CN102112448B - 作为用于诊断成像和药物治疗的外周苯并二氮杂*受体配体的daa-吡啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适合于18F标记或已由18F标记的新化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的组合物，包含此类化合物或组合物的试剂盒，以及这样的化合物、组合物或试剂盒在治疗和通过正电子成像术(PET)的诊断成像中的用途。

Description

作为用于诊断成像和药物治疗的外周苯并二氮杂*受体配体的DAA-吡啶
技术领域
本发明涉及适合于18F标记或已由18F标记的新化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的组合物，包含此类化合物或组合物的试剂盒，以及这样的化合物、组合物或试剂盒在治疗和通过正电子成像术(PET)的诊断成像中的用途。
背景技术
分子成像具有比肿瘤学、神经学和心脏病学领域中的大多数传统方法更早地检测疾病进展或治疗效果的潜力。在诸如光学成像、MRI、SPECT和PET的几种已开发的有希望的分子成像技术中，PET由于其高灵敏性和提供定量和动力学数据的能力而对药物开发特别有用。
例如，正电子发射同位素包括碳、碘、氟、氮和氧。这些同位素可以代替靶化合物中它们的非放射性对应部分以产生发挥生物学功能并且在化学上等同于原始分子的用于PET成像的示踪剂。在这些同位素中，18F由于其相对较长的半衰期(111min)而是最方便的标记同位素，其允许制备诊断示踪剂和生化过程的后续研究。此外，18F的低β+能量(634keV)也是有利的。
亲核的芳香族和脂肪族[18F]-氟-氟化反应对于[18F]-氟标记的放射性药物非常重要，所述[18F]-氟标记的放射性药物用作靶向诸如实体瘤或脑疾病的疾病并使该疾病可视的体内显像剂。由于18F同位素的半衰期仅为约111分钟，所以使用[18F]-氟标记的放射性药物的非常重要技术目标是放射性化合物的快速制备和给药。
已知向芳环中引入F-18的一些方法(Coenen，Fluorine-18 LabelingMethods：Features and Possibilities of Basic Reactions，(2006)，in：SchubigerP.A.，Friebe M.，Lehmann L.，(eds)，PET-Chemistry-The Driving Force inMolecular Imaging.Springer，Berlin Heidelberg，pp.15-50)。最近的发现之一是由[18F]氟代替碘鎓离去基团，比较例如WO2005061415(A1)、 WO2005097713(A1)、WO2007010534(A2)、WO2007073200(A1)和WO2007141529(A1)。
外周苯并二氮杂 受体(PBR)表达于大多数器官中，并且据报道，其表达在脑中活化的小胶质细胞中增加，所述小胶质细胞是充当中枢神经系统(CNS)免疫细胞的最小类型的胶质细胞。小胶质细胞与包括巨噬细胞和树突细胞在内的其他吞噬细胞相关。小胶质细胞被认为是高移动性细胞，其在保护神经系统方面发挥许多重要作用。小胶质细胞还被认为在诸如阿尔茨海默病、痴呆、多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化症的神经退行性疾病中发挥作用。小胶质细胞负责产生针对损伤的炎症反应(J.Neuroinflammation，2004，Jul 30；1(1)：14.)。
设计充分的CNS-PET示踪剂的重要目标是优化脑中的药物动力学。因此，PET配体应当以足够的量快速进入脑中。随后，这些分子的大部分应当与靶标紧密结合。随后，应当从周边区域除去这些未结合的分子(从脑部“洗去(wash-out)”)，从而获得具有高信号背景比的图像。
PK11195(1a)的C-11同位素标记形式已广泛用于神经性炎症和PBR的体内成像，但其在脑中的信号对于稳定的定量分析还不够高。
此外，已证实将高级正电子发射配体，如[18F]DPA714(1.2)、[11C]DAA1106(2)(例如Eur J Pharmacol.1999 Apr 29；371(2-3)：197-204和Life Sci.1999；64(16)：1455-64)和[18F]氟乙基-DAA1106(3)(例如J.Nucl.Med.，(2006)，47，43-50)的显影用于使PBR可视是可能的：化合物2和3对PBR具有较高的结合亲和力，并且在脑中的积累高于[11C]PK11195(1.1a)。
WO99/006353相关的专利族要求保护化合物2的非放射性形式，而US6,870,069相关的专利族要求保护化合物3。
最近公布了分别称作[18F]FEPPA，(4)和(5)的新[F-18]和[C-11]标记的PBR配体(分别为Nuclear Medicine and Biology，35，(2008)，305-314和J.Med.Chem.(2008)，51，17-30)。“[18F]-FEPPA[化合物4]表现出中等的脑吸收[5min的标准吸收曲线(SUV)为0.6]和缓慢的洗出[60min后的SUV为0.35]”(引自Nuclear Medicine and Biology，35，(2008))。因此，化合物4产生的图像具有相对较低的信噪比。
此类衍生物已被专利申请WO2007/060157以及相应的专利族成员所覆盖。
发明内容
期望具有可以用于成像伴有PBR受体水平升高的疾病的新F-18标记的化合物和方法，特别是具有易于实现，并且能够以足够的信号背景比成像特定水平PBR受体的显像剂和方法。此任务通过以下的发明解决(比较图1)：
■本发明提供了式I的新化合物。如果这些式I的化合物不是18F-标记或19F-标记的，而是含有适合的离去基团，则它们是用于合成18F-标记或19F- 标记的式I化合物的起始原料。19F-标记的式I化合物是合成18F-标记的式I化合物的标准参照化合物(作为鉴定工具和质量检查)。以下含有适合的离去基团且不含18F或19F的式I化合物也称为“具有式I的前体化合物”。而且，含有19F而不含适合的离去基团的那些式I化合物也称为“具有式I的19F标准参照化合物”。而且，含有18F而不含适合的离去基团的那些式I化合物也称为“18F-标记的式I化合物“。
■本发明还提供了成像疾病的方法，所述方法包括向患者引入可检测量的18F-标记的式I化合物，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
■本发明还提供了用作药物的18F-标记或19F-标记的式I化合物。
■本发明还提供了诊断组合物，其包含放射性标记的化合物，优选18F-标记的式I化合物；以及药学上可接受的载体或稀释剂。
■本发明另一方面涉及式I的化合物，特别是18F-标记或19F-标记的式I化合物在制备药物中的用途。
■本发明还提供了从具有式I的前体化合物合成18F-标记的式I化合物的方法。
■本发明还提供了从具有式I的前体化合物合成19F-标记的式I化合物的方法。
■本发明提供了式VI的新化合物。这些化合物充当式I化合物的前体化合物，这是通过使式IV的化合物与式VI的化合物的反应实现的。式IV的化合物可以通过18F-或19F-氟化式V的化合物来产生。
■本发明还提供了通过使式IV的化合物与式VI的化合物反应来合成 18F-标记的式I化合物的方法。式IV的化合物可以通过18F-或19F-氟化式V的化合物来产生。
■本发明还提供了用于制备放射性药剂的试剂盒，所述试剂盒包含密封小瓶，该密封小瓶含有预定量的
○具有式I的前体化合物，或
○式V和VI的化合物。
■本发明还提供了用于成像疾病的试剂盒。更具体地，本发明的化合物用于CNS疾病的成像，所述CNS疾病包括但不限于炎症和自身免疫疾病、过敏性疾病、传染病和毒素引发及缺血引发的疾病、与病理生理有关的药理作用引发的炎症、神经性炎症、神经退行性疾病。在另一实施方式 中，本发明的化合物用于成像组织，特别是肿瘤。炎症和自身免疫疾病的实例为慢性炎性肠疾病(炎性肠病、克隆病、溃疡性结肠炎)、关节炎、粉瘤、动脉粥样硬化、炎性心肌病、天疱疮、哮喘、多发性硬化、糖尿病、I型胰岛素依赖型糖尿病、类风湿关节炎、狼疮疾病和其他胶原性疾病(collagenoses)、格雷夫斯病、桥本病、“移植物抗宿主病”和移植排斥。过敏性疾病、传染病和毒素引发及缺血引发的疾病的实例为：结节病、哮喘、过敏性肺炎、败血症、感染性休克、内毒素休克、中毒性休克综合征、中毒性肝功能衰竭、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、子痫、恶病质、急性病毒感染(如单核细胞增多、暴发性肝炎)以及再灌注后器官损伤。与病理生理有关的药理作用引发的炎症的实例为给予诸如OKT3的抗T细胞抗体后的“第一剂量应答”。起因尚不清楚的全身炎症反应的实例为子痫。与PBR调节有关的神经退行性疾病和神经性炎症的实例为痴呆、AIDS痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、脑炎、神经性疼痛、克雅病、唐氏综合征、弥散性卢伊体病、亨廷顿病、白质脑病、脑病、感染性脑病、肝性脑病、多发性硬化、帕金森病、皮克病、阿尔茨海默病、额颞痴呆、海马硬化、脑囊尾蚴病、癫痫、中风、缺血、脑肿瘤、抑郁、精神分裂症、药物滥用。因此，本发明还涉及成像化合物在诊断这些疾病以及治疗分层和治疗监察中的用途。
在优选的实施方式中，本发明的化合物用于多发性硬化、阿尔茨海默病、额颞痴呆、与卢伊体有关的痴呆、白质脑病、癫痫、神经性疼痛、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病、脑病、脑肿瘤、抑郁、药物滥用、慢性炎性肠疾病、粉瘤、动脉粥样硬化、关节炎、类风湿关节炎、药理作用引发的炎症、起因不清的全身炎症的成像。
在更优选的实施方式中，本发明的化合物用于多发性硬化、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病、白质脑病、脑病、癫痫、脑肿瘤、药物滥用、慢性炎性肠疾病、粉瘤、类风湿关节炎、药理作用引发的炎症和起因不清的全身炎症的成像。
JP 2000-001476描述了本文公开的类似化合物和它们在疾病治疗上的用途。
发明详述
在第一方面，本发明涉及式I的化合物，包括所述化合物的全部异构 形式，包括但不限于对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，及其任何药学上可接受的盐、酯、酰胺、配合物或前药，
