SA03240006B1 - مركب مثبط لالتهاب الكبد c - Google Patents

مركب مثبط لالتهاب الكبد c Download PDF

Info

Publication number
SA03240006B1
SA03240006B1 SA03240006A SA03240006A SA03240006B1 SA 03240006 B1 SA03240006 B1 SA 03240006B1 SA 03240006 A SA03240006 A SA 03240006A SA 03240006 A SA03240006 A SA 03240006A SA 03240006 B1 SA03240006 B1 SA 03240006B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
acid
hepatitis
alkyl
formula
Prior art date
Application number
SA03240006A
Other languages
English (en)
Inventor
مونتس ليناس - برونت
مواري دي. بيلي
ايليس جيرو
Original Assignee
بوهرنجر انجلهايم انترناشونال جي ام بي اتش
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by بوهرنجر انجلهايم انترناشونال جي ام بي اتش filed Critical بوهرنجر انجلهايم انترناشونال جي ام بي اتش
Publication of SA03240006B1 publication Critical patent/SA03240006B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بمركبات بالصيغة (I):حيث R1 يمثل هيدروكسيد hydroxyl أو مشتقة كبريتوناميد sulfonamide؛ R2 يمثل ثث-بيوتيل -t butyl أو 3(CH2-C(CH3- أو بنتيل حلقي-CH2- -CH2-cyclopentyl؛ R3 يمثل ثث-بيوتيل t-butyl أو هكسيل حلقي cyclohexyl و r4 يمثل بيوتيل حلقي cyclobutyl، بنتيل حلقي cyclopentyl أو هكسيل حلقي cyclohexyl؛ أو ملح مقبول صيدلياpharmaceutically acceptable salt منها، وتعتبر هذه المركبات مفيدة كمثبطات inhibitors لبروتياز NS3 protease NS3 لفيروس التهاب الكبد C (hepatitis c virus (HCV.11

Description

‘ مركب مثبط لالتهاب الكبد © الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الراهن بمركبات؛ عمليات لتخليقهاء تراكيب وطرق لمعالجة الإصابة ‎(ug pbs‏ التهاب الكبد © ‎hepatitis © virus (HCV)‏ وبصفة خاصة؛ يزود الاختراع الراهن نظائر ببتيد ‎peptide analogs‏ جديدة؛ تراكيب صيدلية ‎pharmaceutical compositions‏ تحتوي ° على نظائر من هذا القبيل وطرق لاستخدام هذه النظائر في ‎dallas‏ الإصابة ب ‎HCV‏ ‏يعتبر فيروس التهاب الكبد © ‎(HCV)‏ العامل الرئيسي المسبب لالتهاب الكبد من نوع غير نوع ‎A‏ و 58 الذي يحدث بعد نقل الدم والمكتسب من المجتمع في جميع أنحاء العالم. وقد قدر أنه يصاب ما يزيد عن ‎Yor‏ مليون نسمة في جميع أنحاء العالم بعدوى الفيروس. ‎la Zag‏ نسبة كبيرة من الأشخاص الحاملين للمرض بالعدوى بشكل مزمن وتتطور ‎٠١‏ الحالات المرضية لديهم إلى مرض كبد مزمن ‎ccronic liver disease‏ يطلق عليه التهاب الكبد © المزمن. وتتعرض هذه المجموعة بدورها لخطر الإصابة بدرجة كبيرة بمرض كبد خطير مثل تشمع الكبد ‎cliver cirrhosis‏ سرطانة خلايا الكبد ‎hepatocellular carcinoma‏ ومرض الكبد الذي يحدث في نهاية العمر ‎terminal liver disease‏ ويؤدي إلى الموت. ولم توضح بشكل دقيق ‎AY)‏ التي ‎Cas)‏ بها ‎HOV‏ البقاء الفيروسي ويتسبب - بمرض كبد مزمن بمعدل مرتفع. ومن غير المعروف كيف يتفاعل ‎HOV‏ مع جهاز المناعة للعائل ‎host immune system‏ وكيف يتفاداه. وبالإضافة إلى ‎cally‏ ينبغي ‎Lad‏ إثبات أدوار الاستجابات المناعية الخلوية ‎cellular immune responses‏ والاستجابات المناعية الخلطية ‎humoral immune responses‏ في الوقاية من عدوى ‎HCV‏ والمرض بهذا الفيروس. وقد ذكرت الغلوبيولينات المناعية ‎immunoglobulins‏ للوقاية من التهاب الكبد الفيروسي المقترن v ‏لم يوص في الوقت‎ Center for Disease Control ‏غير أن مركز التحكم بالمرض‎ ٠ ‏الدم‎ Jay ‏الحاضر بالمعالجة بالغلوبيولينات المناعية لهذا الغرض. ويعيق الافتقار إلى استجابة مناعية‎ ‏أو إجراءات وقائية ملائمة بعد التعرض» وبالتالي بعبارة‎ vaccine ‏تطوير لقاح‎ A" ad ‏واقية‎ ‎-antiviral interventions ‏قريبة؛ تعلق الآمال بشكل تام على التدخلات المضادة للفيروسات‎
° وقد أجريت دراسات سريرية مختلفة بهدف تمييز عوامل صيدلية ‎pharmaceutical agents‏ قادرة على معالجة عدوى ‎HCV‏ في مرضى مصابين بالتهاب الكبد المزمن © بشكل فعَّال. وقد اشتملت هذه الدراسات على استخدام ألفا-إنترفيرون ‎interferon-alpha‏ في صورة مفردة وفي توليفة مع عوامل أخرى مضادة للفيروسات. وقد بينتت هذه الدراسات أن عددآ ‎TS‏ من المشاركين لا يستجيب لهذه العلاجات؛ ووجد أن نسبة كبيرة
‎a ٠‏ المشاركين الذين يستجيبون بشكلٍ مرض تنتكس بعد انتهاء المعالجة.
‏وحتى عهدٍ ‎equ jf‏ اعتبر الإنترفيرون ‎interferon (IFN)‏ العلاج المتوفر الوحيد الذي له
‏فائدة مثبتة موافق عليها في العلاج السريري لمرضى مصابين بالتهاب الكبد المزمن ©. غير
‏أن معدل الاستجابة المعززة منخفض» كما تسبب المعالجة بالإنترفيرون ‎interferon‏ تأثيرات
‏جانبية خطيرة ‎side effects‏ (أي اعتلال الشبكية ‎«retinopathy‏ التهاب الغدة الدرقية ‎«thyroiditis‏
‎yo‏ التهاب البنكرياس الحاد ‎acute pancreatitis‏ والإكتئاب ‎(depression‏ تؤثر على طبيعة حياة
‏المرضى المعالجين. ولقد استحسن؛ مؤخرآء استخدام الإنترفيرون ‎interferon‏ توليفة مع
‏ريبافيرين ‎ribavirin‏ لمرضى لا يستجيبون للإنترفيرون ‎interferon‏ وحده. غير أن التأثيرات
‏الجاتبية التي يسببها الإنترفيرون ‎interferon‏ لا تقل باستخدام توليفة العلاج هذه. ويمسكن
‏لأشكال الإنترفيرونات المضاف إليها غليكول متعدد إثيلين ‎pegylated interferons‏ مل
‏© إنترون-بيه ئي جي ‎Ade)‏ تجارية مسجلة) ‎PEG-Intron”‏ وبيغاسيس (علامة تجارية
‏مسجلة) ‎Pegasys®‏ أن 25 ‎ella‏ هذه التأثيرات الجانبية الضارة ‎Gm‏ بشكل واضح إلا أن
‏العقاقهير المضادة للفيروسات ‎antiviral drugs‏ مازالت هي السبيل إلى اختيار المعالجة عن طريق الفم ‎oral treatment‏ ل ‎HCV‏ حتى ‎OY‏
‏وبناءً على ذلك؛ ثمة ‎dala‏ لتطوير عوامل مضادة للفيروسات فعالة لمعالجة الإصابة
‎»٠‏ — 1167 تتغلب على قيود العلاجات الصيدلية الموجودة.
‏اا
ويعتبر ‎HOV‏ فيروس من جديلة ‎RNA‏ (حمض ريبي نووي ‎(ribonucleic acid‏ موجبة مغلفة من عائلة فلافيفيريدا ‎Flaviviridae‏ ويبلغ طول مجين ‎RNA‏ ل ‎HOV‏ أحادي الجديلة © نيوكليوتيداً ‎nucleotide‏ تقريباً وله إطار قراءة مفتوح ‎open reading frame (ORF)‏ 3,8 يحمل شيفرة متعدد بروتين ‎polyprotein‏ ضخم واحد يتكون من حوالي 5 حمضاً أمينياً ‎-amino acid ٠‏ وفي ‎LAY‏ المصابة بالعدوى» 350( متعدد البروتين ‎polyprotein‏ هذا عند مواقع ‎٠‏ متعددة باستخدام أنزيمات بروتياز ‎proteases‏ خلوية وفيروسية لإنتاج بروتينات بنيوية ‎proteins‏ 1 وبروتينات غير بنيوية ‎.non-structural (NS) proteins‏ وفي حالة 1107 يجرى إنتاج بروتينات غير بنيوية ناضجة ‎¢NS4A «NS3 «NS2) mature nonstructural proteins‏ ‎NS5A «NS4B‏ و ‎(NSSB‏ باستخدام ‎aa‏ بروتياز فيروسيين ‎-viral proteases‏ فالأنزيم ‎«Jay‏ ‏كما ميز بشكل غير جيد حتى الآن؛ ينشق عند نقطة الاتصال بين ‎NS2‏ و 1153 ‎JLT)‏ إليه فيما بعد ب "بروتياز ‎¢('NS2/3‏ والأنزيم الثاني هو عبارة عن بروتياز يحتوي على سيرين ‎serine protease‏ موجود ضمن المنطقة الطرفية النتروجينية ‎N-terminal region‏ ل ‎NS3‏ ‏(”بروتياز ‎('NS3‏ ويسبب جميع الانشقاقات اللاحقة بعد ‎(NS3‏ بشكل متجاور عند موقع التشق ‎NS3-NS4A‏ وبشكل مقابل لمواقع ‎NS4B-NSSA (NS4A-NS4B‏ و ‎NSSA-NSSB‏ المتبقية. ويبدو ‎Vo‏ أن بروتين 11548 يؤدي عدة وظائف فقد يعمل كعامل إسهامي ‎cofactor‏ لبروتياز 1153 ومن الممكن أن يساعد في تعيين موضع الغشاء ل 1183 ومكونات تضاعف فيروسية ‎viral replicase components‏ أخرى. ويبدو أن تشكّل المتراكب من بروتياز 1153 وبروتياز ‎NS4A‏ ضروري لحالات المعالجة بحيث يعزز الفعالية الوقائية عند جميع المواقع. كما يظهر البروتين 1153 كذلك فعاليات ثلاثي فوسفاتاز نكليوزيدي ‎nucleoside triphosphatase‏ وهليكاز ‎.RNA helicase RNA Y.‏ ويعتثبر 8 بوليمراز ‎RNA polymerase RNA‏ يعتمد على ‎RNA‏ ‏ويشترك في تضاعف ‎HOV‏ ‏وتتمثل طريقة عامة لتطوير العوامل المضادة للفيروسات في تثبيط فعالية أنزيمات تحمل شفرتها فيروسات ‎virally encoded enzymes‏ ضرورية لتضاعف الفيروس. ‎YVYA‏
وفيما يلي قائمة بطلبات براءات الاختراع المنشورة في السنوات القليلة الماضية التي تصف نظائر ببتيد مقثبطة ‎inhibitor peptide analogs‏ لبروتياز 1453 ل ‎HCV‏ تختلف بنيوياً عن المركبات وفقآً للاختراع الراهن: براءة الاختراع البريطانية رقم 1777797؛ براءات الاختراع اليابانية أرقام ‎YAMA ON‏ 11851 لل اء 11717464.6؛ ‎٠١-٠١93447‏ ؟؛ ‎el‏ الاختراع الأمريكيتين رقم 1199974 ورقم 118979065؛ طلبات براءات الاختراع الدولية أرقام ٠497/477؛‏ ‎١ 7179‏ ؛ £41 ‎fo YY. £49 [FAAAA CANJET ¢AA[ET04Y CAAT Y‏ ¢44 4/7 اركف ارك افق .ب للمففكالتت انال 4 ٠؛ ‎٠ 7 ؛٠ AR ١71‏ 6 الا 4 م لاي ‎٠ 7774 ١ 6 JA‏ ‎ee YTY‏ الاحمعر دب ‎[TETIVA‏ £1 مكارت عفرت معحمر؛ ‎٠ ٠ AYAY‏ مكالم ‎٠ ٠‏ كعم ل ه) اقام ‎$e ٠‏ لديا ‎٠‏ حكام 1 ‎$e‏ ‏3 5 كارت وتتمثل إحدى ميزات الاختراع الراهن في أنه يزود مركبات ثلاثية الببتيد ‎tripeptide compounds‏ مثبطة لبروتياز ‎«NS3‏ أنزيم أساسي لتضاعف فيروس التهاب الكبد ‎.C‏ ‎Vo‏ وتكمن ميزة أخرى لأحد أوجه الاختراع الراهن في الحقيقة ‎Bad‏ ‏في أن هذه المركبات تثبسط بصفة خاصة بروتياز 1153 ولا تظهر ‎Aled‏ ‏مثبطة كبيرة ضد أنزيمات بروتياز أخرى تحتوي على سيرين ‎Jie serine‏ إلستاز كريات بيضاء بشرية ‎chuman leukocyte elastase (HLE)‏ الستاز بنكرياسي خنزيري ‎pancreatic elastase (PPE)‏ 00106 أو كيموتربسين بنكرياسي بقري ‎pancreatic chymotrypsin Y.‏ عصن”ه»؛ أو أنزيمات بروتياز من سيستثين ‎cysteine proteases‏ مثل ‎AS pad‏ بشري ‎.human liver cathepsin B (Cat B) B‏ وعلاوة على ذلك»؛ تكون المركبات فعَّالة في استنبات الخلايا وذات خواص حركية دوائية جيدة في الجسم الحي. وتتمثل ميزة أخرى للاختراع الراهن في أنه يزو مركبات ذات وفرة حيوية في الثدييات ‎mammals‏ عند إعطائها في الفم. ا
الوصف العام للاخترا يتضمن نطاق الاختراع ‎LS yo‏ بالصيغة (): ‎R?‏ ‎H‏ ‏+ : ‎n={ ©‏ ‎MeO NAN‏ 2 0 ‎١ \‏ + ‎o A N Nr N ,‏ خم 8 ل ‎H‏ ‏6 ‎N‏ 0 ‎"oo‏ )0 حيث !8ج يمثل هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو ‎NHSOR™‏ حيث يمثل ‎R™‏ ألكيل ‎(Cus)‏ ‎٠‏ ولله(م©)» ‎(Canleycloalkyl (Car) (sila JS‏ أو [ألكيل (...6)- ألكيل حلقي ‎{(Cs)‏ ‏(والدماععن(ب)-1وا1ة(.,0))؛ يحمل كل منها بشكل اختياري ‎Son‏ واحدآً إلى ثلاثة بدائل من هالو ‎chalo‏ سيانو مصورء» نترو ‎nitro‏ ألكيل (ى0)-0 ‎«O-(Cre)alkyl‏ أميدو ‎camido‏ أمينو ‎amino‏ أو فنيل ‎«phenyl‏ أو يمثل ‎R™‏ أريل ‎Cs aryl Cs‏ أو أريل ‎Cy aryl Cro‏ يحمل بشكل اختياري ‎Sy‏ واحدآ إلى ثلاثة بدائل من هالو ‎chalo‏ سيانو ‎«cyano‏ نترو ‎nitro‏ ألكيل ‎(of)‏ ‎٠٠‏ لولادم»» ألكيل (مي0)-0 ‎«O-(Crealkyl‏ أميدى ‎amino yu amido‏ أو فتيل ‎tphenyl‏ ‎Jay R?‏ ثث-يوتيل ‎-CH,-C(CHa); t-butyl‏ أو ‎Jin‏ حلقي- :01- ‎¢-CH,-cyclopentyl‏ ‏3 يمثل ثث-بيوتيل 091+ أو هكسيل حلقي ‎cyclohexyl‏ و “18 يمثل بيوتيل حلقي ‎ccyclobutyl‏ ‏بنتيسل حلقي ‎cyclopentyl‏ أو هكسيل حلقي ‎¢cyclohexyl‏ أو ملح مقبول ‎Gyn‏ ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه. ‎Vo‏ ويشمل نطاق هذا الاختراع تركيباً ‎laa‏ ينمل على مقدار فعال مضاد لفيروس التهاب الكبد © من مركب بالصيغة ]؛ أو ملح مقبول ‎Ladle‏ ‎therapeutically acceptable salt‏ منه؛ في مزيج مع وسط حامل ‎carrier medium‏ أو عامل مساعد ‎auxiliary agent‏ مقبول صيدلياً. ‎YVYA‏
Y
‏إنترفيسرون‎ Lad ‏لأحد التجسيدات؛ يشمل التركيب الصيدلي وفقآ لهذا الاختراع‎ Gay ‏أو غير مضاف‎ (pegylated) polyethylene glycol ‏(مضاف إليه غليكول متعدد إثيلين‎ interferon ‏أو أي توليفة مما‎ (HCV ‏أو عامل واحد أو أكثر آخر مضاد ل‎ ribavirin ‏إليه)؛ أو ريبافيرين‎ ‏ذكر أعلاه.‎ ° ويشمل وجه آخر هام للاختراع طريقة لمعالجة الإصابة بفيروس التهاب الكبد © في ثديي بإعطاء الثديي مقدار فعّال مضاد لفيروس التهاب الكبد © من مركب بالصيغة ]؛ ملح مقبول ‎Ladle‏ منه؛ أو تركيب كما وصف أعلاه؛ بصورة مفردة أو في توليفة مع واحد أو أكثر من: إنترفيرون ‎interferon‏ (مضاف إليه غليكول متعدد إثيلين ‎polyethylene glycol‏ ‎(pegylated)‏ أو غير مضاف إليه)؛ أو ربيافيرين ‎cribavirin‏ أو عامل واحد أو أكثر آخر مضاد ‎cHCV dy‏ تتُعطى ‎Tae‏ أو بشكل متفصل. ويشمل وجه آخر هام للاختراع طريقة للوقاية من الإصابة بفيروس التهاب الكبد © في ثديي بإعطاء الثديي مقدار ‎JL nd‏ مضاد لفيروس التهاب الكبد © من مركب بالصيغة )1( ملح مقبول ‎(dia Ladle‏ أو تركيب كما وصف أعلاه؛ بصورة مفردة أو في توليفة مع واحد أو أكثر من: إنترفيرون ‎interferon‏ (مضاف إليه غليكول متعدد إثينين ‎polyethylene glycol‏ ‎(pegylated) ٠‏ أو غير مضلف إليه)؛ أو ربيافيرين ‎cribavirin‏ أو عامل واحد أو أكثر آخر مضاد ل 107 تتُعطى جميعها ‎las‏ أو بشكل منفصل. كما يتضمن نطاق هذا الاختراع استخدام مركب بالصيغة ‎oT‏ كما وصيف في هذا البيان؛ لصنع دواء ‎medicament‏ لمعالجة الإصابة بفيروس التهاب الكبد © أو الوقاية منها. الوصف التفصيلي للتجسيدات المفضلة ‎x.‏ تعريفات تطبق التعريفات التالية كما استخدمت في هذا البيان ما لم يذكر غير ذلك: باللرجوع إلى الحالات التي يستخدم فيها ‎(R)‏ أو )8( للإشارة إلى الشكل ‎Glad‏ ‏لبديل أو مركز لاتماتلي ‎asymmetric centre‏ لمركب بالصيغة ‎of‏ تجرى الإشارة في سياق كل المركب وليس في سياق البديل أو المركز اللاتماثلي وحده.
