 및 대사산물인 용도:
    Figure 112007085698197-PCT00025
    상기 식에서,
    R1, L 및 R2는 제 1항에서 정의된 바와 같으며,
    R10은 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7 또는 -SO2NR4aR4b이고;
    m은 O, 1, 2, 3 또는 4이다.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (IV)의 화합물, 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구약물, 에스테르 및 대사산물인 용도:
    Figure 112007085698197-PCT00026
    상기 식에서,
    R1, R8은 제 1항에서 정의된 바와 같으며;
    R9 및 n은 제 2항에서 정의된 바와 같고;
    R10 및 m은 제 3항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 1항에 있어서, 화합물이 화학식 (V)의 화합물, 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구약물, 에스테르 및 대사산물인 용도:
    Figure 112007085698197-PCT00027
    상기 식에서,
    R1 및 R8은 제 1항에서 정의된 바와 같으며;
    각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1- 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b, 모르폴린-4-일, 페닐, 아미노페닐 또는 아미노페닐카르보닐을 나타내며, 여기서 C1 - 4알킬은 -COOR7로 임의로 치환될 수 있고;
    R13은 수소 또는 할로를 나타내며;
    R14는 할로를 나타낸다.
  6. 제 5항에 있어서,
    R1은 수소, 아미노, 일- 또는 이 치환된 아미노이며, 여기서 아미노의 치환체는 C1 - 6알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 -4알킬, 페닐C1 - 6알킬에서 선택될 수 있고, 페닐기는 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 더욱 치환될 수 있으며;
    각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    각각의 R5는 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
    각각의 R6는 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    각각의 R7은 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
    R8은 수소 또는 질소-보호기이고;
    각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, -COOR7로 더욱 치환될 수 있는 C1 - 4알 킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, -COR6, -COOR7, -OR7, -NR4aR4b, -NR4aSO2R5, -SR5, -SO2R5 또는 -SO2NR4aR4b를 나타내며;
    R13은 수소 또는 할로를 나타내고;
    R14는 할로를 나타내는 용도.
  7. 제 5항에 있어서,
    R1은 수소, 아미노, 일- 또는 이 치환된 아미노이며, 여기서, 아미노의 치환체는 C1 - 6알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 -4알킬, 페닐C1 - 6알킬에서 선택될 수 있고, 페닐기는 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 더욱 치환될 수 있으며;
    각각의 R5는 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    각각의 R6는 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
    각각의 R7은 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    R8은 수소 또는 질소-보호기이며;
    각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, -COOR7로 더욱 치환될 수 있는 C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, -COR6, -COOR7, -OR7, -SR5를 나타내고;
    R13은 수소 또는 할로를 나타내며;
    R14는 할로를 나타내는 용도.
  8. 제 5항에 있어서,
    R1은 수소, 아미노, 일 치환된 아미노이며, 여기서, 아미노의 치환체는 C1 -4알킬옥시C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 4알킬, 페닐C1 - 6알킬에서 선택될 수 있고, 페닐기는 C1 - 4알콕시로 더욱 치환될 수 있으며;
    각각의 R5는 C1 - 4알킬이고;
    각각의 R7은 C1 - 4알킬이며;
    R8은 수소 또는 질소-보호기이고;
    각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, -COOR7로 더욱 치환될 수 있는 C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, -COOR7, -OR7, -SR5, 수소를 나타내며;
    R13은 수소 또는 할로를 나타내고;
    R14는 할로를 나타내는 용도.
  9. 제 5항에 있어서,
    R1은 수소, 아미노, 일 치환된 아미노이며, 여기서, 아미노의 치환체는 C1 - 4알킬옥시C1- 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 4알킬, 페닐C1 - 6알킬에서 선택될 수 있고, 페닐기는 C1 - 4알콕시로 더욱 치환될 수 있으며;
    각각의 R5는 C1 - 4알킬이고;
    R8은 수소 또는 질소-보호기이며;
    각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, -COOR7로 더욱 치환될 수 있는 C1 - 4알킬, 할로, -OR7 또는 -SR5를 나타내고;
    R13은 수소 또는 할로를 나타내며;
    R14는 할로를 나타내는 용도.
  10. 제 1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 아미노이며;
    각각의 R5는 C1 - 4알킬이고;
    R8은 수소 또는 질소-보호기이며;
    각각의 R11 및 R12는 독립적으로, 수소, C1 - 4알킬, -OR7 또는 -SR5를 나타내고;
    R13은 수소 또는 할로를 나타내며;
    R14는 할로를 나타내는 용도.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 질소-보호기가 C1 - 6알킬옥시카르보닐, 아릴메톡시카르보닐, 트리플루오로아세틸 또는 아릴메틸인 용도.
  12. 제 11항에 있어서, 질소-보호기가 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질 또는 트리플루오로메틸인 용도.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물의 HCV 억제적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, HCV로 감염된 포유 동물에서 HCV 복제를 억제하는 방법.
  14. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물의 HCV 억제적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, HCV로 감염된 포유 동물을 치료하는 방법.
  15. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물의 HCV 억제적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 포유 동물에서 HCV 감염과 관련된 임상적 증상을 치료하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 임상적 증상이 간 섬유증이 아닌 방법.
  17. 화학식 (V)의 화합물, 이의 N-옥시드, 염, 입체이성체, 라세미 혼합물, 전구약물, 에스테르 및 대사산물:
    Figure 112007085698197-PCT00028
    상기 식에서,
    R1은 아미노, 일- 또는 이 치환된 아미노이며, 여기서 아미노의 치환체는 C1 - 6알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 4알킬, 페닐C1-6알킬에서 선택될 수 있고, 페닐기는 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 더욱 치환될 수 있으며;
    각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    각각의 R5는 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
    각각의 R6는 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    각각의 R7은 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
    R8은 수소 또는 질소-보호기이고;
    각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, -COOR7로 더욱 치환될 수 있는 C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, -COR6, -COOR7, -OR7, -NR4aR4b, -NR4aSO2R5, -SR5, -SO2R5 또는 -SO2NR4aR4b를 나타내며;
    R13은 수소 또는 할로를 나타내고;
    R14는 할로를 나타낸다.
  18. 제 15항에 있어서,
    R1은 아미노, 일- 또는 이 치환된 아미노이며, 여기서, 아미노의 치환체는 C1-6알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 4알킬, 페닐C1- 6알킬에서 선택될 수 있고, 페닐기는 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 더욱 치환될 수 있으며;
    각각의 R4a, R4b, R5, R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    R8은 수소 또는 질소-보호기이며;
    각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 할로, -OR7 또는 -SR5를 나타내고;
    R13은 수소 또는 할로를 나타내며;
    R14은 할로를 나타내는 화합물.
  19. 제 15항에 있어서,
    R1은 아미노이며;
    각각의 R4a, R4b, R5, R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    R8은 수소 또는 질소-보호기이며;
    각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 할로, -OR7 또는 -SR5를 나타내고;
    R13은 수소 또는 할로를 나타내며;
    R14은 할로를 나타내는 화합물.
  20. 제 17항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11은 수소이며;
    R12는 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  21. 제 17항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13 및 R14이 할로를 나타내는 화합물.
  22. 제 17항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 질소-보호기가 C1 - 6알킬옥시카르보닐, 아릴메톡시카르보닐, 트리플루오로아세틸 또는 아릴메틸인 화합물.
  23. 제 17항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 질소-보호기가 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  24. 제 17항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 이용하기 위한 화합물.
  25. 제 17항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물과 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제 17항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물과 하나 이상의 다른 항-HCV 약제의 조합물.
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