其中
在每次出现时，R1和R2独立且各自选自包括(G3)芳基、取代的(G3)芳基、(G3-(C1-C8)烷基)芳基、(G3-(C1-C8)烷氧基)芳基、(G3-(C2-C8)炔基)芳基、(G3-(C2-C8)烯基)芳基、取代的(G3-(C1-C8)烷基)芳基、取代的(G3-(C1-C8)烷氧基)芳基、取代的(G3-(C2-C8)炔基)芳基和取代的(G3-(C2-C8)烯基)芳基的组；
在每次出现时，G1、G2和G3独立且各自选自包括氢和L的组，
条件是式I的化合物包含恰好一个L；
L选自包括R3、[18F]氟和[19F]氟的组；
R3为离去基团；
R6选自包括氢、卤素、三氟甲基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)炔基)、(C2-C5)烯基和(C1-C5)烷氧基的组；
其中n为0至6、优选0至2、更优选0至1、甚至更优选1的整数。
在优选的实施方式中，在每次出现时，式I中的R1和R2独立且各自选自包括(G3)苯基、(G3-(C1-C5)烷基)苯基、(G3-(C1-C5)烷氧基)苯基、(G3-(C2-C5)炔基)苯基、(G3-(C2-C5)烯基)苯基、取代的(G3)苯基、取代的(G3-(C1-C5)烷基)苯基、取代的(G3-(C1-C5)烷氧基)苯基、取代的(G3-(C2-C5)炔基)苯基和取代的(G3-(C2-C5)烯基)苯基的组；
在更优选的实施方式中，在每次出现时，式I中的R1和R2独立且各自选自包括(R4)(R5)(G3)苯基、(R4)(R5)(G3-(C1-C4)烷基)苯基、(R4)(R5)(G3-(C1-C4)烷氧基)苯基、(R4)(R5)(G3-(C2-C4)烯基)苯基和(R4)(R5)(G3-(C2-C4)炔基)苯基的组；
在甚至更优选的实施方式中，在每次出现时，式I中的R1和R2独立且各自选自包括(R4)(R5)(G3)苯基、(R4)(R5)(G3-(C2-C3)烷基)苯基和 (R4)(R5)(G3-(C2-C3)烷氧基)苯基的组；
在最优选的实施方式中，在每次出现时，式I中的R1和R2独立且各自选自包括(R4)(R5)(G3)苯基和(R4)(R5)(G3-(C2-C3)烷氧基)苯基的组；
其中，在每次出现时，R4和R5独立且各自选自包括氢、卤素、三氟甲基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)炔基)、(C2-C5)烯基和(C1-C5)烷氧基的组；
在优选的实施方式中，在每次出现时，R4和R5独立且各自选自包括氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基的组；
在甚至更优选的实施方式中，在每次出现时，R4和R5独立且各自选自包括氢、氟、甲基和甲氧基的组；
在优选的实施方式中，R6选自包括氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基的组；
在更优选的实施方式中，R6选自包括氢、氟、氯和甲基的组；
在甚至更优选的实施方式中，R6选自包括氢和氯的组；
在最优选的实施方式中，R6为氢；
在一实施方式中，L为[18F]氟；
在一实施方式中，L为[19F]氟；
在一实施方式中，L为R3；
在优选的实施方式中，R3选自包括-I+(芳基)(X-)、-I+(杂芳基)(X-)、硝基、-N+(Me)3(X-)，特别是氯、溴和碘的卤素，甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、九-氟丁基磺酰氧基、(4-溴-苯基)磺酰氧基、(4-硝基-苯基)磺酰氧基、(2-硝基-苯基)磺酰氧基、(4-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三甲基-苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基-苯基)磺酰氧基的组；
在更优选的实施方式中，R3选自包括硝基、-N+(Me)3(X-)，特别是氯、溴和碘的卤素，甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、九-氟丁基磺酰氧基、(4-溴-苯基)磺酰氧基、(4-硝基-苯基)磺酰氧基、(2-硝基-苯基)磺酰氧基、(4-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三甲基-苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基-苯基)磺酰氧基的组；
在甚至更优选的实施方式中，R3选自包括硝基、-N+(Me)3(X-)、氯、溴、甲磺酰氧基和甲苯磺酰氧基的组；
其中X-选自包括无机酸阴离子和有机酸阴离子的组；
在优选的实施方式中，X-选自包括CF3S(O)2O-、C4F9S(O)2O-、CF3COO-、H3CCOO-、碘阴离子、溴阴离子、氯阴离子、高氯酸根阴离子(ClO4 -)和磷酸根阴离子的组；
在甚至更优选的实施方式中，X-选自包括CF3S(O)2O-、C4F9S(O)2O-、碘阴离子、溴阴离子和CF3COO-的组；
本文所用的术语“无机酸或有机酸的阴离子”指无机酸的对应碱，所述无机酸包括但不限于酸，如碳酸、硝酸或硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、高氯酸；或者合适的有机酸的对应碱，所述有机酸包括但不限于酸，如脂肪族酸、脂环族酸、芳香族酸、芳香脂肪族(araliphatic)及杂环羧酸和磺酸，它们的实例为甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、富马酸、丙酮酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylic acid)、富马酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸(methansulfonic acid)、乙磺酸、苯磺酸、泛酸(phantothenic acid)、甲苯磺酸、1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟代丁烷-1-磺酸和磺胺酸。
本文所用术语“对应碱”指给出质子后解离的酸。
在通式I的一实施方式中，L为R3；这些是上述的“前体化合物”。
优选的“具有式I的前体化合物”为：
2-[2-({乙酰基[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯
2-[2-({乙酰基[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯
2-[2-({乙酰基[2-苯氧基吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯
2-[2-({乙酰基[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯
2-[2-({乙酰基[2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯
2-[2-({乙酰基[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯
3-[2-({乙酰基[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯
3-[2-({乙酰基[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯
3-[2-({乙酰基[2-(苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯
3-[2-({乙酰基[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯
3-[2-({乙酰基[2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯
3-[2-({乙酰基[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯
N-(6-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)-N-(2，5-二甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-氯-2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2，5-二甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-氯-2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2，5-二甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-氯-2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2，5-二甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-氯-2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2，5-二甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2，5-二甲氧基苄基)乙酰胺
N-(6-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-氯-2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-氯-2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-氯-2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-氯-2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺
N-(6-溴-2-苯氧基吡啶-3-基)-N-(2，5-二甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-溴-2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2，5-二甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-溴-2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2，5-二甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-溴-2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2，5-二甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-溴-2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2，5-二甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-溴-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2，5-二甲氧基苄基)乙酰胺
N-(6-溴-2-苯氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-溴-2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-溴-2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-溴-2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-溴-2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺
N-[6-溴-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺
在通式I的另一实施方式中，L为[18F]氟，这些是18F标记的具有式I的化合物。
优选的“F-18标记的具有式I的化合物”为：
N-{2-[2-(18F)氟乙氧基]-5-甲氧基苄基}-N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-{2-[2-(18F)氟乙氧基]-5-甲氧基苄基}-N-[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(2-(18F)氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(2-(18F)氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]-N-[2-(2-(18F)氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]乙酰胺
N-[2-(2-(18F)氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(3-(18F)氟丙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(3-(18F)氟丙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(3-(18F)氟丙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(3-(18F)氟丙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]-N-[2-(3-(18F)氟丙氧基)-5-甲氧基苄基]乙酰胺
N-[2-(3-(18F)氟丙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-{2-[(18F)氟甲氧基]-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-{2-[(18F)氟甲氧基]-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-((18F)氟甲氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-((18F)氟甲氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]-N-[2-((18F)氟甲氧基)-5-甲氧基苄基]乙酰胺
N-[2-((18F)氟甲氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-(2，5-二甲氧基苄基)-N-(6-(18F)氟-2-苯氧基吡啶-3-基)乙酰胺
N-[2-(4-氯苯氧基)-6-(18F)氟吡啶-3-基)-N-(2，5-二甲氧基苄基)乙酰胺
N-(2，5-二甲氧基苄基)-N-[6-(18F)氟-2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-(2，5-二甲氧基苄基)-N-[2-(2，3-二甲基苯氧基)-6-(18F)氟吡啶-3-基]乙酰胺
N-(2，5-二甲氧基苄基)-N-[6-(18F)氟-2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-(2，5-二甲氧基苄基)-N-[6-(18F)氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-(2-甲氧基苄基)-N-(6-(18F)氟-2-苯氧基吡啶-3-基)乙酰胺
N-[2-(4-氯苯氧基)-6-(18F)氟吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺
N-(2-甲氧基苄基)-N-[6-(18F)氟-2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-(2-甲氧基苄基)-N-[2-(2，3-二甲基苯氧基)-6-(18F)氟吡啶-3-基]乙酰胺
N-(2-甲氧基苄基)-N-[6-(18F)氟-2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-(2-甲氧基苄基)-N-[6-(18F)氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
在通式I的另一实施方式中，L为[19F]氟，这些是上述的“具有式I的标准参照化合物”。
优选的“具有式I的标准参照化合物”为：
N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]-N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]乙酰胺
N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]-乙酰胺
N-{2-[3-(氟丙氧基)-5-甲氧基苄基}-N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-{2-[3-(氟丙氧基)-5-甲氧基苄基}-N-[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(3-(氟丙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(苯氧基)吡啶-3-基]-乙酰胺
N-[2-(3-(氟丙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]-乙酰胺
N-[2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]-N-[2-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基苄基]-乙酰胺
N-[2-(3-(氟丙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]-乙酰胺
N-[2-(氟甲氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-乙酰胺
N-[2-(氟甲氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]-乙酰胺
N-[2-(氟甲氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(苯氧基)吡啶-3-基]-乙酰胺
N-[2-(氟甲氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]-乙酰胺
N-[2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]-N-[2-(氟甲氧基)-5-甲氧基苄基]-乙酰胺
N-[2-(氟甲氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]-乙酰胺
N-(2，5-二甲氧基苄基)-N-(6-氟-2-苯氧基吡啶-3-基)乙酰胺
N-[2-(4-氯苯氧基)-6-氟吡啶-3-基]-N-(2，5-二甲氧基苄基)乙酰胺
N-(2，5-二甲氧基苄基)-N-(6-氟-2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-(2，5-二甲氧基苄基)-N-[2-(2，3-二甲基苯氧基)-6-氟吡啶-3-基]乙酰胺
N-(2，5-二甲氧基苄基)-N-[6-氟-2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-(2，5-二甲氧基苄基)-N-[6-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-(2-甲氧基苄基)-N-(6-氟-2-苯氧基吡啶-3-基)乙酰胺