‎A‏ ‏وتشير الرموز ‎P2 Pl"‏ و 23 كما استخدمت في هذا البيان إلى موقع ركازات الأحماض الأمينية ‎amino acid residues‏ بدءاً من الطرف الكربوني دن« لنظائر الببتيد ‎peptide‏ وامتداداً نحو الطرف النتروجيني ‎N-terminus‏ (أي 1 يشير إلى الموضع ‎١‏ من الطرف الكربوني؛ 72 يشير إلى الموضع الثاني من الطرف الكربوني؛ إلخ) ‎Jha) °‏ المرجع ‎Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series‏ ‎-(B257, 249-264 (1970)‏ ويشير المصطلح ‎RV)"‏ 57)-فينيل-004م ‎"(IR,28)-vinyl-ACCA‏ كما استخدم في هذا البيان إلى مركب بالصيغة:
مك 0 ‎٠‏ أي» حمض ‎RY)‏ 57)-١-أمينو-7-إثينيل‏ بروبيل حلقي كربوكسيليك ‎-(1R,2S)1-amino-2-ethenylcyclopropylcarboxylic acid‏ ويقصد بالمصطلح "ألكيل ‎(Cr)alkyl (Cre)‏ كما استخدم في هذا البيان؛ إما لوحده أو في توليفة مع بديل آخرء بدائل ألكيل ‎alkyl‏ لاحلقية ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها من ‎١‏ إلى + ذرات كربون ‎carbon‏ وتشمل؛ على سبيل المثال؛ مثيل ‎methyl‏ إثيل ‎cethyl‏ بروبيل ‎propyl‏ بيوتيل ااداء ١-مثيل‏ إثيل ‎¢l-methylethyl‏ ١-مثيل‏ بروبيل ‎<I-methylpropyl‏ ١-مثيل‏ بروبيل ‎1-dimethylethyl Ji Jia (Sr ٠١١ <2-methylpropyl‏ ,1 وهكسيل 1«. وبالمثل يقصد بالمصطلح "ألكيل ‎(Crs)‏ اوالة(.,©)' ألكيل ‎alkyl‏ لاحلقي مستقيم أو متفرع السلسلة به من ‎١‏ إلى ‎<i 53 A‏ كربون ‎ccarbon‏ مثل الأوكتيل ‎coctyl‏ ويقصد بالمصطلح "ألكيل حلقي ‎(Cas)‏ 1ئواله0..(07010)" كما استخدم في هذا البيان؛ إما © لوحده أو في توليفة مع بديل آخرء بديل من ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ به من 7 إلى 7 ذرات كربون ‎carbon‏ ويشمل بروبيل حلقي ‎«cyclopropyl‏ بيوتيل حلقي ‎«cyclobutyl‏ بنتيسل حلقي ‎«cyclopentyl‏ هكسيل حلقي ‎cyclohexyl‏ وهبتيل حلقي ‎.cycloheptyl‏ ‏؟ اذا
ويقصد بالمصطلح ‎JI)‏ (,..6)- ألكيل حلقي ‎"{(Croalkyl-(Csp)eycloalkyl} {(Car)‏ كما استخدم في هذا البيان شق ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ به من ؟ إلى ‎SAY‏ كربون ‎carbon‏ يرتبط مباشرة بشق ألكيلين ‎alkylene‏ به من ‎١‏ إلى ‎AAT‏ كربون. ‎¢carbon‏ على سبيل ‎Jal‏ بروبيل حلقي مثيل ‎ccyclopropylmethyl‏ بنتيل ‎ila‏ إثيل ‎«cyclopentylethyl‏ ‏° هكسيل حلقي مثيل ‎ccyclohexylmethyl‏ هكسيل حلقي إثيل ‎cyclohexylethyl‏ وهبتيسل حلقي بروبيل ‎-cycloheptylpropyl‏ وفي الحالة عندما ‎R*‏ يمثل ‎USI}‏ (,,©)-ألكيل حلقي ‎(Co)‏ ‎¢{(Cre)alkyl-(Cy)cycloalkyl}‏ ترتبط هذه المجموعة بالمجموعة ‎SO;‏ عن طريق ألكيل ‎(Cre)‏ ‎(Cre)alkyl‏ (أي جزء الألكيلين ‎(alkylene‏ ‏ويلقصد بالمصطلح "أريل ‎Cs‏ 1ه ,© أوأريل © ‎"Cy aryl‏ كما استخدم في هذا البيانء إما لوحده أو في توليفة مع شق آخرء مجموعة عطرية أحادية الحلقة ‎aromatic monocyclic group‏ بها 1 ذرات كربون ‎carbon‏ أو مجموعة عطرية ثنائية الحلقة ‎aromatic bicyclic group‏ بها ‎٠١‏ ذرات كربون ‎carbon‏ فعلى سبيل المثالء يشتمل الأريل ‎aryl‏ ‏على ‎1-naphthyl ليثفت-١ «phenyl Jud‏ أى 7-تفثيل ‎.2-naphthyl‏ ‏ويقصد بالمصطلح "الكيل ‎alkyl O(Crs)‏ (ى©)-0" كما استخدم في هذا البيان؛ إما ‎ve‏ لوحده أو في توليفة مع شق آخر؛ الشق ألكيل (ى©)-0- 1191ة0-0,.0- ‎Cua‏ يحتوي الألكيل ‎alkyl‏ كما عرف أعلاه على ما لا يزيد عن + ذرات كربون 008:؛ ويشمل مثوكسي ‎¢methoxy‏ إثوكسي ««مطاه» بروبوكسي ‎«propoxy‏ ١-مثيل‏ إتوكسي ‎<1-methylethoxy‏ ‏بيوتوكسي «<واط و ‎١٠‏ ١-ثنائي‏ مثيل إشوكسي ‎,1-dimethylethoxy‏ 1 ويعرف الشق الأخير عادة ب ثث-بيوتوكسي ‎-tet-butoxy‏ ‎Y.‏ ويلنقصد بالمصطلح "هالو ‎"halo‏ كما استخدم في هذا البيان بديل من هالوجين ‎oes halogen‏ من برومو ‎<bromo‏ كلورو ‎<chloro‏ فلورو ‎fluoro‏ أو يودو ‎«iodo‏ ‏ويقصد بالمصطلح "ملح مقبول صيدليا" ملح لمركب بالصيغة )1( يعتبرء ضمن نطاق الحكم الطبي الصائب؛ ملائماً للاستخدام بالتلامس مع أنسجة البشر والحيوانات الدنيا دون إحداث استجابة سمية ‎ctoxicity‏ تهيجية ‎cirritation‏ تحساسية ‎allergic‏ غير مناسبة؛ وما شابه ‎yo‏ ذلك؛ ويتناسب مع نسبة معقولة من الفائدة إلى الخطورة؛ وقابلاً للذوبان أو التشتت في الماء أو : يا i \ ‏بالإضافة‎ LOU ‏وفقّالا في الاستخدام المقصود منه. ويشمل المصطلح‎ cole ‏الزيت بوجه‎ base addition salts ‏مقبولة صيدلياً وأملاحآً بالإضافة إلى قاعدة‎ acid addition salts ‏إلى حمض‎ ‏مقبولة صيدلياً. وتوجد قوائم بالأملاح الملائمة في؛ على سبيل المثال؛ المرجع‎ ‏المذكور في هذا البيان بكامل‎ 5. M.
Birge et al., J.
Pharm Sci., 1977, 66, pp. 1-19 ‏محتواه للرجوع إليه.‎ ٠ ‏ويقصد بالمصطلح "ملح بالإضافة إلى حمض مقبول صيدليا" تلك الأملاح التي‎ ‏وتكون‎ free bases ‏وخواص القواعد الطلقة‎ biological effectiveness ‏تحتفظ بالفعالية الحيوية‎ inorganic acids ‏وتتشكّل باستخدام أحماض غير عضوية‎ os jal ‏مرغوبة حيوياً أو بطريقة‎ <hydrobromic acid ‏حمض الهيدروبروميك‎ hydrochloric acid ‏حمض الهيدروكلوريك‎ Jia «nitric acid ‏حمض النتريك‎ csulfamic acid ‏حمض الكبريتاميك‎ sulfuric acid ‏الكبريتيك‎ aaa 3. ‏مثل‎ organic acids ‏وما شابه ذلك؛ والأحماض العضوية‎ cphosphoric acid ‏حمض الفسفوريك‎ ‏حمض أديبيك‎ »1000:0266006 acid ‏حمض ثلاثي فلوروأسيتيك‎ cacetic acid ‏حمض الأسيتيك‎ ‏حمض بنزين‎ aspartic acid ‏حمض أسكوربيك 42 ©2800:01؛ حمض أسبارتيك‎ adipic acid «butyric acid ‏حمض بيوتيريك‎ cbenzoic acid ‏حمض بنزويك‎ cbenzenesulfonic acid ‏كبريتونيك‎ ‏حمض‎ ccamphorsulfonic acid ‏حمض كافور كبريتوتيك‎ ccamphoric acid ‏حمض كافوريك‎ Vo «digluconic acid ‏حمض ثنائي غلوكونيك‎ citric acid ‏حمض سيتريك‎ ccinnamic acid ‏سيناميك‎ ‏حمض‎ cglutamic acid El aisle (ya as cethanesulfonic acid ‏حمض إيثان كبريتونيك‎ ‏حمض‎ cglycerophosphoric acid ‏حمض غليسيرو فسفوريك‎ glycolic acid ‏غليكوليك‎ ‏حمض فورميك‎ chexanoic acid ‏حمض هكسانويك‎ chemisulfic acid ‏نصف كبريتيك‎ ‏حمض 7”-هيدروكسي إيثان كبريتونيك‎ fumaric acid ‏حمض فوماريك‎ formic acid ٠٠ lactic acid ‏حمض لاكتيك‎ ¢(isethionic acid ‏(حمض إيزثيوتيك‎ 2-hydroxyethanesulfonic acid ‏حمض مالونيك‎ ¢malic acid ‏حمض ماليك‎ chydroxymaleic acid ‏حمض هيدروكسي مالئيك‎ mesitylenesulfonic ‏حمض مزيتيلين كبريتونيك‎ cmandelic acid ‏حمض مندليك‎ »81001» 28 ‏حمض نفثالين كبريتونيك‎ cmethanesulfonic acid ‏حمض ميثان كبريتونيك‎ acid ‏حمض 7-تفثالين كبريتونيك‎ nicotinic acid ‏نيكوتينيك‎ (ya aa cnaphthalenesulfonic acid Yo ‏يا‎
١
‎<2-naphthalenesulfonic acid‏ حمض أكساليك ‎¢oxalic acid‏ حمض بامويك ‎«pamoic acid‏ حمض بكتينيك ‎cpectinic acid‏ حمض فنيل أسيتيك ‎phenylacetic acid‏ حمض ؟-فنيل بروبيونيك
‎«propionic acid ‏حمض بروبيوتيك‎ ¢pivalic acid ‏حمض بيفاليك‎ «3-phenylpropionic acid ‏حمض ستياريك‎ salicylic acid ‏حمض ساليسيليك‎ pyruvic acid ‏حمض بيروفيك‎
‎stearic acid °‏ حمض سكسينيك ‎succinic acid‏ حمض كبريتانيليك ‎ssulfanilic acid‏ حمض طرطريك ‎ctartaric acid‏ حمض بارا-تولوين كبريتونيك ‎¢p-toluenesulfonic acid‏ حمسض
‏أنديكانويك ‎cundecanoic acid‏ وما شابه ذلك.
‏ويقصد بالمصطلح "ملح بالإضافة إلى قاعدة مقبول صيدليا" تلك الأملاح التي تحتفظ
‏بالفعالية الحيوية وخواص الأحماض الطلقة والتي تكون مرغوبة حيويا أو بطريقة أخرى» وتتشكّل باستخدام قواعد غير عضوية ‎Jie‏ الأمونيا ‎ammonia‏ أو الهيدروكسيد ‎<hydroxide‏ ‏الكربونات ‎carbonate‏ أو بيكربونات الأموتيوم ‎ammonium bicarbonate‏ أو بيكربونات ‎bicarbonate‏ لكاتيون فلزي ‎metal cation‏ مثل الصوديوم ‎csodium‏ البوتاسيوم ‎<potassium‏
‏الليثيوم ‎clithium‏ الكالسيوم ‎calcium‏ المغنيسيوم صدوعدعم» الحديد ‎cron‏ الخارصين ‎«zinc‏ ‏التحاس ‎<copper‏ المنغنيز ‎«manganese‏ الألومنيوم ‎caluminum‏ وما شابه ذلك. وتفضل ‎Bin)‏
‎٠‏ خاصة أملاح الأمونيوم ‎cammonia‏ البوتاسيوم ‎¢potassium‏ الصوديوم «::2ه؟» الكالسيوم ‎calcium‏ والمغنيسيوم ‎magnesium‏ وتشمل الأملاح المشتقة من قواعد غير ‎Alu‏ عضوية
‎organic nontoxic bases‏ مقبولة صيدلياً أملاحاً لأمينات ‎amines‏ أولية ‎«primary‏ ثانوية ‎«secondary‏ وثالثية ‎ctertiary‏ مركبات أمين رباعية ‎quaternary amine compounds‏ أمينات ‎amines‏ تحمل بدائل بما في ذلك الأمينات ‎amines‏ الطبيعية التي تحمل بدائل؛ الأمينات الحلقية
‎cyclic amines Y.‏ وراتتجات التبادل الأيوني القاعدية ‎Jie cbasic ion-exchange resins‏ مثيل أمين ‎«methylamine‏ مثيل أمين ‎cdimethylamine‏ ثلاثي مثيل أمين ‎ctrimethylamine‏ إثيل أمين ‎cethylamine‏ ثتائي إثيل أمين ‎«diethylamine‏ ثلاتي إثيل أمين ‎triethylamine‏ أيزوبروبيل أمين عصنصه1ام15000» ثلاثي بروبيل أمين ‎ctripropylamine‏ ثلاني بيوتيل ‎stributylamine (pal‏ إيثانول أمين ‎ethanolamine‏ ثنائي إيثانول ‎SEY «diethanolamine (yal‏ مثيل أمينو إيثاتول ‎AY 2-dimethylaminoethanol | Yo‏ إثيل أمينو ‎JU ¢2-diethylaminoethanol J silyl‏ هكسيل
‏: احا
VY
‏كافئين‎ chistidine ‏هستيدين‎ arginine ‏أرجينين‎ <lysine ‏ليزين‎ «dicyclohexylamine ‏حلقي أمين‎
Creal ‏إثيلين تائي‎ betaine ‏بتائين‎ «choline ‏كولين‎ chydrabamine ‏هيدر ابامين‎ «caffeine ‏شيوبرومين‎ ¢cmethylglucamine ‏غلوكامين‎ ia glucosamine ‏غلوكوزامين‎ cethylenediamine ‏بيبريدين‎ JBN «piperidine ‏بيبريدين‎ piperazine ‏بيبرازين‎ purines ‏بورينات‎ stheobromine ‏مركبات رباعي‎ ctetramethylammonium ‏مركبات رباعي مثيل أمونيوم‎ «N-ethylpiperidine ° ‏مثيل أتيليمن‎ EN ‏ل‎ «pyridine ‏بيريدين‎ stetraethylammonium ‏شيل أمونيوم‎ ‏مورفوليسن‎ JN ¢N-methylpiperidine ‏[71-مثيل بيبريدين‎ ¢N,N-dimethylaniline ‏ثنائي بنزيل أمين‎ cdicyclohexylamine ‏ثنائي هكسيل حلقي أمين‎ (N-methylmorpholine نيماتيفإ-١‎ (N,N-dibenzylphenethylamine ‏بنزيل فنيثيل أمين‎ EN ‏ل‎ «dibenzylamine «N,N'-dibenzylethylenediamine ‏بنزيل إثيلين ثتائي أمين‎ iN «N ¢1-ephenamine ٠١ ‏وما شابه ذلك. وتتمثل قواعد غير سامة عضوية مفضلة‎ polyamine ‏راتتجات متعدد أمين‎ ‏إيثانول‎ diethylamine ‏ثتائي إثيل أمين‎ ¢isopropylamine ‏بصفة خاصة في أيزوبروبيل أمين‎ ‏ثتائي هكسيل حلقي أمين‎ ctrimethylamine ‏ثلاتي مثيل أمين‎ cethanolamine ‏أمين‎ ‎.caffeine ‏وكافئين‎ «choline ‏كولين‎ ¢dicyclohexylamine ‏كما استخدم في هذا‎ "antiviral agent ‏بالمصطلح "عامل مضاد للفيروسات‎ aad * 4 Vo ‏تضاعف فيروس في‎ gif 5 ‏البيان عامل (مركب أو عامل حيوي) فعّال في تثبيط تشكّل‎ ‏ثديي. ويشمل هذا المصطلح عوامل تتداخل مع آليات عائلة أو فيروسية ضرورية‎ ‏على سبيل‎ clang pill ‏لتشكسّل و/أو تضاعف فيروس في ثديي. وتشمل العوامل المضادة‎ ‏أمانتادين 1206 80080» في إكس-497 776-497 (ميريميبوديب‎ eribavirin ‏المثال» ريبافيرين‎ ‏؛ في إكس-218‎ (Vertx Pharmaceuticals ‏من شركة فيرتكس فارماسيوتيكالز‎ cmerimepodib 7٠. ‏)؛ ليفوفيرين‎ Vertx Pharmaceuticals ‏(من شركة فيرتكس فارماس_يوتيكالز‎ VX-498 ‏إكس‎ ¢(maxamine ‏(ماكسامين‎ Ceplene ‏سيبلين‎ «Viramidine ‏فير اميدين‎ <Levovirin ‏(من شركة إكس تي إل‎ XTL002 «+ Y=} ‏تي إل-٠١٠٠ 11-001 و إكس تي‎ -(XTL Biopharmaceuticals ‏بيوفا رماسيوتيكالز‎
ص ويتلقصد بالمصطلح "عامل آخر مضاد ل 1107 كما استخدم في هذا البيان تلك العوامل الفالة في تقليل أو منع تقدم الأعراض ‎symptoms‏ المرتبطة بمرض التهاب الكبد ©. ويمكن اختيار عوامل من هذا القبيل من: عوامل معذلة للمناعة ‎cimmunomodulatory agents‏ مثبطات لبروتياز 1193 ل ‎(HCV‏ أو مثبطات لمواد مستهدفة ‎٠‏ أخرى في دورة حياة ‎HCV‏ ‏ويقصد بالمصطلح "عامل معدل للمناعة" كما استخدم في هذا البيسان تلك العوامل (مركبات أو عوامل حيوية) الفعّالة في تعزيز أو تقوية استجابة جهاز المناعة ‎immune system response‏ في تديي. وتشمل العوامل المعدلة ‎cde lal‏ على سبيل المثال»ء إنترفيرونات ‎interferons‏ من الفئة ‎Jie) I‏ إنترفيرونات ‎interferons‏ من نوع الفاح ‎co‏ ‎Ve‏ بيتا- -ع؛ دلتا- -5؛ أوميغا- ‎comega‏ وتاو- ‎ctau-‏ إنترفيرونات توافقية ‎consensus interferons‏ وإنترفيرونات تفتقر إلى مجموعة حمض السياليك ‎«(asialo-interferons‏ ‏إنترفيرونات ‎interferons‏ من الفئة ‎IT‏ (مثل غاما-إنترفيرونات ‎(interferons‏ وإنترفيرونات ‎interferons‏ مضاف إليها غليكول متعدد إثيلين ‎-pegylated interferons‏ ‎aad =‏ بالمصطلح 'مثبط بروتياز 1583 ل ‎"HCV‏ كما استخدم في هذا البيان عامل ‎vo‏ (مركب أو عامل حيوي) فعقال في تثبيط وظيفة بروتياز 1483 ل ‎HCV‏ في ثديي. وتشمل مثبطات بروتياز 1183 ل ‎(HCV‏ على سبيل المثال؛ تلك المركبات الموصوفة في طلبات براءات الاختراع الدولية أرقام ال/ا./كى لاحك ممفمك إلى ‎(vif 7‏ أو 294979/١؛‏ والمواد المرشّحة المطوّرة ‎lise‏ من شركة فيرتكس/إيلي ‎Vertex/Eli Lilly LI‏ المعروفة بالإسم التجاري في إكس 900 776950 أو إل واي- : .LY-570310 ©7٠1٠ Y. ‏كما استخدم‎ "HCV ‏بالمصطلح 'مثبط لمادة مستهدفة أخرى في دورة حياة‎ aad * 4 ‏في تثبيط تشكل و/أو تضاعف‎ JS ‏في هذا البيان عامل (مركب أو عامل حيوي)‎ ‏ويشمل هذا المصسطلح‎ HCV ‏في ثديي بطريقة غير تثبيط وظيفة بروتياز 1453 ل‎ HCV
