MX2011001406A - Daa-piridina como ligando del receptor periferico de benzodiazepina para el diagnostico por imagenes y para el tratamiento farmaceutico. - Google Patents

Daa-piridina como ligando del receptor periferico de benzodiazepina para el diagnostico por imagenes y para el tratamiento farmaceutico.

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Abstract

Compuestos nuevos adecuados para marcar o ya marcados con 18F, con métodos para preparar tales compuestos, con composiciones que comprenden dichos compuestos, con conjuntos de elementos que comprenden dichos compuestos o composiciones y con los usos de dichos compuestos, composiciones o conjuntos de elementos en terapias y para diagnóstico por imágenes mediante tomografía de emisión de positrones (PET).

Description

DAA-PIRIDINA COMO LIGANDO DEL RECEPTOR PERIFÉRICO DE BENZODIAZEPINA PARA EL DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES Y PARA EL TRATAMIENTO FARMACÉUTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con compuestos nuevos adecuados para marcar o ya marcados con 16F, con métodos para preparar tales compuestos, con composiciones que comprenden dichos compuestos, con conjuntos de elementos que comprenden dichos compuestos o composiciones y con los usos de dichos compuestos, composiciones o conjuntos de elementos en terapias y para diagnóstico por imágenes mediante tomografía de emisión de positrones (PET).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El diagnóstico por imágenes molecular presenta un gran potencial para detectar el progreso de una enfermedad o la eficacia terapéutica antes que la mayoría de los métodos convencional en los campos de la oncología, neurología y cardiología. Entre las diversas tecnologías de diagnóstico por imágenes molecular prometedoras que se han desarrollado, tales como diagnóstico por imágenes ópticas, MRI, SPECT y PET, la del PET es de particular interés para el desarrollo de drogas debido a su gran sensibilidad y capacidad para proveer datos cuantitativos y cinéticos.
Por ejemplo los isótopos emisores de positrones incluyen carbono, iodo, flúor, nitrógeno y oxígeno. Estos isótopos pueden reemplazar a sus contrapartes no radioactivas en los compuestos blanco para producir marcas que funcionan biológicamente y que son químicamente idénticas a las moléculas originales para el diagnóstico por imágenes con PET. Entre estos isótopos, el 18F es el isótopo de marcación más conveniente debido a su vida media relativamente prolongada (111 min) lo que permite preparar las marcas de diagnóstico y el subsiguiente estudio de procesos bioquímicos. Además, su baja energía ß+ (634 keV) también resulta ventajosa.
La reacción de fluoración nucleofdica aromática y alifática con flúor [ 8F] es de gran importancia para los radiofármacos marcados con flúor [18F] que se usan como agentes para el diagnóstico por imágenes ¡n vivo para atacar y visualizar enfermedades, p.ej., tumores sólidos o enfermedades del cerebro. Un objetivo técnico muy importante del uso de radiofármacos marcados con flúor [ 8F] es la preparación y la administración rápida del compuesto radiactivo, debido al hecho de que los isótopos de 18F tienen una vida media corta, de aproximadamente 111 minutos solamente.
Hay algunos métodos conocidos para introducir F-18 en un anillo aromático (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), en: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L, (eds), PET-Chemistry - The Driving Forcé ¡n Molecular Imaging. Springer, Berlín Heidelberg, págs.15-50). Uno de los últimos descubrimientos es el reemplazo de un grupo saliente de íodonio por [18F] fluoruro, compárese p.ej. WO2005061415(A1), WO2005097713(A1), WO2007010534(A2), WO2007073200(A1 ) y WO2007141529(A1 ).
El receptor periférico de benzodiazepinas (PBR) se expresa en la mayoría de los órganos y se ha informado que su expresión está incrementada en la microglía activada en el cerebro que comprende el tipo más pequeño de células gliales que actúan como las células inmunes del sistema nervioso central (CNS). La microglía está relacionada con otras células fagocíticas incluyendo macrófagos y células dendríticas. Se cree que la microglía comprende células altamente móviles que cumplen numerosos roles importantes en la protección del sistema nervioso. También se cree que cumplen un rol en los trastornos neurodegenerativos tales como mal de Alzheimer, demencia, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica. La microglía es responsable de la producción de una reacción inflamatoria frente a injurias (J. Neuroinflammation, 2004, Jul 30;1 (1 ):14.).
Una meta importante del diseño de un trazador CNS-PET suficiente es la optimización de la farmacocinética en el cerebro. Por consiguiente, el ligando PET debería ingresar rápidamente en el cerebro y en una cantidad suficiente. Una gran fracción de estas moléculas debería unirse luego fuertemente al blanco. A continuación, aquellas moléculas que no se han unido deberían ser eliminadas del área circundante ("lavados" del cerebro) con el fin de obtener una imagen con una relación alta de señal a valor basal.
La versión marcada con el isótopo C-1 1 de PK11195 (1a) se ha utilizado ampliamente para el diagnóstico por imágenes in vivo de neuroinflamación y de los PBR, pero su señal en el cerebro no era suficientemente alta como para realizar un análisis cuantitativo estable.
Además, se ha demostrado que es posible desarrollar ligandos emisores de positrones superiores, como [18F]DPA714 (1.2), [11C]DAA1106 (2) (por ejemplo Eur J Pharmacol. 1999 Abr 29;371 (2-3): 197-204 y Life Sci. 1999;64( 16): 1455-64) y [ 8F]fluoroetil-DAA1106 (3) (por ejemplo J. Nucí. Med., (2006), 47, 43-50), para visualizar los PBR: Los compuestos 2 y 3 tienen una mayor afinidad de unión al PBR y una mayor acumulación en el cerebro que [11C]PK11195 (1.1a).
La versión no radioactiva del compuesto 2 es reivindicada por la familia de patentes relacionada con WO99/006353, en tanto el compuesto 3 es reivindicado por la familia de patentes relacionada con US 6.870.069.
Recientemente, se han publicado nuevos ligandos PBR marcados con [F-18] y [C-11], denominados [,8F]FEPPA, (4) y (5), respectivamente (Nuclear Medicine and Biology, 35, (2008), 305-314 y J. Med. Chem. (2008), 51 , 17-30, respectivamente). "[18F]-FEPPA [compuesto 4] mostró una captación moderada en cerebro [valor de captación estándar (SUV) de 0,6 a los 5 min] y un lavado lento (SUV de 0,35 después de 60 min)" (cita de Nuclear Medicine and Biology, 35, (2008)).
Por consiguiente, el compuesto 4 conduce a una imagen con una relación de señal-a-ruido relativamente baja. (4) (5) Los derivados de este tipo también están comprendidos en la Solicitud de Patente WO2007/060157 y los miembros de la correspondiente familia de patentes.
Sería deseable disponer de nuevos compuestos marcados con F-18 y métodos para obtener imágenes en enfermedades que presentan niveles elevados del receptor PBR, en especial disponer de agentes y métodos para el diagnóstico por imágenes que sean fáciles de realizar y que permitan obtener imágenes de determinados niveles del receptor PBR con una relación suficiente de señal a basal. Esta tarea se resuelve con la siguiente invención (compárese con la fig. 1): SUMARIO DE LA INVENCIÓN ¦ La presenté invención proporciona nuevos compuestos de la Fórmula I. Si estos compuestos de la Fórmula I no están marcados con 18F o con 19F, sino en su lugar contienen un grupo saliente apropiado, son los materiales de partida para la síntesis de compuestos de la Fórmula I marcados con 18F o con 19F. Los compuestos de la Fórmula I marcados con 19F son compuestos de referencia estándar (como herramienta de identificación y para la comprobación de calidad) para la síntesis de compuestos de la Fórmula I marcados con 18F. Los siguientes compuestos de la Fórmula I que contienen un grupo saliente apropiado y no contienen 18F o 19F, también se conocen como "compuestos precursores de la fórmula I". Aún más, aquellos compuestos de la fórmula I que contienen 19F en lugar de un grupo saliente apropiado también se denominan "compuestos de referencia 19F estándar de la fórmula I". Aún más, aquellos compuestos de la fórmula I que contienen 18F y que no contienen un grupo saliente apropiado también se denominan "compuestos de la fórmula I marcados con 18F".
¦ La invención proporciona además un método de diagnóstico por imágenes de enfermedades, donde dicho método comprende introducir en un paciente una cantidad detectable de un compuesto de la fórmula I marcado con 18F o una sal, éster, amida o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.
" La invención también proporciona compuestos de la fórmula I marcados con 8F o 19F para su uso como un medicamento.
¦ La presente invención también proporciona composiciones de diagnóstico que comprenden compuestos marcados radioactivamente, con preferencia compuestos de la fórmula I marcados con 18F y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
¦ Otro aspecto de la invención está dirigido al uso de compuestos de la fórmula I en la elaboración de un medicamento, en particular de compuestos de la fórmula I marcados con 18F o 19F.
¦ La invención también proporciona un proceso para sintetizar compuestos de la fórmula I marcados con 8F a partir de compuestos precursores de la fórmula I.
¦ La invención también proporciona un proceso para sintetizar compuestos de la fórmula I marcados con 19F a partir de compuestos precursores de la fórmula I.
¦ La presente invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula VI. Estos compuestos sirven como compuestos precursores de los compuestos de la fórmula I por reacción de los compuestos de la fórmula IV con compuestos de la fórmula VI. Los compuestos de la fórmula IV se pueden generar por fluoración con 18F o 9F de un compuesto de la fórmula V.
¦ La invención también proporciona un proceso para sintetizar compuestos de la fórmula I marcados con 18F por reacción de compuestos de la fórmula IV con compuestos de la fórmula VI. Los compuestos de la fórmula IV se pueden generar por fluoración con 18F o 19F de un compuesto de la fórmula V.
¦ La invención también proporciona un conjunto de elementos para preparar una preparación radiofarmacéutica, donde dicho conjunto de elementos comprende un vial sellado que contiene una cantidad predeterminada de o un compuesto precursor de la fórmula I, o o compuestos de la fórmula V y VI.
¦ La presente invención también proporciona un conjunto de elementos para el diagnóstico por imágenes de enfermedades. Más específicamente, los compuestos de esta invención son de utilidad para el diagnóstico por imágenes de enfermedades del CNS incluyendo, pero en un sentido no limitativo, enfermedades inflamatorias y autoinmunes, alérgicas, infecciosas y provocadas por toxinas y provocadas por isquemia, inflamación provocada por fármacos de relevancia fisiopatológica, neuroinflamatorias, neurodegenerativas. En otra forma de realización, los compuestos de esta invención son de utilidad para el diagnóstico por imágenes de tejidos, en particular de .tumores. Los ejemplos de enfermedades inflamatorias y autoinmunes son enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (enfermedades de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn,^ colitis ulcerosa), artritis, ateroma, aterosclerosis, cardiomiopatía inflamatoria, pénfigo, asma, esclerosis múltiple, diabetes, diabetes mellitus de tipo I insulino-dependiente, artritis reumatoide, enfermedades de lupus y otras colagenosas, enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto, "enfermedad de injerto-versus-huésped" y rechazo de transplantes. Los ejemplos de enfermedades alérgicas, infecciosas y provocadas por toxinas y provocadas por isquemia son: sarcoidosis, asma, pneumonitis hipersensible, sepsis, shock séptico, shock por endotoxinas, síndrome de shock tóxico, insuficiencia hepática tóxica, ARDS (síndrome de dificultad respiratoria agüda), eclampsia, , caquexia, infecciones virales agudas (p.ej., mononucleosis, hepatitis fulminante) y daño de órganos de post-reperfusión. Un ejemplo de una inflamación provocada por fármacos de relevancia fisiopatológica es la "respuesta a la primera dosis" después de la administración de anticuerpos anti-linfocitos T tal como OKT3. Un ejemplo de reacciones de inflamación sistémica de de origen aún incierto es la eclampsia.
¦ Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias que están asociadas con la regulación de PBR comprenden demencia, demencia por SIDA, esclerosis lateral amiotrófica, encefalitis, dolor neuropático, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Down, enfermedad difusa de cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, leucoencefalopatía, encefalopatías, encefalopatía séptica, encefalopatía hepática, esclerosis múltiple, mal de Parkinson, enfermedad de Pick, mal de Alzheimer, demencia frontotemporal, esclerosis del hipocampo, neurocistocercosis, epilepsia, accidente cerebrovascular, isquemia, tumores de cerebro, depresión, esquizofrenia, abuso de drogas.
¦ Por ello, la invención también se relaciona con el uso de compuestos para el diagnóstico por imágenes para diagnosticar estas enfermedades asi como para la estratificación de terapias y el monitoreo de terapias.
En una forma de realización preferida, los compuestos de esta invención son de utilidad para el diagnóstico por imágenes de esclerosis múltiple, mal de Alzheimer, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Levy, leucoencefalopatía, epilepsia, dolor neuropático, esclerosis lateral amiotrófica, mal de Parkinson, encefalopatías, tumores de cerebro, depresión, abuso de drogas, enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, ateroma, aterosclerosis, artritis, artritis reumatoide, inflamación provocada por fármacos, inflamación sistémica de origen incierto.
En una forma de realización más preferida, los compuestos de esta invención son de utilidad para el diagnóstico por imágenes de esclerosis múltiple, mal de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, mal de Parkinson, leucoencefalopatía, encefalopatías, epilepsia, tumores de cerebro, abuso de drogas, enfermedades Intestinales inflamatorias crónicas, ateroma, artritis reumatoide, inflamación provocada por fármacos é inflamación sistémica de origen incierto.
En JP 2000-001476 se describen compuestos similares a los divulgados aquí así como su uso para el tratamiento de enfermedades.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: Esquema que muestra las maneras de sintetizar los compuestos de la invención.
Figura 1.1: Captación y eliminación de la radioactividad del [18F] en sangre y cerebro en el tiempo después de inyección i.v. de [18F]-2d en ratones normales (n = 3 por cada tiempo).
Figura 1.2: Captación y eliminación de la radioactividad del [18F] en sangre y cerebro en el tiempo después de inyección i.v. de [18F]-5d en ratones normales (n = 3 por cada tiempo).
Figura 2: Relación de la captación en cerebro en ratones a los 2 min - 30 min (porcentaje de captación de dosis inyectada por cada gramo de tejido (%ID/g)) del compuesto 21 en comparación con FEDAA (3) y DPA-714. Cuanto mayor es el valor de la relación mejor es la relación de señal a valor basal.
Figura 2.1 : Autorradiografía ex vivo de secciones transversales de cerebro de ratas del modelo de ratas tratadas con ácido kalnico y controles simulados respectivos 30 min después de la inyección de [18F]-2d (A-C). Se visualizó la microglía activada sobre las mismas secciones por subsiguiente inmunohistoquímica usando el anticuerpo Ox-42 (D-l). Las ratas tratadas con ácido kaínico (A) se compararon con ratas sometidas a tratamiento simulado (C). Nótese la intensa señal en la región del hipocampo, conocida por ser afectada en este modelo. En las ratas tratadas con ácido kaínico la co-inyección de [19F]-2e bloqueó estas señales (B).
Las barras representan 1000 µ?t? (D, F, H) y 100 µ?t? (E, G, I). Los cortes se ubican a -3, 1 mm del bregma. Las regiones de interés para la cuantificación y el cálculo de la respectiva relación de hipocampo / cerebelo están marcadas con círculos punteados.
Figura 2.2: Autorradiografía ex vivo de secciones transversales de cerebro de rata de ratas tratadas con ácido kaínico y controles simulados respectivos 30 min después de la inyección de [18F]-5d (A-C). Se visualizó la microglía activada sobre las mismas secciones por subsiguiente inmunohistoquímica usando el anticuerpo Ox-42 (D-l). Las ratas tratadas con ácido kaínico (A) se compararon con ratas sometidas a tratamiento simulado (C). Nótese la intensa señal en ia región del hipocampo, conocida por ser afectada en este modelo. En las ratas tratadas con ácido kaínico la co-inyección de [19F]-5e bloqueó estas señales (B).
Las barras representan 1000 pm (D, F, H) y 100 pm (E, G, I). Los cortes se ubican a -3,1 mm del bregma. Las regiones de interés para la cuantificación y el cálculo de la respectiva relación de hipocampo / cerebelo están marcadas con círculos punteados.