N-[2-(4-氯苯氧基)-6-氟吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺
N-(2-甲氧基苄基)-N-(6-氟-2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-(2-甲氧基苄基)-N-[2-(2，3-二甲基苯氧基)-6-氟吡啶-3-基]乙酰胺
N-(2-甲氧基苄基)-N-[6-氟-2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-(2-甲氧基苄基)-N-[6-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
R3为离去基团，其为本领域技术人员已知或显而易见，且来自但不限于以下参考文献所描述或命名的那些离去基团：Synthesis(1982)，p.85-125，表2(p.86；(该表2的最后一项应当修正为：“n-C4F9S(O)2-O-nonaflat”，而不是“n-C4H9S(O)2-O-nonaflat”)，Carey and Sundberg，OrganischeSynthese，(1995)，page 279-281，table 5.8；or Netscher，Recent Res.Dev.Org.Chem.，2003，7，71-83，scheme 1，2，10 and 15 and others)。(Coenen，Fluorine-18 Labeling Methods：Features and Possibilities of Basic Reactions， (2006)，in：Schubiger P.A.，Friebe M.，Lehmann L.，(eds)，PET-Chemistry-TheDriving Force in Molecular Imaging.Springer，Berlin Heidelberg，pp.15-50，explicitly：scheme 4 pp.25，scheme 5 pp 28，table 4 pp 30，Fig 7 pp 33)。
应当清楚，无论在本说明书中何处使用术语“芳基”、“杂芳基”或称为芳香族体系的任何其他术语，这也包括这样的可能性，即此类芳香族体系由一个或多个合适的取代基取代，如OH、卤素、(C1-C6)烷基、CF3、CN、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、NH2、NO2、S(O)2OH、-S(O)2NH2等。
本文所用的本身或作为其他基团的一部分的术语“芳基”指在环部分中含有6至12个碳、优选在环部分中含有6-10个碳的单环或双环芳香族基团，如苯基、萘基或四氢萘基，它们本身可以由一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立且各自选自包括卤素、硝基、((C1-C6)烷基)羰基、氰基、腈、羟基、三氟甲基、((C1-C6)烷基)-磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和((C1-C6))烷基硫烷基(sulfanyl)的组。如上所述，这样的“芳基”可以另外由一个或若干个取代基取代。
本文所用的术语“杂芳基”指这样的基团，其具有5至14个环原子；在环状排列中共享6、10或14个π(pi)电子；并且含有碳原子(其可以由卤素、硝基、(C1-C6)羰基、氰基、腈、三氟甲基、(C1-C6)磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)硫烷基取代)，以及1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子(其中杂芳基的实例为：噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基(thianthrenyl)、呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、呫吨基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基(naphthyridinyl)、喹唑啉基、噌嗪基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基、菲啶基(phenanthridinyl)、吖啶基、萘嵌间二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基)。
杂芳基可以由一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立且各自选自包括卤素、硝基、((C1-C6)烷基)羰基、氰基、腈、羟基、三氟甲基、((C1-C6)烷基)磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6) 硫烷基的组。如上所述，这样的“杂芳基”可以另外由一个或若干个取代基取代。
如以下的本发明的说明书和权利要求所用的，术语“烷基”本身或作为其他基团的一部分指具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、癸基。烷基也可以被取代，例如由卤原子、羟基、C1-C4烷氧基或C6-C12芳基(其也可以被取代，例如由1至3个卤原子取代)取代。更优选地，烷基为C1-C10烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基。
如以下的本发明的说明书和权利要求所用的，术语“烯基”和“炔基”的定义与烷基类似，但分别含有至少一个碳-碳双键或三键。
如以下的本发明的说明书和权利要求所用的，术语“烷氧基(alkoxy)(或烷氧基(alkyloxy))”分别指由氧原子连接的烷基，并且所述烷基部分如上所定义。
如以下的本发明的说明书和权利要求所用的，如上文所定义且是取代基“烷基”、“烯基”、“炔基”和“烷氧基”一部分的取代基G3可以连接在相应取代基“烷基”、“烯基”、“炔基”和“烷氧基”的任何碳上。因此，例如术语“(G3-(C1-C8)烷氧基)芳基”确实包括与位置异构有关的不同可能性，如(G3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-O-)芳基、(CH3-CH2-CH2-CH(G3)-CH2-CH2-CH2-CH2-O-)芳基和(CH(-CH2-CH2-G3)(-CH2-CH3)-CH2-CH2-CH2-O-)芳基等。
无论何时使用术语“取代的”，其表示使用“取代的”这一表述所指的原子上的一个或多个氢由指定基团的选择代替，条件是不超过指定原子的正常价，并且该取代获得化学上稳定的化合物，即足够稳健以从反应混合物中分离至可用的纯度并配制入药物组合物中的化合物。取代基可以选自卤原子(氟、氯、溴、碘)、羟基、-SO3H、硝基、((C1-C6)烷基)羰基、氰基、腈、三氟甲基、((C1-C6)烷基)磺酰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)硫烷基。
在第二方面，本发明提供了作为药物或药品的18F标记的式I化合物和式I的19F标准参照化合物。
本发明还涉及18F标记的式I化合物和式I的19F标准参照化合物在制备用于治疗的药物或药品中的用途。
在更优选的实施方式中，所述用途涉及CNS疾病的治疗。CNS疾病包括但不限于炎症和自身免疫疾病、过敏性疾病、传染病、毒素引发和缺血引发的疾病、与病理生理有关的药理作用引发的炎症、神经性炎症和神经退行性疾病。
更优选地，CNS疾病选自多发性硬化、阿尔茨海默病、额颞痴呆、与卢伊体有关的痴呆、白质脑病、癫痫、神经性疼痛、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病、脑病、脑肿瘤、抑郁、药物滥用、慢性炎性肠疾病、粉瘤、动脉粥样硬化、关节炎、类风湿关节炎、药理作用引发的炎症、起因不清的全身炎症。
在一实施方式中，疾病为类风湿关节炎。
本发明还涉及治疗如上文所定义的中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括向患者引入合适量的式I化合物，优选18F-标记的式I化合物或式I的19F标准参照化合物的步骤。
在第三方面，本发明提供了18F-标记的式I化合物，其作为诊断显像剂或显像剂，优选作为用于PET应用的显像剂。对本领域技术人员显而易见的是，式I化合物及诸如L＝碘(如I-123)的式I化合物的相关衍生物适合作为SPECT应用的显像剂。
本发明还涉及18F-标记的式I化合物在制备显像剂中的用途。
在更优选的实施方式中，所述用途涉及CNS疾病的成像。CNS疾病包括但不限于炎症和自身免疫疾病、过敏性疾病、传染病、毒素引发和缺血引发的疾病、与病理生理有关的药理作用引发的炎症、神经性炎症和神经退行性疾病。
更优选地，CNS疾病选自多发性硬化、阿尔茨海默病、额颞痴呆、与卢伊体有关的痴呆、白质脑病、癫痫、神经性疼痛、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病、脑病、脑肿瘤、抑郁、药物滥用、慢性炎性肠疾病、粉瘤、动脉粥样硬化、关节炎、类风湿关节炎、药理作用引发的炎症、起因不清的全身炎症。
本发明还涉及成像的方法，所述方法包括向患者引入可检测量的18F-标记的式I化合物及对所述患者成像的步骤。
据发现，式I的化合物表现出良好的初始脑吸收以及随后时间点的良好消除。2min与30min时小鼠的脑吸收的比率反映了这一事实(每1克组 织的注入剂量的吸收百分数(％ID/g))。比值越高，信号背景比越好。因此，例如与如表现出2.00比率的FEDAA(3)和表现出2.43比率的DPA-714(1.2)相比，化合物21具有更高的比率4.85。
N-{2-[2-(18F)氟乙氧基]-5-甲氧基苄基}-N-[2-(4-氟苯氧基)吡-3-基]乙酰胺
在第四方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物，优选18F标记的式I化合物或式I的19F标准参照化合物；或它们的药学上可接受的无机酸或有机酸盐、水合物、配合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药。优选地，所述药物组合物包含生理学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