HCV ‏و/أو تضاعف‎ JZ Sal ‏ضرورية‎ HOV ‏عوامل تتداخل مع آليات عائلة أو فيروسية ل‎ ‏على سبيل المثال؛‎ HOV ‏في ثديي . وتشمل مثبطات لمادة مستهدفة أخرى في دورة حياة‎ vo يا
VE
‏وتشمل‎ .HCV ‏من هليكاز وبروتياز 1152/3 ل‎ JUS 75 ‏تشبط مادة مستهدفة‎ (Jul .7/.٠07-هيك ‏جيه تي‎ HOV ‏أمثلة خاصة لمثبطات مادة مستهدفة أخرى في دورة حياة‎ ٠807 ‏وآي إس أي إس-‎ (Japan Tobacco ‏(من شركة توباكو اليابانية‎ 1112-2 .)1515 Pharmaceuticals ‏(من شركة أي إس أي إس فارماسيوتيكالز‎ 1515-3 ‏(فيروس نقص المناعة البشرية‎ HIV ‏ويقصد بالمصطلح "مشبط‎ ° ‏كما استخدم في هذا البيان عوامل (مركبات أو عوامل‎ "(human immunodeficiency virus ‏حيوية) فعّالة في تثبيط تشكسّل و/أو تضاعف 1177 في ثديي. ويشمل هذا الممصسطلح‎ ‏عوامل تتداخل مع آليات عائلة أو فيروسية ضرورية لتشكّل و/أو تضاعف 1177 في ثديي.‎ ‏مثبطات‎ cnucleosidic inhibitors ‏مثبطات نكليوزيدية‎ (Jill ‏على سبيل‎ HIV ‏وتشمل مثبطات‎ integrase ‏غير نكليوزيدية؛ مثبطات بروتيازء مثبطات اندماجية ومثبطات إنتجراز‎ ‏كما استخدم في هذا‎ "(A ‏(فيروس التهاب الكبد‎ HAV ‏ويلقصد بالمصطلح "مثبط‎ ‏في‎ HAV ‏البيان عامل (مركب أو عامل حيوي) فعّال في تثبيط تشكّل و/أو تضاعف‎
JS ‏ثديي. ويشمل هذا المصطلح عوامل تتداخل مع آليات عائلة أو فيروسية ضرورية‎ ‏على سبيل‎ A ‏لقاحات التهاب الكبد‎ HAV ‏ثديي . وتشمل مثبطات‎ HAV ‏و/أو تضاعف‎ ‏المثال؛ هافريكس (علامة تجارية مسجلة) :11 إمن شركة جلاكسو سميث كلين‎ _ (Merck ‏(من شركة ميرك‎ VAQTA® ‏فاكتا (علامة تجارية مسجلة)‎ «(GlaxoSmithKline -(Aventis Pasteur ‏(من شركة أفينتيس باستورن‎ Avaxim® ‏وأفاكسيم (علامة تجارية مسجلة)‎ ‏(فيروس التهاب الكبد 8)" كما استخدم في هذا البيان‎ HBV ‏ويقصد بالمصطلح "مثبط‎ ‏عامل (مركب أو عامل حيوي) فعال في تثبيط تشكل و/أو تضاعف 11317 في ثديي.‎ ‏ويشمل هذا المصطلح عوامل تتداخل مع آليات عائلة أو فيروسية ضرورية لتشكّل و/أو‎ © ‏على سبيل المثالء عوامل تشبط بوليمراز‎ (HBV ‏في تديي . وتشمل مثبطات‎ HBV ‏تضاعف‎ ‎HBV ‏الفيروسي ل‎ (deoxyribonucleic acid ‏(الحمض الريبي النووي منقوص الأكسجين‎ DNA ‏(إبيفير-اتش‎ Lamivudine ‏لاميفودين‎ HBV ‏وتشمل أمثلة خاصة لمثبطات‎ HBV ‏أو لقاحات‎
Adefovir Dipivoxil ‏أديفوفير ديبيفوكسيل‎ o(EpivirHBV® ‏بي في (علامة تجارية مسجلة)‎ ‏دي‎ ¢ (Coviracil® ‏(كوفيراسيل (علامة تجارية مسجلة)‎ FTC ‏إف تي سي‎ «Entecavir ‏إنتكافير‎ Yo
YVYA
Vo
‎4d‏ بيه دي (دي إكس جي) ‎<DAPD (DXG)‏ إل-إف ‎of‏ )4 يو ‎LFMAU‏ (كليفودين (علامة تجارية مسجلة) ‎«(Clevudine®‏ إيه إم 766 ‎AM365‏ (أمراد ‎«(Amrad‏ إل دي تي ‎Ldt‏ ‏(تلبيفودين ‎¢(Telbivudine‏ مونوفال-إل دي سي ‎monoval-LdC‏ (فالتورسيتابين ‎«(Valtorcitabine‏ ‏إيه سي اتش-47 ‎١76,4‏ (إل-إف دي ؛ سي) (أشيليون) 05440 ‎ACH-126443‏ ‎«(Achillion) ٠‏ إم سي سي 778؛ 1400478 (من شركة ‎UL‏ ليلتّي ‎«(Eli Lilly‏ راسيفير ‎Racivir‏ (أر سي في ‎«(RCV‏ مركبات 518 ‎Fluoro-L L—‏ و ©-تكليوزيد ‎«D-nucleosides‏ ‏روبستافلافون ‎«Robustaflavone‏ أي سي إن ‎7-7٠١١‏ ال سي إن) ‎«ICN 2001-3 (ICN)‏ بام ‎Bam 205 7٠١5‏ (نوفيلوس ‎¢(Novelos‏ إكس تي ‎((XTL) XTL-001 + + Y=‏ إيمينو- شوجارز ‎Imino-Sugars‏ (نونيل-دي إن جيه ‎(Nonyl-DNJ‏ (سينرغي ‎(Synergy‏ هب بزيم ‎¢HepBzyme Ve‏ ومنتجات ‎Aaa‏ للمناعة مثل: إنترفيرون من نوع ألفا اب ‎interferon alpha‏ ‎2b‏ إتش 5 ‎asa) HE2000 ٠٠٠١‏ -إيدن ‎«(Hollis-Eden‏ ثيراديغم ‎Theradigm‏ (إبيميون ‎¢«(Epimmune‏ ئي إتش تي 4 2127899 (من شركة إتزوبيوكيم ‎«(Enzo Biochem‏ ثيموسين ألفا- ‎١‏ 1ممطمرلة ‎Thymosin‏ (زاداكسين (علامة تجارية مسجلة) ‎«(Zadaxin®‏ لقاح ‎DNA‏ ل ‎HBV‏ (من شركة باودر جيكت ‎¢(PowderJect‏ لقاح ‎DNA‏ ل ‎HBV‏ (من شركة جفرون - سنتر ‎¢(Jefferon Center‏ مولد مضاد ‎antigen‏ ل ‎HBV‏ (من شركة أوراجين ‎sb «(OraGen‏ هب بي (علامة تجارية مسجلة) ‎BayHep B®‏ (من شركة باير ‎(Bayer‏ نابي-إتش بي ‎Ade)‏ ‏ض تجارية مسجلة) ‎Nabi-HB®‏ (من شركة نابي ‎(Nabi‏ ومضاد لالتهاب الكبد 8 (من شركة كانجين ‎(Cangene‏ ؛ ومنتجات لقاح ‎Jie HBV‏ ما يلي : إنجيريكس بي ‎B‏ :1086 ريكومبيفاكس إتش بي ‎(ja (Recombivax HB‏ هيفاك بي 3 ‎«GenHevac‏ هيباكير ‎«Hepacare‏ بيو -هب بي
‎‘Hexavac ‏هكسافاك‎ «Comvax ‏كومفاكس‎ ¢TwinRix ‏توين ركس‎ «Bio-Hep B Y. ‏استخدم في هذا البيان‎ LST ‏من الفئة‎ interferon ‏ويقصد بالمصطلح "إنترفيرون‎ ‏ترتبط جميعها بمستقبل‎ interferons ‏من فثئة إنترفيرونات‎ UA" interferon ‏إنترفيرون‎ ‏من الفئة 1 منتجة‎ interferons ‏النوع 1 ويشمل هذا المصطلح كل من إنترفيرونات‎ (sa receptor ‏من‎ interferons ‏الفئة 1 إنترفيرونات‎ interferons ‏طبيعياً واصطناعياً. وتشمل أمثلة إنترفيرونات‎ :
‎اا١/‎
النوع ألفا-ء بيتا-؛ أوميجا-» تاو- إنترفيرونات ‎interferons‏ توافقية؛ وإنترفيرونات تفتقر إلى ‎dc gana‏ حمض السياليك ‎.asialo-interferons‏ ‎RA‏ بالمصطلح "إنترفيرون ‎interferon‏ من الفئة 11" كما استخدم في هذا البيان إنترفيرون ‎DBS interferon‏ من 4% إنترفيرونات ‎interferons‏ ترتبط جميعها بمستقبل من ‎٠‏ النوع 11. وتشمل أمثلة إنترفيرونات ‎interferons‏ الفئة 17 غاما-إنتترفيرونات ‎-Y-interferons‏ ‏وتذكر أدناه أمثلة خاصة مفضلة لبعض هذه العوامل: = عوامل مضادة للفيروسات: ريبافيرين ‎ribavirin‏ وأمانتادين ‎¢amantadine‏ ‏= عوامل معدلة للمناعة: إنترفيرونات ‎interferons‏ الفئة ‎<I‏ إنترفيرونات ‎interferons‏ الفئة ‎I‏ وإنترفيرونات مضاف إليها غليكول متعدد إثيلين ‎¢pegylated interferons‏ ‎Ve‏ ه مثبط لمادة مستهدفة أخرى في دورة حياة ‎HOV‏ يشبط مادة مستهدفة تشختار من: هليكاز ‎(NS3‏ بروتياز 1192/3 ل 1107 أو موقع دخول ريبوسوم داخلي ‎‘internal ribosome entry site (IRES)‏ ‎٠‏ مثبطات ‎HIV‏ مثبطات نكليوزيدية؛ مثبطات غير نكليوزيدية؛ مثبطات بروتياز مثبطات اندماجية ومثبطات انتجراز؛ أو ‎vo‏ ه مثبطات ‎(HBV‏ عوامل تثبط بوليمراز ‎DNA‏ فيروسي ل ‎HBV‏ أو لقاح ‎HBV‏ ‎LS,‏ ذكر أعلاه؛ يتضمن الاختراع علاج مؤتلف حيث يُعطى مركب بالصيغة (0)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ إسهامياً مع عامل إضافي واحد على الأقل يُختار من: عامل مضاد للفيروسات ‎٠‏ عامل معدل للمناعة؛ مثبط آخر لبروتياز 1153 ل ‎¢HCV‏ مثبط لمادة مستهدفة أخرى في دورة حياة ‎(HCV‏ مثبط ‎<HIV‏ مثبط ‎HAV‏ ومثبط ‎HBV‏ وتزود أمثلة ‎Jal sal‏ من ‎٠‏ - هذا القبيل في قسم التعريفات أعلاه. ويمكن أن تخلط هذه العوامل الإضافية مع المركبات وفقآ لهذا الاختراع لتكوين شكل جرعة صيدلية مفردة. وبشكل بديل؛ يمكن إعطاء هذه العوامل الإضافية بشكل متفصل إلى المريض كجزء من شكل جرعة متعددة؛ على سبيل المثال؛ باستخدام طقم 106. ويمكن إعطاء عوامل إضافية من هذا القبيل إلى المريض قبل؛ في نفس وقت أو بعد إعطاء المركب بالصيغة )1( أو ‎dale‏ المقبول صيدلياً. يا
VY
Gay ‏يقصد بالمصطلح 'معالجة" إعطاء مركب أو تركيب‎ (lal ‏وكما استخدم في هذا‎ ‏للاختراع الراهن لتخفيف أو التخلص من أعراض مرض التهاب الكبد © و/أو تقليل الحمل‎ ‏الفيروسي في مريض.‎ ‏إعطاء مركب أو‎ "prevention ‏وكما استخدم في هذا البيان» يقصد بالمصطلح 'وقاية‎ |ّ ‏م تركيب وفقآ للاختراع الراهن بعد تعرض الشخص للفيروس لكن قبل ظهور أعراض المرض؛‎ ‏و/أو قبل الكشف عن الفيروس في الدم.‎ ‏التجسيدات المفضلة‎ chydroxy ‏ل يمثل هيدروكسي‎ Cus ‏كما عرفت أعلاه‎ (I) ‏تفضل؛ مركبات بالصيغة‎ ‏ومن الأفضلء أن‎ .NHSO,Ph ‏أو‎ NHSO,-cyclopropyl NHSO,~ ala ‏بروبيل‎ «NHSO,Me ‏هيدروكسي‎ RY ‏والأكثر تفضيلاً أن يمثل‎ .NHSOMe ‏أو‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ 8! Ja 1 -hydroxy ‏أو‎ t-butyl ‏يمثل ثث-بيوتيل‎ R? ‏وتفضل؛ مركبات بالصيغة 1 كما عرفت أعلاه حيث‎ .CHy-C(CH); ‏الشق.‎ R? ‏والأفضل أن يمثل‎ .CH,-C(CH)s butyl ‏ويفضل؛ أن يمثل 183 ثث-بيوتيل‎ cyclopentyl ‏حيث يمثل 24 بنتيل حلقي‎ del ‏وتفضل» مركبات بالصيغة 1 كما عرفت‎ Vo .cyclopentyl ‏والأفضل» أن يمثل 14 بنتيسل حلقي‎ cyclohexyl ‏أو هكسيل حلقي‎ ‏ويمثل كل من 12 و‎ chydroxy ‏والأفضل؛ مركب بالصيغة 1 حيث يمثل 8 هيدروكسي‎ «cyclopentyl ‏بنتيل حلقي‎ R* ‏ويمثل‎ t-buty ‏تج ثث-بيوتيل‎ ‏يمثل‎ R? ¢hydroxy ‏هيدروكسي‎ Jia R' ‏والأفضل؛ مركب بالصيغة 1 حيث‎ -cyclopentyl ‏و “1 يمثل بنتيل حلقي‎ cyclohexyl ‏يمثل هكسيل حلقي‎ R® «CH,-C(CHa); Y. ‏الشق‎ R® ‏ويمثل‎ chydroxy ‏حيث يمثل 8 هيدروكسي‎ T ‏والأفضل؛ مركب بالصيغة‎ .cyclohexyl ‏حلقي‎ Juss R* ‏و‎ R® ‏من‎ JS ‏و(و0)03-:11؛ ويمثل‎ ‏يمسثل بنتيل‎ R? hydroxy ‏والأفضل؛ مركب بالصيغة 1 حيث !8 يمثل هيدروكسي‎ ‏و 84 يمثل بيوتيل‎ t-butyl ‏يشل ثث-بيوتيل‎ 83 «cyclopentylmethyl ‏حلقي مثيل‎ .cyclobutyl ‏حلقي‎ Yo ‏اذا‎
م والأفضل؛ مركب بالصيغة 1 حيث ل8 يمثل هيدروكسي ‎R? chydroxy‏ يمثل و0 -,011؛ 87 يمثل ثث-بيوتيل ‎t-butyl‏ و ‎R*‏ يمثل بيوتيل حلقي ‎.cyclobutyl‏ ‏والأفضسل» مركب بالصيغة ‎I‏ حيث ‎R!‏ يمثل 21175031 ‎R?‏ يمثل ‎«CH,-C(CH3);‏ ‏تج يمثل ثث-بيوتيل ‎t-butyl‏ و ‎R*‏ يمثل بنتيل حلقي ‎.cyclopentyl‏ ‏5 والأفضلء مركب بالصيغة 1 حيث !8 يمتل 2115076 ‎R?‏ يمثل ‎«CH,-C(CH;);‏ ‏3 يمثل ثث-بيوتيل ‎RY t-butyl‏ يمثل بنتيل حلقي ‎.cyclopentyl‏ ‎iy‏ لتجسيد بديل؛ يمكن أن يشتمل التركيب الصيدلي وفقآ لهذا الاختراع ‎Lad‏ على عامل آخر مضاد ل 1107. وتشمل أمثلة العوامل المضادة ل ‎HCV‏ إنترفيرون ‎interferon‏ ‏من نوع ‎¢(alpha Wi)=a‏ م-(بيتا ‎¢(beta‏ 5-(دلتا ‎«(delta‏ ,-(غاما ‎«(gamma‏ -(أوميفا ‎(omega Ve‏ » ريبافيرين ‎ribavirin‏ وأمانتادين ‎.amantadine‏ ‏ووفقآً لتجسيد بديل آخرء يمكن أن يشتمل التركيب الصيدلي وفقآ لهذا الاختراع أيضاً على مثبط ‎jal‏ لبروتياز 1153 ل ‎HCV‏ ‎Gd‏ لتجسيد بديل آخر ‎clad‏ يمكن أن يشتمل التركيب الصيدلي ‎Gay‏ لهذا الاختراع ‎La‏ على مثبط لمواد مستهدفة أخرى في دورة حياة ‎HOV‏ بما في ذلك على سبيل المثّال لا ‎yo‏ الحصر هليكاز» بروتياز 1152/3 أو موقع دخول ريبوسوم داخلي ‎(RES)‏ ‏ويمكن أن يتُعطى التركيب الصيدلي ‎Gay‏ لهذا الاختراع عن طريق ‎orally a‏ أو عن طريق غير معوي ‎parenterally‏ أو بواسطة خزان مغروز ‎.implanted reservoir‏ ويفضل الإعطاء عن طريق الفم أو بالحقن ‎injection‏ ويمكن أن يحتوي التركيب الصيدلي ‎Gay‏ لهذا الاختراع على أية مواد حاملة ‎carriers‏ مواد مساعدة ‎adjuvants‏ أو سواغات ‎vehicles‏ تقليدية © غير سامة مقبولة صيدلياً. وفي بعض الحالات؛ يمكن ضبط درجة الحموضة ‎AS All pH‏ باستخدام أحماض؛ قواعد أو محاليل منظمة لدرجة الحموضة ‎buffers‏ مقبولة صيدلياً لتعزريز ثبات ‎stability‏ المركب المشكل أو صورة إعطائه. ويشمل المصطلح إعطاء عن طريق غير معوي كما استخدم في هذا البيان تقنيات حقن أو تسريب ‎infusion‏ تحت الجلد ‎¢subcutaneous‏ ‎Jala‏ الجلد ‎cintracutaneous‏ في الوريد ‎cintravenous‏ في العضل ‎cintramuscular‏ في المفصل ‎YVYA‏
‎intra-articular‏ في التجويف الزلالي ‎¢intrasynovial‏ في القص ‎cintrasternal‏ داخل الغمد ‎intrathecal‏ وفي الأنسجة ‎.intralesional‏ ‏ويمكن أن يكون التركيب الصيدلي في صورة مستحضر معقم قابل للحقن ‎sterile injectable preparation‏ على سبيل المثال في صورة معلق مائي أو زيتي معقم قابل م للحقن. ويمكن أن يشكل هذا المعلق وفقآ لتقنيات معروفة في التقنية باستخدام عوامل تشتيت ‎dispersing agents‏ أو عوامل ترطيب ‎wetting agents‏ ملائمة (مثلء على سبيل المثال؛ توين ‎(Tween 80 A‏ وعوامل تعليق ‎-suspending agents‏ ويمكن أن يُعطى التركيب الصيدلي وفقآ لهذا الاختراع عن طريق ‎alll‏ بأية صورة للجرعة مقبولة للإعطاء عن طريق الفم وتشمل على سبيل المثال لا الحصر كبسولات ‎capsules ١‏ أقراص ‎tablets‏ ومعلقات ومحاليل مائية. وفي حالة الأقراص المخصصة للاستخدام عن طريق الفم؛ تشمل المواد الحاملة التي تستخدم عادة لاكتوز ‎lactose‏ ونشا الذرة ‎corn starch‏ كما تضاف عادة عوامل تزليق ‎lubricating agents‏ مثل ستيارات المغتيسيوم ‎.magnesium stearate‏ وللإعطاء عن طريق الفم في صورة كبسولة؛ تشمل المواد المخففة المفيدة اللاكتوز ‎lactose‏ ونشا الذرة المجفف. وعندما تعطى معلقات مائية عن طريق ‎Vo‏ الفم؛ يخلط المقوم الفعال ‎active ingredient‏ مع عوامل استحلاب ‎emulsifying agents‏ وعوامل تعليق. ويمكن إضافة ‎Jal ge‏ تحلية ‎sweetening‏ و/أو إضفاء نكهة ‎Ss flavoring‏ تلوين ‎dua coloring‏ حسب الرغبة. ويمكن إيجاد سواغات أو مواد حاملة ملائمة أخرى للتركيبات والتراكيب المذكورة أعلاه في ‎iS‏ صيدلية قياسية كالمرجع ‎"Remington's Pharmaceutical Sciences”, The Science‏ ‎-and Practice of Pharmacy, Ed.
Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995) Y.‏ وتعتبر مستويات جرعة المركب المثبط للبروتياز الموصوف في هذا البيان التي تكون بين حوالي ‎١.01‏ وحوالي ‎٠٠١‏ ملغم/كغم من وزن الجسم لكل يوم؛ والتي يفضل أن تكون بين حوالي ‎١‏ وحوالي 00 ملغم/كغم من وزن الجسم لكل يوم مفيدة في علاج أحادي ‎monotherapy‏ للوقاية من المرض الذي يسببه ‎HOV‏ ومعالجته. وعادة ما يعطى التركيب ‎vo‏ الصيدلي ‎Gi‏ لهذا الاختراع بمقدار يتراوح من حوالي ‎١‏ إلى حوالي © أضعاف لكل يوم؛ أو
أ يعطى بدلا من ذلك كتسريب متواصل. ويمكن تنفيذ إعطاء من هذا القبيل كعلاج للحالات المزمنة أو الحادة. ويختلف مقدار المقوم الفعّال الذي يمكن أن يخلط مع المواد الحاملة .. لإنتاج شكل جرعة مفردة ‎folded‏ على العائل المعالج والأسلوب المحدد للإعطاء. ويحتوي مستحضر تنموذجي على مقدار يتراوح من حوالي 75 إلى حوالي 790 (وزن/وزن) من ‎٠‏ المركب الفعَّال. ويفضل أن تحتوي مستحضرات من هذا القبيل على مقدار يتراوح من حوالي ‎77١0‏ إلى حوالي 7860 من المركب الفعال. ويدرك المتمرس بالتقنية فيما إذا كان هنالك حاجة لجرعات أقل أو أعلى من الجرعات المذكورة أعلاه. وتعتمد الجرعة وطرق المعالجة الخاصة لأي مريض معين على عدة عوامل تشمل فعالية المركب الخاص المستخدم؛ العمرء وزن الجسم؛ الحالة الصحية العامة ‎٠‏ الجنسء النظام الغذائي؛ زمن الإعطاء؛ معدل ‎emt AY)‏ توليفة العقارء شدة وتقدم العدوى»؛ استعداد المريض للعدوى وحكم الطبيب المعالج. وعادة ما تبدأ ‎dalled‏ بجرعات صغيرة أقل بصفة جوهرية من الجرعة المثلى للببتيد ‎peptide‏ وبعد ذلك» تزداد الجرعة بمقادير تزايدية صغيرة حتى الوصول إلى التأثير الأمثل في هذه الظروف. وعموماً؛ من المرغوب بدرجة كبيرة إعطاء المركب بمستوى تركيز يكفل ‎Sale‏ نتائج فعالة ضد الفيروسات ‎١‏ بدون إحداث أية تأثيرات جانبية مؤذية أو ضارة. ‎Laie‏ يشتمل تركيب هذا الاختراع على توليفة من مركب بالصيغة 1 وعامل علاجي أو وقائي إضافي واحد أو أكثر؛ ينبغي أن يوجد كل من المركب والعامل الإضافي بمستويات جرعة تتراوح من حوالي ‎٠١‏ إلى ‎77٠0٠‏ والأفضل مستويات جرعة بين حوالي ‎٠١‏ و ‎٠٠‏ من الجرعة التي تعطى عادة في طريقة المعالجة الأحادية. . . 7 وعندما 5 7 ‎JZ S50‏ هذه المركبات أو أملاحها المقبولة صيدلياً مع ‎ale‏ حاملة مقبولة ‎(Wana‏ يمكن أن يعطى التركيب الناتج داخل جسم ثديي؛ مثل البشرء لتثبيط بروتياز 1153 ل 1107 أو لمعالجة الإصابة بفيروس ‎HOV‏ أو للوقاية منه. كما ‎(Say‏ تحقيق معالجة من هذا القبيل باستخدام مركب ‎Ty‏ لهذا الاختراع في توليفة مع عوامل تشمل على سبيل المثال لا الحصر: إترفيرون من النوع ألفا- -»؛ بيتا- -8؛ دلتا- -8؛ أوميغا- -» أو ‎a- We‏ ريبافيرين ‎ribavirin ve‏ أمانتادين عدنها«ه”ه؛ مثبطات أخرى لبروتياز 1153 ل ‎(HCV‏ مثبطات لمواد ‎YA‏ لا
‏تشمل على سبيل المثال لا الحصر؛ هليكاز؛ بروتياز‎ HOV ‏مستهدفة أخرى في دورة حياة‎ ‏أو توليفة منها. ويمكن خلط العوامل‎ (IRES) ‏أو موقع دخول ريبوسوم داخلي‎ (NS2/3 ‏الإضافية مع مركبات هذا الاختراع لإنتاج شكل جرعة مفردة. ويمكن بدلا من ذلك إعطاء هذه‎ ‏العوامل الإضافية بشكل منفصل إلى ثديي كجزء من شكل جرعة متعددة.‎
NS3 ‏لهذا الاختراع طريقة لتثبيط فعالية بروتياز‎ Gay HAT ‏ووفقاً لذلك؛ يزود تجسيد‎ °
I ‏في ثديي بإعطاء مركب بالصيغة‎ HCV ‏ل‎ ‎1153 ‏وفي تجسيد مفضل؛ تعتبر هذه الطريقة مفيدة في تقليل فعالية بروتياز‎ ‏لفيروس التهاب الكبد © الذي يصيب ثديي.‎ ‏وإذا اشتمل التركيب الصيدلي على مركب هذا الاختراع فقط بصفته المكون‎ ‏خطوة إعطاء الثديي المذكور عامل‎ Load ‏الفعَّال؛ يمكن أن تتضمن طريقة من هذا القبيل‎ ٠ ‏أو‎ HCV ‏يختار من عامل معدل للمناعة؛» عامل مضاد للفيروسات؛ مثبط لبروتياز 1453 ل‎ ‏ويمكن أن‎ RES ‏أو‎ NS3/2 ‏هليكازء بروتياز‎ Jie HCV ‏مثبط لمواد مستهدفة في دورة حياة‎
GSA ‏يعطى عامل إضافي من هذا القبيل إلى الثديي قبل أو في نفس وقت؛ أو بعد إعطاء‎ ‏لهذا الاختراع.‎ Ga ‏كما يمكن أن يستخدم مركب بالصيغة 1 موصوف في هذا البيان كمادة كاشفة مخبرية‎ Vo ‏ويمكن أن يستخدم مركب هذا الاختراع أيضاً لمعالجة أو الوقاية من‎ .laboratory reagent ‏للمواد وعليه يقل خطر الإصابة بالعدوى الفيروسية‎ viral contamination ‏التلوث الفيروسي‎ ‏للمرضى أو لموظفي المختبرات أو المعالجة الطبية الذين على اتصال مباشر مع مثل هذه‎ ‏المواد (مثل الدم؛ الأنسجة؛ء أدوات وأثواب الجراحة؛ أدوات وأثواب المختبرات وأجهزة‎ ‏ومواد جمع الدم).‎ ¥. ‏كما يمكن أن يستخدم مركب بالصيغة 1 موصوف في هذا البيان أدناه كمادة كاشفة‎ positive control ‏كضابط إيجابي‎ Lad 1 ‏ويمكن أن يستخدم مركب بالصيغة‎ ٠ ‏للبحث العلمي‎ ‏أو معايرات تضاعف فيروسية‎ surrogate cell-based assays ‏بديلة‎ LA ‏لإثبات معايرات أساسها‎ ‏في أنبوب الاختبار أو داخل الجسم الحي.‎ viral replication assays
YVYA
YY
‏وستوضح تفاصيل أخرى وفقآ للاختراع في الأمثلة التالية التي تُفهم بأنها غير‎ ‏محددة لعناصر الحماية الملحقة.‎
Lad ‏درجات الحرارة بالدرجات المئوية. وتعبر التسب المثوية للمحاليل عن‎ uli ‏م علاقة وزن إلى حجم؛ وتعبر نسب المحاليل عن علاقة حجم إلى حجم؛ ما لم يذكر غير ذلك.‎ ‏على‎ Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectra ‏وسجلت أطياف الرنين النووي المغنتطيسي‎ ‏وسجلت‎ «Bruker 400 MHz spectrometer ‏مطياف من نوع بروكر تردده 4660 ميغاهرتز‎ -parts per million ‏بوحدة جزء في المليون‎ chemical shifts (5) ‏الإزاحات الكيميائية (دلتا)‎ ‏وفقاً‎ (Si0,) silica gel Salud) ‏على هلام‎ flash chromatography (sas gl) ‏وأجري الاستشراب‎
W.C. Still et ‏للاستشراب الومضي (انظر المرجع‎ Still's technique ‏ا لتقنية ستيل‎ ٠ .(al, J. Org. Chem., (1978), 43, 3 ‏وتدل المختصرات المستخدمة في الأمثلة على المعاني المذكورة بجوارها:‎ ‏حلقسي‎ SB )7١( ‏يازا [ه. ؛. صفر] اتديسين‎ ١ :DBU :DIEA ¢dichloromethane ‏ثتنائي كلوروميثان‎ :DCM «1,8-diazabicyclo[S5.4.0Jundec-7-ene ‏ثنائي أيزوبروبيل إثيل‎ DIPEA tdiisopropylethylamine ‏أيزوبروبيل إثيل أمين‎ SB ve «N,N-dimethylformamide ‏مثيل فورماميد‎ WN «N :DMF ¢diisopropylethyl amine ‏أمين‎ ‏أسيتات إثيل‎ (EtOAc ¢4-(dimethylamino) pyridine ‏-(ثنائي مثيل أمينو) بيريدين‎ ¢ :DMAP
TV ١ -))١( ‏[(سداسي فلوروفسفات ©-7-أزابنزوتريازوليل‎ tHATU ethyl acetate [O-7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium ‏يوروتيوم]‎ Jia ‏رباعي‎ ‎high performance liquid ‏الأداء‎ (le ‏استشراب بسائل‎ (HPLC ¢hexafluorophosphate] Y. ‏تأين‎ MALDI-TOF) mass spectrometry ‏مطيف الكتلة‎ :MS ¢chromatography
Matrix Assisted Laser ‏بالامتصاص الثنائي لأشعة الليزر بمساعدة مادة أساس-زمن الطيران‎
Fast Atom ‏القذف السذري السريع‎ :FAB ¢Disorption Ionization-Time Of Flight
RT ¢phenyl ‏قتيل‎ :Ph ¢methanol J sil 3s ‘MeOH ¢methyl ‏مثيل‎ :Me ¢(Bombardment ‏أو ثلاثي-بيوتيل‎ tbutyl ‏ثث-بيوتيل‎ (a YY ‏إلى‎ ١8 ‏درجة حرارة الغرفة (تتراوح من‎ ve
YVYA
ّ YY ‏ثلاثتي-بيوتيل غليسين‎ The ¢1,1-dimethylethyl ‏مثيل إثيل‎ AE) ¢) tert-butyl ‏حمض ثلاثشي فلوروأسيتيك‎ (TFA ttert-leucine ‏ثلاثي -لوسين‎ :11. ‘tert-butyl glycine -tetrahydrofuran ‏رباعي هيد روفور ان‎ :THF ‏و‎ trifluoroacetic acid ‏وفي أطياف الرنين النتووي المغناطيسي تستعمل الرموز الآتية:‎
‎NMR °‏ 11':الرنين النووي المغناطيسي البروتوني ‎'H Nuclear Magnetic Resonance‏ ‎iS‏ طيف مفرد ‎im (singlet‏ طيف متعدد ‎:d multiplet‏ طيف مزدوج ‎tbr «douplet‏ طيف عريض ‎broad‏ 1: معامل الاقتران؛ ‎m/z‏ الكتلة/شحنة الأيون؛ ‎tM‏ الصيغة الجزيئية
‎molecular weight :)( ‏تخليق مركبات بالصيغة‎
‏1 بشكل عام؛ تحضّر المركبات بالصيغة ‎of‏ ومركباتها الوسيطة؛ بواسطة طرق معروفة باستخدام ظروف تفاعل تعرف بأنها ملائمة للمواد المتفاعلة. وتوصف عدة طرق من هذا القبيل في نشرتي براءتي الاختراع الدوليتين رقم 00/046547 ورقم 00/048878 وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 177717858,؛ المذكورة في هذا البيان للإحالة إليها كمرجع. تحضير مركبات الثيويوريا ‎thioureas‏
‎Vo‏ تحضير ثيويور يا ‎thiourea‏ ؟أ
‏اللي — ‎HN" NH, Ya‏ ‎H‏ ‎(iv)‏ ‏أنيب 0,0 غم ‎V1)‏ ملي مول) من الثيويوريا ‎thiourea‏ في ‎5٠‏ مل من التولوين ‎toluene‏ وأضيف ‎AAA‏ غم (13 ملي مول) ‎Jari Aa yy Ko‏ أستيل
‎Tag .16:-000180801 chloride Y-‏ المزيج عند درجة حرارة الترجيع لمدة ‎١4‏ ساعة فنتج محلول أصفر اللون. وركّز المزيج حتى الجفاف؛ ووزّع الركاز بين ‎EtOAc‏ و ‎NaHCO;‏ ‏مشبع. وجفف الطور العضوي ‎organic phase‏ أصفر اللون فوق ‎MgSO,‏ رشح وركّتز
Yt فنتجت مادة صلبة صفراء اللون. وأذيبت المادة الصلبة في أقل مقدار من ‎EtOAc‏ وسٌحنت باستخدام هكسان ‎hexane‏ فنتج 8,07 غم من المركب "أ في صورة مادة صلبة بيضاء اللون (معدل الإنتساج- ‎(7ve‏ . ٍ
J(HAM) ١٠ ‏(نحتا)ت‎ ١77 ‏(برش الإلكترونات):‎ MS. ‏في‎ Loo, ‏تركيزه‎ TFA ‏معكوس الطور بالتصويل باستخدام‎ HPLC ‏ل‎ Ga, ‏هه نسبة التجانس‎ مزيج من ‎H,0:CH:ON‏ بلغت 744 «iY thiourea ‏تحضير شويوريا‎ ‎NH HN 1‏ اجالع ‎Cl 2 2 2‏ ‎TO: T — T7170‏ 0 5 5 0 ‎(<Y)‏ ‏نتج عن استخدام الإجراء الموصوف أعلاه واستخدام كلوريد بنتيل ‎٠‏ حلقي ‎cyclopentyl acetyl chloride Jud‏ متوفر تجارياً بدلا من كلوريد ثث-بيوتيل أستيل ‎tert-butylacetyl chloride‏ المركب ثيويوريا ‎thiourea‏ آب. ‏تخليق المركبات الوسيطة ؟ ‏تحضير الكر بامات ‎iY carbamate‏ ‎CL + oH ‏يب‎ CL J oH ig HN 9 0 0 H 0 (7) ‎vo‏ أضيف ‎YOO‏ مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ إلى قارورة تحتوي ‏على ‎Qe‏ غم ) ‎vq,1‏ ملي مول) من إستر بنتيسل حلقي لحمض الكربونيك ‎- ‏-ديوكسو‎ © Y ‏وهو عبارة عن إستر‎ carbonic acid cyclopentyl ester ‏بيروليدينيل )1( ‎5-dioxo-pyrrolidin-1-yl ester‏ ,£52 ,1 غم ‎£Y,0)‏ ملي مول) من ثث- ‏احا
م : لوسين ‎tert-leucine‏ فنتج معلق. وأضيف ‎٠‏ مل من الماء المقطر ‎distilled water‏ مع التقليب الشديد. وبقي مقدار قليل من المادة الصلبة غير ذائب. ثم أضيف 176,7 مل ‎١١(‏ ملي مول) من ثلاثي إثيل أمين ‎triethylamine‏ فنتج محلول متجاتس ‎TB‏ عند درجة حرارة الغرفة. وبعد ساعتين ونصف؛ ‎THF p30‏ وخفف الركاز المائي باستخدام
م ‎٠٠١‏ مل من الماء وجُعل مزيج التفاعل قاعدياً عن طريق إضافة ‎YO‏ مل من ‎NaOH‏ ‏تركيزه ‎١‏ عياري (حيث كانت درجة الحموضة النهائية > ‎.)٠١‏ وغسل المحلول مرتين باستخدام ‎٠٠١‏ مل من ‎EtOAc‏ في كل مرة ومن ثم حمّض الطور المائي باستخدام حوالي ‎Ve‏ مل من 110 تركيزه ‎١‏ عياري (حيث كانت درجة الحموضة النهائية > ‎.)١‏ واستخلص المحلول العكر ‎turbid solution‏ باستخدام ‎٠٠١‏ مل من ‎EtOAc‏ ثم باستخدام ‎٠٠١‏ مل منه.