Figura 3: Relación de señal-a-valor basal expresada como la relación de hipocampo / cerebelo calculada a partir de señales cuantificadas de autorradiografía ex vivo de cortes de cerebro de ratas tratadas con ácido kaínico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula I R1 y R2 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que comprende (G3)arilo, (G3)arilo sustituido, (G^C CeJalquiOarilo, (G^C CeJalcoxijarilo, (G3- (C2-C8)alquinil)arilo, (G3-(C2-C8)alque-nil)ar¡lo, (G^C CsJalqui arilo sustituido, (G3-(d- C8)alcoxi)ar¡lo sustituido, (G3-(C2-C8)alquinil)arilo sustituido y (G3-(C2-C8)alquenil)arilo sustituido; G , G2 y G3 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que comprende hidrógeno y L, con la condición de que los compuestos de fórmula I contienen exactamente un L; L se selecciona entre el grupo que comprende R3, [18F]fluoro y [19F]fluoro; R3 un grupo saliente; R6 se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno, halo, trifluorometilo, (Ci-C5)alquilo, (C2- C5)alquinilo), (C2-C5)alquenilo y (CrCsíalcoxi; donde n es un entero entre 0 y 6, preferentemente entre 0 y 2, más preferentemente entre 0 y 1 , aún más preferentemente 1 ; incluyendo todas las formas isoméricas de dicho compuesto, incluyendo pero sin limitarse a enantiómeros y diastereoisómeros así como también mezclas racémicas, y cualquier sal, éster, amida, complejo o prodroga aceptable farmacéuticamente del mismo.
En una realización preferida R1 y R2 en la fórmula I se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el sgrupo que comprende (G3)fenilo, (G3-(C1-C5)alquil)fenilo, (G3-(G1-C5)alcoxi)fenilo, (G3-(C2-C5)alquinil)fenilo, (G3-(C2-C5)alquenil)fenilo, (G3)fenilo sustituido, (G3-(C1-C5)alquil)fenilo sustituido, (G^C CsJalcoxiJfenilo sustituido, (G3-(C2-C5)alquinil)fenilo sustituido y (G3-(C2-C5)alquenil)fenilo sustituido; en una realización más preferida R y R2 en la fórmula I se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que comprende (R )(R5)(G3)fenilo, (R4)(R5)(G3-(C C4)alquil)fenilo, (R^R^G^C C^alcoxi enilo, (R4)(Rs)(G3-(C2-C4)alquenil)fenilo y (R4)(R5)(G3-(C2-C4)alquinil)fenilo, en una realización aún más preferida R1 y R2 en la fórmula I se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que comprende (R )(R5)(G3)fenilo, (R4)(R5)(G3-(C2-C3)alquil)fenilo y (R4)(R5)(G3-(C2-C3)alcoxi)fenilo; en la realización más preferida R1 y R2 en la fórmula I se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que comprende (R )(R5)(G3)fenilo y (R4)(R5)(G3-(C2-C3)alcoxi)fenilo; donde R4 y R5 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que comprende hidrógeno, halo, trifluorometilo, (CrCsJalquilo, (C2-C5)alquinilo), (C2-C5)alquenilo y (Ci-Csjalcoxi; en una realización preferida R4 y R5 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que comprende hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; en una realización aún más preferida R4 y R5 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que comprende hidrógeno, fluoro, metilo, y metoxi; en una realización preferida Re se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; en una realización más preferida R6 se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno, fluoro cloro y metilo; en una realización aún más preferida R6 se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno y cloro; en la realización más preferida R6 es hidrógeno; en una realización L es [18F]fluoro; en una realización L es [19F]fluoro; en una realización L es R3; en una realización preferida R3 se selecciona entre el grupo que comprende - (arilo)(X"), -f(heteroarilo)(X"), nitro, -N+(Me)3(X"), halo, en particular cloro, bromo y iodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetilsulfoniloxi, nona-fluorobutilsulfoniloxi, (4-bromo-fenil)sulfoniloxi, (4-nitro-fenil)sulfoniloxi, (2-nitro-fenil)sulfoniloxi, (4-¡sopropil-fenil)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-isopropil:fenil)sulfoniloxi, (2,4,6-trimetil-fenil)sulfon¡loxi, (4-teríbutil-fenil)sulfoniloxi, y (4-metoxi-fenil)sulfonilox¡; en una realización más preferida R3 se selecciona entre el grupo que comprende nitro, -N+( e)3(X' ), halo, en particular cloro, bromo y iodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetilsulfoniloxi, nona-fluorobutilsulfoniloxi, (4-bromo-fenil)sulfoniloxi, (4-nitro-fenil)sulfoniloxi, (2-nitro-fenil)sulfoniloxi, (4-isopropilrfenil)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-isopropil-fe-nil)sulfoniloxi, (2,4,6-trimetil-fenil)sulfoniloxi, (4-íer-fbutil-fenil)sulfoniloxi, y (4-metoxi-fenil)sulfoniloxi; en una realización aún más preferida R3 se selecciona entre el grupo que comprende nitro, -N+( e)3(X"), cloro, bromo, mesiloxi y tosiloxi; donde X" se selecciona entre el grupo que comprende el anión de un ácido inorgánico y el anión de un ácido orgánico; en una realización preferida X' se selecciona entre el grupo que comprende CF3S(0)20', C4F9S(0)20*, CF3COO", H3CCOO", anión yoduro, anión bromuro, anión cloruro, anión perclorato (CI0 "), y anión fosfato; en una realización aún más preferida X' se selecciona entre el grupo que comprende CF3S(0)20"' C4F9S(0)20", anión yoduro, anión bromuro y CF3COO" .
El término "anión de ácidos inorgánicos u orgánicos" como se lo utiliza aquí refiere a la base correspondiente de ácidos minerales, incluyendo pero sin limitarse a: ácidos tales como ácido carbónico, nítrico o sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido perclórico o a la base correspondiente de ácidos orgánicos apropiados los cuales incluyen pero no se limitan a: ácidos tales como ácido alifático, cicloalifático, aromático, aralifático y heterociclico carboxílico y sulfónico, ejemplos de los cuales son los ácidos fórmico, acético, trifíuoroacético, propiónico, succínico, gíicólico, glucólico, láctico, málico, fumárico, pirúvico, benzoico, antranílico, mesílico, fumárico, salicllico, fenilacético, mandélico, embónico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, fantoténico, toluensulfónico, 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutari-1-sulfónico y sulfanllico.
El término "base correspondiente" como se lo utiliza aquí refiere a un ácido que es disociado luego de donar el protón.
En una realización de general formula I, L es R3; estos son los "compuestos precursores" previamente mencionados.
Los "compuestos precursores de fórmula I" preferidos son metansulfonato de 2-[2-({acetil[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]amino}metil)-4-metoxifenoxi]etilo metansulfonato de 2-[2-({acetil[2-(4-iodofenoxi)piridin-3-il]amino}metil)-4-metoxifenoxi]etilo metansulfonato de 2-[2-({acetil[2-(4-clorofenox¡)p¡ridin-3-¡l]amino}metil)-4-metoxifenoxi]etilo -metilbencensulfonato de 3-[2-({acetil[2-(4-iodofenoxi)piridin-3-il]amino}metil)-4-metoxifenoxi]propilo 4-metilbencensulfonato de 3-[2-({acetil[2-(4-clorofenoxi)p¡r¡din-3-il]amino)metil)-4- metoxifenoxi]propilo 4-metilbencensulfonato de 3-[2-({acetil[2-(4-metoxifenoxi)piridin-3-il]amino)metil)-4-metoxifenox¡]propilo En otra realización de fórmula general I, L es [18F]fluoro, estos son los compuestos marcados con 13F de fórmula I.
Los "compuestos marcados con F-18 de fórmula I" preferidos son N-{2-[2-( F)fluoroetoxi]-5-metoxibencil}-N-[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-¡l]acetamida N-[2-(2-(18F)fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il]acetamida N-[2-(2-( 8F)fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(4-metoxifenoxi)piridin-3-il]acetamida N-{2-[3-(18F)fluoropropox¡]-5-metoxibenc¡l}-N-[2-(4-fluorofenox¡)p¡r¡din-3-il]acetam¡da N-[2-[3-(18F)fluoropropox¡]-5-metoxibenc¡l}-N-[2-(4-¡odofenoxi)pir¡din-3-il]acetaÍTiida N-[2-(3-(( 8F))fluoropropox¡)-5-metox¡bencil]-N-[2-(fenox¡) p¡ridin-3-¡l]acetamida N-[2-(3-(18F)fluoropropox¡)-5-metox¡bencil]-N-[2-(2-fluorofenox¡)p¡ridin-3-il]acetamida N-[2-(4-clorofenoxi)piridin-3-il]-N-[2-(3-(18F)fluoropropoxi)-5-metoxibencil]acetamida N-[2-(3-( F)fluoropropoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(4-metoxifenoxi)piridin-3-il]acetamida N-{2-[( F)fluorometoxi]-5-metoxibencil}-N-[2-(4-fIuorofenoxi)piridin-3-il]acetamida N-{2-[( 1 F)fluorometoxi]-5-metoxibencil}-N-[2-(4-iodofenoxi)piridin-3-il]acetamida N-[2-((18F)fluorometoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(fenoxi) piridin-3-il]acetamida N-[2-(( F)fluorometoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il]acetamida N-[2-(4-clorofenoxi)piridin-3-il]-N-[2-((18F)1luorometoxi)-5-metoxibencil]acetamida N-[2-((18F)fluorometox¡)-5-metox¡bencil]-N-[2-(4-metoxifenoxi)piridin-3-¡l]acetamida En otra realización de fórmula general I, L es [19F]fluoro, estos son los "compuestos estándar de referencia de fórmula I" previamente mencionados.
Los "compuestos estándar de referencia de fórmula I" preferidos son -[2-(2-fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]acetamida N-[2-(2-fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(4-iodofenoxi)piridin-3-il]acetamida N-[2-(2-fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(fenoxi) piridin-3-il]acetamida N-[2-(2-fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(2-fluorofenoxi)piridin-3-N]acetamida N-[2-(4-clorofenoxi)pir¡d¡n-3-il]-N-[2-(2-fluoroetoxi)-5-metox¡bencil]acetamida N-[2-(2-fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(4-metoxifenoxi)piridin-3-il]acetamida N-{2-[3-(fluoropropoxi]-5-metoxibencil}TN-[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]acetamida N-[2-(3-fluoropropoxi)-5-metoxibendl]-N-[2-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il]acetamida N-{2-[fluorometoxi]-5-metoxibencil}-N-[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]acetamida N-{2-[fluorometoxi]-5-metoxibencil}-N-[2-(4-iodofenoxi)pir¡din-3-il]acetamida N-[2-(fluorometoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(fenox¡) piridin-3-il]acetamida N-[2-(fluorométox¡)-5-metox¡bencil]-N-[2-(2-fluorofenoxi)p¡ridin-3-il]acetam¡da N-[2-(4-clorofenoxi)pir¡din-3-¡l]-N-[2-(fluorometoxi)-5-metox¡bencil]acetamida N-[2-(fluorometoxi)-5-metox¡bencil]-N-[2-(4-metoxifenoxi)p¡ridin-3-il]acetamida R3 es un grupo saliente conocido o evidente para un especialista en la técnica y que se obtiene, pero en un sentido no limitativo, de los que se describen o nombran en Synthesis (1982), págs. 85-125, tabla 2 (pág. 86; (se debe corregir la última entrada de esta tabla 2: "n-C F9S(0)2-0-nonaflato" en lugar de "n-C4H9S(0)2-0- nonaflato"), Carey y Sundberg, Organische Synthese, (1995), página 279-281 , tabla 5.8; o Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71 -83, esquema 1 , 2, 10 y 15 y otros). (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), en: Schubiger P. A., Friebe ., Lehmann L, (eds), PET-Chemistry - The Driving Forcé in Molecular Imaging. Springer, Berlín Heidelberg, págs.15-50, explícitamente: esquema 4 pág. 25, esquema 5 pág 28, tabla 4 pág 30, Fig 7 pág 33).
Debe quedar claro que cada vez que en esta descripción se usen los términos "arilo", " eteroarilo" o cualquier otro término que haga referencia a un sistema aromático, también incluyen la posibilidad de sustituir dicho sistema aromático por uno o más sustituyentes apropiados, tales como OH, halo, (C C6)alquilo, CF3, CN, (Ci-C6)alquenilo, (C C6)alquinilo, (d-C^alcoxi, NH2, N02, S(0)2OH, -S(0)2NH2, etc.
El término "arilo", según se emplea en la presente, ya sea solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos o bicíciicos que contienen entre 6 y 12 carbonos en la porción del anillo, preferentemente 6-10 carbonos en la porción del anillo, tales como fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, que a su vez pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente e individual del grupo que comprende halo, nitro, ((C C6)alquil)carbonilo, ciano, nitrilo, hidroxilo, trifluorometilo, ((d-CeJalquilJ-sulfonilo, (d-CsJalquilo, (C1-C6)alcoxi y ((d-Ce^alquilsulfanilo. Como se indicó previamente, dicho "arilo" puede estar sustituido además con uno o varios sustituyentes.
El término "heteroarilo", según se emplea en la presente, se refiere a grupos que tienen entre 5 y 14 átomos del anillo; 6, 10 ó 14 electrones ? (pi) compartidos en un ordenamiento cíclico; y que contienen átomos de carbono (que se pueden sustituir con halo, nitro, (d-C6)carbonilo, ciano, nitrilo, trifluorometilo, (d-C6)sulfonilo, (Ci-C6)alquilo, (d-C6)alcox¡ o (d-C6)sulfanilo) y 1, 2, 3 6 4 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o azufre (donde los ejemplos de grupos heteroarilo son: grupos tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo, furanilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, 2/-/-pirrolilo, pirrolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pírimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo y fenoxazinilo).
Un heteroarilo puede sustituirse con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de manera independiente e individual del grupo que comprende halo, nitro, ((d-C6)alquil)carbonilo, ciano, nitrilo, hidroxilo, trifluorometilo, ((d-C6)alquil)sulfonilo, (d-C6)alquilo, (C C6)alquenilo, (Cr C6)alquinilo, (C C6)alcoxi y (Ci-CeJsulfanilo. Como se indicó previamente, dicho "heteroarilo" puede estar sustituido además con uno o varios sustituyentes.
Según se usa de aquí en adelante en la* descripción de la invención y en las reivindicaciones, el término "alquilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con entre 1 y 10 átomos de carbono tal como, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, fer-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, decilo. Los grupos alquilo también pueden ser sustituidos, tal como con átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alcoxi C C4 o grupos arilo C6-C12 (que, a su vez, también pueden estar sustituidos, tal como con entre 1 y 3 átomos de halógeno). Más preferentemente el alquilo es alquilo Crdo, alquilo C C6 o alquilo C C4.
Según se usa de aquí en adelante en la descripción de la invención y en las reivindicaciones, los términos "alquenilo" y "alquinilo" se definen de manera similar al grupo alquilo, pero contienen al menos un doble o triple enlace carbono-carbono, respectivamente.
Según se usa de aquí en adelante en la descripción de la invención y en las reivindicaciones, el término "alcoxi (o alquiloxi) se refiere a grupos alquilo unidos respectivamente por un átomo de oxígeno, donde la porción alquilo es como se definió precedentemente.
Según se usa en la presente en la descripción de la invención y en las reivindicaciones, el sustituyente G3 definido previamente y siendo parte de los sustituyentes "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y "alcoxi" se puede unir por cualquier carbono del correspondiente sustituyente "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y "alcoxi". Así, por ejemplo, el término "(G^C CeJalcox arilo" incluye diferentes posibilidades con respecto a la isomería de posición, por ejemplo (G3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-0-)arilo, (CH3-CH2-CH2-CH(G3)-CH2-CH2-CH2-CH2-0-)arilo y (CH(-CH2-CH2-G3)(-CH2-CH3)-CH2-CH2-CH2-0-)arilo, etc..
Cada vez que se usa el término "sustituido", pretende indicar que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en la expresión que emplea "sustituido" está reemplazado con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo indicado y que el resultado de la sustitución sea un compuesto químicamente estable, es decir un compuesto que sea suficientemente resistente como para soportar el aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en una composición farmacéutica. Los grupos de sustituyentes se pueden seleccionar entre átomos de halógeno (flúor, cloro, bromo, iodo), grupos hidroxilo, -S03H, nitro, (((VCeJalqui carbonilo, ciano, nitrilo, trifluorometilo, ((Ci-C6)alqu¡l)sulfoniloi (C C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (CrC6)alquinilo, ((- CeJalcoxi y (C CeJsulfanilo.