在优选的实施方式中，本发明的药物组合物包含式I的化合物，所述式I的化合物为其药学上可接受的盐、水合物、配合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药。
如以下的本发明的说明书和权利要求所用的，术语“无机酸”和“有机酸”指无机酸，其包括但不限于酸，如碳酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、高氯酸、高氯酸或硫酸或其酸式盐如硫酸氢钾；或者合适的有机酸，其包括但不限于酸，如脂肪族酸、脂环族酸、芳香族酸、芳香脂肪族酸、杂环酸、羧酸和磺酸，它们的实例分别为甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、富马酸、丙酮酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylic acid)、富马酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸(methansulfonic acid)、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟代丁烷-1-磺酸和磺胺酸。
在第五方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含18F标记的式I化合物或其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、水合物、配合物、 酯、酰胺、溶剂合物或前药。
优选地，所述药物组合物包含生理学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
可以将任何药学上可接受的载体，例如诸如盐水介质或血浆介质的常规介质中的本发明的化合物，优选本发明所提供的式I的放射性标记化合物作为用于静脉内注射的药物组合物进行静脉内给药。这样的介质还可以含有常规药物材料，例如调节渗透压的药学上可接受的盐、缓冲剂、防腐剂等。其中优选的介质是生理盐水溶液和血浆。
本领域技术人员已知合适的药学上可接受的载体。对此可以参见如Remington’s Practice of Pharmacy，13th ed.和J.of.Pharmaceutical Science &Technology，Vol.52，No.5，Sept-Oct.，p.238-311，这些参考文献通过引用并入本文。
式I的化合物，优选本发明的18F-标记的化合物和药学上可接受的载体在例如水性介质中的浓度随特定使用领域而变化。当可以实现令人满意的成像靶标(如PBR(易位蛋白、或炎性区域或肿瘤))的可视化时，药学上可接受的载体中存在足量的式I化合物。
可以将任何药学上可接受的载体，例如诸如盐水介质或血浆介质的常规介质中的本发明的化合物，特别是本发明的18F放射性标记的化合物，即本发明所提供的18F标记的式I化合物作为用于静脉内注射的药物组合物进行静脉内给药。这样的介质可还可以含有常规药物材料，例如调节渗透压的药学上可接受的盐、缓冲剂、防腐剂等。其中优选的介质是生理盐水和血浆。本领域技术人员已知合适的药学上可接受的载体。对此可以参见如Remington’s Practice of Pharmacy，11th ed.和J.of.Pharmaceutical Science &Technology，Vol.52，No.5，Sept-Oct.，p.238-311.x。
根据本发明，将具有通式I的放射性标记的化合物作为中性组合物或作为具有药学上可接受的相反离子的盐以单一单位的可注射剂量进行给药。根据本发明，在放射性标记后，可以使用本领域技术人员已知的诸如无菌盐水溶液或血浆的任何常规载体来制备可注射溶液以对各种器官、肿瘤等进行诊断成像。通常，用于诊断剂而给药的单位剂量的放射性为约0.1mCi至约100mCi，优选1mCi至20mCi的。对于放射性治疗剂，治疗单位剂量的放射性为约10mCi至700mCi，优选50mCi至400mCi。要注射 的单位剂量溶液为约0.01ml至约30ml。对于静脉内给药后的诊断目的，器官或疾病的体内成像可在约数分钟内进行。然而，若需要，成像可以在注入患者后数小时或甚至更长时间内进行。在大多数情况下，足量的给药剂量会在约0.1小时内在要成像的区域内积累，从而使得能拍摄闪烁图像。根据本发明，可以使用用于诊断目的的闪烁成像的任何常规方法。
如以下的本发明的说明书和权利要求所用的，术语“前药”表示任何共价键合的化合物，其释放式I的活性母体药物，优选18F标记的式I化合物。
本文中所用的术语“前药”表示诸如酯、酰胺和磷酸酯的药学上可接受的衍生物，从而使得所述衍生物的体内生物转化产物是如式(I)化合物所定义的活性药物。描述前药的文献Goodman and Gilman(The Pharmaco-logical Basis of Therapeutics，8 ed，McGraw-HiM，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，p 13-15)被并入本文。通过以这样的方式修饰存在于化合物中的官能团来制备本发明的化合物的前药：修饰是以常规操作或在体内对母体化合物的裂解。本发明化合物的前药包括那些化合物，其中例如使不对称碳原子上的羟基或氨基与任何基团键合，其在将所述前药给予患者时裂解以分别形成游离羟基或游离氨基。
前药的典型实例描述于例如WO 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793和WO 99/33792，这些国际申请全部通过引用并入本文。
前药的特点在于优异的水溶性、提高的生物利用度并且在体内易于代谢为活性抑制剂。
对本领域技术人员显而易见的是，其中L为R3的式I化合物的放射性氟化反应可以导致副产物和并非式I所示的化合物。这些产物的特征在于例如L为羟基或-N(Me)2，(任选地连同亲核芳香族取代(substation)反应)；或例如L为羟基，如前体化合物二聚化为醚，或离去基团消除以产生相应的烯烃(任选地连同脂肪族亲核取代反应)。这样的副产物和类似的衍生物通常从反应混合物中被分离，但仍可以一定量地部分存在于要给予至患者或哺乳动物的放射性药物组合物中。
在第六方面，本发明涉及式I的化合物，其中L为[19F]氟，优选的L为[19F]氟的式I化合物为：
N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]-N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]乙酰胺
N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-{2-[3-(氟丙氧基]-5-甲氧基苄基}-N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-{2-[3-(氟丙氧基]-5-甲氧基苄基}-N-[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]-N-[2-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基苄基]乙酰胺
N-[2-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-{2-[氟甲氧基]-5-甲氧基苄基}-N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-{2-[氟甲氧基]-5-甲氧基苄基}-N-[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(氟甲氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(氟甲氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]-N-[2-(氟甲氧基)-5-甲氧基苄基]乙酰胺
N-[2-(氟甲氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
如果本发明的化合物中存在手性中心或其他形式的异构中心，则本发明意图涵盖所有形式的此类立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体。含有手性中心的化合物可以用作外消旋混合物或对映异构富集的混合物，或者外消旋混合物可以利用公知技术来分离，并且可单独地使用单独的对映异构体。在化合物具有不饱和碳-碳双键的情况下，(Z)-异构体和(E)-异构体在本发明的范围内。在化合物可以以诸如酮-烯醇互变异构体的互变异构形式存在的情况下，本发明包括每种互变异构形式，而无论其以平衡存在或主要以一种形式存在。
当提及本发明式的化合物本身及其任何药物组合物时，除非另有说明，本发明包括本发明化合物的全部水合物、盐、溶剂合物、配合物和前药。前药是任何共价键合的化合物，其释放式I的活性母体药物。
术语“卤素”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
在第七方面，本发明涉及式IV的化合物，包括所述化合物的全部异构形式，包括但不限于对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，及其任何药学上可接受的盐、酯、酰胺、配合物或前药，
其中
R10选自包括(C1-C6)烷基和氢的组；
R16选自包括氢、卤素、三氟甲基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)炔基)、(C2-C5)烯基和(C1-C5)烷氧基的组；
A3和A4相同或不同，并且结构为(R12)(R4)(R5)苯基；
R12选自包括R13和氢的组；
R13为羟基，
条件是式VI的化合物包含恰好一个R13；
在每次出现时，R4和R5独立且各自选自包括氢、卤素、三氟甲基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)炔基)、(C2-C5)烯基和(C1-C5)烷氧基的组；
