CN118271192A - (3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了(3‑氨基‑5‑乙基金刚烷‑1‑基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐(式I化合物)，并提供了式I化合物的制备方法和作为杂质对照品的用途。本发明式I化合物制备方法路线简单，反应条件温和，后处理过程简单，适合杂质标准品的制备。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐。
背景技术
金刚烷硝酸酯类化合物MN08是广州喜鹊医药有限公司开发的治疗神经退行性疾病的一类新药，目前处于肺动脉高压临床II期和阿尔茨海默症临床II期。化合物MN08结构如下。
安全性是一个药品能上市的必要前提，而杂质则是影响药物安全的重要因素。杂质的研究工作也是很多药物研发机构及生产厂家的薄弱环节，很多药物的杂质对照品来源困难，因而难以开展质量研究工作以及临床用药安全监测工作。
为了保证药物质量，提高用药安全性，有必要对MN08及其制备过程中产生的杂质进行研究。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明目的在于提供一种(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
发明人在对MN08化合物质量检查时发现，使用CN109206317A披露的方法制备的MN08化合物存在一种杂质，该杂质与现有公开的MN08化合物的杂质均不相同，为了药物质量控制和临床用药安全检测的需要，鉴定该杂质十分必要。然而该杂质含量较低，与MN08化合物化学性质较为接近，分离十分困难。通过理论推导，合成大量的化合物进行对照发现，该杂质与金刚烷氨基硝酸酯类化合物不同，实际为(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯(式I化合物)。
第一方面，本发明提供(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐，(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯具有如下式I所示结构：
根据本发明的一个实施方案，“化学上可接受的盐”可以是本发明所述式I化合物与无机酸形成的盐，例如与以下无机酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸；或者与有机酸形成的盐，例如与以下有机酸形成的盐：甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、苯甲酸、水杨酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、2-萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、天冬氨酸。
第二方面，本发明提供一种(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐的制备方法。
(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐由式II化合物转化制得，所述式II化合物结构式为：
上述式II化合物由式III化合物转化制得；所述式III化合物结构式如下：
一种(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐的制备方法，以式III化合物为原料，式III化合物与醋酸酐反应制得化合物II，化合物II脱保护得到(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐；反应路线如下：
研究发现，在化合物III与醋酸酐反应制得化合物II过程中，采用三乙胺和DMAP为催化剂，二氯甲烷为溶剂，室温反应3-6h的反应条件可以大幅度降低杂质的生成，提高化合物II收率。
一种(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：将式III化合物、乙酸酐、三乙胺、DMAP用溶剂DCM溶解，室温搅拌反应3-6小时，向反应液中加入水，搅拌分层，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(PE:EA＝50:1→10:1)得黄色油状物式II化合物；用盐酸二氧六环溶液溶解式II化合物，室温搅拌反应4-6小时，反应液旋干，加入EA，室温搅拌3-5小时，过滤，滤饼用EA洗涤后减压烘干过夜，得白色固体式I化合物。
第三方面，本发明提供上述(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐在制备化合物MN08杂质对照品中的用途。
有益效果
本发明提供了(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐(式I化合物)，并提供了式I化合物的制备方法和作为杂质对照品的用途。本发明式I化合物制备方法路线简单，反应条件温和，后处理过程简单，适合杂质标准品的制备。
附图说明
图1是式I化合物的质谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例只是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本领域技术人员应当理解，对本发明的具体实施例进行修改或者对部分技术特征进行同等替换，而不脱离本发明技术方案的精神，均应涵盖在本发明保护的范围中。本发明所用试剂和原料均市售可得。除特殊说明外，本发明所述比例均为质量比，所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
实施例1式II化合物的制备
反应路线：
制备过程:
将式III化合物(20g)、乙酸酐(13g)、三乙胺(13g)、DMAP(0.7g)和100mL DCM加入到500mL单口瓶中，室温搅拌4小时。LCMS显示反应完全。后处理：向反应液中加入150mL水和100mL DCM，搅拌分层，有机相用50mL水洗一次，无水硫酸钠干燥，硅胶拌样后，柱层析纯化(PE:EA＝50:1→10:1)得22g黄色油状物式II化合物。
实施例2式I化合物的制备
反应路线：
制备过程:
将式II化合物(22g)、盐酸二氧六环溶液(80mL)加入到250mL单口瓶中，室温搅拌5小时，LCMS显示反应完全。后处理：将反应液旋干，加入150mL EA，室温搅拌4小时，过滤，滤饼用50mL EA洗涤后减压烘干过夜，得15g白色固体式I化合物。
Claims (8)
1.(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐，其特征在于，所述(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯具有如下式I所示结构：
2.如权利要求1所述的(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐，其特征在于，所述化学上可接受的盐为式I化合物与酸形成的盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、苯甲酸、水杨酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、2-萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸或天冬氨酸。
3.如权利要求1或2所述(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐由式II化合物转化制得，所述式II化合物结构式为：
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：式II化合物由式III化合物转化制得；所述式III化合物结构式如下：
5.一种(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，以式III化合物为原料，式III化合物与醋酸酐反应制得化合物II，化合物II脱保护得到(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐；反应路线如下：
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，在化合物III与醋酸酐反应制得化合物II过程中，采用三乙胺和DMAP为催化剂，二氯甲烷为溶剂，室温反应3-6h。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，将式III化合物、乙酸酐、三乙胺、DMAP用溶剂DCM溶解，室温搅拌反应3-6小时，向反应液中加入水，搅拌分层，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(PE:EA＝50:1→10:1)得黄色油状物式II化合物；用盐酸二氧六环溶液溶解式II化合物，室温搅拌反应4-6小时，反应液旋干，加入EA，室温搅拌3-5小时，过滤，滤饼用EA洗涤后减压烘干过夜，得白色固体式I化合物。
8.如权利要求1或2所述的(3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐在制备化合物MN08杂质对照品中的用途。
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