En un segundo aspecto de la invención, los compuestos de la fórmula I marcados con 18F y los compuestos de la fórmula I de referencia 19F estándar se proveen como un medicamento o como un fármaco.
La invención también se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula I marcados con 18F y de los compuestos de la fórmula I de referencia 19F estándar en la elaboración de un medicamento o un fármaco para tratamientos.
En una forma de realización más preferida, el uso se refiere al tratamiento de una enfermedad del CNS. Las enfermedades del CNS incluyen, pero en un sentido no limitativo: enfermedades inflamatorias y autoinmunes, alérgicas, infecciosas y provocadas por toxinas y provocadas por isquemia, enfermedades con inflamación provocada por fármacos de relevancia fisiopatológica, neuroinflamatorias y neurodegenerativas.
Más preferentemente, la enfermedad del CNS se selecciona entre esclerosis múltiple, mal de Alzheimer, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Levy, leucoencefalopatía, epilepsia, dolor neuropático, esclerosis lateral amiotrófica, mal de Parkinson, encefalo-patías, tumores de cerebro, depresión, abuso de drogas, enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, ate-roma, aterosclerosis, artritis, artritis reumatoide, inflamación provocada por fármacos, inflamación sistémica de origen incierto.
En una forma de realización la enfermedad es artritis reumatoide.
La presente invención también está dirigida a un método de tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central, definida precedentemente, que comprende el paso de introducir en un paciente una cantidad adecuada de un compuesto de la fórmula I, preferentemente de un compuesto de la fórmula I marcado con 18F o de un compuesto de la fórmula I 19F de referencia estándar.
En un tercer aspecto de la invención, los compuestos de la fórmula I marcados con 8F se proporcionan como agentes para obtener imágenes de diagnóstico o como agentes para diagnóstico por imágenes, preferentemente como agentes para diagnóstico por imágenes para aplicaciones con PET. Para los especialistas en la técnica resultará evidente que los compuestos de la fórmula I y derivados relacionados, por ejemplo un compuesto de la fórmula I en donde L = iodo (por ejemplo 1-123) son adecuados como agentes de diagnóstico por imágenes para aplicaciones de SPECT.
La invención también se relaciona con el uso de compuestos de la fórmula I marcados con 18F en la elaboración de un agente de diagnóstico por imágenes.
En una forma de realización más preferida, el uso se refiere al diagnóstico por imágenes de enfermedades del CNS. Las enfermedades del CNS incluyen, pero en un sentido no limitativo enfermedades inflamatorias y autoinmunes, alérgicas, infecciosas y provocadas por toxinas y provocadas por isquemia, enfermedades con inflamación provocada por fármacos de relevancia fisiopatológica, neuroinflamatorias y neurodegenerativas.
Más preferentemente, la enfermedad del CNS se selecciona entre esclerosis múltiple, mal de Alzheimer, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Levy, leucoencefalopatía, epilepsia, dolor neuropático, esclerosis lateral amiotrófica, mal de Parkinson, encefalopatías, tumores de cerebro, depresión, abuso de drogas, enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, ateroma, aterosclerosis, artritis, artritis reumatoide, inflamación provocada por fármacos, inflamación sistémica de origen incierto.
La presente invención también está dirigida a un método de diagnóstico por imágenes que comprende el paso de introducir en un paciente una cantidad detectable de un compuesto de la fórmula I marcado con 18F y diagnosticar dicho paciente con las imágenes.
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I muestran una buena captación inicial en cerebro y una buena eliminación en tiempos posteriores. Este hecho queda expresado por la relación de la captación en cerebro en ratones a los 2 min a 30 min (porcentaje de captación de la dosis inyectada por cada gramo de tejido (%ID/g)). Cuanto mayor es el valor de la relación mejor es la relación de señal a valor basal. Asi, por ejemplo, el compuesto 21 tiene una relación superior de 4,85 en comparación, por ejemplo, con FEDAA (3) que muestra una relación de 2,00 y DPA-714 (1.2) que muestra una relación de 2,43 (compárese con la fig. 2).
N-{2-[2-( 8F)fluoroetoxi]-5-metoxibencil}-N-[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]acetamida En un cuarto aspecto de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la fórmula I, preferentemente compuestos de la fórmula I marcados con 18F o compuestos de la fórmula I 19F de referencia estándar, o una sal de un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato, un complejo, un éster, una amida, un solvato o una prodroga del mismo. Preferentemente, la composición farmacéutica comprende un vehículo, diluyente, adyuvante o excipiente fisiológicamente aceptable.
En una forma de realización preferida, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden un compuesto de la fórmula I que es una sal, hidrato, complejo, éster, amida, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según se usa de aquí en adelante en la descripción de la invención y en las reivindicaciones, los términos "ácido inorgánico" y "ácido orgánico" se refiere a ácidos minerales, que incluyen, pero en un sentido no limitativo: ácidos tales como ácido carbónico, nítrico, clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, fosfórico, ácido perclórico o sulfúrico o sales ácidas de los mismos tal como sulfato ácido de potasio, o ácidos orgánicos apropiados que incluyen, pero en un sentido no limitativo: ácidos tales como ácidos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, trifluoracético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, fumárico, pirúvico, benzoico, antranílico, mesílico, fumárico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, fantoténico, toluensulfónico, trifluorometansulfónico, 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4rnonafluorobutan-1-sulfónico y sulfanílico, respectivamente.
En un quinto aspecto de la invención, se proporciona una composición radiofarmacéutica comprende un compuesto de la fórmula I marcado con 18F o una sal farmacéuticamente aceptable de un ácido inorgánico u orgánico del mismo, un hidrato, un complejo, un éster, una amida, un solvato o una prodroga del mismo.
Preferentemente, la composición farmacéutica comprende un vehículo, diluyente, adyuvante o excipiente fisiológicamente aceptable.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, preferentemente los compuestos marcados radioactivamente de acuerdo con la Fórmula I provistos por la invención, se pueden administrar por vfa intravenosa en cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, medios convencionales tales como un medio salino acuoso, o en el medio plasmático sanguíneo, como una composición farmacéutica para inyección intravenosa. Dicho medio también puede contener materiales farmacéuticos convencionales, tales como, p.ej., sales para ajustar la presión osmótica farmacéuticamente aceptables, soluciones amortiguadoras, conservantes y semejantes. Entre los medios preferidos se puede mencionar una solución salina fisiológica y plasma.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados son conocidos por un especialista en la técnica. En este sentido, se puede hacer referencia, p.ej., a Remington's Practice of Farmacy, 13a ed. y J. of Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 52, N°5, Sept-Oct., págs. 238-311 , incluidas en la presente a modo de referencia.238-311 , incluidas en la presente a modo de referencia.
La concentración de los compuestos de la fórmula I, preferentemente del compuesto marcado con 18F de acuerdo con la presente invención y el vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, en un medio acuoso, varía con el campo de uso particular. Una cantidad suficiente está presente en el vehículo farmacéuticamente aceptable cuando se obtiene una visualización satisfactoria del blanco del diagnóstico por imágenes (por ejemplo, PBR (translocadpr o una región inflamada o un tumor).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular los compuestos marcados radioactivamente con 18F de acuerdo con la presente invención, es decir los compuestos de la fórmula I marcados con 18F provistos por la invención, se pueden administrar por vía intravenosa en cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable, p.ej., un medio convencional tal como un medio salino acuoso, o en un medio de plasma sanguíneo, como una composición farmacéutica para inyección intravenosa. Dicho medio también puede contener materiales farmacéuticos convencionales, tales como, p.ej., sales para ajustar la presión osmótica farmacéuticamente aceptables, soluciones amortiguadoras, conservantes y semejantes. Entre los medios preferidos se encuentran la solución salina normal y el plasma. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados son conocidos por un especialista en la técnica. En este sentido, se puede hacer referencia, p.ej., a Remington's Practice oí Pharmacy, 1 1 a ed. y J. of Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 52, N° 5, Sept-Oct:, págs. 238-311.
De acuerdo con la invención, los compuestos marcados radioactivamente que son de la Fórmula química general I I ya sea como una composición neutra o como una sal con un contraión farmacéuticamente aceptable, se administran en una dosis inyectable unitaria individual. Se puede utilizar cualquiera de los vehículos comunes conocidos por el especialista en la técnica, tales como solución salina estéril o plasma, luego de su marcación radioactiva, para preparar la solución inyectable para diagnosticar por imágenes diferentes órganos, tumores y similares, de acuerdo con la invención. Por lo general, la dosis individual a administrar como agente de diagnóstico tiene una radiactividad de entre aproximadamente 0,1 mCi y aproximadamente 100 mCi, preferiblemente entre 1 mCi y 20 mCi. Para un agente de radioterapia, la radiactividad de la dosis terapéutica individual es de entre aproximadamente 10 mCi y 700 mCi, preferiblemente entre 50 mCi y 400 mCi. La solución a inyectar como unidad de dosificación comprende entre 0,01 mi aproximadamente y 30 mi aproximadamente. Para fines de diagnóstico, después de la administración intravenosa, el diagnóstico por imágenes del órgano o enfermedad in vivo, puede tener lugar en unos pocos minutos. Sin embargo, el diagnóstico por imágenes tiene lugar, si se desea, luego de horas o incluso más, después de la inyección en los pacientes. En la mayoría de los casos, se acumulará una cantidad suficiente de la dosis administrada en el área a diagnosticar en aproximadamente 0,1 hora, para permitir la toma de imágenes centellográficas. Es posible utilizar cualquier método convencional para producir imágenes centellográficas con fines de diagnóstico de acuerdo con esta invención.
Según se usa de aquí en adelante en la descripción de la invención y en las reivindicaciones, el término "prodroga" se refiere a cualquier compuesto unido en forma covalente, que libera el fármaco parental activo de acuerdo a la fórmula I, preferentemente el compuesto marcado con 18F de la fórmula I.
El término "prodroga", según se usa en todo este texto, se refiere a los derivados farmacéuticamente aceptables tales como ésteres, amidas y fosfatos, de modo que el producto de biotransformación in vivo resultante del derivado es la droga activa como se define en los compuestos fórmula (I). La referencia de Goodman y Gilman {The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", págs. 13 a 15) que describe prodrogas de una manera general se incorpora en la presente. Las prodrogas de un compuesto de la presente invención se preparan por modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de modo que las modificaciones se clivan, o en la manipulación de rutina o in vivo, del compuesto principal. Las prodrogas de los compuestos de la presente invención incluyen aquellos compuestos donde p.ej. un grupo hidroxilo, tal como el grupo hidroxilo en el átomo de carbono asimétrico, o un grupo amino se une a cualquier grupo que, cuando la prodroga se administra a un paciente, se diva para formar un hidroxilo libre o amino libre, respectivamente.
Los ejemplos típicos de prodrogas se describen, por ejemplo, en WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 y WO 99/33792 que se incorporan todas en la presente a modo de referencia.
Las prodrogas se caracterizan por su excelente solubilidad en agua, biodisponibil dad aumentada y por metabolizarse rápidamente in vivo dando los inhibidores activos.
El especialista en la técnica encontrará que resulta evidente que la reacción de radiofluoración de los compuestos de la fórmula I en donde L es R3, puede producir productos secundarios y compuestos que no están representados por la fórmula I. Estos productos se caracterizan por el hecho que,p.ej.,L es hidroxilo o -N(Me)2, (opcionalmente junto con reacciones de sustracción nucleofílica aromática) o que, p.ej., L es hidroxilo, que.p.ej., ef compuesto precursor se dimeriza como un éter o que el grupo saliente es eliminado dando como resultado un alqueno correspondiente(opcionalmente junto con reacciones de sustracción nucleofílica aromática). Dichos productos secundarios y derivados similares se separan típicamente de la mezcla de reacción pero aún puede formar parte en determinadas cantidades en la composición radiofarmacéutica administrada a un paciente o mamífero.
En un sexto aspecto la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula I, donde L es [19F]fluoro, los compuestos de fórmula I preferidos, siendo L [19F]fluoro son: N-[2-(2-fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]acetamida N-[2-(2-fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(4-iodofenoxi)piridin-3-il]acetamida N-[2-(2-fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(2-fluorofenox¡)p¡ridin-3-¡l]acetam¡da N-[2-(4-clorofenoxi)pir¡d¡n-3-il]-N-[2-(2-fIuoroetox¡)-5-metoxibencil]acetam¡da N-[2-(2-fluoroetox¡)-5-metoxibenc¡l]-N-[2-(4-metoxifenoxi)p¡rid¡n-3-il]acetam¡da N-{2-[3-(fluoropropox¡]-5-metoxibenc¡l}-N-[2-(4-fluorofenox¡)pirid¡n-3-il]acetamida N-{2-[3-(fluoropropoxi]-5-metoxibencil}-N-[2-(4-iodofenoxi)piridin-3-il]acetamida s N-[2-(3-(fluoropropoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(fenoxi) piridin-3-il]acetamida N-[2-(3-fluoropropoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il]acetamida N-[2-(4-clorofenoxi)piridin-3-il]-N-[2-(3-fluoropropoxi)-5-metoxibencil]acetamida N-[2-(3-(fluoropropox¡)-5-metox¡benc¡l]-N-[2-(4-metoxifenoxi)p¡ridin-3-¡l]acetamida N-(2-[fluorometox¡]-5-metox¡bencil}-N-[2-(4-fluorofenoxi)p¡r¡d¡n-3-¡l]acetamida N-{2-[fluorometoxi]-5-metoxibencil}-N-[2-(4-iodofenoxi)piridin-3-il]acetamida N-[2-(fluorometoxi)-5-metox¡bencil]-N-[2-(fenoxi) pirid¡n-3-il]acetamida N-[2-(fluorometoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il]acetamida N-[2-(4-clorofenoxi)pirid¡n-3-il]-N-[2-(fIuorometoxi)-5-metox¡bencil]acetamida N-[2-(fluorometoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(4-metoxifenoxi)piridin-3-il]acetamida Si existe un centro quiral u otra forma de un centro isomérico en un compuesto de acuerdo con la presente invención, se consideran que la presente abarca todas las formas de dichos estereoisómeros, incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros. Se pueden usar compuestos que contienen un centro quiral como una mezcla racémica o como una mezcla enriquecida enantioméricamente, o la mezcla racémica se puede separar con el uso de técnicas bien conocidas y se puede usar sólo un enantiómero individual. En los casos en los cuales los compuestos tienen dobles enlaces carbono-carbono insaturados, los isómeros (Z) y los isómeros (E) se encuentran dentro del alcance de esta invención. En los casos en donde los compuestos pueden existir en las formas tautoméricas, tal como tautómeros ceto-enol, cada forma tautomérica se contempla como incluida dentro de esta invención ya sea si existe en equilibrio o predominantemente en una forma.
A menos que se especifique de otra manera, cuando se hace referencia a los compuestos de la fórmula la presente invención per se así como a cualquier composición farmacéutica de los mismos, la presente invención incluye todos los hidratos, sales, solvatos, complejos y prodrogas de los compuestos de la invención. Las prodrogas comprenden cualquier compuesto unido de manera covalente, que libera al fármaco principal activo de acuerdo con la fórmula !.
El término "halo" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I).
En un séptimo aspecto la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula IV donde R10 se selecciona entre el grupo que comprende (Ci-C6)alquilo y hidrógeno; R16 se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno, halo, trifluorometilo, (CrC5)alquilo, (C2-C5)alquinilo), (C2-C5)alquenilo y (CVCsJalcoxi; A3 y A4 son iguales o diferentes y de la estructura (R12)(R )(R5)fenilo; R12 se selecciona entre el grupo que comprende R13 y hidrógerio; R13 es hidroxi, con la condición de que los compuestos de fórmula VI contienen exactamente un R13; R4 y R5 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que comprende hidrógeno, halo, trifluorometilo, (CVCsJalquilo, (C2-C5)alquinilo), (C2-C5)alquenilo y (<-V C5)alcoxi; incluyendo todas las formas isoméricas de dicho compuesto, incluyendo pero sin limitarse a enantiómeros y diastereoisómeros así como también mezclas racémicas, y cualquier sal, éster, amida, complejo o prodroga aceptable farmacéuticamente del mismo.