‎٠‏ وجففت الخلاصة ‎extract‏ فوق ,14850 ‎Col Sag‏ فنتج ‎ATA‏ غم من المركب “أ في صورة مادة صلبة بيضاء اللون. تحضير مركبات الكربامات ‎carbamates‏ “#بء “جو “د ‎uaa‏ 2 باستخدام الإجراء الموصوف أعلاه واستخدام توليفات مناسبة من ثث- بيوتيل غليسين ‎ctert-butyl glycine‏ أو هكسيل حلقي غليسين ‎cyclohexyl glycine‏ وإستر ‎ve :‏ بيوتيل حلقي؛ بنتيل حلقي أو هكسيل حلقي لحمض الكربوتيك ‎carbonic acid cyclobutyl,‏ ‎cyclopentyl or cyclohexyl ester‏ وهو عبارة عن إستر 7» 8-ديوكسو- بيروليدينيل ‎(V)‏ ‎2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl ester‏ مركبات الكربامات التالية: 0 0 0 بيه لجيه ينه ‎H © H © H ©‏ ‎(=F) (=T) (<=)‏ يا
تحضير المركب الوسيط © تحضير المركب الوسيط 110 ‎ry so ory‏ ب( 7 ‎I<‏ ل 7 ‎(iv)‏ ض صر يا ‎TY‏ ‏3 م © ‎"Hh o OH‏ ‎(fe)‏ )£( خشلط ‎7,1١‏ غم ‎5,7١(‏ ملي مول) من ألفا-بروموكيتون ‎t a-bromoketone‏ مع 4 غم (78, ملي ‎(Use‏ من ثيويوريا ‎thiourea‏ ؟أ في 460 مل من أيزوبروبانول ‎isopropanol ©‏ ووضع المحلول أصفر اللون في ‎ples‏ زيتي مسخّن مسبقاً عند درجة حرارة بلغت ٠7م‏ لمدة ساعة ونصف. وبرّد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة وبفر حتى الجفاف. وأذيب الركاز في ‎(EtOAc‏ وغسل محلول ‎EtOAc‏ مرتين باستخدام ‎NaHCO;‏ ‏مشبع ومرتين بالماء وغسل مرة واحدة باستخدام ‎elo‏ أجاج؛ وجفف فوق ‎MgSO,‏ وبختشر فحصل على المنتج في صورة رغوة بلون بني مائل إلى البرتقالي. وأزال الاستشراب ‎١‏ العمودي الومضي ‎flash column chromatography‏ بالتصويل باستخدام مزيج من هكسان ‎EtOAc hexane‏ بنسبة 7:7 الشوائب الأقل قطبية ‎less polar impurities‏ بينما حصل باستخدام مزيج من هكسان ‎thexane‏ 20040 بنسبة 4:7 على ‎7,٠5‏ غم من المنتج النقي في صورة مادة صلبة بلون أصفر فاتح (معدل ‎(VN =z‏ ‎MS.‏ (برش الإلكتررنات): ‎VY‏ (محتات ‎JEM) VALE‏ ‎vo‏ نسبة التجانس ‎Gay‏ ل ‎HPLC‏ معكوس الطور بالتصويل باستخدام ‎TFA‏ تركيزه 70,00 في مزيج من 11,0:01:077 بلغت 74% اذا
YY
‏تحضير المركب الوسيط هب‎ ‏"ب بدلاً من‎ thiourea ‏نتج عن استخدام الإجراء الموصوف أعلاه واستخدام ثيويوريا‎ ‏المركب الوسيط المناظر‎ Y thiourea ‏ثيويوريا‎ ‎0 SH
MeO N Br oy 2~N 8 0 > N
Cr SAID 5 0 H o ‏)ب‎ ‎oN een oN
TY 5 Se ‏بح‎ IY SC oe
Oo" ‏ا‎ OH 0 N
H oO H © (%) (<=) ‏تحضير المركب الوسيط‎ ‏متوفر تجارياً‎ thiourea ‏نتج عن استخدام الإجراء الموصوف أعلاه واستخدام ثيويوريا‎ ‏المركب الوسيط المناظر 6#ج:‎ TY thiourea ‏بدلا من ثيويوريا‎ 0 i 5
MeO or Br 5 MeO ‏اليج‎ NH,
Z l H,N A NH, I
ON x ‏جا ل ل ل لل‎ ON ‏رج ردب حب اج يب‎ ١ OH o? °N 0 H 6 (5 ‏(دج)‎ ‏اا‎
YA
١ ‏المثال‎ ‎٠٠١ ‏تخليق المركب‎ rr ty 1 IH OL Lon I She o ergs ‏ان‎ ‎0 Hoo 0 N I (ie) 5) الخطوة ‎:١‏ تحضير المركب الوسيط ١أ‏ ° أذيب 00 ,¥ غم (١7,؛‏ ملي مول) من ‎AE Boc‏ ببتيد ‎fo Boc-dipeptide‏ في ‎YY‏ مل من مزيج من 110 تركيزه ء عياري في ديوكسان ‎dioxane‏ وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7٠0‏ دقيقة؛ ترسب ملح 101. وأضيف ؟ مل من ‎MeOH‏ لإذابة الراسب. وبعد ساعتين» بخسّر مزيج التفاعل حتى الجفاف. وأذيب ملح 1101 الناتج في ‎YY‏ مل من ‎DCM‏ و ‎©.٠‏ مل ‎١7,74(‏ ملي مول) من 158©؛ وأضيف 1,10 غم ‎£,8Y)‏ ملي مول)من ‎٠‏ الكربامات ‎carbamate‏ “أ و ‎V,VY‏ غم (4,913 ملي مول) من [1184171. وقلتتب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات. ثم خفف المزيج باستخدام 10/6 وغسل المحلول مرتين باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبع؛ ومرتين بالماء ‎Ju‏ مرة واحدة باستخدام ماء أجاج؛ جفف فوق ‎(MgSO,‏ رشح وبخسّر فنتج المركب ‎(IV)‏ في صورة مادة صلبة صفراء اللون. ونتج عن الاستشراب العمودي الومضي بالتصويل أولا باستخدام مزيج من هكسان ‎‘hexane‏ ‎EtOAc Ve‏ بنسبة 3:7 ومن ثم بنسبة 7:؛ إستر مثيل نقي ‎pure Me-ester‏ (١أ)‏ بمقدار 7,75 غم في صورة رغوة بيضاء اللون (معدل الإنتاج- 7980).
J (NatM) ‏معد‎ S(H+M) ‏(برش الإلكتررنات): 4٠م ممت)ت د‎ MS. نسبة التجانس ‎ly‏ ل ‎HPLC‏ معكوس الطور بالتصويل باستخدام 178 تركيزه 750,00 في مزيج من 03:077: 11.0 بلغت ‎JAA‏
YVYA
Yq hydrolysis of ester jiu! ‏حلمأة‎ :Y ‏الخطوة‎ ‎MeO oor MeO or H 2 ‏ل‎ bot
Q © LIOH o 0 ‏للم‎ — aX be no 0 Ko 1 ‏و‎ 5 0 0 in ٠٠١ ‏المركب‎ : ‏في 56 مل من‎ أ١‎ methyl ester ‏أذيب 4 7,7 ملغم (7,89 ملي مول) من إستر المثيل‎ ‏ملي‎ ¥A,4) ‏ملغم‎ ٠,17 ‏مل من محلول مائي من‎ YO ‏وأضيف‎ MeOH ‏مل من‎ ٠١ ‏و‎ THF ‏مول) من 1101. وقلتب مزيج التفاعل أصفر اللون لمدة © ساعات ونصف ومن ثم‎ © ‏وماء‎ EtOAc ‏لونه أبيض ضارب إلى الصفرة. وأذيب المعلّّق في‎ GT dra ‏فنتج‎ 57S ‏وضبطت درجة حموضة‎ deionized water ‏أجاج؛ محضّر باستخدام ماء منزوع الأيونات‎ ‏عياري. وفصلت الطبقات‎ ١ ‏تركيزه‎ HCL ‏المحلول الناتج إلى قيمة بلغت 1 عن طريق إضافة‎ ‏واستخلصت الطبقة المائية أيضاً مرتين باستخدام 120/86 في كل مرة. وغسلت الخلاصات من‎ ‏بعد مزجها مرتين باستخدام ماء منزوع الأيونات في كل مرة؛ وغسلت مرة واحدة‎ 2086 ٠ (MgSO, ‏باستخدام ماء أجاج محضّر باستخدام ماء منزوع الأيونات؛ جففت فوق‎ ‏في صورة مادة صلبة لونها أبيض‎ ٠٠١ ‏فنتج 07 غم من المركب‎ Gy Ry ‏رشّحت‎ ‎(190 ‏ضارب إلى الأصفر الباهت (معدل الإنتاج-‎ ‘Na ‏التحويل إلى ملح‎
MeOH ‏مل من‎ 7١ ‏في‎ ٠٠١ ‏غم )1,88 ملي مول) من المركب المتعادل‎ ١,77 ‏أذيب‎ Vo ‏عياري- لم يحدث ترسب للمنتج.‎ ١.0٠ ‏تركيزه‎ NaOH ‏مكافئ) من‎ ١( ‏مل‎ VE,A0 ‏وأضيف‎ ‏منزوع الأيونات». جمتتد‎ ele ‏وركّز المحلول أصفر اللون الرائق؛ خفّف باستخدام‎
Tr. ‏في صورة مادة صسلبة لابلورية‎ (Na ‏وجفد فحصل على ,7 غم من المنتج (ملح‎ (744 =z WY ‏لونها أبيض ضارب إلى الصفرة (معدل‎ amorphous solid
Af, AA ‏لملح الصوديوم ولا5ئر0,للمتتن+‎ wud ‏الوزن‎ ‎. ‏رح ل بحست رام (لجوت)‎ C(H-M) ‏(برش الإلكترونات): اا‎ MS. ‏في‎ 7٠,٠١١ ‏تركيزه‎ TFA ‏معكوس الطور بالتصويل باستخدام‎ HPLC ‏ل‎ a, ‏نسبة التجانس‎ ° 4A ‏بلغت‎ HyO0:CH,CN ‏مزيج من‎ ‏بنسبة‎ rotamers ‏ميجاهزء 00(,50)): خليط من زمراء دورانية‎ £4 +) 111 «(2H «m) 1,AV=-Y, ‏مال‎ (1H ¢bs) 7,7 «(4H «m) ‏,حمرلا‎ YY Lay ey: ‏بلغت حوالي‎ ‏م‎ «(1H ‏همزء‎ YA,» =J «d) £,4A «(1H «m) 0,YY-o0,00 «(1H «m) Tee A= TT «(2H «m) £,0Y—¢,YY «(1H am) 41-٠6 «(1H ‏هنء‎ ٠١,4 -[ «d) ‏نم‎ (1H <bs) Ye «m) ‏را-ا ارا‎ ٠8 «(2H ¢s «DMSO ‏(تحت‎ Y,0. «(1H ¢m) Y,t0-Y,VY «(3H ¢s) ‏احص‎ ‏و‎ (1H ¢m) ‏ا ارا‎ (1H «m) 1, TY «(9H ¢m) ‏را‎ - 4 (1H © -(9H ss) +,4¢ و٠‎ LAA «(9H ¢ss) ٠ ,4 ٠ ‏المثال ؟‎ :٠١ ‏المركب‎ pasa) 7 Vo 5 >
MeO Na J MeO Ng. | 2H = ‏ماد‎ > ° 6 .ٍ 0 ‏مكتكرش‎ 0
ALLS - QL iy
H 0 on. 8 0 on 0 N 0 N
H 0 H o (<1) (=7)
Gay ‏صل على المركب “ب؛ باتباع نفس الإجراء الموصوف في الخطوة الأولى‎ fe ‏©ج بدلا من‎ Boc-dipeptide ‏للمثال )¢ واستخدام م800-ثنائي الببتيد‎ ‏اا‎
‏وعولج‎ DCM ‏ملغم )4090+ ملي مول) من المركب “ب في ¥ مل من‎ Vo ‏وأذيب‎ ‏ملي‎ ٠,١ 7 ‏و 159 مل‎ DIEA ‏ملي مول) من‎ .,Y 1) ‏مل‎ +, f0 ‏بشكل متعاقب باستخدام‎ ‏وبعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند‎ -pivaloyl chloride ‏مول) من كلوريد البيقالويل‎ ‏بلغ‎ pivaloyl chloride ‏أضيف مقدار إضافي من كلوريد البيفالويل‎ ٠ ‏درجة حرارة بلغت 60 م‎ ‏ملي مول) واستثمير في التقليب لمدة إضافية بلغت ساعتين. وبعد‎ + NY) ‏مل‎ 0190 ٠ ‏وغسل المحلول باستخدام محلول مشبع من‎ EtOAc ‏الركاز في‎ cud ‏أن ركسّز المحلول؛‎ ‏من المركب الخام جب‎ pile AY ‏وركّز فنتج‎ MSO, ‏فوق‎ hia ‏وماء أجاج؛‎ NaHCO,
ASH ‏الذي استخدم بدون‎ ١ ‏للمثال‎ Gy ١ ‏7ج كما في الخطوة‎ methyl ester ‏وتمت حلمأة مشتقة إستر المثيل‎
YMC Combi-Prep. ODS-AQ ‏تحضيري باستخدام عمود من نوع‎ HPLC ‏بواسطة‎ Sig ye ‏ملم؛ محشو بمادة من نوع 5 حجم مسامها © ميكرون»‎ ٠١ ‏طوله 00 ملم وقطره الداخلي‎ ‏تدرج تركيزه خطياً‎ lof ACN ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ Angstrom (A) ‏أنغستروم‎ ١٠
Joye VAS 174 ‏تركيز‎ ٠٠ JY ‏من‎ ‏تحليلي» وخثلطت الأجزاء النقية؛‎ HPLC ‏وحثلّلت الأجزاء بواسطة‎ ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ ٠١١ ‏ركسّتزت؛ جمدت وجفسّدت فنتج المركب‎ ve ‘trifluoroacetate salt
CH
Cry r< . 0°
ALLO 3 0 nN" 1 ٠١١ ‏المركب‎ ‏ميجاهزء 00:,50)): خليط من زمراء دورانية بنسبة بلغت حوالي‎ £44) 'H NMR «(1H <m) AXY=A «(1H ¢s) Ao Lab 1 wd jl isomer ‏وصف الزمير‎ ١8 ‏ًا‎ :
YY
¢(1H em) V,Y0=V,Y£ (1H bs) V,0Y ¢(1H cbs) V,1V (1H ‏هن‎ A, ‏لح‎ «d) ANY «dd) 4 (1H ‏لس‎ ©,0¥=0,") (1H ‏لس‎ ©,TY=0,YA (1H ‏هل‎ AY =J «d) ١7 £,¥4-£,£9 ((1H am) £,00-¢,1F (1H am) ©,+¥=0,+ (IH ‏هل‎ ٠,5 ‏ارلا‎ =J ٠,١ ‏اراح‎ (1H ‏لس‎ Y,0¥=Y,1Y (3H «s) ¥,90 «(2H ‏لس‎ 17-411 (2H ‏بس‎ ‎¢s) ‏اك‎ (9H ‏ل(ى‎ ٠,٠١ (10H em) ‏لالحا‎ (1H ‏(س‎ ),4A=Y,«1 (1H «m) -(9H (HAM) Ao, T(HM) ALYY ‏(برش الإلكترونات):‎ MS. ‏تركيزه 170,00 في‎ TFA ‏معكوس الطور بالتصويل باستخدام‎ HPLC ‏ل‎ Gig ‏نسبة التجانس‎ 791 ‏مزيج من 11,0:03:077 بلغت‎ ١ ٠ ‏المثال‎ ١ . :٠١؟ ‏تحضير المركب‎ ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ ٠١ ‏على المركب‎ Jala carbamate ‏واستخدام الكربامات‎ ١ ‏باتباع الإجراء الموصوف في المثال‎ trifluoroacetate salt ‏تحضيري لتنقية المركب النهائي كما وصف في المثال ؟:‎ HPLC ‏واستخدام‎ IY ‏من‎ Yay ‏"د‎ ‏ارم‎ ‎OO ‏اط‎ ‎0 ‎0 ‏توه‎ <> ‏“يكن‎ 1 ٠١ ‏المركب‎ vo ‏ميجاهز؛ 00:(,50)): خليط من زمراء دورانية بنسبة بلغت حوالي‎ £44) 'H NMR ‏يح‎ T=A Ee (TH ‏(ى تتل) دا (ى‎ ١7,7 ‏دلتا‎ tad) ‏وصف الزمير‎ od ede ‏تت1)ء‎ am) 7-13 ‏هن كت‎ Av ‏ل( زح‎ 7١ (2H am) V,€+=V,1Y (2H ‏بس‎ ‏(س‎ 8.٠١ ‏77رمحتاءة لس تتا‎ (1H «m) 0,£9-0,1Y «(1H «m) ©,10-0,vY
VV YA
‎£,YV-£,0V (1H‏ (س قل امتحخغما ‎(2H em)‏ كك (ى تلد الخراح ‎٠‏ (س ‎٠ (1H‏ (ى ‎am) 17-٠7 (2H‏ كن لاحم ‎(IH am)‏ للحت ‎an)‏ ‎(9H ss) ٠4 «(SH «m) +,A0=Y,\Y «(16H‏ ‎MLS.‏ (برش الإلكترونات): مضه ‎J(HM) Ato, t T(H-M)‏ © نسبة التجانس ‎Gy‏ ل ‎HPLC‏ معكوس الطور بالتصويل باستخدام ‎TFA‏ تركيزه 70.00 في مزيج من ‎Hy0:CH;CN‏ بلغت 7.39 المثال ؛ تحضير المركب ‎٠١7‏ : اليم ‎CO On‏ 0 - بيده ‎HN‏ 0ه المركب ‎٠١7‏ ‎ve‏ حشصل على المركب ‎VY‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate salt‏ باتباع الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ لكن باستخدام الكربامات ‎carbamate‏ '"ج بدلا من أ واستخدام ‎HPLC‏ تحضيري لتنقية المركب النهائي كما وصف في المثال ؟: ‎400١( 17 NMR‏ ميجاهز»؛ 00:(,50)): خليط من زمراء دورانية بنسبة بلغت حوالي ‎٠:58‏ وصف الزمير الرئيسي: دلتا ‎VY, Yo‏ (ى ‎em) A,0X (1H‏ تت1) ‎V,£1-V, VY «(2H «m) A, «1A, EY‏ لس ‎V,A =j «d) 7١ (2H‏ هن ‎(1H‏ را ‎©,10=0,YY (1H ¢m) V,)‏ (س ‎©,)0=0,Y¥ «(1H am) 0,£A=0,1Y (1H‏ لس ‎«(1H‏ ‏مره ‎«(1H ¢m)‏ 7ه حم ‎«(2H cm)‏ 5-4 لس ‎«(1H‏ كحك ‎«m)‏ ‏تد) نح )« ‎Y,0¥=Y,1¥ (3H‏ لس ‎١ (1H‏ فى ‎77-77١ «(2H‏ (س ‎«(1H‏ ‎«(1H am) V,47=Y,.0 +‏ نخرا-1ا ‎(11H em)‏ خاراحتخى ‎٠٠١ (12H em)‏ (ى 9117). اا
Yi
JEM) ‏كعد‎ T(H-M) ‏(برش الإلكترونات): ماف‎ MS. ‏تركيزه 760,00 في‎ TFA ‏معكوس الطور بالتصويل باستخدام‎ HPLC ‏نسبة التجانس وفقآ ل‎ . 7 9 q ‏مزيج من 1010:0110 بلغت‎
YVYA vo : 0 ‏المثال‎ ‎١٠ ‏المر كب‎ pas ‏تحد‎ ‎5 ‏بر‎ ‎“Cr ny 0 2 o ‏لم‎ ) ‏لا ب رض‎ 3 X__oH o” ‏م‎ 3
Yei ‏المركب‎ ‏فلوروأسيتات‎ (oN ‏حلصلل على المركب ؛٠١ في صورة ملح‎ ‏لكن باستخدام الكربامات‎ ١ ‏باتباع الإجراء الموصوف في المثال‎ trifluoroacetate salt ° ‏من أ واستخدام‎ Yu ‏#ب‎ Boc-dipeptide ‏اب بدلاً من أ و 30-ثنائي ببتيد‎ carbamate $Y ‏تحضيري لتنقية المركب النهائي كما و صف في المثال‎ HPLC
VF ‏ميجاهز؛ 00:(.,50)): خليط من زمراء دورانية بنسبة بلغت حوالي‎ £44) 'H NMR ‏افر‎ «(1H ¢s) AT «(1H A «d) V,A¢ «(1H ¢s) Y,4. «(1H ¢s) A,X ty ‏تت 57 هزء‎ = dd) ٠٠5 (1H ‏من‎ AY (Y,0 = «dd) Y,V€ «(1H ‏هل‎ Y,Y = «d) - ٠ «(1H ‏مزء‎ ١١ = «d) £,44 «(1H «m) °0,YY—-0,0¢ «(1H ‏تحلا اي ب‎ 4 13 ءزها١ ‏ارت حرا‎ =j «dd) £,¢1 «(1H «m) 14-7 «(1H «A ١٠١ =j «d) ‏ل‎ ‎¢m) Y,«4-Y,vY «(2H ¢m) ‏لاحل را‎ «(3H es) 9, «(3H «m) ‏تح‎ 5 (1H ¢m) ٠, 4-1 ,Yo «(8H «m) ‏را‎ ١ ‏لال‎ «(2H <bs) ),A0 «(1H «m) ١ AY=Y, ov «(4H (9H ss) 5١و‎ +,9A «(4H «m) ٠١-4 «(1H yo
J(HHM) AYVY (HM) ‏(برش الإلكترونات): “ردك‎ Ms. ‏تركيزه 70500 في‎ TFA ‏معكوس الطور بالتصويل باستخدام‎ HPLC ‏ل‎ Gay ‏نسبة التجانس‎ . 7 7 ‏بلغت‎ H,0:CH;CN ‏مزيج من‎ ‏نا‎ 6
1 ‏المثال‎ ‎٠١6 ‏تحضير المركب‎
MeO oi _ 0 0 0 LILO
YL o” ‏م‎ 1
Veo ‏المركب‎ ‏في صورة ملح ثلاثي فلورو أسيتات‎ ٠١# ‏على المركب‎ Ja ta ‏لكن باستخدام الكربامات‎ ١ ‏الإجراء الموصوف في المثال‎ LSU trifluoroacetate ‏عله‎ o ‏تحضيري لتتقية المركب النهائي كما وصف في‎ HPLC ‏واستخدام‎ iY ‏اب بدلا من‎ carbamate :7 ‏المثال‎ ‏ميجاهز؛ 0:(,50)): خليط من زمراء دورانية بنسبة بلغت حوالي 1:7؛‎ ؛٠١(‎ 'H NMR ‏عرلا رلا‎ ((2H ¢m) V,0«=V,V1 (1H «Ja Av ‏د‎ cd) 4 «(1H ‏(ى‎ A,0A ‏دلتا‎ ‎«(1H «m) ©,0+=0,10 (1H ¢m) ©,1Y=0,YA (1H ‏هن‎ A,+ =j «d) 4 (1H em) ٠ «(2H «m) £,6Y—¢,0) «(1H ‏هزء‎ ٠٠, = «d) o,+VY (1H ‏هزء‎ VY, = «d) 0,14 s) ‏اك‎ ¢(1H em) 17-07 (1H ‏ا من‎ =j «d) £,+Y (1H em) ‏لحل‎ ‏لس‎ ٠6-7 «(1H «m) Y,Yo-Y,Yo «(2H «s) 7 «(1H ¢m) 27-7“ «(3H ¢s) ٠ (1H em) ٠7-7٠٠١ ‏تتا‎ am) ‏.لالحلا‎ (1H em) ‏انتلحتاءا‎ (3H (9H ss) +, AY ‏تح و‎ (9H ‏م‎ ‎S(EFM) Avo THM) AYE ‏(برش الإلكترونات):‎ MS. ‏تركيزه 70,0 في‎ TFA ‏معكوس الطور بالتصويل باستخدام‎ HPLC ‏ل‎ Gy ‏نسبة التجانس‎