在优选的实施方式中，R16选自包括氢、氟、氯、碘、甲基、甲氧基和三氟甲基的组；
在更优选的实施方式中，R16选自包括氢、氟、氯、碘基和甲基的组；
在甚至更优选的实施方式中，R16选自包括氢和氯的组；
在最优选的实施方式中，R16为氢；
在优选的实施方式中，在每次出现时，R4和R5独立且各自选自包括氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基的组；
在更优选的实施方式中，在每次出现时，R4和R5独立且各自选自包括氢、氟、甲基和甲氧基的组；
在优选的实施方式中，R10选自包括甲基和氢的组；
条件是式VI的化合物包含恰好一个R12。
在第八方面，本发明涉及用于获得式I的化合物的方法，其中L为[18F]氟或[19F]氟。
令人惊讶地，这两种方法已被确定用于获得这样的化合物。
在第一实施方式中，使式I的前体化合物与F-氟化剂反应，其中L为上文所定义的R3。
优选地，所述F-氟化剂为包含F-阴离子的化合物，优选为选自以下组的化合物，所述组包括4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂二环[8.8.8]-二十六烷KF，即冠醚盐Kryptofix KF；KF；HF；KHF2；CsF；NaF和F的四烷基铵盐，如N(丁基)4F(四丁基氟化铵)；并且其中F＝18F或19F。
更具体地，对于18F标记的式I化合物，用于获得18F标记的式I化合物的放射性标记方法的第一实施方式包括以下步骤：
-用氟化剂将具有合适离去基团的式I化合物进行18F放射性标记以获 得18F标记的式I化合物。
本文所用的术语“放射性标记”分子通常指将18F-原子引入该分子。
氟化剂如上文所定义，其中F＝18F。
在第二实施方式中，L为[18F]氟或[19F]氟的式I化合物的合成方法包括以下步骤：
-用F-氟化剂F-氟化式V的化合物，以产生式IV的化合物，
式V
式IV
-用式VI的化合物取代所述式IV的化合物，
式VI
其中式IV中的F为[18F]氟或[19F]氟，
a为0至5、优选0至2、更优选0至1的整数；
B为离去基团，优选卤素，特别是氯、溴、碘，甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、九-氟丁基磺酰氧基、(4-溴-苯基)磺酰氧基、(4-硝基-苯基)磺酰氧基、(2-硝基-苯基)磺酰氧基、(4-异丙基-苯基)磺酰氧基、 (2，4，6-三-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三甲基-苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基-苯基)磺酰氧基；
R10选自包括(C1-C6)烷基和氢的组；
R16选自包括氢、卤素、三氟甲基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)炔基)、(C2-C5)烯基和(C1-C5)烷氧基的组；
A3和A4相同或不同，并且结构为(R12)(R4)(R5)苯基；
R12选自包括R13和氢的组；
R13为羟基，
条件是式VI的化合物包含恰好一个R13；
在每次出现时，R4和R5独立且各自选自包括氢、卤素、三氟甲基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)炔基)、(C2-C5)烯基和(C1-C5)烷氧基的组；
在优选的实施方式中，在每次出现时，R4和R5独立且各自选自包括氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基的组；
在更优选的实施方式中，在每次出现时，R4和R5独立且各自选自包括氢、氟、甲基和甲氧基的组；
在优选的实施方式中，R10选自包括氢和甲基的组；
在优选的实施方式中，R16选自包括氢、氟、氯、碘、甲基、甲氧基和三氟甲基的组；
在更优选的实施方式中，R16选自包括氢、氟、氯、碘和甲基的组；
在甚至更优选的实施方式中，R16选自包括氢和氯的组；
在最优选的实施方式中，R16为氢；
其中所述F-氟化剂如上文所定义，
并且其中F＝18F或19F，
条件是式VI的化合物包含恰好一个R12。
优选地，B选自包括碘、溴、氯、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基和九-氟丁基磺酰氧基的组。
更优选地，用于获得18F标记的式I化合物的放射性标记方法的第二实施方式包括以下步骤：
-用氟化剂18F放射性标记式V的化合物，以产生式IV的化合物，和
-用式VI的化合物取代式IV的化合物。
18F标记的式IV的化合物为
或其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、水合物、配合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药，
其中
B为离去基团；
离去基团B为本领域技术人员已知或显而易见，且来自但不限于以下参考文献所描述或命名的那些离去基团：Synthesis(1982)，p.85-125，表2(p.86；(该表2的最后一项应当修正为：“n-C4F9S(O)2-O-nonaflat”，而不是“n-C4H9S(O)2-O-nonaflat”)，Carey and Sundberg，Organische Synthese，(1995)，page 279-281，table 5.8；或Netscher，Recent Res.Dev.Org.Chem.，2003，7，71-83，scheme 1，2，10 and 15；
在更优选的实施方式中，B选自包括以下基团的组：
a)碘，
b)溴，
c)氯，
d)甲磺酰氧基，
e)甲苯磺酰氧基，
f)三氟甲基磺酰氧基，和
g)九氟丁基磺酰氧基；
a为0至4的整数，优选地a为0至2的整数，并且更优选地a为0至1的整数；
式V的化合物为
或其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、水合物、配合物、酯、酰胺、 溶剂合物或前药，
其中
B如上文对式IV的化合物的定义，并且
a如上文对式IV的化合物的定义，
氟化剂如上文所定义。
在优选的实施方式中，氟化剂为氟放射性同位素衍生物。
更优选地，氟放射性同位素衍生物为18F衍生物。更优选地，18F衍生物为4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂二环[8.8.8]-二十六烷K18F(冠醚盐Kryptofix K18F)、K18F、H18F、KH18F2、Cs18F、Na18F或18F的四烷基铵盐(如[F-18]四丁基氟化铵)。更优选地，氟化剂为K18F、H18F或KH18F2，最优选为K18F(18F氟阴离子)。
放射性氟化反应可以在例如本领域技术人员已知的常规反应容器(如惠顿小瓶(Wheaton vial))或微型反应器中进行。反应可以通过诸如油浴、加热块或微波的常规方法来加热。放射性氟化反应在二甲基甲酰胺中以碳酸钾作为碱，并且以“kryptofix”作为冠醚来进行。但是也可以使用本领域技术人员已知的其他溶剂。这些可能的条件包括但不限于：以二甲亚砜和乙腈作为溶剂，并且以四烷基碳酸铵和四烷基碳酸鏻作为碱。水和/或醇可以作为助溶剂参与此反应。放射性氟化反应进行1至60分钟。优选的反应时间为5至50分钟。更优选的反应时间为10至40分钟。这些和其他用于这样的放射性氟化的条件是本领域技术人员已知的(Coenen，Fluorine-18Labeling Methods：Features and Possibilities of Basic Reactions，(2006)，in：Schubiger P.A.，Friebe M.，Lehmann L.，(eds)，PET-Chemistry-The DrivingForce in Molecular Imaging.Springer，Berlin Heidelberg，pp.15-50)。放射性氟化可以在“热室”中进行，和/或通过使用模件进行(综述：Krasikowa，Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling(2006)，in：Schubiger P.A.，Friebe M.，Lehmann L.，(eds)，PET-Chemistry-The Driving Force in MolecularImaging.Springer，Berlin Heidelberg，pp.289-316)，这允许自动或半自动合成。
而且，本发明提供了包含本发明化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的组合物。
在一实施方式中，所述化合物为18F标记的化合物。
在另一实施方式中，所述化合物为19F标记的化合物。
仍然在另一实施方式中，所述化合物为前体化合物。
本发明还提供了本发明的化合物，优选18F-或19F-标记的本发明的化合物；或者用作药物或诊断剂或显像剂的本发明的组合物。
本发明还提供了本发明的化合物，优选18F-或19F-标记的本发明的化合物，或本发明的组合物在制备用于治疗和/或诊断和/或成像中枢神经系统(CNS)疾病的药物中的用途。
本发明还提供了用作特别是中枢神经系统疾病的诊断剂或显像剂的 18F标记的式I化合物或包含此类化合物的组合物。
本发明还提供了试剂盒，所述试剂盒包含密封小瓶，该密封小瓶含有预定量的化合物，
a)其是具有式I的前体化合物，或
b)如上文所定义的式V的化合物和式VI的化合物。
本发明还提供了用于检测患者体内PBR受体(易位蛋白)的存在，优选用于成像患者的中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括：
向患者体内引入可检测量的18F标记的本发明化合物或包含这样的化合物的组合物，
并且通过正电子成像术(PET)检测所述化合物或所述组合物。
本发明还提供了用于治疗中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括以下步骤：向患者引入适量的本发明的化合物，优选18F-或19F-标记的本发明化合物。
包含芳环体系A、B和C的三环框架的一般合成方案显示在方案1中：因此，E1类化合物通过酚阴离子向E2类化合物的方向烷基化，而“(N)”表示含氮的取代基，优选硝基，并且“(X)”表示离去基团，如卤素。取代基“(N)”通过本领域人员已知的方法转化为苯胺衍生物E3(例如，如果“(N)”为硝基，则氢化反应产生期望的化合物E3)。与E8类醛的还原性胺化反应产生E4类的苯胺。