En una realización preferida R 6 se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno, fluoro, cloro, iodo, metilo, metoxi y trifluorometilo; en una realización1 más preferida R16 se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno, fluoro, cloro, iodo y metilo; en una realización aún más preferida R16 se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno y cloro; en la realización más preferida R16 es hidrógeno; en una realización preferida R4 y R5 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que comprende hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; en una realización más preferida R4 y R5 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que comprende hidrógeno, fluoro, metilo, y metoxi; en una realización preferida R10 se selecciona entre el grupo que comprende metilo y hidrógeno; con la condición de que los compuestos de fórmula VI contienen exactamente un R12.
En un octavo aspecto de la presente invención está dirigida a un método para obtener los compuestos de fórmula I, donde L es [ 8F]fluoro o [19F]fluoro.
De manera sorprendente se han identificado dos métodos para obtener dichos compuestos.
En un primera realización, se hace reaccionar un compuesto precursor de acuerdo con la fórmula I, donde L es R3 como se define precedentemente, con un agente de fluoración con F.
Preferentemente, dicho agente de fluoración con F es un compuesto que comprende F-aniones, preferentemente un compuesto seleccionado entre el grupo que comprende 4, 7, 13, 16, 21 , 24-héxaoxa-1 ,10-diazabiciclo[8,8,8]-hexacosano KF, p.ej. sal de éter-crown Kryptofix KF, KF, HF, KHF2, CsF, NaF y sales tetraalquilamonio de F, tales como N(butilo) F (fluoruro de tetrabutilamonio), y donde F = 18F o 19F.
Más específicamente, con respecto a compuestos marcados con 18F de fórmula I, la primer realización de un método de radiomarcado para obtener un compuesto marcado con 18F de fórmula I comprende el paso de - Radiomarcar con 18F un compuesto de fórmula I que tiene un grupo saliente apropiado con un agente de fluoración para obtener un compuesto marcado con 18F de fórmula I, El término "radiomarcar" una molécula, como se lo utiliza aquí, usualmente refiere a la introducción de un átomo de 18F en la molécula.
El agente de fluoración se define como precedentemente, donde F = 18F.
En una segunda realización, un método de síntesis de compuestos de Fórmula I, donde L es [18F]fluoro o [19F]fluoro, comprende los pasos: - Fluorar con F un compuesto de fórmula V V fórmula V con un agente de fluoración con F para dar un compuesto de fórmula IV, fórmula IV - sustituir ducho compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula VI fórmula VI donde F en la fórmula IV es [18F]fluoro o [19F]fluoro, a es un entero entre 0 y 5, preferentemente entre 0 y 2, más preferentemente entre 0 y 1 , B un grupo saliente, preferentemente haló, en particular cloro, bromo, lodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetilsulfoniloxi, nona-fluorobutilsulfoniloxi, (4-bromo-fenil)sulfon¡loxi, (4-nitro-fenil)sulfoniloxi, (2-nitro-fenil)sulfoniloxi, (4-isopropil-fenil)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-isopropil-fenil)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-me-til-fenil)sulfon¡loxi, (4-terrbutil-fenil)sulfoniloxi, y (4-metoxi-fenil)sulfoniloxi; R10 se selecciona entre el grupo que comprende (C CeJalquilo y hidrógeno; R16 se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno, halo, trifluorometilo, (CrCsJalquilo, (C2- C5)alquinilo), (C2-C5)alquenilo y (C C5)alcoxi; A3 y A4 son iguales o diferentes y de la estructura (R12)(R4)(R5)fenilo; R12 se selecciona entre el grupo que comprende R13 y hidrógeno; R13 es hidroxi, con la condición de que los compuestos de fórmula VI contienen exactamente un R13; R4 y R5 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que comprende hidrógeno, halo, trifluorometilo, (CrCsJalquílo, (C2-C5)alquinilo), (C2-C3)alquenilo y (C C5)alcoxi; en una realización preferida R4 y R5 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que comprende hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; en una realización más preferida R4 y R5 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que comprende hidrógeno, fluoro, metilo, y metoxi; en una realización preferida R10 se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno y metilo; en una realización preferida R16 se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno, fluoro, cloro, iodo metilo, metoxi y trifluorometilo; en una realización más preferida R16 se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno, fluoro, cloro, iodo y metilo; en una realización aún más preferida R16 se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno y cloro; en la realización más preferida R 6 es hidrógeno; donde dicho agente de fluoración con F es como se define precedentemente, y donde F = 18F o 19F, con la condición de que los compuestos de fórmula VI contienen exactamente un R 2.
Preferentemente, B se selecciona entre el grupo que comprende iodo, bromo, cloro, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetilsulfoniloxi, y nona-fluorobutilsulfoniloxi.
Más específicamente la segunda realización de un método de radiomarcado para obtener un compuesto marcado con 18F de fórmula I comprende los pasos de - radiomarcar con 18F un compuesto de fórmula V, con un agente de fluoración para dar un compuesto de fórmula IV, y - sustituir un compuesto de fórmula IV con un compuesto de Fórmula VI. El compuesto marcado con 18F de Fórmula IV es 18, B IV o sales aceptable farmacéuticamente de un ácido inorgánico u orgánico del mismo, hidratos, complejos, esteres, amidas, solvatos o prodrogas del mismo, . donde B un grupo saliente; el grupo saliente B es conocido y obvio para aquellos entrenados en el arte y se puede tomar de pero sin limitarse a aquellos descritos o nombrados en Synthesis (1982), p. 85-125, tabla 2 (p. 86; (la última entrada de esta tabla 2 debe ser corregida: "n-C4F9S(0)2-0- nonaflato" en lugar de "n-C4H9S(0)2-0-nonaflato"), Carey y Sundberg, Organische Synthese, (1995), pág. 279-281 , tabla 5,8; o Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, esquema 1 , 2, 10 y 15; en una realización más preferida B se selecciona entre el grupo que comprende: a) yodo, b) bromo, c) cloro, d) mesiloxi, e) tosiloxi, f) trifluormetilsulfoniloxi y g) nonafluorobutilsulfoniloxi; a es un entero entre 0 y 4, preferentemente a es un entero entre Ó y 2 y más preferentemente a es un entero entre 0 y 1 ; El compuesto de Fórmula V es V o sales aceptable farmacéuticamente de un ácido inorgánico u orgánico del mismo, hidratos, complejos, ésteres, amidas, solvatos o prodrogas del mismo, donde B se define como precedentemente para compuestos de Fórmula IV, y a se define como precedentemente para compuestos de Fórmula IV, El agente de fluoración se define como precedentemente.
En una realización preferida, el agente de fluoración es un derivado de isótopo radiactivo de flúor.
Más preferentemente el derivado isótopo radiactivo de flúor es un derivado de 8F. Más preferentemente, el derivado de 18F es 4,7, 13, 16,21 ,24-Hexaoxa-1 , 10-diazabiciclo[8,8,8]-he-xacosano K18F (sal de éter-crown Kryptofix K18F), K18F, H18F, KH18F2, Cs18F, Na18F o sal tetraal-quilamonio de 18F (e.g.[F-18] fluoruro de tetrabutilamonio). Más preferentemente, el agente de fluoración es K18F, H18F, o KH18F2 , más preferentemente K18F (anión fluoruro 18F).
La reacción de radiofluoración se puede conducir, p.ej. en un recipiente de reacción típico (p.ej. un vial de Wheaton) que es conocido por un especialista en la técnica o en un microrreactor. La reacción se puede calentar mediante métodos típicos, p.ej. un baño de aceite, bloque de calentamiento o microondas. Las reacciones de radiofluoración se realizan en dimetilformamida, con carbonato de potasio como base y "kryptofix" como éter corona. Pero también se pueden usar otros solventes conocidos por los especialistas en la técnica. Las posibles condiciones incluyen, pero en un sentido no limitativo: dimetilsulfóxido y acetonitrilo como solvente y carbonato de tetraalquilamonio y de tetraalquilfosfonio como base. En esta reacción se puede usar agua y/o al-cohol como co-solvente. Las reacciones de marcación con flúor radioactivo se llevan a cabo en un lapso entre uno y 60 miuntos. Los tiempos de reacción preferidos comprenden entre cinco y 50 minutos. Otros tiempos de reacción preferidos comprenden entre 10 y 40 min. Estas y otras condiciones para dichas reacciones de radiofluoración son conocidas por los especialistas en la técnica (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), en: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Forcé in Molecular Imaging. Springer, Berlín Heidelberg, págs.15-50). La radiofluoración se puede conducir en una "celda caliente" y/o mediante el uso de un módulo (revisión: Krasikowa, Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling (2006), en: Schubiger P.A, Friebe M., Lehmann L, (eds), PET- Chemistry - The Driving Forcé in Molecular Imaging. Springer, Berlín Heldelberg, págs. 289-316) que permite una síntesis automática o semiautomática.
Además, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En una forma de realización, dicha compuesto es un compuesto marcado con 18F.
En otra forma de realización, dicho compuesto es un compuesto marcado con 19F.
En aún otra forma de realización, dicho compuesto es un compuesto precursor.
La invención también proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención, preferentemente un compuesto de 13F o marcado con 9F de acuerdo con la presente invención, o una composición de acuerdo con la presente invención para su uso como un agente farmacéutico o diagnóstico o un agente de diagnóstico por imágenes.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención, preferen-temente un compuesto de 18F o marcado con 9F de acuerdo con la presente invención, o una composición de acuerdo con la presente invención, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o el diagnóstico y/o el diagnóstico por imágenes de enfermedades del sistema nervioso central (CNS).
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula I marcado con 18F o un composición que contiene a dicho compuesto para su uso como un agente de diagnóstico o agente de diagnóstico por imágenes, en particular para enfermedades del sistema nervioso central. .
La invención también proporciona, un conjunto de elementos que comprende un vial sellado que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto a) que es un compuesto precursor de la fórmula I, o b) un compuesto de la fórmula V y un compuesto de la fórmula VI, definido precedentemente.
La invención también proporciona un método para detectar la presencia del receptor PBR (proteína translocadora) en el cuerpo de un paciente, preferentemente para el diagnóstico por imágenes de una enfermedad del sistema nervioso central en un paciente, que comprende: introducir en el cuerpo de un paciente una cantidad detectable de un compuesto marcado con 18F de acuerdo con la presente invención o una composición que comprende dicho compuesto, y detectar dicho compuesto o dicha composición por tomografía de emisión de positrones (PET).
La invención también proporciona un método de tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central que comprende el paso de introducir en un paciente una cantidad adecuada de un compuesto de acuerdo con la presente invención, preferentemente de un compuesto de 8F o marcado con 19F de acuerdo con la presente invención.
El esquema de síntesis general del andamiaje tricíclico que comprende sistemas de anillos aromáticos A, B y C se muestra en el esquema 1: Por consiguiente, los compuestos de tipo E1 se alquilan con aniones de fenol para obtener compuestos de tipo E2, en tanto "(N)" representa un sustituyente que contiene nitrógeno, preferentemente nitro, y "(X)" representa un grupo saliente, p.ej. halo. El sustituyente "(N)" es convertido en un derivado anilina E3 mediante métodos que son conocidos por los especialistas en la'técnica (p. ej. si "(N)" es nitro entonces una reacción de hidrogenación conduce al compuesto E3 deseado). La reacción de aminación reductora con aldehidos de tipo E8 conduce a anilinas de tipo E4.
[F-18] E7 [F-19] Esquema 1 Los compuestos de tipo E3 también se pueden convertir en compuestos de E5 mediante una reacción de amidación o N-acetilación conocida por los especialistas en la técnica. Los compuestos de tipo E4 se pueden convertir en amidas de tipo 6. Pero las reacciones de alquilación de los compuestos de tipo E5 con agentes alquilantes de tipo E9 que representan aP'anillo C" también conducen a compuestos de tipo E6. Hay dos abordajes para introducir la marca F-18 (y opcionalmente también la correspondiente marca F-19). Por ej.,la instalación de un grupo saliente adecuado se puede lograr por mesilación del alcohol correspondiente (compárese con el esquema 2:(9) -»(10)). Pero además.la reacción de alquilación de pequeños bloques de construcción marcados con F-18(grupos prostéticos, E 10) se puede usar para ligarlos a un grupo funcional nucleofdico que está siendo introducido en los compuestos de tipo E6(compárese con el esquema 3,(15)-» (19)).
El Esquema 2 describe un ejemplo particular de métodos para sintetizar compuestos de la fórmula I: Esquema 2 La anilina 6 (J. Med Chem. (2002), 45, 23, 5182-5185) y el aldehido 7 (EP1894915A1 ) son convertidos en una reacción de aminación reductora usando tris(acetoxi)borohidruro de sodio. La subsiguiente reacción de acetilación de la anilina secundaria cruda conduce al producto deseado 8. El éter de tetrahidropiranilo 8 es olivado bajo condiciones ácidas usando PPTS en metanol. El alcohol deseado 9 es convertido en el correspondiente mesilato 10 usando cloruro de mesilo y trietilo y base de Hünig en diclorometano. La subsiguiente fluoración con KF y kryptofix conduce al compuesto marcado con [F-18] 11 deseado. La reacción de radiofluoración se puede conducir, por ejemplo en un recipiente de reacción típico (por ejemplo un vial de Wheaton) que es conocido por un especialista en la técnica o en un microrreactor. La reacción se puede calentar mediante métodos típicos, p.ej.un baño de aceite, bloque de calentamiento o microondas. Las reacciones de radiofluoración se realizan en dimetilformamida, con carbonato de potasio como base y "kryptofix" como éter corona. Pero también se pueden usar otros solventes conocidos por los especialistas en la técnica. Las posibles condiciones incluyen, pero en un sentido no limitativo: dimetilsulfóxido y acetonitrilo como solvente y carbonato de tetraalquilamonio y tetraalquilfosfonio como base. En esta reacción se puede usar agua y/o alcohol como co-solvente. Las reacciones de marcación con flúor radioactivo se llevan a cabo en un lapso entre uno y 60 minutos. Los tiempos de reacción preferidos comprenden entre cinco y 50 minutos. Otros tiempos de reacción preferidos comprenden entre 10 y 40 min. Estas y otras condiciones para dicha radiofluoración son conocidas por los especialistas en la técnica (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), en: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L, (eds), PET-Chemistry - The Driving Forcé in Molecular Imaging. Springer, Berlín Heidelberg, págs.15-50). La radiofluoración se puede conducir en una "celda caliente" y/o mediante el uso de un módulo (revisión: Krasikowa, Synthesis Modules and Automation in F-Í8 labeling (2006), en: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L, (eds), PET-Chemistry - The Driving Forcé in Molecular Imaging. Springer, Berlín Heidelberg, págs. 289-316) que permite una síntesis automática o semiautomática.
Otro abordaje se muestra a modo de ejemplo en el esquema 3: La anilina 12 (ABCR) y el aldehido 13 {Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007), 2614-2617) se hacen reaccionar entre sí mediante una reacción de aminación reductora usando tris(acetoxi)borohidruro de sodio. La subsiguiente acetilación del producto crudo conduce al producto deseado 14. El éter bencílico 14 es clivado mediante métodos que son conocidos por los especialistas en la técnica. Típicamente, se usa una hidrogenación catalítica heterogénea con hidrógeno y paladio sobre carbón para obtener el fenol 15. El fenol 15 se puede alquilar con bromuro de [18F]-fluoroetilo (que es generado a partir de triflato de 2-bromoetilo (Bioorg. Med. Chem.; 11 ; 12; 2003; 2519 - 2528)) para obtener el compuesto 19. La alquilación del compuesto 15 con bromuro de 2-benciloxi-etilo usando carbonato de sodio como base en acetonitrilo conduce al compuesto 16. El compuesto 15 también se puede alquilar con í-fluoro-2-iodoetano o con 1-bromo-2-fluoroetano. El producto de esta conversión es la correspondiente referencia estándar de F-19 20 para los experimentos de radiofluoración usando el mesilato 18. El mesilato 18 se puede preparar a partir del alcohol 17 mediante el uso de cloruro de mesilo y trietilamina en diclorometano. La hidrogenación del éter bencílico 16 con hidrógeno sobre paladio/carbón en isopropanol conduce al alcohol 17 mencionado con anterioridad.