JAA ‏مزيج من 11,0:03:077 بلغت‎
YVYA vv ١ ‏المثال‎ ‎: ٠١١ ‏تحضير المركب‎ 58 5 ‏“ارج‎ “Cy 77 7 o 2 ‏»م ب ب المي‎ OR ‏ب‎ ~
TLE ET
“NY THA أ١ ‏المركب‎ ‎VAY ‏مع‎ ١ ‏للمثال‎ Gay ٠٠١ ‏خلُلط 19,8 ملغم )0,0 ملي مول) من المركب‎ ‏لامائي.‎ DMF ‏وأذيب في ؛ مل من‎ HATU ‏مكافئ) من‎ ١,7 ‏ملغم (007. ملي مول؛‎ ٠ ‏ملي‎ VA) ‏ميكرولتر‎ 7٠,4 ‏وقلتب المحلول عند درجة حرارة الغرفة وأضيف‎ ‏نقطة نقطة خلال دقيقة واحدة تقريباً. وقلتّب المزيج لمدة‎ DIPEA ‏مول؛ © مكافئات) من‎ ‏تحليلي لتشكيل الاستر‎ HPLC ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وحلّل بواسطة‎ ٠٠١ oA ‏ملي مول‎ “Ye v) ‏وأضيف محلول من 19,7 ملغم‎ activated ester ‏المنشسّشط‎ ‏ملي مولء‎ +,14Y) ‏ملغم‎ Y¥,0 ‏مكافئ) من ميثان كبريتوتاميد علونصمهةاعسقطاعد»‎ ٠
DBU ‏ملي مول؛ 4,8 مكافئ) من‎ ١177( ‏ميكرولتر‎ YO,A ‏و‎ DMAP ‏مكافئ) من‎ ©, ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة قبل‎ VT ‏وقلتب مزيج التفاعل لمدة‎ .DMF ‏مل من‎ ١ ‏في‎ ‏تحضيري.‎ HPLC ‏ونقتّي بواسطة‎ DMSO ‏تركيزه في الخواء. وأعيد تشكيل الركاز في‎ ‏ونتج عن التجفيد 77 ملغم من المنتج النهائي في صورة مادة صلبة لابلورية لونها أبيض‎ (IVY ‏ضارب إلى الصفرة (معدل الإنتاج-‎ ¢s) AJAY ¢(1H ¢s) ٠*7 ‏(ى كنا‎ ٠7,7١ Uh ‏ميجامز 0كرزءض))‎ £44) 'H NMR bs) V,0) «(1H cbs) ‏لكر‎ (1H ‏هل‎ AA ‏زح‎ «d) ANY (1H am) AY =A, E+ (1H - 0A «(1H AVY = «d) 8,٠ «(1H «m) ‏محم له‎ 7“ «(2H <m) 0,00—0,1Y (1H
Ave ‏زح‎ ed) ‏اح‎ (1H am) ‏43ل‎ (IH ‏مل‎ VY ‏د‎ bd) + (1H am) £,0V
VV YA
YA
«(2H ‏(ى‎ Y,€Y ‏تت‎ em) Y,0A=Y,YA (3H ‏انل (ى‎ (3H ‏(ى‎ ¥,30 «(IH ‏مر‎ ‎(1H ‏هن‎ ¥, 1 ¥,A =j dd) ٠١١ (1H em) ٠٠١-7٠ (1H ‏لس‎ ١-4 =, AY (9H ¢s) +,9A (9H ‏(ى‎ ٠.١ (4H em) ٠-١0 (4H «m) },00-),Y (2H cm) «,AY
J(H-M) ‏مككد‎ 5 S(HFM) ‏(برش الإلكترونات): متك‎ 24.85. oe ‏دقيقة.‎ LY =a) ‏زمن‎ ؛7٠٠١‎ = shall ‏معكوس‎ HPLC ‏نسبة التجانس بواسطة‎
A ‏المثال‎ ‎٠١١7 ‏تحضير المركب‎ ‏لي ض‎ 77 a. o x 0 ec ry Ci 0
THY
٠١١ ‏المركب‎ ‏واستخدام بنزين كبريتوناميد‎ ١7 ‏نتج عن استخدام نفس الإجراء الموصوف في المثال‎ ٠١ bg ‏في‎ ٠١١7 ‏المركب‎ methylsulfonamide ‏بدلا من مثيل كبريتوناميد‎ benzenesulfonamide .)/5 4 ‏مادة صلبة لابلورية لونها أصفر باهت (معدل الإنتاج-‎ is) ‏"خخ‎ (1H es) Y+,A% ‏(ى تت‎ ١7,74 ‏دلتا‎ ((CD;),SO ‏ميجاهمن‎ £44) 'H NMR ‏(ى‎ V,AA (1H ‏(ى‎ V,4+ (1H ‏زح 4 مزء‎ id) 8 «(1H ‏اد لس‎ 8 «(1H -VY,¥. (1H «m) ‏ملام ع إلا‎ 1 <m) ‏الس 1 ملا‎ V,1v=-v,1v «(1H yo <m) ‏ره‎ «(1H «m) o,0\-0o,1Y «(1H ‏همزء‎ VA = «d) 7/٠٠ «(1H <m) ‏ارلا‎ ‎(1H em) ‏لامتحغطفرة‎ > (1H ‏همعن‎ ٠١ =j «d) 417 «(1H ‏تالرمح. (س‎ (1H ‏(ى‎ 16 (1H « 3—a Y,A =j ‏(ك‎ 4 (1H cm) ‏(س تتا لحك‎ £,£9~¢,0Y am) ٠.١ ‏اراح‎ (1H em) Y,V3=Y,YA (2H ‏لخ (ى‎ (1H ‏لس‎ Y,09-Y,749 «(3H ‏اا‎
Ya s) ٠٠١ ‏كل‎ «m) 77-١74 (4H am) ‏لمارا‎ (4H am) V,0Y-),VY (1H (1H em) +,4Y=+,3% (9H ‏(ى‎ ٠٠٠١ «(9H (H-M) 307,04 F(H+M) 10A,0 ‏(برش الإلكتررنات)؛‎ MS. ‏دقيقة.‎ 7,7 =e lll ‏زمن‎ ¢/90 = shall ‏معكوس‎ HPLC ‏نسبة التجانس بواسطة‎ ‏المثال ؟‎ ٠ ‏معايرة بروتياز م1153-1548‎ ‏المستخدمة لتقييم المركب وفقآً للاختراع‎ enzymatic assay ‏توصف المعايرة الإنزيمية‎ .٠ 0/4479 ‏ورقم‎ ٠0/090549 ‏الراهن في نشرتي براعتي الاختراع الدوليتين رقم‎ ٠١ ‏المثال‎ ‏مأخوذ من 1127 بناءً على الخلية‎ RNA ‏إجراء معايرة لتضاعف‎ 3. ‏استنبات الخلايا‎
HCV ‏تحافظ بشكل ثابت على وحدة تكررية ل‎ Huh? ‏حُددت خلايا من نوع‎ ‏كما وصف مسبقاً (انظر ماجاء فقي‎ subgenomic HCV replicon ‏مجيني فرعي‎ ‏وحوفظ‎ .5223 WAY ‏وسميت بخط‎ (Lohman et ‏مله‎ 1999. Science 285: 110—113 ‏المرجع‎ ‎Dulbecco's Modified Earle salad Te Jy, J ‏على الخلايا 522.3 في وسط‎ Vo 7.) + ‏تركيزه‎ Fetal Bovine Serum (FBS) ‏مزود بمصل بقري جنيني‎ Medium (DMEM) ‏تركيزه ١_ملغم /مل (وسط قياسي) . وأثناء إجراء المعايرة؛ استخدم‎ neomycin ‏ونيومايسين‎ ‎| ‏بنسبة 74,0 ويخلو من‎ DMSO ‏يحتوي على‎ 7٠١ ‏تركيزه‎ FBS ‏مزود ب‎ DMEM lau ‏ساعة من إضافة المركب؛ أضيف أنزيم‎ VT ‏(وسط المعايرة). وقبل‎ neomycin ‏نيومايسين‎ ‏خلية/مل في‎ ©0٠٠١ ‏إلى الخلايا $223 وخففت إلى أن أصبح تركيزها‎ trypsin ‏التربسين‎ © ‏خلية) في كل عين في صفيحة‎ ٠٠٠٠١ ‏ميكرولتر (يحتوي على‎ ٠٠ ‏الوسط القياسي. ووزع‎
ATV ‏ثم حضنت الصفيحة عند درجة حرارة بلغت‎ -96-well plate Lue 96 ‏تحتوي على‎ ‏بنسبة 0 حتى اليوم التالي.‎ CO, ‏باستخدام‎ ‏اذا‎
الكواشف والمواد: [ 3 لنتج | الشركة | ‎A aes] pea,‏ ويسنت إنك. ° .- + ع ‎DMSO‏ 10-0 درجة حرارة الغرفة محلول ملحي منظم بالفوسفات لدلبيكو جيبكو-بي ‎J‏ إل - ب ب ب درن 7 : _ | - | . ‎Gibco-BRL Dulbecco's PBS‏ 14190-136 درجة حرارة الغرفة _ يتا 0 © . ب بيو-ويتاكر ‎i}‏ لداع ع ‎on‏ ‏نيومايسين (جي ‎Neomycin (VA‏ | جيبكو-بسي آر إل ° ‎Coy‏ ‏بومايسين (< = : - ‎FAI‏ ‎e tle 10131-027 Gibco-BRL (G418)‏ : جيبكو-بى آر إل ‎oo‏ ‏- . م و ‎A v‏ . 7 $ تربسين ‎ata 25300-054 0000-1 EDTA trypsin‏ 3997 وحدة ترشيح ‎Filter Unit‏ حجم مسامها ‎١.77‏ ميكرومتر من | ميليبور ‎Millipore‏ 15 ا درجة حرارة الغرفة نوع ‎PVDF‏ ‏صفيحة معايرة تحتوي على عيون عميقة ‎deep-well titer plate‏ : وا اله “. . بيكمان ‎da 267007 Beckman‏ حرارة الغرفة ‎AC gaa‏ من منتعدد البروبيلين © درجة حراره لغر ‎polypropylene‏ ‏تحضير مركب الاختبار أضيف ‎٠١‏ ميكرولتر من مركب الاختبار (في ‎DMSO‏ تركيزه ‎)7٠٠0‏ إلى ‎١‏ مل من وسط المعايرة بحيث بلغ التركيز النهائي ل ‎7٠١,5 DMSO‏ وغرّض المحلول لأمواج فوق ° صوتية لمدة 10 دقيقة ورشح من خلال وحدة ترشيح من شركة ميليبور ‎Millipore‏ حجم مسامها ‎١,77‏ ميكرومتر. ونقل 900 ميكرولتر من المادة الراشحة إلى الصف أ من صفيحة المعايرة التي تحتوي على عيون عميقة والمصنوعة من متعدد البروبيلين ‎-polypropylene‏ ‏وتحتوي الصفوف من ب إلى ‎or‏ على أجزاء مقدارها 5060 ميكرولتر من وسط المعايرة (الذي يحتوي على ‎DMSO‏ بنسبة 0,+ 7( ¢ وتستخدم لتحضير سلسلة من محاليل مخففة بمقدار ‎١‏ النصف عن طريق تقل ال 506860 ميكرولتر من صف إلى صف (لم يوجد أي مركب في الصف ح). : ‎YVYA‏
ا وضع مركب الاختبار على الخلايا سُفط وسط استنبات الخلايا من الصفيحة التي بها 97 ‎lie‏ والتي تحتوي على الخلايا 8223. وثقل ‎١705‏ ميكرولتر من وسط المعايرة مع المحلول المخفف المناسب لمركب الاختبار من كل عين في صفيحة المركب إلى العين المقابلة في صفيحة استتبات الخلايا ° (استخدم الصف ح بصفته الصف الذي "لا يحتوي على ضابط تقبيط ‎-("inhibition control‏ وحضنت صفيحة استنبات الخلايا عند درجة حرارة بلغت 77م باستخدام غاز ‎CO,‏ نسبته 70 لمدة ‎YY‏ ساعة. استخلاص ال ‎RNA‏ الخلوي الكلي بعد فترة الحضن البالغة ‎VY‏ ساعة؛ استخلص ال ‎RNA‏ الخلوي الكلي من ‎٠‏ - الخلايا 522.3 الموجودة في الصفيحة التي تحتوي على 46 عينآً باستخدام طقم رنيزي 16 ‎RNeasy 96 kit‏ (بالعلامة التجارية المسجلة كياجين 0:48607؛ كتيب رنيزي ‎(RNeasy Handbook‏ 194 ٠م)‏ . وباختصارء؛ أزيل وسط المعايرة كلياً من الخلايا وأضيف ‎٠١‏ ميكرولتر من محلول منظم ‎RIT‏ (بالعلامة التجارية المسجلة كياجين ‎(Qiagen”‏ يحتوي على بيتا-مركبتو إيثانول ‎mercaptoethanol‏ تركيزه ‎VEY‏ ملي جزيئي إلى كل عين في ‎vo‏ صفيحة استتبات الخلايا التي تحتوي على 96 ‎Cady le‏ الصفيحة الدقيقة بلطف لمدة ‎٠١‏ ثانية. ثم أضيف ‎٠٠١‏ ميكرولتر من إيثانول ‎ethanol‏ تركيزه ‎IV‏ إلى كل عين في الصفيحة ‎AGA‏ ومزج باستخدام ماصة مخبرية ‎pipetting‏ وأزيلت الحلالة ‎lysate‏ ووضعت على عيون صفيحة رنيزي 96 (كياجين (علامة تجارية مسجلة) ‎(Qiagen”‏ الموضوعة أعلى قالب مربع العيون ‎Square-Well Block‏ بالعلامة التجارية المسجلة كياجين ‎.Qiagen®‏ وأحكم ‎YL‏ سد الصفيحة رنيزي +9 باستخدام شريط وحمل القالب مربع العيون مع الصفيحة رنيزي 7 في الحامل ووضع في قادوس دوّار ‎rotor bucket‏ في جهاز فصل بالطرد المركزي ‎centrifuge |‏ من نوع ‎AKISC‏ وفصلت العينة بالطرد المركزي بسرعة بلغت ‎100١‏ دورة في الدقيقة (حوالي ‎x0 as‏ تسارع الجاذبية الأرضية) لمدة ؛ دقائق عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل الشريط عن الصفيحة وأضيف ‎+A‏ مل من محلول منظم ‎RWI‏ (من طقم رنيزي ‎ve‏ +9 بالعلامة التجارية المسجلة كياجين ‎(Qiagen”‏ إلى كل عين في الصفيحة رنتيزي ‎AT‏
VV YA
وأحكم ‎Ta‏ الصفيحة رنيزي 16 باستخدام قطعة جديدة من الشريط وفصلت بالطرد المركزي بسرعة بلغت ‎٠٠٠١‏ دورة في الدقيقة لمدة ؛ دقائق عند درجة حرارة الغرفة. ووضعت الصفيحة رنيزي 16 أعلى قالب مربع العيون نظيف آخرء وأزيل الشريط وأضيف ‎١,8‏ مل ض من محلول منظم ‎RPE‏ (من طقم رنيزي 46 بالعلامة التجارية المسجلة كياجين ‎(Qiagen‏ إلى ‎dS ٠‏ عين في الصفيحة رنيزي 476. وأحكم منَدَ الصفيحة رنيزي 96 باستخدام قطعة جديدة من الشريط وفصلت بالطرد المركزي بسرعة بلغت ‎00٠0‏ دورة في الدقيقة لمدة ؛ دقائق عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل الشريط وأضيف مقدار آخر بلغ ‎١,8‏ مل من المحلول المنظم ‎RPE‏ (من طقم رنيزي 91 بالعلامة التجارية المسجلة كياجين ‎(Qiagen”‏ إلى كل عين في الصفيحة رنيزي ‎AT‏ وأحكم ‎A‏ الصفيحة رنيزي 46 باستخدام قطعة جديدة من الشريط ا وفصلت بالطرد المركزي بسرعة بلغت ‎٠٠٠0١‏ دورة في الدقيقة لمدة ‎٠١‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل الشريطء ووضعت الصفيحة رنيزي 16 أعلى حامل يحتوي على أتابيب تجميع دقيقة ‎collection microtubes‏ سعتها ‎١١,١‏ مل. وصئول ال ‎RNA‏ عن طريق إضافة 00 ميكرولتر من ماء ‎JB‏ من رناز ‎RNase-free water‏ إلى كل عينء وإحكام سد الصفيحة باستخدام قطعة جديدة من الشريط وحضن لمدة دقيقة واحدة عند درجة حرارة ‎Vo‏ الغرفة. ثم فصلت الصفيحة بالطرد المركزي بسرعة بلغت ‎0٠٠‏ دورة في الدقيقة لمدة ؛ دقائق عند درجة حرارة الغرفة. وكرّرت خطوة التصويل باستخدام حجم ثان من الماء الخالي من رناز ‎RNase‏ مقداره ‎٠‏ © ميكرولتر. وتم تخزين الأنابيب الدقيقة التي تحتوي على ‎RNA‏ الخلوي الكلي عند درجة حرارة بلغت ‎Vem‏ ‏تحديد كمية ال ‎RNA‏ الخلوي الكلي ‎Y.‏ حددت كمية ال ‎RNA‏ باستخدام نظام ستورم (علامة تجارية مسجلة) ‎STORM®‏ ‎system‏ (موليكيولار ديناميكس (علامة تجارية مسجلة) ‎(Molecular Dynamics"‏ باستخدام طقم تحديد كمية ‎RNA‏ بالعلامة التجارية المسجلة ريبوغرين ‎RiboGreen™ RNA Quantification Kit‏ (موليكيولار بروبس (علامة تجارية مسجلة) ‎(Molecular Probes”‏ . وباختصار؛ خففت مادة ريبوغرين الكاشفة ‎٠٠١ RiboGreen reagent‏ مرة في ‎TE‏ (مكون من ‎Tris-HCl‏ تركيزه ‎٠١ ve‏ ملي جزيئي ودرجة حموضته 7,5؛ و2078 تركيزه ‎١‏ ملي جزيئي). وبشكل ‎ple‏ خفف
‎٠‏ ميكرولتر من المادة الكاشفة في ‎٠‏ مل من ‎¢.TE‏ 83 "8 متحنى قياسي ل ‎RNA‏ ‏ريبوسومي ‎ribosomal RNA‏ في ‎TE‏ إلى أن بلغ تركيزه ؟ ميكروغرام/مل ومن ثم نقلت مقادير محددة مسبقاً (بلغت ‎(Yon‏ نف نك ‎YO Ye «Yeo‏ وصفر ميكرولتر) من محلول ال ‎RNA‏ الريبوسومي في صفيحة جديدة تحتوي على 96 ‎(a) Lie‏ شركة كوستار ‎COSTAR‏ ‏° رقم الكتالوج 9 ‎(v4‏ وأكمل الحجم إلى ‎٠٠١‏ ميكرولتر باستخدام ‎TE‏ وبشكل ‎PATS‏ استخدم العمود ‎١‏ في الصفيحة التي تحتوي على 41 ‎Ge‏ لرسم المنحنى القياسي واستخدمت العيون الأخرى لعينات ال ‎RNA‏ المراد تحديد كميتها. ونقل ‎٠١‏ ميكرولتر من كل ‎RNA due‏ يراد تحديد كميتهاء إلى العين ‎A LE‏ في الصفيحة التي تحتوي على 96 ‎Carly Lue‏ ‎٠‏ ميكرولتر من ‎TE‏ وأضيف ‎٠٠١‏ ميكرولتر من مادة ريبوغرين ‎RiboGreen‏ الكاشضفة ‎٠‏ المُخفّفة إلى كل عين في الصفيحة التي تحتوي على 96 عيناً وحضتت لفترة زمنية تراوحت من دقيقتين إلى © دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ وحفظت بعيدآ عن الضوء ‎Cua)‏ ‏يزود ‎٠١‏ ميكرولتر من عينة ‎RNA‏ في ‎pan‏ نهائي مقداره ‎٠٠١‏ ميكرولتر محلولاً مخففاً ‎١‏ مرة) ‎٠‏ وفقيست ‎BA‏ الفلورة ‎fluorescence intensity‏ لكل عين باستخد ام نظام بالعلامة التجارية المسجلة ستورم ‎STORM®‏ (موليكيولار ديناميكس (علامة تجارية مسجلة) ‎JS . (Molecular Dynamics" yo‏ منحنى قياسي ‎ely‏ على الكميات المعروفة لل ‎RNA‏ ‏الريبوسومي وقيم ‎Ad‏ الفلورة الناتجة ‎dag.‏ تركيز ال ‎RNA‏ في العينات التجريبية من المنحنى القياسي وعدل بالنسبة للمحلول المخفف ‎٠١‏ مرة. الكواشف والمواد: ‎pid) | Ayal [mild _-[_-_|‏ | درجة حرارة التخزين ‎D5758 DEPC‏ قاعدة تريزما ‎T8524 Trizma-Base‏ هيدروكلوريد تريزما ‎T7149 Trizma HCL‏ 19562 ‎EROS‏ ا ‎dara‏ ‎Molecular Probe‏ ‎dh]‏ رنيزي ‎AV‏ 00000 | كياجين 0:80 | 74183 قوالب مربعة العيون 19573 اا te
تفاعل بلمرة إنزيمية متسلسل بالنسخ العكسي ‎reverse transcriptase, polymerase chain‏
