CN103073545B - N-(2-苯酚基)-β-咔啉和N-(5-溴-2-苯酚基)-β-咔啉的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N-(2-苯酚基)-β-咔啉和N-(5-溴-2-苯酚基)-β-咔啉的合成方法,属于化学药品合成技术领域。所述的方法如下:依次加入如式Ⅳ所示的β-咔啉氮氧化物和如式Ⅴ所示的二芳基高价碘盐,在惰性气体保护下加入溶剂,待加热至反应完毕后分离提纯得到如式Ⅱ所示的N-(2-苯酚基)-β-咔啉或式Ⅲ所示的N-(5-溴-2-苯酚基)-β-咔啉。式Ⅱ 式Ⅲ式Ⅳ 式Ⅴ本发明提供的方法原料简单易得、合成过程简便易操作、合成产率高、产品易于纯化。
Description
技术领域
本发明属于化学药品合成技术领域,特别涉及N-(2-苯酚基)-β-咔啉和N-(5-溴-2-苯酚基)-β-咔啉的合成方法。
背景技术
N-(2-苯酚基)- β-咔啉(Reticulatol)和N-(5-溴-2-苯酚基)- β-咔啉(14-Bromoreticulatol)是从天然产物中分离得到的一类重要的β-咔啉化合物。β-咔啉化合物是一类重要的二氮杂三环化合物,广泛存在于天然产物和药物分子当中。这类化合物具有广谱的药理活性,如抗肿瘤、抗菌、抗寄生虫、抗病毒等。β-咔啉类化合物作为药物化学中的重要中间体,它的合成对于制药工作的发展有着非常重要的意义。
N-(2-苯酚基)- β-咔啉(Reticulatol)和N-(5-溴-2-苯酚基)- β-咔啉(14-Bromoreticulatol) (如式Ⅰ所示,阴离子为氯离子)目前已成功地从海洋天然产物中分离得到,经检测具有非常好的抗癌、抗肿瘤、杀虫等诸多药物活性。目前Reticulatol和14-Bromoreticulatol仅仅能从天然产物中得到几毫克的样品,其合成方法迄今仍未见报道。
式Ⅰ
其中,Reticulatol,Y=H;14-Bromoreticulatol,Y=Br。
发明内容
为解决上述问题,本发明提出了一种N-(2-苯酚基)和N-(5-溴-2-苯酚基)咔啉的合成方法。
一种N-(2-苯酚基)-β-咔啉(Reticulatol)和N-(5-溴-2-苯酚基)-β-咔啉(14-Bromoreticulatol)的合成方法,包括如下步骤:
依次加入如式Ⅳ所示的β-咔啉氮氧化物和如式Ⅴ所示的二芳基高价碘盐,在惰性气体(如氮气或氩气)保护下加入溶剂,待加热至反应完毕后分离提纯得到如式Ⅱ所示的N-(2-苯酚基)-β-咔啉(Reticulatol)或式Ⅲ所示的N-(5-溴-2-苯酚基)-β-咔啉(14-Bromoreticulatol)。
式Ⅱ 式Ⅲ
式Ⅳ 式Ⅴ
其中,
式Ⅴ所示的二芳基高价碘盐中,Y为 H或Br;X为氟、氯、溴、碘原子,四氟硼酸基团,三氟甲磺酸基团,六氟磷酸基团,对甲苯磺酸基团,苯磺酸基团和甲磺酸基团中的任意一种;
反应温度为80-160℃;反应时间为6-72 h;优选为12 h,24h,36h,48h或72h;
各种原料的摩尔比如下:
β-咔啉氮氧化物:二芳基高价碘盐=1 :(0.5-3.0);优选为1:1;
所述的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、三氟甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基特丁基醚、正己烷、环己烷和石油醚中的任意一种;
所述的溶剂在使用前经过无水无氧处理;无水无氧处理过程是采用无水无氧溶剂的一般方法,即在高纯氮气下向配有回流冷凝管和通气活塞的三口圆底烧瓶中加入商品溶剂、金属钠或者氢化钙,加热回流4-5小时后蒸馏,然后在氮气下保存;也可将商品溶剂加入活化后的分子筛进行简单的处理,即可使用;
反应终止后,一般还需经过洗涤、后浓缩和柱层析等纯化过程得到产品;浓缩采用常压蒸馏、减压蒸馏或者旋转蒸发方法等将溶剂蒸干;柱层析以200-300目硅胶为分离树脂;洗脱剂选择石油醚、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯中的一种或多种的混合物。
本发明的有益效果为:
本发明所提供的天然产物N-2-苯酚基咔啉和N-2-(5-溴苯酚基)咔啉的合成方法科学合理,具有原料简单易得、合成过程简便易操作、合成产率高、产品易于纯化等特点。
附图说明
图1为实施例1制备的N-(2-苯酚基)-β-咔啉的1H NMR图谱;
图2为实施例2制备的N-(5-溴-2-苯酚基)-β-咔啉的1H NMR图谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细的说明:
下述实施例中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所述试剂和材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得。
下述实施例中所用的溶剂使用前均经过干燥除水处理。
实施例1: N-(2-苯酚基)- β-咔啉的制备
向25 mL的封管中,加入β-咔啉氮氧化物(1.0 mmol, 184 mg)、二苯基高价碘盐(1.0 mmol), 抽换氮气三次后,加入1,2-二氯乙烷(3 mL)。体系在室温下搅拌15-30分钟,使体系混合均匀,将封管移入油浴中120℃反应2天。反应结束后,体系冷却至室温。体系液浓缩旋干得到粗产品。粗产物用二氯甲烷:石油醚:甲醇 = 5: 3 : 1做洗脱剂进行柱层析分离(200-300目硅胶),得到纯度大于99%的黄色固体产品N-(2-苯酚基)- β-咔啉,分离产率82%。
N-(2-苯酚基)- β-咔啉(Reticulatol)的结构鉴定:
核磁共振数据:
1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 9.09 (s, 1H), 8.55(t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 – 7.67 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J =7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 21.8, 11.5, 4.4Hz, 2H), 7.11 – 7.03 (m, 1H), 6.96 (td, J = 7.7,1.0 Hz, 1H).