Esquema 3 Otros compuestos similares que se pueden generar mediante los métodos descritos son: N-{5-[2-[ F]f1uoroetoxi]-2-metoxibencil}-N-[2-(4-metilfenoxi)piridin-3-il]acetamida N-(2-{4-[2-[ F]fluoroetoxi]fenoxi}piridin-3-il)-N-(2-metoxibencil)propanamida N-[2-(2,3-dimetilfenoxi)piridin-3-il]-N-{2-[2-[ F]fluoroetoxi]-5-metoxibencil}propanamida Los compuestos de la invención se pueden usar en métodos de diagnóstico por imágenes, de diagnóstico y de tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y trastornos neurodegenerativos. Un método de diagnóstico por imágenes preferido es PET. Los trastornos del sistema nervioso central o neurodegenerativos pueden comprender, pero en un sentido no limitativo, mal de Alzheimer, demencia, esclerosis múltiple o esclerosis lateral amiotrófica.
Sección experimental Procedimientos generales: A: Fluoración con fluoruro [F-19] no radiactivo A una solución de 1 eq. de material de partida en acetonitrilo (2ml/eq.) se agregan 1,1 eq. de fluoruro de potasio y kryptofix (1 ,1 eq.). La mezcla de reacción se calienta mediante microondas (130° C, 15 m¡n) y se enfría a temperatura ambiente nuevamente. La mezcla de reacción se diluye con 10 mi de éter dietílico y 10 mi de agua. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrae tres veces con 10 mi de éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con sulfato de magnesio. El solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna con gradiente de acetato de etilo-hexano.
B: Fluoración con fluoruro [F-18] radiactivo Se captura [ 8F]fluoruro acuoso (0,1-5GBq) en un cartucho QMA y se eluye con 5mg de K2.2.2 en 0,95ml de MeCN +1mg de K2C03 en 50 µ? de 'agua en un vial Wheaton (5ml). El solvente se elimina calentando a 120°C por 10 mins bajo una corriente de nitrógeno. Se agrega MeCN anhidro (1 mi) y se evapora como precedentemente. Este paso se repite tres veces. Se agrega una solución de material de partida (1 mg) en 300 µ? de DMF anhidro. Luego de calentar a 120°C por 10 min la mezcla de reacción cruda se analiza usando HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm x 4,6 mm; gradiente de solvente: comienzo 5% acetonitrilo - 95% acetonitrilo en agua en 7 min., flujo: 2ml/m¡n. El compuesto marcado con F-18 deseado se confirma mediante co-inyección con el fluoro-estándar F-19 no radiactivo en la HPLC analítica. El producto crudo se purifica nuevamente mediante un cartucho C18 SPE y (50-2500 MBq) de ese producto pre-purificado se purifican mediante HPLC preparativa: ACE 5-C18-HL 250mmx10mm; acetonitrilo ¡socrático al 62% en agua 25 min., flujo: 3ml/min El producto deseado se obtiene (30-2000 MBq) según se reconfirma mediante co-inyección con el fluoro estándar F-19 no radiactivo en la HPLC analítico. La muestra se diluye con 60ml de agua y se inmoviliza en un cartucho Chromafix C18 (S), el cual se lava con 5ml de agua y se eluye con 1 ml de etanol para dar 20-1800 MBq de producto en ????µ? de EtOH.
H: Alquilación de fenoles A una solución agitada de 1eq. de material de partida (derivado de fenol) y 1 ,5 eq. de carbonato de potasio en dimetilformamida 3ml/1eq. Se agrega 2,5 mmol de agente alquilante. La mezcla de reacción se calienta a 70°C por 6 horas o mediante microondas a 110°C por 15 min. El solvente de la mezcla de reacción se evapora. Se agrega agua y éter metílico tert-butílico. La fase orgánica se separa. La fase acuosa se extrae tres veces con éter metílico éter tert-butílico dietílico.
Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera y se seca con sulfato de magnesio. El solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna con gradiente de acetato de etilo-hexano.
I: Conversión de alcohol al O- sulfonato correspondiente A una solución de 1 eq. de material de partida y 1 ,5 eq. de diisopropiletilamina en 3 ml/mmol de diclorometano se agrega 1,3 eq. de cloruro de mesilo en algo de diclorometano por goteo a -10°C. La mezcla de reacción agitada se calienta durante un periodo de 4,5 h a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano. La fase orgánica se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna de sílice (gradiente de acetato de etilo-hexano).
K: Conversión de alcohol al O- sulfonato correspondiente (versión 2) A una solución de 1 eq. de material de partida en diclorometano (1 ,4 ml/eq.) y piridina (1 ,4 ml/eq.) se agrega piridina (1 ,1 eq.) cloruro de arilsulfonilo en diclorometano (1 ml/eq.) por goteo a -10°C. La mezcla de reacción agitada se calienta durante un periodo de 4,5 h a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano. La fase orgánica se lavó con ácido sulfúrico 0,25 N (tres veces), solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna de . sílice (gradiente de acetato de etilo-hexano).
L(1): Hidrogenación heterogénea A una solución agitada de aproximadamente 20-50 mg de paladio sobre carbón (10%)) se agregó isopropanol (8 mi por cada 1 mmol de material de partida) éter bencílico (educto) en algo de iso-propanol. La mezcla de reacción se agita en una atmósfera de hidrógeno por 16-20 horas. La mezcla de reacción se filtra; y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna con gradiente de acetato de etilo-hexano.
L(2): Hidrogenación con hierro A una solución agitada de 1 eq. de material de partida (derivado de nitro) y 5eq. de polvo de hierro en etanol (~86 eq) 1 ml/eq. Se agrega HCI (solución acuosa al 37%). La solución se mantiene a reflujo por 1 hora. La solución se enfría a 0°C. Se agrega NaOH 1 N (40ml/mmol material de partida) por goteo. Se agregan diclorometano y salmuera. La fase orgánica se separó. La solución acuosa se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con sulfato de magnesio. El solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna con gradiente de acetato de etilo-hexano.
W: Aminación reductiva y subsiguiente acetilación: Una solución agitada de aldehido (1 eq.) y amina (1 eq.) en 60 mi de dicloroetano (pH = 5) se ajusta con ácido acético glacial a pH=5. A esta solución se agrega 70 mmol de tris-acetoxihidroborano de sodio. La mezcla de reacción se agita durante la noche y se diluye con 5 mi de agua. El valor del pH se ajusta con solución acuosa de hidróxido de sodio a pH = 8-9. La mezcla se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera y se secan con sulfato de magnesio. El producto crudo deseado se obtiene luego de la evaporación. El producto crudo se diluye en piridina seca (1 ,3 ml/mmol material de partida) y se enfría a 0°C. A esta solución agitada se agrega 1 ,25 eq. de anhídrido de ácido acético por goteo. La mezcla de reacción se agita durante la noche y se reduce a un tercio de su volumen y se diluye con diclorometano (2ml/mmol) y agua (2ml/mmol). La fase acuosa se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con sulfato de magnesio. El solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna con gradiente de acetato de etilo-hexano.
Z: Desprotección de éter THP: Se agrega 0,15 eq. de PPTS a una solución de 1 eq. de éter tetrahidropiranílico en 7 ml/mmol de metanol. La mezcla de reacción se agita durante la noche y se vierte sobre una solución agitada de hielo-agua y éter tert-butílico metílico. La fase orgánica se separa. La fase acuosa se extrae tres veces con éter tert-butílico metílico. Las fases orgánicas combinadas se lavan con carbonato ácido de sodio diluido, salmuera y se secan con sulfato de magnesio. El solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna con gradiente de acetato de etilo-hexano.
Ejemplo 1 a) Síntesis de N-{2-[2-(benciloxi)etoxi]-5-metoxibencil}-N-[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]acetamida (1a) Se convirtieron 4,1 g (20 mmol) de 2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-amina (Helv. Chim. Acta; 48; 1965; 336-347) y 5,7 g (20 mmol) de 2-[2-(benciloxi)etoxi]-5-metoxibenzaldehido (EP 1894915A1) de acuerdo con el procedimiento general W. El producto deseado se obtuvo en rendimiento cuantitativo.
MS-ESI: 517 (M+ +1 , 100).
Análisis elemental: Calculado: C 69,75% H 5,66% N 5,42% Determinado: C 69,72 % H 5,67 % N 5,40% b) Síntesis de N-[2-(4-fluorofenox¡)pir¡din-3-il]-N-[2-(2-hidroxietoxi)-5-metoxibencil]acetamida (1b) El producto deseado 1b (1 ,15 g) se obtuvo a partir de 1a (1,67 g, 3,23 mmol) de acuerdo con el procedimiento general "L" en 83 % de rendimiento.
MS-ESI: 427 (M+ +1, 100).
Análisis elemental: Calculado: C 64,78% H 5,44% N 6,57% Determinado: C 64,75% H 5,45% N 6,56% c) Síntesis de metansulfonato de 2-[2-({acetil[2-(4-fluorofenoxi)p¡ridin-3-il]amino}met¡l)-4- metoxifenoxi]etilo (1c) El producto deseado 1c se obtuvo en 97% de rendimiento (350 mg) a partir de 1b (300 mg, 0,7 mmol) de acuerdo con el procedimiento general "I".
MS-ESI: 505 (M+ +1, 100).
Análisis elemental: Calculado: C 57,13% H 4,99% N 5,55% Determinado: C 57,14% H 5,00% N 5,56% d) Síntesis N-[2-(2-[18F]fluoroetox¡)-5-metoxibenc¡l]-N-[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]acetamida (1d) El producto deseado >(1d) se obtuvo a partir de (1c) de acuerdo con el procedimiento general "B". e) Síntesis de 2-(2-fluoroetoxi)-5-metoxibenzaldehido (1 e) El producto deseado 1e se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general„H" en 82% de rendimiento (82 mmol) a partir de 100 mmol de 2-hidroxi-5-metoxibenzaldehido (Aldrich) y 250 mmol de 1-bromo-2-fluoroetano (Aldrich).
MS-ESI: 199 (M+ +1 , 100). (Aldrich).
Análisis elemental: Calculado: C 60,60% H 5,59% Determinado: C 60,61 % H 5,59% f) Síntesis de N-[2-(2-fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]acetamida (1f) (estándar de referencia) El producto deseado 1f se obtuvo a partir de 1 ,51 mmol (309 mg) de 2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-amina (Helv. Chim. Acta; 48; 1965; 336-347) y 1 ,51 mmol (300 mg) de 1e en 88,2 % de rendimiento (572mg) de acuerdo con el procedimiento general "W".
MS-ESI: 429 (M+ +1 , 100). (Aldrich).
Análisis elemental: Calculado: C 64,48% H 5,18% N 6,54% Determinado: C 64,46% H 5,19% N 6,54% Ejemplo 2 a) Síntesis de N-[2-(4-metoxifenoxi)piridin-3-il]-N-{5-metoxi-2- [2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]bencil}acetamida (2a) El producto deseado 2a se obtuvo a partir de 463mg 5-metoxi-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]benzaldehido (EP1894915A1 ) y 340mg 2-(4-metoxifenoxi)piridin-3-amina (J. Org. Chem.; 60; 16; 1995; 4991-4994) en 55% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general "W".
MS-ESI: 523 (M+ +1 , 100).
'Análisis elemental: Calculado: C 66,65% H 6,56% N 5,36% Determinado: C 66,63% H 6,57% N 5,35% b) Síntesis de N-[2-(2-hidroxietoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(4-metoxifenoxi)piridin-3-il]acetamida (2b) El producto deseado 2b se obtuvo en 73% de rendimiento (265mg) a partir de 2a (432mg, 0,83 mmol) de acuerdo con el procedimiento general "Z".
MS-ESI: 439 (M+ +1, 100).
Análisis elemental: Calculado: C 65,74% H 5,98% N 6,39% Determinado: C 65,73% H 5,97% N 6,39% c) Síntesis de metansulfonato de 2-[2-({acetil[2-(4-metoxifenoxi)piridin-3-il]amino}metil)-4- metoxifenoxi]etilo (2c) El producto deseado 2c se obtuvo en 96% de rendimiento (289mg) a partir de 2b (256 mg, 0,58 mmol) de acuerdo con el procedimiento general ?".
MS-ESI: 5 7 (M+ +1, 100).
Análisis elemental: Calculado: C 58,13% H 5,46% N 5,42% Determinado: C 58,16% H 5,47% N 5,41% d) Síntesis de N-[2-(2-[18F]fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(4-metoxifenoxi)piridin-3-il]acetam¡da (2d) El producto deseado (2d) se obtuvo a partir de (2c) de acuerdo con el procedimiento general "B". e) Síntesis de N-[2-(2-fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(4-metoxifenoxi)piridin-3-il]acetamida (2e) El producto deseado 2e se obtuvo a partir de 0,3 mmol (64,3mg) de 2-(4-metoxifenoxi)piridin-3-amina (J. Org. Chem.; 60; 16; 1995; 4991-4994) y 58,9 mg (0,3mmol) de 1e en 76 % de rendimiento (100 mg) de acuerdo con el procedimiento general "W".
MS-ESI: 441 (M+ +1, 100) (Aldrich) Análisis elemental: Calculado: C 65,44% H 5,72% N 6,36% Determinado: C 65,42% H 5,71% N 6,37% Ejemplo 3 a) Síntesis de N-[2-(4-iodofenoxi)piridin-3-il]-N-{5-metoxi-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-2- ¡loxi)etoxi]bencil}acetamida (3a) El producto deseado 3a se obtuvo a partir de 449mg de 5-metoxi-2-[2-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-iloxi)etoxi]benzaldehido (EP1894915A1 ) y 500 mg de 2-(4-yodofenoxi)piridin-3-amina J. Chem. Soc. (1931 ), 529,533 en 75% de rendimiento (747 mg) de acuerdo con el procedimiento general "W".
MS-ESI: 619 (M+ +1 , 100).
Análisis elemental: Calculado: C 54,38% H 5,05% N 4,53% Determinado: C 54,38% H 5,05% N 4,53% . b) N-[2-(2-hidroxietoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(4-iodofenoxi)piridin-3-il]acetamida (3b) El producto deseado 3b se obtuvo en 75% de rendimiento (459mg) a partir de 3a (707mg, 1 ,14 mmol) de acuerdo con el procedimiento general "Z".
MS-ESI: 535 (M+ +1 , 100).
Análisis elemental: Calculado: C 51 ,70% H 4,34% N 5,24% Determinado: . C 51 ,72% H 4,35% N 5,23% c) Síntesis de metansulfonato de 2-[2-({acetil[2-(4-iodofenoxi)piridin-3-il]amino}metil)-4- metoxifenoxi]etilo El producto deseado 3c se obtuvo en 96% de rendimiento (494mg) a partir de 3b (431 mg, 0,81 mmol) de acuerdo con el procedimiento general "I".
MS-ESI: 613 (M+ +1 , 100).
Análisis elemental: Calculado: C 47,07% H 4,11 % N 4,57% Determinado: C 47,10% H 4,12% N 4,56% d) Síntesis de N-[2-([18F]2-fluoroetoxi)-5-metoxibencil]rN-[2-(4-iodofenoxi)piridin-3-il]acetamida (3d) El producto deseado (3d) se obtuvo a partir de (3c) de acuerdo con el procedimiento general "B". e) Síntesis de N-[2-(2-fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(4-iodofenoxi)piridin-3-il]acetamida (3e) El producto deseado 3e se obtuvo a partir de 0,23 mmol (71 mg) de 2-(4-¡odofenoxi)piridin-3-amina J. Chem. Soc. (1931), 529, 533 y 45,1mg (0,23mmol) de 1e en 37 % de rendimiento (37,2 mg) de acuerdo con el procedimiento general "W".
MS-ESI: 537 (M+ +1 , 100).
Análisis elemental: Calculado: C 51 ,51% H 4,13% N 5,22% Determinado: C 51 ,53% H 4,14% N 5,21% Ejemplo 4 a) Síntesis de N-[2-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il]-N-{5-metoxi-2-[2-(tetrariidro-2H-p¡ran-2- iloxi)etoxi]bencil}acetamida (4a) El producto deseado 4a se obtuvo a partir de 0,25g (1 ,22 mmol) de 2-(4-fluorofenoxi)piridin^ 3-amina (ABCR) y 342 mg (1,17 mmol) de 5-metoxi-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]ben-zaldehido (EP1894915A1) en 66% de rendimiento (412mg) de acuerdo con el procedimiento general W.