方案1
E3类化合物也可以通过本领域技术人员已知的酰胺化或N-乙酰化反应转化为E5化合物。E4类化合物可以转化为E6类酰胺。但E5类化合物与代表“C-环”的E9类烷基化剂的烷基化反应也产生E6类化合物。有两种方法引入F-18标记(和任选的相应F-19标记)。例如，合适的离去基团的 引入(installation)可通过相应醇的甲磺酰化完成(对比方案2：(9)→(10))。但小F-18标记的结构单元(辅基，E10)的烷基化反应也可以用于将它们与被引入E6类化合物的亲核官能团连接(对比方案3：(15)→(19))。
方案2描述了合成式I化合物的方法的特定实例：
方案2
利用三(乙酰氧基)硼氢化钠在还原性胺化反应中转化苯胺6(J.Med.Chem.(2002)，45，23，5182-5185)和醛7(EP1894915A1)。粗次级苯胺随后的乙酰化反应产生期望的产物8。利用甲醇中的PPTS使四氢吡喃醚8在酸性条件下裂解。在二氯甲烷中，利用甲磺酰氯和三乙基及hünig碱将期望的醇9转化为对应的甲磺酸酯10。随后的与KF和kryptofix的氟化反应产生期望的[F-18]标记的化合物11。放射性氟化反应可以在例如本领域技术人员已知的常规反应容器(如惠顿小瓶)或微型反应器中进行。反应可以通过诸如油浴、加热块或微波的常规方法来加热。放射性氟化反应在二甲基甲酰胺 中以碳酸钾作为碱，并且以“kryptofix”作为冠醚来进行。但是也可以使用本领域技术人员已知的其他溶剂。这些可能的条件包括但不限于：以二甲亚砜和乙腈作为溶剂，并且以四烷基碳酸铵和四烷基碳酸鏻作为碱。水和/或醇可以作为助溶剂参与此反应。放射性氟化反应进行1至60分钟。优选的反应时间为5至50分钟。更优选的反应时间为10至40分钟。这些和其他用于这样的放射性氟化的条件是本领域技术人员已知的(Coenen，Fluorine-18 Labeling Methods：Features and Possibilities of Basic Reactions，(2006)，in：Schubiger P.A.，Friebe M.，Lehmann L.，(eds)，PET-Chemistry-TheDriving Force in Molecular Imaging.Springer，Berlin Heidelberg，pp.15-50)。放射性氟化可以在“热室”中进行，和/或通过使用模件进行(综述：Krasikowa，Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling(2006)，in：Schubiger P.A.，Friebe M.，Lehmann L.，(eds)，PET-Chemistry-The Driving Force in MolecularImaging.Springer，Berlin Heidelberg，pp.289-316)，这允许自动或半自动合成。
另一种示例性方法显示在方案3中：利用三(乙酰氧基)硼氢化钠，通过还原性胺化反应使苯胺12(ABCR)与醛13反应(Bioorg.Med.Chem.Lett.(2007)，2614-2617)。随后的粗产物的乙酰化产生期望的产物14。苄基醚14通过本领域技术人员已知的方法裂解。通常，将使用氢和钯/炭的非均相催化氢化用于获得酚15。酚15或者可以用[18F]-氟代溴乙烷(由三氟甲磺酸2-溴乙酯(2-bromo ethyl triflate)生成(Bioorg.Med.Chem.；11；12；2003；2519-2528))烷基化以获得化合物19。在乙腈中，利用碳酸钠作为碱，将化合物15用2-苄氧基溴乙烷烷基化以产生化合物16。化合物15还可以用1-氟-2-碘乙烷或用1-溴-2-氟乙烷烷基化。利用甲磺酸酯18，该转化的产物为用于放射性氟化实验的对应的F-19参考标准品20。甲磺酸酯18可以使用甲磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中从醇17制备。在异丙醇中，通过氢在钯/炭上将苄基醚16进行氢化以产生前述醇17。
方案3
可以通过所述方法产生的类似化合物为：
N-{2-[2-[18F]氟乙氧基]苄基}-N-[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-[2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]-N-[2-(3-[18F]氟丙氧基)苄基]乙酰胺
N-[2-(2-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]-N-{5-[3-[18F]氟丙基)-2-甲氧基苄基}乙酰胺
N-{5-[2-[18F]氟乙氧基]-2-甲氧基苄基}-N-[2-(4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
N-(2-{4-[2-[18F]氟乙氧基]苯氧基}吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基苄基)丙酰胺
N-[2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]-N-{2-[2-[18F]氟乙氧基]-5-甲氧基苄基}丙酰胺
方案4表示另一种合成式I的化合物的方法：
方案4
化合物22(方案4)通过用叔丁基过氧化氢的氧化从3-硝基-2-苯氧基吡啶产生(例如Journal of Medicinal Chemistry；English；50；1；2007；2-5)。用三溴化磷(例如Tetrahedron Letters；English；32；34；1991；4263-4266)向化合物23方向进行醇22的溴化。化合物23的硝基的还原利用铁粉在酸中进行(例如Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas；64；1945；102，104)。
用苯胺24进行2-甲氧基苯甲醛的还原性胺化(例如Journal of OrganicChemistry(2004)，69，35)，产生可以向酰胺26的方向乙酰化的胺25。用F-18氟化钾放射性标记溴吡啶26产生期望的化合物F-18标记的27。氟吡啶的放射性标记方法是本领域技术人员已知的(Dolle et al.，(2006)，in：SchubigerP.A.，Friebe M.，Lehmann L.，(eds)，PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging.Springer，Berlin Heidelberg)。
用氟化钾或四丁基铵试剂将化合物26非放射性氟化产生对应的F-19参照化合物。
本发明的化合物可以用于成像、诊断和治疗中枢神经系统病症和神经退行性病症的方法中。优选的成像方法是PET。中枢神经系统或神经退行性病症可以是但不限于阿尔茨海默病、痴呆、多发性硬化或肌萎缩性侧索硬化症。
附图说明
图1：显示合成本发明的化合物的方案。
图1.1：[18F]-2d i.v.注射入正常小鼠后，血液和脑中[18F]-放射性随时间的吸收和消除(每个时间点n＝3)。
图1.2：[18F]-5d i.v.注射入正常小鼠后，血液和脑中[18F]-放射性随时间的吸收和消除(每个时间点n＝3)。
图2：与FEDAA(3)和DPA-714相比，小鼠中化合物21脑吸收的2min比30min的比率(每1克组织的注入剂量的吸收百分数(％ID/g))。比值越高，信号背景比越好。
图2.1：[18F]-2d(A-C)注射后30min，红藻氨酸处理的大鼠模型和各个假对照的大鼠脑横切片的离体放射性自显影。利用Ox-42抗体(D-I)，通过随后的免疫组织化学使相同切片上的活化的小胶质细胞可视。将红藻氨酸处理的大鼠(A)与假处理的大鼠(C)进行比较。注意海马区的强烈信号，已知在此模型中受影响。在红藻氨酸处理的大鼠中，共注射[19F]-2e阻断这些信号(B)。
横线表示1000μm(D、F、H)和100μm(E、G、I)。切片位于-3.1mm前囟点。用于定量和计算各个海马/小脑比率的所关注区域用虚线圈标出。
图2.2：[18F]-5d(A-C)注射后30min，红藻氨酸处理的大鼠和各个假对照的大鼠脑横切片的离体放射性自显影。利用Ox-42抗体(D-I)，通过随后的免疫组织化学使相同切片上的活化的小胶质细胞可视。将红藻氨酸处理的大鼠(A)与假处理的大鼠(C)进行比较。注意海马区的强烈信号，已知在此模型中受影响。在红藻氨酸处理的大鼠中，共注射[19F]-5e阻断这些信号(B)。
横线表示1000μm(D、F、H)和100μm(E、G、I)。切片位于-3.1mm 前囟点。用于定量和计算各个海马/小脑比率的所关注区域用虚线圈标出。
图3：从红藻氨酸的处理大鼠的脑切片的定量离体放射性自显影信号计算的信号背景比，表示为海马/小脑比率。
实验部分
一般步骤：
A：用非放射性[F-19]氟化物氟化
向1eq.起始原料在乙腈中的溶液(2ml/eq.)加入1.1eq.氟化钾和kryptofix(1.1eq.)。将反应混合物用微波加热(130℃，15min)，并再次冷却至室温。将反应混合物用10ml二乙醚和10ml水稀释。将有机相分离。将水相用10ml二乙醚萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。将溶剂蒸发，并将残余物用乙酸乙酯-己烷梯度通过柱色谱纯化。
B：用放射性[F-18]氟化物氟化
将水性[18F]氟化物(0.1-5GBq)收集(trap)在QMA筒(cartridge)上，并用0.95ml MeCN中的5mg K2.2.2+50μl水中的1mg K2CO3洗脱入惠顿小瓶(5ml)中。通过在氮气流下120℃加热10min以除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)并如上进行蒸发。将该步骤重复三次。加入起始原料(1mg)的在300μl无水DMF中的溶液。120℃下加热10min后，将粗反应混合物利用分析HPLC进行分析：ACE3-C1850mm x 4.6mm；溶剂梯度：起始水中的5％乙腈-水中的95％乙腈，7分钟，流速：2ml/min。期望的F-18标记的产物通过在分析HPLC中共注射对应的非放射性F-19氟标准品来确认。将粗产物经由C18SPE筒预纯化，并且将预纯化产物的(50-2500MBq)通过制备HPLC纯化：ACE 5-C18-HL 250mm x 10mm；水中的62％等度乙腈，25min，流速：3ml/min。所获得的期望产物(30-2000MBq)通过在分析HPLC中共注射非放射性F-19氟标准品再确认。将样品用60ml水稀释，并固定在Chromafix C18(S)筒上，将其用5ml水洗涤，并用1ml乙醇洗脱，以获得1000μl EtOH中的20-1800MBq产物。