13C NMR (101 MHz, METHANOL-D4) δ 152.80, 144.89, 135.01, 133.86, 133.29, 132.43, 132.01, 131.86, 130.50,126.28, 123.04, 121.89, 119.42, 118.79, 117.97, 116.80, 112.61.
ESI数据: M += 261
分析结果与文献报道一致,表明获得的目标产物正确。
实施例2:N-(5-溴-2-苯酚基)-β-咔啉的制备
向25 mL的封管中,加入β-咔啉氮氧化物(1.0 mmol, 184 mg)、二(对溴苯基)高价碘盐(1.0 mmol),抽换氮气三次后,加入1,2-二氯乙烷(3 mL)。体系在室温下搅拌15-30分钟,使体系混合均匀,将封管移入油浴中120℃反应2天。反应结束后,体系冷却至室温。体系液浓缩旋干得到粗产品。粗产物用二氯甲烷:石油醚:甲醇= 5 : 3 : 1做洗脱剂进行柱层析分离(200-300目硅胶),得到纯度大于99%的黄色固体产品N-2-(5-溴苯酚基)咔啉,分离产率80%。
核磁共振数据:
1H NMR (301 MHz, METHANOL-D4) δ 9.10 (s, 1H), 8.48(d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H),8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 – 7.67 (m, 1H),7.59 (dd, J = 10.2, 5.4 Hz, 2H), 7.40 (ddd, J =19.3, 11.4, 4.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
13C NMR (76 MHz, METHANOL-D4) δ 155.80, 144.84, 134.96, 134.55, 133.63, 133.28, 133.07, 132.34, 130.51, 128.50, 122.96, 121.81, 121.32, 119.37, 116.74, 112.61,106.29.
ESI数据:M+ = 340
分析结果与文献报道一致,表明获得的目标产物正确。
Claims (7)
1.一种N-(2-苯酚基)-β-咔啉或N-(5-溴-2-苯酚基)-β-咔啉的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:依次加入如式Ⅳ所示的β-咔啉氮氧化物和如式Ⅴ所示的二芳基高价碘盐,在惰性气体保护下加入溶剂,待加热至反应完毕后分离提纯得到如式Ⅱ所示的N-(2-苯酚基)-β-咔啉或式Ⅲ所示的N-(5-溴-2-苯酚基)-β-咔啉;
其中,
式Ⅴ所示的二芳基高价碘盐中,Y同时为H或同时为Br;X为氟、氯、溴、碘原子,四氟硼酸基团,三氟甲磺酸基团,六氟磷酸基团,对甲苯磺酸基团,苯磺酸基团和甲磺酸基团中的任意一种;
反应温度为80-160℃;反应时间为6-72h;
各种原料的摩尔比如下:
β-咔啉氮氧化物:二芳基高价碘盐=1:(0.5-3.0)。
2.根据权利要求1所述的N-(2-苯酚基)-β-咔啉或N-(5-溴-2-苯酚基)-β-咔啉的合成方法,其特征在于,所述的惰性气体为氮气或氩气。
3.根据权利要求1所述的N-(2-苯酚基)-β-咔啉或N-(5-溴-2-苯酚基)-β-咔啉的合成方法,其特征在于,反应时间为12h、24h、36h、48h或72h。
4.根据权利要求1所述的N-(2-苯酚基)-β-咔啉或N-(5-溴-2-苯酚基)-β-咔啉的合成方法,其特征在于,原料的摩尔比为:β-咔啉氮氧化物:二芳基高价碘盐=1:1。
5.根据权利要求1所述的N-(2-苯酚基)-β-咔啉或N-(5-溴-2-苯酚基)-β-咔啉的合成方法,其特征在于,所述的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、三氟甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基特丁基醚、正己烷、环己烷和石油醚中的任意一种。
6.根据权利要求5所述的N-(2-苯酚基)-β-咔啉或N-(5-溴-2-苯酚基)-β-咔啉的合成方法,其特征在于,所述的溶剂在使用前经过无水无氧处理;即在高纯氮气下向配有回流冷凝管和通气活塞的三口圆底烧瓶中加入溶剂和金属钠或者氢化钙,加热回流4-5小时后蒸馏,然后在氮气下保存;或将溶剂加入活化后的分子筛进行简单的处理。
7.根据权利要求1所述的N-(2-苯酚基)-β-咔啉或N-(5-溴-2-苯酚基)-β-咔啉的合成方法,其特征在于,反应终止后,经过洗涤、后浓缩和柱层析纯化过程得到产品;后浓缩采用常压蒸馏、减压蒸馏或旋转蒸发将溶剂蒸干;柱层析以200-300目硅胶为分离树脂;洗脱剂选择石油醚、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯中的一种或多种的混合物。
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