MS-ESI: 511 (M+ +1 , 100).
Análisis elemental: Calculado: C 65,87% H 6,12% N 5,49% Determinado: C 65,85% H 6,11% N 5,49% b) Síntesis de N-[2-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il]-N-[2-(2-hidroxietoxi)-5-metoxibencil]acetamida (4b) El producto deseado 4b se obtuvo en 84% de rendimiento (140mg) a partir de 4a (200mg, 0,39 mmol) de acuerdo con el procedimiento general "Z".
MS-ESI: 427 (M+ +1, 100).
Análisis elemental: Calculado: C 65,87% H 6,12% N 5,49% Determinado: C 65,85% H 6,11% N 5,49% c) Síntesis de metansulfonato de 2-[2-({acetil[2-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il]amino}metil)-4- metoxifenoxi]etilo (4c) El producto deseado 4c se obtuvo en 71% de rendimiento (102mg) a partir de 4b (122mg, 0,29 mmol) de acuerdo con el procedimiento general "I".
MS-ESI: 505 (M+ +1 , 100).
Análisis elemental: Calculado: C 57,13% H 4,99% N 5,55% Determinado: C 57,15% H 5,00% N 5,56% d) Síntesis de N-[2-(2-[1BF]fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il]acetamida (4d) El producto deseado (4d) se obtuvo a partir de 4c de acuerdo con el procedimiento general "B". e) Síntesis de N-[2-(2-fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-[2-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il]acetamida (4e) El producto deseado 4e se obtuvo a partir de 103 mg (0,5 mmol) de 2-(4-fluorofenoxi)pir¡din-3-amina (ABCR).y 100 mg (0,5 mmol) 1e en 74 % de rendimiento-(159 mg) de acuerdo con el procedimiento general "W".
MS-ESI: 429 (M+ +1 , 100).
Análisis elemental: Calculado: C 64,48% H 5,18% N 6,54% Determinado: C 64,47% H 5,19% N 6,53% Ejemplo 5 a) Síntesis de N-[2-(2,3-dimetilfenoxi)piridin-3-il]-N-{5-metoxi-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)etoxi]bencil}acetamida (Sa) Se convirtieron 250 mg (1 ,17 mg) de 2-(2,3-dimetilfenoxi)piridin-3-amina (ABCR) y 327 mg (1 ,17 mg) de 5-metoxi-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]benzaldehido (EP1894915A1 ) de acuerdo con el procedimiento general W. El producto deseado 5a (442 mg) se obtuvo en 73% de rendimiento.
MS-ESI: 621 (M+ +1, 100).
Análisis elemental: Calculado: C 69,21 % H 6,97% N 5,38% Determinado: C 69,20% H 6,98% N 5,37% b) Síntesis de N-[2-(2,3-dimetilfenoxi)piridin-3-il]-N-[2-(2-hidroxietoxi)-5-metoxibencil]acetamida (5b) El producto deseado 5b se obtuvo en 73% de rendimiento (122mg) a partir de 5a (200mg, 0,38 mmol) de acuerdo con el procedimiento general "Z".
MS-ESI: 437 (M+ +1 , 100).
Análisis elemental: Calculado: C 68,79% H 6,47% N 6,42% Determinado: C 68,77% H 6,46% N 6,43% c) Síntesis de metansulfonato de 2-[2-({acetil[2-(2,3-dimetilfenoxi)piridin-3-il]amino}met¡l)-4- metoxifenoxijetilo (5c) El producto deseado 5c se obtuvo en 60% de rendimiento (74mg) a partir de 4b (105mg, 0,24 mmol) de acuerdo con el procedimiento general "I".
MS-ESI: 515 (M+ +1 , 100).
Análisis elemental: Calculado: C 60,69% H 5,88% N 5,44% Determinado: C 60,68% H 5,89% N 5,43% . d) Síntesis de N-[2-(2,3-dimetilfenoxi)piridin-3-il]-N-[2-(2-[18F]fluoroetoxi)-5-metoxibencil]acetamida (5d) El producto deseado (5d) se obtuvo a partir de 5c de acuerdo con el procedimiento general "B". e) Síntesis de N-[2-(2,3-dimetilfenoxi)piridin-3-il]-N-[2-(2-fluoroetoxi)-5-metoxibencil]acetamida (5e) El producto deseado 5e se obtuvo a partir de 108 mg (0,5mg) de 2-(2,3-dimetilfenoxi)piridin-3-amina (ABCR) y 100mg (0,5 mmol) 1e en 17 % de rendimiento (38 mg) de acuerdo con el procedimiento general "W".
MS-ESI: 439 (M+ +1 , 100) (Aldrich) Análisis elemental: Calculado: C 68,48% H 6,21 % N 6,39% Determinado: C 68,46% H 6,22% N 6,38% Ejemplo 6 a) Síntesis de N-{5-metoxi-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]bencil}-N-(2-fenoxipiridin-3- il)acetamida (6a) Se convirtieron 244 mg (1 ,31 mmol) de 2-(fenoxi)piridin-3-amina (J. Med. Chem. (2002), 45, 23, 5182) y 367 mg (1 ,31 mmol) de 5-metoxi-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]benzaldehido (EP1894915A1 ) de acuerdo con el procedimiento general W. El producto deseado 6a se obtuvo en 50% de rendimiento (322mg; 648 micromol).
MS-ESI: 492 (M+ +1 , 100).
Análisis elemental: Calculado: C 68,28% H 6,55% N 5,69% Determinado: C 68,27% H 6,56% N 5,68% b) Síntesis de N-[2-(2-hidroxietoxi)-5-metoxibencil]-N-(2-fenox¡piridin-3-il)acetamida (6b) El producto deseado 6b (438 micromol; 179mg) se obtuvo en 73% de rendimiento a partir de 6a (295mg, 0,6 mmol) de acuerdo con el procedimiento general "Z".
MS-ESI: 409 (M+ +1 , 100).
Análisis elemental: Calculado: C 67,63% H 5,92% N 6,86% Determinado: C 67,62% H 5,93% N 6,85% c) Síntesis de metansulfonato de 2-(2-{[acetil(2-fenoxipiridin-3-il)amino]metil}-4-metoxifenoxi)etilo (6c) ¦ El producto deseado 6c se obtuvo en 94% de rendimiento (146 mg, 0,3 mmol) a partir de 6b (130mg, 0,32 mmol) de acuerdo con el procedimiento general "!".
MS-ESI: 487 (M+ +1 , 100).
Análisis elemental: Calculado: C 59,25% H 5,39% N 5,76% Determinado: C 59,27% H 5,40% N 5,77% d) Síntesis de N-[2-([18F]2-fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-(2-fenoxipiridin-3-¡l)acetamida (6d) El producto deseado (6d) se obtuvo a partir de 6c de acuerdo con el procedimiento general "B". e) Síntesis de N-[2-(2-fluoroetoxi)-5-metoxibencil]-N-(2-fenoxipiridin-3-il)acetamida (6e) El producto deseado 6e se obtuvo a partir de 244 mg (1 ,31 mmol) 2-(fenoxi)piridin-3-amina (J. Med. Chem. (2002), 45, 23, 5182) y 260mg (1 ,31 mmol) 1e en 82 % de rendimiento (442mg) de acuerdo con el procedimiento general "W".
MS-ESI: 411 (M+ +1 , 100) (Aldrich) Análisis elemental: Calculado: C 67,31 % H 5,65% N 6,83% Determinado: C 67,30% H 5,66% N 6,82% Ejemplo 7 a) Síntesis de 2-[4-(2-tetrahidropiraniloxi-etoxi)-fenoxi]-3-nitro-pir¡dina (7a) El producto deseado 7a se sintetizó de acuerdo con un procedimiento modificado de Alsaidi et al. (Síntesis; 11 ; 1980; 921 - 924) usando 2-cloro-3-nitrb-piridina (Aldrich) y 4-(2-tetrahidropiraniloxi-etoxi)-fenol (J. Med. Chem. (1998), 41 , 9, 1540-1554). El producto deseado 7a se obtuvo en 76% de rendimiento.
MS-ESI: 361 (M+ +1 , 100).
Análisis elemental: Calculado: C 59,99% H 5,59% N 7J7% Determinado: C 60,00% H 5,58% N 7,75% b) 2-[4-(2-tetrahidropiraniloxi-etoxi)-fenoxi]-piridin-3-ilamina (7b) El producto deseado 7b (526 mg; i , 6 mmol) se obtuvo a partir de 7a (722 mg; 2,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general"L2".
MS-ESI: 330 (M+ +1 , 100).
Análisis elemental: Calculado: C 65,44% H 6,71 % N 8,48% Determinado: C 65,42% H 6,70% N 8,47% c) Síntesis de N-(2,5-dimetoxibencil)-N-(2-{4-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenoxi}piridin-3- il)propanamida (7c) MS-ESI: 537 (M+ +1, 100).
Análisis elemental: Calculado: C 67,15% H 6,76% N 5,22% Determinado: C 67,12% H 6,75% N 5,21% El producto deseado 7c (436 mg) se obtuvo a partir de 7b (1 ,21 mmol; 400 mg) y 2,5-dimetoxl-benzaldehido (Aldrlch) de acuerdo con el procedimiento general W con la excepción de que en lugar de anhídrido de ácido acético de usó cloruro de propionilo. El producto deseado se obtuvo en 67% de rendimiento (0,81 mmol). d) Síntesis de N-(2,5-dimetoxibencil)-N-(2-{4-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenoxi}piridin-3- ¡l)propanamida (7d) El producto deseado 7d se obtuvo en 75% de rendimiento (0,49 mmol; 221 mg) a partir de 7c (350mg, 0,65 mmol) de acuerdo con el procedimiento general "Z".
MS-ESI: 453 (M+ +1, 100).
Análisis elemental: Calculado: C 66,36% H 6,24% N 6,19% Determinado: C 66,36% H 6,24% N 6,19% e) Síntesis de 4-metilbencensulfonato de 2-[4-({3-[(2,5-dimetoxibencilo)(propanoil)amino]piridin-2- il}oxi)fenoxi]etilo (7e) MS-ESI: 607 (M+ +1, 100).
Análisis elemental: Calculado: C 63,35% H 5,65% N 4,62% Determinado: C 63,33% H 5,65% N 4,63% El producto deseado 7e (0,26 mmol; 158 mg) se obtuvo a partir de 7d (0,33 mmol, 150 mg) de acuerdo con el procedimiento general K en 75% de rendimiento. f) Síntesis de N-(2,5-dlmetoxibencil)-N-{2-[4-(2-[18F]fluoroetoxi)fenoxi]piridin-3-il}propanamida (7f) El producto deseado (7f) se obtuvo a partir de (7e) de acuerdo con el procedimiento general "B". g) Síntesis de N-(2,5-dimetoxibencil)-N-{2-[4-(2-fluoroetoxi)fenoxi]piridin-3-il}propanamida (7g) El producto, deseado 7g (48mg; 0,106 mmol) se sintetizó a partir de 7f (0,156 mmol; 94 mg) de acuerdo con el procedimiento general "A" en 68% de rendimiento MS-ESI: 455 (M+ +1 , 100).
Análisis elemental: Calculado: C 66,07% H 5,99% N 6, 16% Determinado: C 66,07% H 5,99% N 6,16% Biología La meta de la presente invención fue encontrar un compuesto marcado con F-18 mejorado en comparación con el estado actual de la técnica que se pueda usar para detectar una microglía activada por medio del diagnóstico por imágenes con PET en la búsqueda del receptor periférico de benzodiazepinas (PBR) también conocido como la proteína translocadora de 18 kDa (TSPO). Según se demuestra con los datos de la presente invención, los compuestos [18F]-2d y [18F]-5d mostraron sorpresivamente una relación de señal-a-valor basal mejorada en lesiones de cerebro inducidas con ácido kaínico en ratas en comparación con los trazadores [18F]-FEDAA1106 (3) y [18F]-DPA-714 (1.2).
Se investigó la biodistribución de [18F]-2d y [18F]-5d en ratones macho NMRI saludables (28,3 -35,6 g peso corporal, n = 3 animales por cada tiempo) a los 2, 5, 30, 60 y 180 / 240 min 18 18 después de administrar una inyección intravenosa de 0,264 MBq de [ F]-2d y 0,268 MBq de [ F]-5d por animal, respectivamente. Hasta los tiempos indicados, se recolectaron colectivamente orina y heces. En los tiempos respectivos los ratones fueron sacrificados y se removieron los tejidos. La radioactividad [18F] se analizó con un contador gamma (Tab. 1.1 , 2.1 y 1.2, 2.2).
El compuesto [18F]-2d mostró una captación en cerebro inicial alta de radioactividad [18F] (1 ,37 ± 0,04% de dosis inyectada/g a los 2 min p.i.) y una eliminación inicial alta de aproximadamente 72% de la radioactividad del cerebro 30 min p.i. (0,37 ± 0,04% de dosis inyectada/g; Fig. 1.1 ) con una relación de 2 min / 30 min de 3,7 (Tab.3). En general, la cantidad de radioactividad en sangre y cerebro disminuyó sobre el período de tiempo investigado. No se detectó una captación de radioactividad relevante en huesos (2,3% de dosis inyectada/g a los 180 min). Se acumuló una cantidad sustancial de radioactividad en los órganos con una expresión constitutiva de PBR conocida (por ejemplo en pulmón, corazón, adrenales).
La excreción de radioactividad durante el período de tiempo observado fue principalmente en orina (orina 13,09 ± 1 ,33% de dosis inyectada, heces 0,59 ± 0,61 % de dosis inyectada a los 180 min p.i.) (Tab. 1.1 ).
El compuesto [ 8F]-5d mostró una captación en cerebro inicial alta de radioactividad [18F] (1 ,61 ± 0,23% de dosis inyectada/g a los 2 min p.i.) y una eliminación inicial alta de aproximadamente 73% de la radioactividad del cerebro 30 min p.i. (0,44 ± 0,15% de dosis inyectada/g; Fig. 1 ,2) con una relación de 2 min / 30 min de 3,7 (Tab.3). En general, la cantidad de radioactividad en sangre y cerebro disminuyó sobre el período de tiempo investigado. No se detectó una captación de radioactividad relevante en huesos (2,6 % de dosis inyectada/g a los 240 min). Se acumuló una cantidad sustancial de radioactividad en los órganos con una expresión constitutiva de PBR conocida (p.ej. en pulmón, corazón, adrenales).
La excreción de radioactividad durante el período de tiempo observado fue principalmente en orina (orina 15,24 ± 1 ,25 % de dosis inyectada, heces 0,74 ± 1 ,01 % de dosis inyectada a los 240 min p.i.) (Tab. 1.2).
La acumulación de [18F]-2d y [ 8F]-5d se visualizó ex vivo usando un modelo de epilepsia inducida por ácido kaínico en rata y los respectivos controles simulados. Brevemente, se indujo epilepsia en ratas inyectando ácido kaínico por vía i.p.. El día ocho después de comenzar el tratamiento con ácido kaínico, se inyectaron los compuestos [18F]-2d y [18F]-5d en la vena de la cola de las ratas y sus controles simulados tratados (PBS en lugar de ácido kaínico) a una dosis de 25,8-35,8 MBq (aproximadamente 1 ,0 µg) por rata. Las ratas fueron sacrificadas treinta minutos después de la inyección intravenosa, se retiraron los cerebros, se congelaron inmediatamente y efectuaron cortes transversales con un crióstato. Los cortes fueron expuestos a placas de Phospholmager durante la noche. Las señales autorradiográficas resultantes fueron analizadas cuali y cuantitativamente (Fig. 2.1 A y C, 2.2 A y C). Después de la exposición, las secciones fueron teñidas mediante inmunohistoquímica con un anticuerpo Ox-42 (anti CD1 1b/c) para confirmar la activación de la microglía inducida por ácido kaínico (Fig. 2.1 D y H, 2.2 D y H,). Las señales, ubicadas principalmente en la región del hipocampo como se puede observar en las autorradiografías de ratas tratadas con ácido kaínico, coincidieron con las señales inmunohistoquímicas (Fig. 2.1 D-E y Fig. 2.2 D-E). Para determinar la especificidad de la unión de [18F]-2d y [18F]-5d, las ratas tratadas con ácido kaínico recibieron inyecciones con [19F]-2e y [19F]-5e, respectivamente. Se obtuvo una señal autorradiográfica significativamente reducida con estas ratas en las respectivas regiones del cerebro (Fig. 2.1 B y 2.2 B), en tanto se pudo confirmar la acti-vación de la microglía en estas secciones de cerebro por coloración con Ox-42 (Fig. 2.1 F-G y 2.2 F-G). Los controles con tratamiento simulado solamente recibieron inyecciones de [18F]-2d o [18F]-5d pero no mostraron señales autorradiográficas significativas en el hipocampo o en ninguna otra reglón de cerebro salvo las regiones con expresión constitutiva de PBR (Fig. 2.1 C y 2.2 C). Se confirmó por inmunohistoquímica la ausencia de microglía activada (Fig. 2.1 H-l y 2.2 H-l). Las señales autorradiográficas en los ventrículos se deben a la expresión constitutiva conocida del PBR en las células del epéndimo y del plexo coroideo.