‎reaction (RT-PCR)‏ في الوقت الفعلي أجري تفاعل بلمرة إنزيمية متسلسل بالنسخ العكسي ‎(RT-PCR)‏ في الوقت الفعلي باستخدام نظام كشسف سياق من نوع إيه بي آي بريزم ‎٠ ٠‏ لالا ‎ABI Prism 7700 Sequence Detection System °‏ وباستخدام طقم ‎RT-PCR‏ من نوع تاكمان شي زد ‎TaqMan EZ‏ (من شركة بيركين-إلمر أبلايد بيوسيستمز (علامة تجارية مسجلة) ‎(Perkin-Elmer Applied Biosystems‏ . واستمثل ‎RT-PCR‏ لتحديد كمية 18258 عند الموقع ©" لل ‎RNA‏ المأخوذ من ‎HCV‏ باستخدام تقنية تاكمان ‎Tagman technology‏ (روتش موليكيولار دياجنتوستيكس سيستمز ‎(Roche Molecular Diagnostics Systems‏ مشابهة للتقنية ‎٠‏ الموصوفة مسبقاً (انظر المرجع 327-332 :37 ‎(Martell et al., 1999. J.
Clin.
Microbiol.‏ ويستغل النظام الفعالية الحالة النووية ‎nucleolytic activity‏ عند الموقعين 0"=¥' لبوليمراز ‎DNA‏ ‏أمبلي تاك ‎.AmpliTaqg DNA polymerase‏ وباختصار؛ تستخدم الطريقة مسبار تهجين فلوري ثنائي الوسم ‎dual-labeled fluorogenic hybridization probe‏ (مسبار ‎(PUTR‏ يطوع بصفة خاصة ‎template ila yall‏ الموجود بين بوادىء تفاعل البلمرة الأنزيمية المتسلسسل ‎PCR primers‏ ‎(Vo YA, 4176 ald) ye‏ ويحتوي الطرف #' للمسبار على مركب مالغ فلوري ‎fluorescent reporter‏ (7-كربوكسي فلوريسين ‎([FAM] 6-carboxyfluorescein‏ ويحتوي ‎a hall‏ ‎le 'V‏ مركب كابت تفسفر فلوري ‎fluorescent quencher‏ (7-كربوكسي رباعي مثيل رودامين ‎[TAMRA] 6-carboxytetramethylrhodamine‏ ( . وكبت طيف ابتعاث ‎emission spectrum‏ المركب المبلغ ‎FAM‏ بفعل المركب كابت التفسفر الموجود على مسبار التهجين السليم ‎hybridization probe ٠‏ 0160 ويُطلق انحلال النيوكلياز ‎Nuclease‏ في مسبار التهجين ‎AS pall‏ ‎cada‏ مما يؤدي إلى حدوث زيادة في ابتعاث الفلْورة ‎emission‏ 10106506006. ويقيس كاشف السياق 7700 ‎ABI Prism‏ الزيادة في ابتعاث الفلورة بشكل مستمر أثناء التضخيم ب ‎PCR‏ بحيث يتناسب المنتج المضخم ‎Gale Gauls‏ مع الإشارة ‎Jl signal‏ رّسم التضخيم البياني في وقت مبكر من التفاعل عند نقطة تمثل الطور اللوغاريتمي ‎logarithmic phase‏ لتجمع المننج. ‎cd’ eg vo‏ نقطة تمثل عتبة كشف ‎detection threshold‏ محدّدة للزيادة في إشارة الفكلورة
‏ا to sequence detector ‏بالنسبة لكاشف السياق‎ PCR ‏المرافقة للزيادة الأسية لمنتج‎ fluorescent signal
RNA ‏عكسياً مع كمية‎ Gull ©, ‏وتتناسب قيم‎ (Cy) cycle threshold ‏بأتها عتبة الدورات‎ ‏ممائلة؛ كلما زاد التركيز الابتدائي‎ PCR ‏الداخل؛ بحيث أنه في ظروف‎ HOV ‏المأخوذ من‎ ‏وشكل منحى قياسي أوتوماتياً باستخدام نظام‎ (Cr ‏قلت قيمة‎ (HCV ‏المأخوذ من‎ RNA ‏ل‎ ‎RNA ‏مقابل كل تخفيف قياسي لتركيز معروف ل‎ Cp ‏من خلال رسم‎ ABI Prism 7700 ‏الكشف‎ °
HCV ‏مأخوذ من‎ ِ
RT-PCR ‏وتكون العينات المرجعية للمنحنى القياسي موجودة على كل صفيحة ل‎ ‏17)؛ خارج الجسم‎ transcription 17 ‏(عن طريق انتساخ‎ HCV ‏لوحدة تكررية‎ RNA ‏وتم تخليق‎ ‏عند طول موجي يبلغ‎ optical density ‏الحي؛ تنقيته وتحديد كميته عن طريق الكثافة البصرية‎ ‏نسخة‎ "٠٠١*7٠٠ =RNA ‏ميكروغرام من هذا ال‎ ١ ‏وباعتبار أن‎ (Dye) ‏نانومتر‎ 710 0 ٠
Ne ‏أو‎ ٠١ ‏عث‎ Ae ‏حضرت محاليل مخففة الحصول على حعث نت نكت‎ (RNA ‏خلوي كلي مع كل محلول مخفف‎ Huh-7 RNA ‏مجيني/© ميكرولتر. كما أنه دمج‎ RNA ‏نسخة‎ ‏نانتوغرام/© ميكرولتر). ومزج © ميكرولتر من كل عينة قياسية مرجعية (وحدة تكررية‎ ©١(
RT-PCR Jeli ‏مع £0 ميكرولتر من مزيج الكواشف واستخدم في‎ (Huh-7 RNA + 1167 ‏ل‎ ‏في الوقت الفعلي.‎ ve ‏في الوقت الفعلي للعينات التجريبية التي ثقيت على صفائح‎ RT-PCR ‏وأعد تفاعل‎ ‏خلوي كلي‎ RNA ‏عن طريق مزج © ميكرولتر من كل عينة من‎ lie 96 ‏رنيزي تحتوي على‎ ‏مع £0 ميكرولتر من مزيج الكواشف.‎ ‏الكواشف والمواد:‎
PE Applied Biosystems
PE Applied Biosystems MicroAmp
PE Applied Biosystems MicroAmp ‏بصرية من نوع‎ ‏إ: اا‎
تحضير مزيج الكواشف: الحجم لصفبحة الحجم لعينة واحدة ٍ 7 المكون (ميكر ‎Ca‏ واحدة (ميكرولتر) التركيز النهائي رو ‎١‏ عينة+ حجم ميت ل | ‎Te‏ ‏محلول منظم من ‎TagMan EZ‏ ا تركيزه 8 أضعاف ‎9A Ye‏ ضعف واحد ‎(in 27555) Mion‏ عه لتركيزه ‎٠١‏ علي ‎(om‏ ‏لق ‎Gini‏ ‎dors‏ كن ‎٠‏ على ‎(on‏ ‎٠٠ 5) 7‏ على ‎(on‏ ‏بادئ تقدمي ‎forward primer‏ (تركيزه ‎oa ae IE‏ ‎١٠ A ١ 6‏ نا ‎٠‏ ميكروجز ‎adhd‏ ‏7 : 7 بادئ عكسي ‎reverse primer‏ (تركيزه ‎RET ٠ aA‏ ‎٠‏ ميكروجزي اوكردي ‎io‏ امن ‎a ag Sea‏ بوليمر ‎rTth DNA J‏ ‎٠ a 1‏ وحدةٌ 7 تركيزه 1,2 وحدة/ميكرولتر ‎١ ١‏ وحدة/ميكرولتر ‎Amp Erase UNG‏ (تركيزه وحدة ] وحده 4 0 وحدة ‎imen‏ لس ‎|e‏ ودبي وائر ‎si‏ ‎eee Te Ta‏ سياق بادئ تقدمي (سياق برقم تمييز ‎:)١‏ ‎5'-ACG CAG AAA GCG TCT AGC CAT 000017 AGT-3 ٠‏ سياق بادئ عكسي (سياق برقم تمييز ‎HY‏ ‎5'-TCC CGG GGC ACT CGC AAG CAC CCT ATC AGG-3'‏ ملاحظة: تضخم تلك البادئات منطقة تحتوي على ‎YOU‏ نوويد ‎Baga ge‏ ضمن منطقة 0 غير المترجمة ل ‎HCV‏ ‏انا
و3 سياق مسبار ‎PUTR‏ (سياق برقم تمييز *): ‎6FAM-TGG TCT GCG GAA CCG GTG AGT ACA CC-TAMRA‏ ضوابط لا تحتوي على مرصاف ‎Template Controls (NTC)‏ 110: على كل صفيحة؛ تستخدم ؛ عيون بصفتها ‎NTC"‏ وبالنسبة لهذه الضوابط؛ فإنه يضاف © ميكرولتر إلى العين بدلا من ‎RNA 0‏ ظطروف الدورة الحرارية ‎thermal cycling‏ ‎٠‏ مم دقيقتان ‎Ye al ٠‏ دقيقة ‎qo‏ م © دقائق م ‎٠‏ ثانية ‎٠‏ م دقيقة واحدة لمدة دورتين م ‎٠‏ ثانية . لمدة 56 دورة ‎ale‏ دقيقة واحدة وبعد انتهاء تفاعل ‎«RT-PCR‏ يتطلب تحليل البيانات تحديد إشارة فلورة عتبية ‎threshold fluorescence signal‏ لصفيحة ‎JZ S35 PCR‏ منحنى قياسي عن طريق رسم ‎dad‏ ‎١‏ © مقابل عدد نسخ ال ‎RNA‏ المستخدم في كل تفاعل مرجعي. وتستخدم قيم ‎Ct‏ التي حصل عليها لعينات المعايرة لاستكمال عدد نسخ ‎RNA‏ بناءً على المتحنى القياسي. وفي النهاية؛ تم معايرة عدد نسخ ال ‎RNA‏ (بناءً على تحديد كمية ‎RNA‏ ريبوغرين ‎RiboGreen‏ لل ‎RNA‏ الكلي المستخلص من عين استتبات الخلايا) وغبر عنه بوحدة مكافئات مجينية ‎equivalents‏ ©«0<ه<«»ع/ميكرو غرام من ‎RNA‏ الكلي ‎[ge/ng]‏ ‎vo‏ وكان عدد ‎eis‏ ال ‎RNA‏ [بوحدة ‎[ge/pg‏ لكل عين في صفيحة استتبات الخلايا عبارة عن مقياس كمية تضاعف ‎RNA‏ مأخوذ من ‎HCV‏ في وجود تراكيز مختلفة للمثبط. وحسبت النسبة المئوية للتثبيط ‎(inh)‏ باستخدام المعادلة التالية: اذا
م ‎100-[(g.e./ug inh)/(g.e./pg ctl)x100]‏ وطبق توفيق منحنى غير خطي ‎non-linear curve fit‏ مع نموذج هيل ‎Hill model‏ على بيانات تراكيز التثبيط ‎cinhibition-concentration data‏ وحسب التركيز الفغال ‎effective concentration‏ بنسبة + 7.0 ‎(ECs)‏ باستخدام البرامجيات ‎SAS‏ (نظام برامجي إحصائي ‎¢Statistical Software System ©‏ شركة إس ‎4d‏ إس إنستيتيوت؛ إنك. ‎(SAS Institute, Inc.‏ مدينة كاري؛ نورث كارولينا). وعندما قيمت المركبات ‎Gy‏ لهذا الاختراع في المعايرات الأنزيمية والمعايرات المعتمدة على الخلايا ‎Alla‏ وجد أن المركبات فعَّالة بدرجة كبيرة. وبشكل أكثر ‎Juans‏ ‏كان للمركبات قيم 105 (أي التركيز المثبط للنصف) تقل عن )+ ميكروجزيئي في معايرة ‎٠‏ > بروتياز 0153-1154 وقيم ‎ECs‏ تقل عن 0,+ ميكروجزيئي في معايرة تضاعف ال ‎RNA‏ ‏المأخوذ من ‎HCV‏ المعتمدة على الخلايا. المثال ‎١١‏ ‏توصف معايرات النوعية المستخدمة لتقييم انتقائية ‎selectivity‏ هذا المركب في نشرة ‎Bel ١‏ الاختراع الدولية رقم ‎٠١/048667‏ . وعندما يسمت المركبات في معايرات النوعية؛ وجد أن المركبات بالصيغة ‎I‏ ‏انتقائية في أنها لا تتُظهر تثبيطا كبيرا في عمليات معايرة إلستاز كريات بيضاء بشرية ‎human leukocyte elastase‏ وكائبسين ‎.cathepsin B (B)‏ المثال ‎١١‏ ‏© الخواص الحركية الدوائية ‎pharmacokinetic properties‏ تتُظهر المركبات ‎Gay‏ للاختراع الراهن ‎Lay‏ خواصاً حركية دوائية جيدة مثلا وجودها بمستويات يمكن ملاحظتها في البلازما ‎plasma‏ في الجرذ بعد ساعة واحدة وساعتين من إعطائه جرعة منها عن طريق الفم مقدارها ؛ أو © ملغم /كغم. يا
£9 وبشكل أكثر وضوحاء استخدمت المعايرة التالية» فحص الامتصاص الفموي ‎oral absorption screen‏ في الجسم الحي؛ لتحديد مستويات مركبات الاختبار في البلازما بعد إعطائها عن طريق الفم في جرذ: المواد والطرق ‎.١ °‏ الطريقة المستخدمة لتجميع المركبات ("انتقاء العليبات ‎:("cassette selection‏ اعتمد انتقاء المركبات المراد تجميعها في "عليبة ‎“cassette‏ على تمائلها البنيوي ‎structural similarity‏ وخواصها الكيميائية الفيزيائية ‎ay physicochemical properties‏ طريقة استخلاص تجرى في طور صلب ‎solid phase extraction‏ قابلة للتطبيق على جميع المركبات المنتقاة. وبناءً على الاختبار الابتدائي حيث أضيف كل مركب إلى بلازما الجرذ ‎٠‏ وفحص بواسطة الاستشراب بسائل عالي الأداء ‎(HPLC)‏ أو الاستشراب بسائل عالي الأداء/مطياف الكتلة ‎(MS/HPLC)‏ عند تركيز بلغ ‎١,5‏ ميكروجزيئي؛ استخدم زمن البقاء ‎cretention time‏ الكتلة الأيونية ‎ionic mass‏ وعملية الفصل الممكنة بين ‎Sl Spall‏ بواسطة الاستشراب بسائل عالي الأداء ‎(HPLC)‏ و/أو ‎MS/HPLC‏ كأساس لتجميع ¥ إلى ؛ مركبات في "عليبة" واحدة. ‎٠‏ - ؟. تحضير السواغات والمركبات الفموية تحتوي كل ‎le”‏ من “ إلى ؛ مركبات بمقدار يبلغ © أو ؛ ملغم /كغم لكل مركب. وحضترت العليبات في صورة معلتق فموي في مثيل ‎methylcellulose sll‏ مائي تركيزه 70,8 وأحادي أوليات متعدد أكسي إثيلين ‎)٠١(‏ سوربيتان ‎polyoxyethylene (20) sorbiton monooleate‏ (بالاسم التجاري ‎(Tween-80 A+— ps‏ تركيزه ‎Zoey 0‏ وبلغ حجم الجرعة ‎٠١‏ مل/كغم عن طريق التغذية الأنبوبية الفموية ‎-oral gavage‏ ‎LY‏ تقدير الجرعات وأخذ العينات من البلازما: صومت ذكور جرذان من توع سبراجي داولي ‎Sprague Dawley‏ طوال الليل في أقفاص منفردة؛ مع إمكانتية حصولها على دكستروز ‎(ste dextrose‏ تركيزه ‎.7٠١‏ وأعطي اثنان من الجرذان جرعة من كل "عليبة". وأخذت عينات من ‎La PU‏ بلغ مقدارها حوالي ‎١ ye‏ مل بعد إعطاء جرعات للجرذين بساعة واحدة وساعتين وجمعت لاستخلاصها وتحليلها. ا
؛. استخلاص وتحليل المركبات: من كل ‎dude‏ استخلصت عينات البلازما المأخوذة بعد ساعة واحدة وساعتين» البلازما الغفل ‎cblank plasma‏ والبلازما الغفل المضاف إليها جميع المركبات بتركيز بلغ م ‎٠‏ ميكروجزيئي لكل منهاء باستخدام طريقة الاستخلاص التي تجرى في طور صلب. ‎Gl “lay ٠‏ العينات بواسطة ‎HPLC‏ و ‎MS/HPLC‏ لغرض المقارنة. وقدرت التراكيز في البلازما ‎Bs‏ على التركيز المفرد الذي بلغ 0+ ميكروجزيئي كمعيار. ‎iil‏ ْ عند معايرتها في عملية الفحص السابقة؛ تبين أن المركبات في الأمثلة من ‎١‏ إلى ‎Gig A‏ لهذا الاختراع موجودة بمستويات عالية في البلازما بعد إعطائها عن طريق الفم بفترة - بلغت ساعة واحدة وساعتين» ‎Cus‏ بلغ متوسط مستواها في بلازما الدم ‎GAY‏ ميكروجزيئي و ‎Vo‏ ,+ ميكروجزيئي على الترتيب. ولم يكن هذا الامتصاص الفموي للمركبات ثلاثية الببتيد ‎tripeptide compounds‏ وفقاً لهذا الاختراع في الجسم الحي الذي ظهر في هذه التجربة ‎Tks clad fin‏ للامتصاص الفموي المنخفض ‎Loses‏ الذي يتميز به هذا النوع من الببتيدات ‎peptides‏ ويجعل الامتصاص الفموي ‎vo‏ السريع هذه المركبات مفيدة لمعالجة الإصابة ب 1167. اا

Claims (1)

  1. ‏عناصر الحماية‎ : (1) ‏مركب بالصيغة‎ -1١ ١ R? H +) ‏حجن‎ © MeO Na x 5 2 3 © o R \
    ب 4
    8 AA Lr " R 7
    0 N 0) "oo (Cis) ‏ألكيل‎ R™ ‏حيث يمثل‎ NHSOR™ ‏أو‎ hydroxy ‏يشل هيدروكسي‎ R' ‏حيث‎ v (Csr) ‏أو (ألكيل (ى6)- الكيل حلقي‎ (Crrleyeloalkyl (Cas) ‏حلقي‎ JST «(Cig)alkyl ‏إلى‎ Taal ‏(لوللدماعره(و0)- الوالة(ى0)) » يحمل كل منها بشكل اختياري بديلآً‎ ° «O-(Cyg)alkyl 0—(Ci6) ‏ألكيل‎ ¢nitro ‏نتترو‎ «cyano ‏ثلاثة بدائل من هالو ململ سيانو‎ 1 Cio ‏أو أريل‎ © aryl Cs ‏أريل‎ R™ ‏أو يمثل‎ phenyl ‏أو فنيل‎ amino ‏أميتو‎ <amido sau 7 ‏سيانى مصدرره»‎ chalo ‏يحمل بشكل اختياري بديلاً واحدآً إلى ثلاثة بدائل من هالو‎ © aryl A amido ‏ولاه ©)؛ ألكيل (ى0)-0 1وللة0.0)-0؛ أميدى‎ (Cie) ‏ألكيل‎ enitro ‏نترو‎ 4 ‏أو‎ -CH,-C(CH;); t-butyl ‏ثثكيوتيل‎ Jes R? ¢phenyl ‏أو فئنيل‎ amino ‏أميتو‎ Ve ‏أو هكسيل‎ tbutyl ‏يمثل ثثبيوتيل‎ RP ¢-CHp-cyclopentyl ~CH,~ Als ‏بنتيل‎ ١١ ‏أو‎ cyclopentyl ‏بنتيل حلقي‎ ccyclobutyl ‏يمثل بيوتيل حلقي‎ R ‏و‎ cyclohexyl ‏حلقي‎ ١ ‏منه.‎ pharmaceutically acceptable salt ‏أو ملح مقبول صيدلياً‎ ¢cyclohexyl ‏هكسيل حلقي‎ 7 <hydroxy ‏هيدروكسي‎ R! Jia ‏لعنصر الحمايسة ١اء حيث‎ (ad I ‏المركب بالصيغة‎ -Y \ NHSO;Ph ‏أو‎ NHSO,<yclopropyl NHSO,~ sila ‏بروبيل‎ «<NHSO;Me Y ‏ااا‎ ov
    ‎-F ٠‏ المركب بالصيغة 1 ‎Gay‏ لأي من عناصر الحماية ‎١‏ أو 7؛ حيث يمثقل 82 ثث-بيوتيل ‎«t-butyl Y‏ أو ‎.CH,-C(CH,);‏
    ‎١‏ ب المركب بالصيغة 1 ‎ad,‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎R* Ja Cua Jv‏ بنتيسل ‎Y‏ حلقي ‎cyclopentyl‏ حكسيل حلقي ‎.cyclohexyl‏
    ‎١‏ 0— تركيب صيدلي ‎pharmaceutical composition‏ يشتمل على مقدار ‎Jad‏ ضد فيروس ‎Y‏ التهاب الكبد ‎anti-hepatitis © virally effective amount C‏ من مركب بالصيغة 1 وفقاً لأي ‎v‏ من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛؛ أو ملح مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ ¢ منه؛ في خليط مع وسط حامل ‎carrier medium‏ أو عامل مساعد ‎auxiliary agent‏ مقبول ° صيدلياً .