Se cuantificaron las señales autorradiográficas. Se midió la intensidad de la señal en una reglón de interés (ROI) del hipocampo y se comparó con una ROI en el cerebelo, que se usó como región de referencia. La relación de señal-a-valor basal se expresó como la relación de hipocampo / cerebelo (Tab. 3, Fig. 3) y era más alto para 5d (3,0 ± 0,9) y 5e (5,6 ± 1 ,8) en comparación con [18F]-FEDAA1106 (1,2 ± 0,2) y [18F]-DPA-714 (2,4 ± 0,5).
Sorpresivamente, la relación de señal-a-valor basal inducida por [18F]-2d y [18F]-5d, así como su eliminación del cerebro, era superior a la de sustancias conocidas como [ 8F]-FEDAA1106 (3) y [18F]-DPA-71 (1.2) (Tab. 3) en tanto los cuatro compuestos son ligandos PBR de gran afinidad, que no se unen al CBR (receptor central de diazepinas) (Tab.4).
Tabla 1.1 : La excreción de la radioactividad [18F] por orina y heces después de la inyección de [18F]-2d en ratones normales se detectó con un contador gamma, expresada como % de dosis inyectada.
Tabla 1.1 : % de dosis inyectada (corregido para el decaimiento) Tiempo / 2 min 5 min 30 min 60 min 180 min Órgano: Orina 0,02 ± 0,01 0,02 ± 0,01 1,72 ± 0,08 4,21 ± 0,39 13,09 ± 1,33 Heces 0,00 ± 0,00 0,02 ± 0,03 0,01 ± 0,00 0,03 ± 0,03 0,59 ± 0,61 Tabla 1.2: La excreción de la radioactividad [ F] por orina y heces después de la inyección de [18F]-5d en ratones normales se detectó con un contador gamma, expresada como % de dosis inyectada.
Tabla 1.2: % de dosis inyectada (corregido para el decaimiento) Tabla 2.1: Biodistribución de radioactividad de [18F] en diferentes tiempos después de inyección de [18F]-2d en ratones normales detectada con un contador gamma en los respectivos órganos, expresada como el % de dosis inyectada/g (n = 3 por cada tiempo). La captación del trazador en los diferentes órganos es coherente con la expresión constitutiva local conocida del PBR.
Tabla 2.1 : % de dosis inyectada/g (corregido para el decaimiento) Tiempo / Organo 2 min 5 min 30 min 60 min 180 min Bazo 1,50±0,20 4,78±0,73 6,98±0,82 6,09±0,50 4,07±0,51 Hígado 1,20+0,28 1,41±0,26 1,61±0,43 1,56+0,22 1,29±0,20 Riñon 5,92±1 ,40 7,45±1 ,00 10,9911 ,08 11,04±0,48 10,63±1 ,41 Pulmón 61,50±10,42 34,75±6,56 10,66±0,71 6,31±0,34 4,5711 ,44 Hueso 0,87±0,11 1,30+0,02 1,67±0,32 1,75±0,09 2,2510,20 Corazón 16,53+0,48 17,09±0,64 7,94±1,52 5,22±0,61 2,7810,18 Cerebro 1,37±0,04 0,95±0,07 0,37±0,04 0,34±0,02 0,3510,02 Grasas 0,41±0,49 0,25±0,06 0,46±0,10 0,49±0,06 2,02+1 ,06 Tiroides 2,15±1 ,49 2,65±0,58 3,95±0,81 3,88±0,10 3,9110,75 Músculos 1,23±0,47 1,58±0,52 1,80±0,17 2,34±0,23 1,84+0,29 Piel 0,51±0,14 0,60±0,11 0,98±0,06 1,14+0,06 1,6010,19 Sangre 2,35+0,15 1,4410,07 0,70±0,14 0,60±0,09 0,66+0,09 Estómago 2,15±1 ,25 1,89±1 ,77 3,49±0,45 4,37+0,51 4,37+0,68 Testículos 0,48±0,10 0,50±0,15 0,7910,11 0,8410,09 1,14+0,11 Ad renales 7,37±2,53 10,39 3,44 15,5110,48 23,01+8,20 13,74+7,36 Intestino 0,82±0,04 1,36±0,33 2,1510,62 2,33+0,34 4,28+0,94 Páncreas 1,91±0,33 2,2310,60 2,8510,03 2,56+0,26 1,76+0,40 Tabla 2.2: Biodistribución de radioactividad de [18F] en diferentes tiempos después de inyección de [18F]-5d en ratones normales detectada con un contador gamma en los respectivos órganos, expresada como el % de dosis inyectada/g (n = 3 por cada tiempo). La captación del trazador en los diferentes órganos es coherente con la expresión constitutiva local conocida del PBR.
Tabla 2,2: % de dosis inyectada/g (corregido para el decaimiento) Tiempo / 2 min 5 min 30 min 60 min 240 min Órgano: Bazo 1,4010,06 3,2510,15 5,68+0,59 5,79+0,10 3,02+0,25 Hígado 1,5110,38 2,191,31 3,5211 ,35 2,35+0,35 1,76+0,23 Riñón 6,1511,95 8,5311 ,50 9,53+0,82 9,5710,76 6,8410,69 Pulmón 65,87115,87 45,3815,54 9,83+1 ,66 6,46+1 ,07 3,4210,73 Hueso 1,02+0,31 1,41+0,19 2,0510,08 1,69+0,26 2,59+0,56 Corazón 17,2111 ,43 18,45+1 ,69 7,53+2,41 5,76+0,87 2,21+0,24 Cerebro 1,61+0,23 1,1310,22 0,4410,51 0,34+0,06 0,3210,08 Grasas 0,24+0,08 0,24+0,03 0,6110,26 3,27+0,30 0,8610,10 Tiroides 3,9711,12 4,25+0,79 3,8110,42 3,21+0,75 2,50+0,15 Músculos 1,23+0,27 1,8910,32 2,1410,31 2,13+0,21 1,32+0,11 Piel 0,5210,02 0,7910,07 1,2310,21 1,39+0,10 1,47+0,06 Sangre 2,7510,40 2,1310,23 0,8010,17 0,75+0,01 0,60+0,07 Estómago 2,03+1,05 3,0410,49 3,01+0,70 4,21+0,25 3,43+0,54 Testículos 0,5010,01 0,7110,10 0,7510,19 0,90+0,10 0,94+0,12 Adrenales 9,9011,17 28,94111 ,26 12,3110,43 16,6612,86 13,93+6,07 Intestino 0,7710,24 1,4210,02 2,48+0,78 3,31+0,16 3,96+0,16 Páncreas 1,5410,34 2,3710,56 2,46+0,19 2,34+0,48 1,41+0,22 Tabla 3: Comparación de diferentes parámetros de [18F]-2d, [18F]-5d, [18F]-FEDAA1106 (3) y [18F]-DPA-714 (1.2).
Tabla 3: Tabla 4: Comparación de diferentes parámetros de [19F]-2e, [19F]-5e, [19F]-FEDAA1106 y [19F]-DPA-714 Tabla 4: En particular, la invención se relaciona con 1. Un compuesto de fórmula I R1 y R2 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que consiste de (G3)arilo, (G3)arilo sustituido, (G^C CeJalqui arilo, (G^d-Cf alcoxiJarilo, (G3- (C2-C8)alquinil)arilo, (G3-(C2-C8)alquenil)arilo, (G^d-Cf alqui arilo sustituido, (G3-(d- C8)alcoxi)arilo sustituido, (G3-(C2-C8)alquinil)arilo sustituido y (G3-(C2-C8)alquenil)arilo sustituido; G1, G2 y G3 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que consiste de hidrógeno y L, con la condición de que los compuestos de fórmula I contienen exactamente un L; L se selecciona entre el grupo que consiste de R3, [18F]fluoro y [19F]fluoro; R3 un grupo saliente; donde n es un entero entre 0 y 6; incluyendo todas las formas isoméricas de dicho compuesto, incluyendo pero sin limitarse a enantiómeros y diastereoisómeros así como también mezclas racémicas, y cualquier sal, éster, amida, complejo o prodroga aceptable farmacéuticamente del mismo. 2. El compuesto de acuerdo con la cláusula 1 , donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste de -l+(arilo)(X"), - (heteroarilo)(X"), nitro, -N+(Me)3(X"), halo, en particular cloro, bromo y yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetilsulfoniloxi, nona-fluorobutilsulfoniloxi, (4-bromo-fenil)sulfoniloxi, (4-nitro-fenil)sulfoniloxi, (2-nitro-fenil)sulfoniloxi, (4-isopropil-fe-nil)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-isopropil-fenil)sulfoniloxi, (2,4,6-trimetil-fenil)sulfoniloxi, (4-(ertbutil-fenil)sulfonilox¡, y (4-metox¡- fenil)sulfoniloxi. . 3. El compuesto de acuerdo con la cláusula 2, donde X" se selecciona entre el grupo que consiste del anión de un ácido inorgánico y el anión de un ácido orgánico. 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 3, donde X" se selecciona entre el grupo que consiste de CF3S(0)20", C4F9S(0)20", CF3COO", H3CCOO", anión yoduro, anión bromuro, anión cloruro, anión perclorato (CI04"), y anión fosfato. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las cláusulas precedentes el cual se selecciona entre el grupo de compuestos que consiste de metansulfonato de 2-[2-({acetil[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]amino}metil)-4-metox¡fenoxi]etilo o metansulfonato de 2-[2-({acetil[2-(4-iodofenoxi)piridin-3-il]amino}metil)-4-metoxifenoxi]etilo o metansulfonato de 2-(2-{[acetil(2-fenoxipiridin-3-il)amino]metil}-4-metoxifenoxi)etilo o metansulfonato de 2-[2-({acetil[2-(2-fluorofenoxi)pir¡din-3-il]am¡no}metil)-4-metox¡fenoxi]etilo o metansulfonato de 2-[2-({acet¡l[2-(4-clorofenoxi)piridin-3-il]amino}metil)-4-metox¡fenoxi]et¡lo metansulfonato de 2-[2-({acetil[2-(4-metoxifenoxi)piridin-3-il]amino}metil)-4-metoxifenoxi]etilo o 4-metilbencensulfonato de 3-[2-({acetil[2-(4-fluorofenox¡)pir¡din-3-il]amino)metil)-4-metox¡fenoxi]propilo o 4-metilbencensulfonato de 3-[2-({acetil[2-(4-iodofenoxi)piridin-3-il]amino)metil)-4-metoxifenoxi]propilo o 4-metilbencensulfonato de 3-[2-({acet¡l[2-(fenoxi)pirid¡n-3-¡l]amíno)metil)-4-metox¡fenox¡]propilo 4- metilo o 4-metilbencensulfonato de 3:[2-({acetil[2-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il]amino)metil)-4- metoxifenoxi]propilo o 4-metilbencensulfonato de 3-[2-({acetil[2-(4-clorofenoxi)pirid¡n-3-il]am¡no)metil)-4- metoxifenox¡]propilo o 4-metilbencensulfonato de 3-[2-({acetil[2-(4-metoxifenoxi)piridin-3-il]amino)metil)-4-metoxifenoxijpropilo 6. Un compuesto de la fórmula metansulfonato de 2-[2-({acet¡l[2-(4-fluorofenoxi)p¡r¡din-3-il]amino}metil)-4-metoxifenoxi]et¡lo 7. Un compuesto de la fórmula metansulfonato de 2-[2-({acetil[2-(2-fluorofenox¡)pirid¡n-3-il]amino}metil)-4-metoxifenox¡]etilo 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-4 donde L no es fluoro, en particular no es [18F]fluoro ni [19F]fluoro. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-4, donde L es [18F]fluoro o un compuesto de la cláusula 5, 6 o 7 donde el grupo mesiloxi y el grupo tosiloxi se reemplaza por [18F]fluoro. 10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-4, donde L es [19F]fluoro o un compuesto de la cláusula 5, 6 o 7, donde el grupo mesiloxi y el grupo tosiloxi se reemplazan por [19F]fluoro. 1 1. Un método de síntesis de un compuesto como se define en las cláusulas 9 o 10, en el cual un compuesto de acuerdo con la cláusula 1-8 se hace reaccionar con un agente de fluoración con F, donde F = 18F o 19F. 12. El método de acuerdo con la cláusula 11 , donde dicho agente de la fluoración con F es un compuesto que consiste de aniones F, preferentemente un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste de 4, 7, 13, 16, 21 , 24-hexaoxa-1 ,10-diazabiciclo[8,8,8]-hexacosano K F, por ejemplo sal de éter-crown Kryptofix KF, KF, HF, KH F2, CsF, NaF y sales tetraalquilamonio de F, tales como [18F]fluoruro de tetrabutilamonio, y donde F = 18F o 19F. 13. Un compuesto de fórmula VI donde R10 se selecciona entre el grupo que consiste de (d-C6)alqu¡lo y hidrógeno; R16 se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, halo, trifluorometilo, (Ci-Csjalquilo, (C2- C5)alquinilo), (C2-C5)alquenilo y (C C5)alcoxi; A3 y A4 son iguales o diferentes y de la estructura (R12)(R4)(R5)fenilo; R12 se selecciona entre el grupo que consiste de R13 y hidrógeno; R 3 es hidroxi; con la condición de que los compuestos de fórmula VI contienen exactamente un R13 . R4 y R5 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que consiste de hidrógeno, halo, trifluorometilo, (CrCsJalquilo, (C2-C5)alquinilo, (C2-C5)alquenilo y (C1-C5)alcoxi; incluyendo todas las formas isoméricas de dicho compuesto, incluyendo pero sin limitarse a enantiómeros y diastereoisómeros así como también mezclas racémicas, y cualquier sal, éster, amida, complejo o prodroga aceptable farmacéuticamente del mismo. 14. Un método de síntesis de un compuesto como se define en la cláusula 9 o la cláusula 10, que consiste de los pasos: - fluorar con F un compuesto de fórmula V V fórmula V con un agente de fluoración con F para dar un compuesto de fórmula IV, IV fórmula IV - sustituir dicho compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula VI donde F en la fórmula IV es [18F]fluoro o [19F]fluoro, a es un entero entre 0 y 5, B un grupo saliente, R10 se selecciona entre el grupo que consiste de (C CeJalquilo y hidrógeno; R16 se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, halo, trifluorometilo, (C C5)alquilo, (C2- C5)alquinilo), (C2-C5)alquenilo y (d-C5)alcoxi; A3 y A4 son iguales o diferentes y de la estructura (R12)(R )(R5)fenilo; R12 se selecciona entre el grupo que consiste de R13 y hidrógeno; R13 es hidroxi, con la condición de que los compuestos de fórmula VI contienen exactamente un R 3; R4 y R5 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que consiste de hidrógeno, halo, trifluorometilo, (Ci-CsJalquilo, (C2-C5)alqu¡nilo), (C2-C5)alquenilo y (C!^alcoxi; incluyendo todas las formas isoméricas de dicho compuesto, incluyendo pero sin limitarse a enantiómeros y diastereoisómeros así como también mezclas racémicas, y cualquier sal, éster, amida, complejo o prodroga aceptable farmacéuticamente del mismo y donde dicho agente de fluoración con F es como se define en la cláusula 10, y donde F = 18F o 19F, con la condición de que los compuestos de fórmula VI contienen exactamente un R13. 15. El método de acuerdo con la cláusula 14, donde B se selecciona entre el grupo que consiste de yodo, bromo, cloro, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetilsulfoniloxi, y nona-fluorobutilsulfoniloxi. 16. -Una composición que consiste de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1 -10 y 13 y un vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente. 17. La composición de acuerdo con la cláusula 16, donde dicho compuesto es un compuesto de acuerdo con la cláusula 9. 18. La composición de acuerdo con la cláusula 16, donde dicho compuesto es un compuesto de acuerdo con la cláusula 10. 19. La composición de acuerdo con la cláusula 16, donde dicho compuesto es un compuesto de acuerdo con la cláusula 8. 20. La composición de acuerdo -con la cláusula 16, donde dicho compuesto es un compuesto de acuerdo con la cláusula 13. 21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-10, preferentemente un compuesto de acuerdo con la cláusula 8 ó 9, 31 ó 32 o una composición de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 16, 17, 18, 19, 20 ó 36 como un fármaco o agente de diagnóstico o agente de diagnóstico por imágenes. 22. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-10, preferentemente un compuesto de acuerdo con la cláusula 9, 10, 31 ó 32 o una composición de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 16, 17, 18, 19 ó 20 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o diagnóstico y/o diagnóstico por imágenes de enfermedades del sistema nervioso central (CNS). 23. Un compuesto de acuerdo con la cláusula 9, 31 ó 32 o una composición de acuerdo con la cláusula 17 ó 36 para su uso como un agente de diagnóstico o un agente de diagnóstico por imágenes, en particular para enfermedades del sistema nervioso central. 24. Un conjunto de elementos que consiste de un vial sellado que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de acuerdo con a) la cláusula 5 o la cláusula 8, b) la cláusula 13 o b) las fórmulas V y VI, definidas en cualquiera de las cláusulas 14- 5. 25. Un método para detectar la presencia del receptor periférico de benzodiazepinas (proteína translocadora) en el cuerpo de un paciente, preferentemente para el diagnóstico por imágenes de una enfermedad del sistema nervioso central en un paciente, que consiste de: introducir en el cuerpo de un paciente una cantidad detectable de un compuesto de acuerdo con la cláusula 9, 32 ó 33 o una composición de acuerdo con la cláusula 17 ó 36, y detectar dicho compuesto o dicha composición por tomografía de emisión de positrones (PET).
Las enfermedades preferidas del sistema nervioso central son mal de Alzheimer, demencia, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica. 26. Un método de tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central que consiste del paso de introducir en un paciente una cantidad adecuada de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-10 y 13, preferentemente de un compuesto de acuerdo con la cláusula 9 ó 10.
Las enfermedades preferidas del sistema nervioso central son mal de Alzheimer, demencia, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica. 27. Un método para monitorear el efecto en un paciente de una terapia con un agente terapéutico de utilidad para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo mediante diagnóstico por imágenes de un paciente tratado con el agente usando un compuesto de acuerdo con la cláusula 9, 32 ó 33.
El método de diagnóstico por imágenes preferentemente es PET. 28. Un método para monitorear la respuesta a una terapia en un mamífero que sufre de un trastorno neurodegenerativo, que consiste de los pasos de: a) diagnosticar por imágenes al mamífero usando un ligando del receptor periférico de benzodiazepinas marcado radioactivamente de acuerdo con la cláusula 9, 32 ó 33 b) administrarle a un mamífero que lo necesita al menos un agente adecuado para la terapia de una enfermedad neurodegenerativa, c) diagnosticar por imágenes al mamífero del paso b) usando el compuesto de a), d) comparar el nivel de neuroinflamación del CNS usando las señales obtenidas con el ligando del receptor periférico de benzodiazepinas marcado radioactivamente. 29. Un método de acuerdo con la cláusula 25, en donde los pasos a), b), y/o c) se repiten según necesidad.
El trastorno neurodegenerativo de las cláusulas 26 - 28 se selecciona preferentemente del grupo de trastornos que consiste de mal de Alzheimer, demencia, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica. 30. Compuestos de cláusula 9, 32 ó 33 y derivados relacionados, en donde 18F es reemplazado por iodo (por ejemplo 1-123). Estos compuestos son adecuados como agentes de diagnóstico por imágenes para aplicaciones de SPECT. 31. Uso de los compuestos de la cláusula 27 en aplicaciones de SPECT. 32. Un compuesto de acuerdo con la cláusula 9 que tiene la siguiente estructura 33. Un compuesto de acuerdo con la cláusula 9 que tiene la siguiente estructura 34. Un compuesto de. acuerdo con las cláusulas 32 y 33 como un compuesto de diagnóstico. 35. Un compuesto de acuerdo con las cláusulas 32 y 33 como un compuesto de diagnóstico útil en el diagnóstico por imágenes con PET del mal de Alzheimer. 36. Una composición farmacéutica o de diagnóstico que comprende un compuesto de acuerdo con las cláusulas 32 y 33. 37. Una composición de diagnóstico de acuerdo con la cláusula 36 para el diagnóstico por imágenes con PET del mal de Alzheimer. 38. Un conjunto de elementos que comprende un vial sellado que comprende un compuesto de acuerdo con las cláusulas 32 ó 33. 39. Una composición farmacéutica o de diagnóstico que comprende un compuesto de acuerdo con la cláusula 9. 40. Una composición de diagnóstico que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 para el diagnóstico por imágenes con PET. 41. Una composición de diagnóstico de acuerdo con la cláusula 40 para el diagnóstico por imágenes de una enfermedad neural o del CNS. 42. Una composición de diagnóstico de acuerdo con la cláusula 41 , en donde la enfermedad es el mal de Alzheimer. 43. Un método para sintetizar un compuesto de acuerdo con la cláusula 32 ó 33 que comprende los pasos de hacer reaccionar una molécula precursora adecuada con un agente de fluoración F-18. 44. Un método para sintetizar un compuesto de acuerdo con la cláusula 33, que comprende fluorar un compuesto de la siguiente fórmula con un agente de fluoración F-18 adecuado.
Además los compuestos de acuerdo con la cláusula 9, 10, 31 ó 32 o las composiciones de acuerdo con la cláusula 17 ó 36 son de utilidad en el diagnóstico de artritis reumatoide. En una forma de realización preferida, el método de diagnóstico de artritis reumatoide es un diagnóstico por imágenes con PET.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto CARACTERIZADO porque responde a la fórmula I donde R1 y R2 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que consiste de (G3)arilo, (G3)arilo sustituido, (G3-(Ci-C8)alquil)arito, (G3-(Ci-C8)alcoxi)arilo, (G3- (C2-C8)alquinil)arilo, (G3-(C2-C8)alquenil)arilo, (G3-(Ci-C8)alquil)arilo sustituido, (G3-(Ci- C8)alcoxi)arilo sustituido, (G3-(C2-C8)alquinil)arilo sustituido y (G3-(C2-C8)alquenil)arilo sustituido; G1>, G2 y G3 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que consiste de hidrógeno y L, con la condición de que los compuestos de fórmula I contienen exactamente un L; L se selecciona entre el grupo que consiste de R3, [18F]fluoro y [19F]fluoro; R3 un grupo saliente; donde n es un entero entre 0 y 6; incluyendo todas las formas isoméricas de dicho compuesto, incluyendo pero sin limitarse a enantiómeros y diastereoisómeros así como también mezclas racémicas, y cualquier sal, éster, amida, complejo o prodroga aceptable farmacéuticamente del mismo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque R3 se selecciona entre el grupo que consiste de - (arilo)(X"), - (heteroarilo)(X"), nitro, -N+(Me)3(X"), halo, en particular cloro, bromo y yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetilsulfoniloxi, nona-fluorobutil-sulfoniloxi, (4-bromo-fenil)sulfoniloxi, (4-nitro-fenil)sulfoniloxi, (2-nitro-fenil)sulfoniloxi, (4-isopropil-fe-nil)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-isopropil-fenil)sulfoniloxi, (2,4,6-trimetil-fenil)sulfoniloxi, (4-íertbutil-fenil)sul- foniloxi, y (4-metoxi-fenil)sulfoniloxi. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, CARACTERIZADO porque X" se selecciona entre el grupo que consiste del anión de un ácido inorgánico y el anión de un ácido orgánico. 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3, CARACTERIZADO porque X" se selecciona entre el grupo que consiste de CF3S(0)20", C4F9S(0)20", CF3COO", H3CCOO", anión yoduro, anión bromuro, anión cloruro, anión perclorato (CIO ), y anión fosfato. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque se selecciona entre el grupo de compuestos que consiste de metansulfonato de 2-[2-({acetil[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]amino}metil)-4-metoxifenoxi]etilo o metansulfonato de 2-[2-({acetil[2-(4-iodofenoxi)piridin-3-il]amino}metil)-4-metoxifenoxi]etilo metansulfonato de 2-(2-{[acet¡l(2-fenoxipir¡d¡n-3-il)am¡no]metil}-4-metox¡fenox¡)etilo metansulfonato de 2-[2-({acetil[2-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il]amino}metil)-4-metoxifenoxi]etilo metansulfonato de 2-[2-({acet¡l[2-(4-clorofenox¡)p¡ridin-3-il]am¡no}met¡l)-4-metoxifenoxi]et¡lo / metansulfonato de 2-[2-({acetil[2-(4-metoxifenoxi)piridin-3-il]amino}metil)-4-metoxifenoxi]etilo o 4-metilbencensulfonato de 3-[2-({acet¡l[2-(4-fluorofenoxi)pirid¡n-3-il]am¡no)metil)-4-metoxifenoxi]prop¡lo 4-metilbencensulfonato de 3-[2-({acetil[2-(4-iodofenoxi)piridin-3-il]amino)metil)-4-metoxifenoxi]propilo 4-metilbencensulfonáto de 3-[2-({acetil[2-(4-clorofenoxi)piridin-3-il]amino)metil)-4-metox¡fenoxi]propilo o 4-metilbencensulfonato de 3-[2-({acetil[2-(4-metoxifenoxi)piridin-3-il]amino)metil)-4-metoxifenox¡]propilo 6. Un compuesto CARACTERIZADO porque es de fórmula metansulfonato de 2-[2-({acet¡l[2-(4-fluorofenox¡)piridin-3-¡l]am¡no}metil)-4-metoxifenoxi]etilo 7. Un compuesto CARACTERIZADO porque es de fórmula metansulfonato de 2-[2-({acet¡l[2-(2-fluorofenoxi)p¡r¡d¡n-3-il]am¡no}metil)-4-metoxifenoxi]etilo 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, CARACTERIZADO porque L es [18F]fluoro o un compuesto de la reivindicación 5, 6 o 7 donde el grupo mesiloxi y el grupo tosiloxi se reemplaza por [ F]fluoro. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, CARACTERIZADO porque L es [19F]fluoro o un compuesto de la reivindicación 5, 6 o 7, donde el grupo mesiloxi y el grupo tosiloxi se reemplaza por [19F]fluoro. 10. Un método de síntesis de un compuesto como se define en la reivindicación 8 o 9, CARACTERIZADO porque se hace reaccionar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-7 con un agente de fluoración con F, donde F =-18F o 19F. 11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, CARACTERIZADO porque dicho agente de fluoración con F es un compuesto que consiste de aniones con F, preferentemente un compuesto seleccionado entre el grupo , que consiste de 4, 7, 13, 16, 21 , 24-hexaoxa-1 , 10-diazabiciclo[8,8,8]-hexacosano K F, por ejemplo sal de éter-crown Kryptofix KF, KF, HF, KH F2, CsF, NaF y sales tetraalquilamonio de F, tales como N(butilo)4F (fluoruro de tetrabutilamonio), y donde F = 8F o 19F. 12. Un compuesto de fórmula VI CARACTERIZADO porque R10 se selecciona entre el grupo que consiste de (CrCeJalquilo y hidrógeno; R16 se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, halo, trifluorometilo, (C1-C5)alquilo, (C2- C5)alquinilo), (C2-C5)alquenilo y (C1-C5)alcoxi; A3 y A4 son iguales o diferentes y de la estructura (R12)(R4)(R5)fenilo; R12 se selecciona entre el grupo que consiste de R13 y hidrógeno; R13 es hidroxi, con la condición de que los compuestos de fórmula VI contienen exactamente un R 3; R4 y R5 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que consiste de hidrógeno, halo, trifluorometilo, (CrC5)alquilo, (C2-C5)alquiniló), (C2- C5)alquenilo y (C Cyalcoxi; incluyendo todas las formas isoméricas de dicho compuesto, incluyendo pero sin limitarse a enantiómeros y diastereoisómeros así como también mezclas racémicas, y cualquier sal, éster, amida, complejo o prodroga aceptable farmacéuticamente del mismo. 13. Un método de síntesis de un compuesto como se define en la reivindicación 8 o la reivindicación 9, CARACTERIZADO porque consiste en los pasos: - fluorar con F un compuesto de fórmula V V fórmula V con un agente de fluoración con F para dar un compuesto de fórmula IV, IV fórmula IV - sustituir dicho compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula VI donde F en la/órmula IV es [18F]fluoro o [19F]fluoro, a es un entero entre 0 y 5, B un grupo saliente, R 0 se selecciona entre el grupo que consiste de (C Ceíalquilo y hidrógeno; R16 se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, halo, trifluorometilo, (Ci-CsJalquilo, (C2- C5)alquinilo), (C2-C5)alquenilo y (C1-C5)alcoxi; A3 y A4 son iguales o diferentes y de la estructura (R12)(R4)(R5)fenilo; R12 se selecciona entre el grupo que consiste de R13 y hidrógeno; R13 es hidroxi, con la condición de que los compuestos de fórmula VI contienen exactamente un R13; R4 y R5 se seleccionan en forma independiente e individual, en cada instancia, entre el grupo que consiste de hidrógeno, halo, trifluorometilo, (C1-C5)alquilo, (C2-C5)alquinilo), (C2-C5)alquenilo y (CVCsjalcoxi; incluyendo todas las formas isoméricas de dicho compuesto, incluyendo pero sin limitarse a enantiómeros y diastereoisómeros asi como también mezclas racémicas, y cualquier sal, éster, amida, complejo o prodroga aceptable farmacéuticamente del mismo y donde dicho agente de fluoración con F es como se define en la reivindicación 10, y donde F = 18F o 19F, con la condición de que los compuestos de fórmula VI contienen exactamente un R12, que es hidroxilo. 14. El método de acuerdo con la reivindicación 14, CARACTERIZADO porque B se selecciona entre el grupo que consiste de yodo, bromo, cloro, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetilsulfoniloxi, y nona-fluorobutilsulfoniloxi. 15. Una composición CARACTERIZADA porque consiste de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y 12 y un vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente. 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de reivindicaciones 1-9, o una composición de acuerdo con cualquiera de reivindicaciones 15, CARACTERIZADO porque es como un fármaco o un agente de diagnóstico o un agente de diagnóstico por imágenes. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o una composición de acuerdo con la reivindicación 15, CARACTERIZADOS porque la composición comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 para su uso como un agente de diagnóstico o un agente de diagnóstico por imágenes, en particular para enfermedades del sistema nervioso central. 18. Un conjunto de elementos CARACTERIZADO porque consiste de un vial sellado que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de acuerdo con a) la reivindicación 5 o la reivindicación 1-4 siempre que L no sea flúor, b) la reivindicación 12 o b) las fórmulas V y VI, definidas en cualquiera de las reivindicaciones 12-13. 19. Un método para detectar la presencia del receptor periférico de benzodiazeplnas (protelna translocadora) en el cuerpo de un paciente, CARACTERIZADO porque consiste de: introducir en el cuerpo de un paciente una cantidad detectable de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o una composición de acuerdo con la reivindicación 15 en donde la composición comprende un compuesto de la reivindicación 8, y detectar dicho compuesto o dicha composición por tomografla de emisión de positrones (PET). 20. Un compuesto CARACTERIZADO porque se selecciona del grupo que consiste de compuestos que tienen las siguientes estructuras 100 compuesto CARACTERIZADO porque tiene la siguiente estructura 23. Una composición farmacéutica o de diagnóstico CARACTERIZADA porque comprende un compuesto definido en las reivindicaciones 21 ó 22. 24. Un conjunto de elementos, CARACTERIZADO porque contiene un vial sellado que comprende un compuesto definido en la reivindicación.21 ó 22 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23.
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