    ‎١‏ >- التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ 4 8 لعنصر الحماية 0 يشتمل كذلك على ‎Y‏ مقدار ‎Ladle JZ xd‏ من عامل آخر مضاد ل ‎HOV‏ واحد أو أكثر.
    ‎Ja” ‏وفقاً لعنصر الحماية ؛ حيث‎ pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ -“7 ١ ‏أو ألفا-‎ o-interferon ‏الآخر المذكور من: ألفا-إنترفيرون‎ HCV ‏العامل المضاد ل‎ Y -pegylated a-interferon ‏إنترفيرون مضاف إليه غليكول متعدد إثيلين‎ 7
    ‎Fic ‏لعنصر الحماية + أو 7 حيث‎ Wy pharmaceutical composition ‏التركيب الصيدلي‎ —A ١ ribavirin ‏الآخر المذكور في ريبافيرين‎ HCV ‏العامل المضاد ل‎ Y
    ‎١‏ 4- التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً لعتصر الحماية 7؛ ‎١7‏ أو ‎A‏ حيث ‎Ja” Y‏ العامل المضاد ل ‎HOV‏ الآخر المذكور من مخبطات ‎inhibitors‏ ل: ‎v‏ هليكاز ‎chelicase‏ بروتياز 1152/3 ‎protease‏ 1152/3 وموقع دخول ريبوسوم
    ‏يا oy -internal ribosome entry site (IRES) ‏داخلي‎ ¢ ‏إلى ؛ لصنع دواء‎ ١ ‏استخدام مركب بالصيغة 1 وفقآ لأي من عناصر الحماية من‎ -٠١ ١ Agia ‏أو الوقاية‎ hepatitis © viral infection C ‏لمعالجة الإصابة بفيروس التهاب الكبد‎ 7 ‏لإصابة بفيروس التهاب‎ ١ ‏مكون من أجز اء مخصص لتحضير دوا ء لمعالجة‎ kit ‏طقم‎ -١١ ١ ‏حيث:‎ ad ‏أو الوقاية منها يحتوي على‎ hepatitis © viral infection © ‏الكبد‎ Y ‏لأي من عناصسر‎ Gy ‏يشتمل أحدهما على مركب بالصيغة 1 واحد على الأقل‎ (1) v ‏إلى ؛؛ و‎ ١ ‏الحماية من‎ ¢ ‏واحد أو أكثر.‎ HOV ‏(ب) يشتمل القسم الآخر على عامل مضاد ل‎
    ذا
    JA ‏قائمة السياقات‎ ‏إنترناشونال جي إم بي اتش‎ fore ‏بورينغر‎ >٠٠< ِ ِ BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH HEPATITIS © INHIBITOR TRI-PEPTIDES C ‏يبتيدات ثلاثية مثبطة لالتهاب الكبد‎ <VY o> ٠ 7/1 7 >١١.< Y,¥14,4V. <Vo.> AY Y/Y >١ه١<‎ Y<\1.>
    4. ٠ ‏النسخة‎ «Windows ‏للنوافذ‎ FastSeQ ‏برنامج فاست سيك‎ >١ا/.<‎ ١٠ >7٠١< Ye >< : DNA >7 ١١< ‏سياق اصطناعي‎ <Y ١ ‏ا‎ ‎<YY.> ‏بادئ تقدمى‎ <YYY>
    ١ >. .< acgcagaaag cgtctagcca tggcgttagt ١ <YY.> ٠١ > ا٠<‎ DNA <Y\Y> ‏سياق اصطناعي‎ >7١٠<
    <YY.> ‏بادئ عكسى‎ <YYY> ١ >). .< tcceggggeca ctcgcaagca cectatcagg Y<YY.> 7١ <vyy> DNA <Y\Y> ‏سياق اصطناعىي‎ >" ١١<
    <YY.> PUTR ‏مسبار‎ <YYY> ١ <{uva> tggtctgcgg aaccggtgag tacacce ‏اا‎
SA03240006A 2002-02-01 2003-03-05 مركب مثبط لالتهاب الكبد c SA03240006B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002369970A CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2002-02-01 Hepatitis c inhibitor tri-peptides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA03240006B1 true SA03240006B1 (ar) 2007-03-05

Family

ID=27626567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA03240006A SA03240006B1 (ar) 2002-02-01 2003-03-05 مركب مثبط لالتهاب الكبد c

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20030191067A1 (ar)
EP (1) EP1474423B1 (ar)
JP (1) JP4073872B2 (ar)
KR (1) KR20040081167A (ar)
CN (1) CN1304416C (ar)
AR (1) AR038382A1 (ar)
AT (1) ATE369364T1 (ar)
AU (1) AU2003202348B2 (ar)
BR (1) BR0307517A (ar)
CA (1) CA2369970A1 (ar)
CO (1) CO5611112A2 (ar)
DE (1) DE60315420T2 (ar)
EA (1) EA007739B1 (ar)
EC (1) ECSP045224A (ar)
ES (1) ES2290425T3 (ar)
HK (1) HK1078870A1 (ar)
HR (1) HRP20040696A2 (ar)
MX (1) MXPA04007446A (ar)
MY (1) MY133719A (ar)
NO (1) NO326421B1 (ar)
NZ (1) NZ534730A (ar)
PE (1) PE20030854A1 (ar)
PL (1) PL371283A1 (ar)
RS (1) RS67104A (ar)
SA (1) SA03240006B1 (ar)
TW (1) TWI274056B (ar)
UA (1) UA77757C2 (ar)
UY (1) UY27638A1 (ar)
WO (1) WO2003064416A1 (ar)
ZA (1) ZA200406014B (ar)

Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2409985A3 (en) 1996-10-18 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
EP1337550B1 (en) 2000-11-20 2006-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
AU2003301959A1 (en) 2002-05-20 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
WO2003099316A1 (en) 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2003299519A1 (en) 2002-05-20 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2004101605A1 (en) * 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
ATE486889T1 (de) * 2003-03-05 2010-11-15 Boehringer Ingelheim Int Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
US7176208B2 (en) 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
UY28323A1 (es) * 2003-05-21 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Int Compuestos inhibidores de la hepatitis c
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US20080234288A1 (en) * 2003-09-30 2008-09-25 Kenneth Alan Simmen Hcv Inhibiting Sulfonamides
KR20060130027A (ko) * 2003-10-10 2006-12-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제의억제제
NZ546347A (en) 2003-10-14 2009-11-27 Intermune Inc Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
WO2005043118A2 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) * 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ES2358333T3 (es) 2004-01-21 2011-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c.
WO2005073195A2 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
TWI368507B (en) 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
CA2560897C (en) * 2004-03-30 2012-06-12 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2006000085A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
NZ552405A (en) 2004-07-16 2011-04-29 Gilead Sciences Inc Pyrrolidine containing antiviral compounds
WO2006007708A1 (en) * 2004-07-20 2006-01-26 Boehringer Engelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY29016A1 (es) * 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
CN101072575A (zh) 2004-10-01 2007-11-14 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3－ns4a蛋白酶抑制
MY141025A (en) 2004-10-29 2010-02-25 Vertex Pharma Dose forms
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7608592B2 (en) * 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI389908B (zh) * 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類
US20090148407A1 (en) 2005-07-25 2009-06-11 Intermune, Inc. Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
US8076365B2 (en) 2005-08-12 2011-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
ATE493409T1 (de) 2005-10-11 2011-01-15 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CN102614490A (zh) 2006-02-27 2012-08-01 弗特克斯药品有限公司 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物
WO2007109080A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
RU2008152171A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
CA2660555A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008070358A2 (en) * 2006-11-16 2008-06-12 Phenomix Corporation N-cyclopropyl-hydroxyproline-based tripeptidic hepatitis c serine protease inhibitors containing an isoindole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine or pyrrolopyrazine heterocycle in the side chain
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2679426A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Luc Farmer Inhibitors of serine proteases
ATE542815T1 (de) 2007-02-27 2012-02-15 Vertex Pharma Kokristalle und pharmazeutische zusammensetzungen damit
EP2185524A1 (en) * 2007-05-10 2010-05-19 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
KR101596524B1 (ko) 2007-06-29 2016-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물
WO2009005677A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
AR067180A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales
CA2693997C (en) 2007-08-03 2013-01-15 Pierre L. Beaulieu Viral polymerase inhibitors
JP5443360B2 (ja) 2007-08-30 2014-03-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物
EP2224942A4 (en) 2007-12-05 2012-01-25 Enanta Pharm Inc FLUORATED TRIPEPTIDE HCV SERINE PROTEASE INHIBITORS
EP2234977A4 (en) 2007-12-19 2011-04-13 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE INHIBITORS
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
AU2009210789B2 (en) 2008-02-04 2014-01-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
MX2010008371A (es) * 2008-02-07 2010-10-04 Virobay Inc Inhibidores de catepsina b.
AP2010005416A0 (en) 2008-04-15 2010-10-31 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication.
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044023B2 (en) 2008-05-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2476690A1 (en) 2008-07-02 2012-07-18 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20110114582A (ko) * 2008-12-19 2011-10-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제
MX2011007195A (es) 2009-01-07 2013-07-12 Scynexis Inc Derivado de ciclosporina para el uso en el tratamiento de infección de virus de hepatitis c (vhc) y virus de inmunodeficiencia humana (vih).
JP2012517478A (ja) 2009-02-12 2012-08-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ペグ化インターフェロン、リバビリンおよびテラプレビルを含む、ｈｃｖ組合せ治療剤
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
TW201040181A (en) 2009-04-08 2010-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
US8936781B2 (en) 2009-05-13 2015-01-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
CA2788348A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapies for treating hepatitis c virus infection
WO2011123586A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
AR082215A1 (es) 2010-07-14 2012-11-21 Vertex Pharma Composicion farmaceutica agradable al paladar
NZ608720A (en) 2010-09-21 2015-03-27 Enanta Pharm Inc Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors
CA2822556A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CN103380132B (zh) 2010-12-30 2016-08-31 益安药业 菲啶大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2013039855A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
WO2013116339A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
EA025560B1 (ru) 2012-10-19 2017-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
EP3113763A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
RU2650610C1 (ru) * 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
EA007739B1 (ru) 2006-12-29
HRP20040696A2 (en) 2005-06-30
UA77757C2 (en) 2007-01-15
CA2369970A1 (en) 2003-08-01
JP2005529069A (ja) 2005-09-29
DE60315420D1 (de) 2007-09-20
HK1078870A1 (en) 2006-03-24
UY27638A1 (es) 2003-09-30
CN1304416C (zh) 2007-03-14
TW200307680A (en) 2003-12-16
RS67104A (en) 2006-10-27
EP1474423A1 (en) 2004-11-10
NZ534730A (en) 2005-12-23
JP4073872B2 (ja) 2008-04-09
KR20040081167A (ko) 2004-09-20
CN1642951A (zh) 2005-07-20
AU2003202348B2 (en) 2008-01-17
NO20043642L (no) 2004-08-31
DE60315420T2 (de) 2008-04-17
ES2290425T3 (es) 2008-02-16
US20030191067A1 (en) 2003-10-09
ATE369364T1 (de) 2007-08-15
MY133719A (en) 2007-11-30
MXPA04007446A (es) 2004-10-14
EA200400986A1 (ru) 2005-02-24
PL371283A1 (en) 2005-06-13
TWI274056B (en) 2007-02-21
ZA200406014B (en) 2006-05-31
WO2003064416A1 (en) 2003-08-07
EP1474423B1 (en) 2007-08-08
PE20030854A1 (es) 2003-11-25
NO326421B1 (no) 2008-12-01
ECSP045224A (es) 2004-09-28
BR0307517A (pt) 2004-12-28
CO5611112A2 (es) 2006-02-28
AR038382A1 (es) 2005-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA03240006B1 (ar) مركب مثبط لالتهاب الكبد c
ES2285085T3 (es) Tripeptidos con un eter de hidroxiprolina de una quinolina sustituida para la inhibicion de ns3 (hepatitis c).
US7091184B2 (en) Hepatitis C inhibitor tri-peptides
EP1105422B1 (en) Hepatitis c inhibitor peptides
US6919423B2 (en) Hepatitis C inhibitor compound
ES2354282T3 (es) Análogos peptídicos inhibidores de la hepatitis c.
US6642204B2 (en) Hepatitis C inhibitor tri-peptides
EP1654261B1 (en) Hepatitis c inhibitor compounds
CN103562199B (zh) 作为丙型肝炎病毒抑制剂的掺入氘的三肽
SA99200617B1 (ar) مركبات ثلاثية الببتيد tri-peptides مثبطةinhibitor لالتهاب الكبد c
CA2474031C (en) Heterocyclic tripeptides as hepatitis c inhibitors