H：酚的烷基化
向搅拌的1eq.起始原料(酚衍生物)和1.5eq.碳酸钾在二甲基甲酰胺 中的溶液3ml/l eq.加入2.5mmol烷化剂。将反应混合物在70℃下加热6小时，或通过微波加热至110℃持续15min。将反应混合物的溶剂蒸发。加入水和甲基叔丁基醚。将有机相分离。将水相用甲基叔丁基醚二乙醚萃取三次。将合并的有机相用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。将溶剂蒸发，并将残余物用乙酸乙酯-己烷梯度通过柱色谱纯化。
I：醇向对应的O-磺酸酯的转化
在-10℃下，向1eq.起始原料和1.5eq.二异丙基乙胺在3ml/mmol二氯甲烷中的溶液逐滴加入少量二氯甲烷中的1.3eq.甲磺酰氯。将搅拌的反应混合物在4.5h内升温至室温，并用二氯甲烷稀释。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。将粗产物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷梯度)纯化。
K：醇向对应的O-磺酸酯的转化(方案2)
在-10℃下，向1eq.起始原料在二氯甲烷(1.4ml/eq.)和吡啶(1.4ml/eq.)吡啶中的溶液逐滴加入二氯甲烷中的芳基磺酰氯(1.1eq.)(1ml/eq.)。将搅拌的反应混合物在4.5h内升温至室温，并用二氯甲烷稀释。将有机相用0.25N硫酸(三次)、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。将粗产物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷梯度)纯化。
L(1)：非均相氢化
向搅拌的约20-50mg钯/炭(10％)在异丙醇中的溶液(8ml/l mmol起始原料)加入少量异丙醇中的苄基醚(离析物)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌16-20小时。将反应混合物过滤；并将溶剂蒸发。将残余物用乙酸乙酯-己烷梯度通过柱色谱纯化。
L(2)：用铁氢化
向搅拌的1eq.起始原料(硝基衍生物)和5eq.铁粉在乙醇(约86eq.)中的溶液加入1ml/eq.HCl(37％水溶液)。将溶液回流1小时。将溶液冷却至0℃。逐滴加入1N NaOH(40ml/mmol起始原料)。加入二氯甲烷和盐水。将有机相分离。将水溶液用二氯甲烷萃取两次(trice)。将合并的有机相用盐 水洗涤，并用硫酸镁干燥。将溶剂蒸发。将残余物用乙酸乙酯-己烷梯度通过柱色谱纯化。
W：还原性胺化和随后的乙酰化
用冰乙酸将搅拌的醛(1eq.)和胺(1eq.)的在60ml二氯乙烷中溶液(pH＝5)调至pH＝5。向该溶液加入70mmol三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物搅拌过夜，并用5ml水稀释。将pH值用氢氧化钠水溶液调至pH＝8-9。将混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发后获得期望的粗产物。将该粗产物在无水吡啶(1.3ml/mmol起始原料)中稀释并冷却至0℃。向该搅拌的溶液逐滴加入1.25eq.乙酸酐。将反应混合物搅拌过夜，减少至其体积的三分之一，并用二氯甲烷(2ml/mmol)和水(2ml/mmol)稀释。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。将溶剂蒸发，并将残余物用乙酸乙酯-己烷梯度通过柱色谱纯化。
Z：THP醚的去保护
将0.15eq.PPTS加入1eq.四氢吡喃醚在7ml/mmol甲醇中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，并倒入冰水和叔丁基甲醚的搅拌溶液中。将有机相分离。将水相用叔丁基甲醚萃取三次。将合并的有机相用稀释的碳酸氢钠、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。将溶剂蒸发，并将残余物用乙酸乙酯-己烷梯度通过柱色谱纯化。
实施例1
a)N-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]-5-甲氧基苄基}-N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(1a)的合成
将4.1g(20mmol)2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-胺(Helv.Chim.Acta；48；1965；336-347)和5.7g(20mmol)2-[2-(苄氧基)乙氧基]-5-甲氧基苯甲醛(EP1894915A1)根据一般步骤W转化。获得了定量收率的的期望产物。
MS-ESI：517(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 69.75％ H 5.66％ N 5.42％
实测值：C 69.72％ H 5.67％ N 5.40％
b)N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苄基]乙酰胺(1b)的合成
根据一般步骤“L”，期望的产物1b从1a(1.67g，3.23mmol)获得，收率为83％(1.15g)。
MS-ESI：427(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 64.78％H 5.44％ N 6.57％
实测值：C 64.75％H 5.45％ N 6.56％
c)2-[2-({乙酰基[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯(1c)的合成
根据一般步骤“I”，期望的产物1c从1b(300mg，0.7mmol)获得，收率为97％(350mg)。
MS-ESI：505(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 57.13％ H 4.99％ N 5.55％
实测值：C 57.14％ H 5.00％ N 5.56％
d)N-[2-(2-[18F]氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(1d)的合成
根据一般步骤“B”，期望的产物(1d)从(1c)获得。
e)2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯甲醛(1e)的合成
根据一般步骤“H”，期望的产物1e从100mmol 2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(Aldrich)和250mmol 1-溴-2-氟代乙烷(Aldrich)获得，收率为82％(82mmol)。
MS-ESI：199(M++1，100)。(Aldrich)。
元素分析：
计算值：C 60.60％ H 5.59％
实测值：C 60.61％ H 5.59％
f)N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(1f)(参考标准品)的合成
根据一般步骤“W”，期望的产物1f从1.51mmol(309mg)2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-胺(Helv.Chim.Acta；48；1965；336-347)和1.51mmol(300mg)1e获得，收率为88.2％(572mg)。
MS-ESI：429(M++1，100)。(Aldrich)。
元素分析：
计算值：C 64.48％ H 5.18％ N 6.54％
实测值：C 64.46％ H 5.19％ N 6.54％
实施例2
a)N-[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]-N-{5-甲氧基-2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基]苄基}乙酰胺(2a)的合成
根据一般步骤“W”，期望的产物2a从463mg 5-甲氧基-2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基]苯甲醛(EP1894915A1)和340mg 2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-胺(J.Org.Chem.；60；16；1995；4991-4994)获得，收率为55％。
MS-ESI：523(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 66.65％ H 6.56％ N 5.36％
实测值：C 66.63％ H 6.57％ N 5.35％
b)N-[2-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(2b)的合成
根据一般步骤“Z”，期望的产物2b从2a(432mg，0.83mmol)获得，收率为73％(265mg)。
MS-ESI：439(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 65.74％H 5.98％ N 6.39％
实测值：C 65.73％H 5.97％ N 6.39％
c)2-[2-({乙酰基[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯 氧基]乙基甲磺酸酯(2c)的合成
根据一般步骤“I”，期望的产物2c从2b(256mg，0.58mmol)获得，收率为96％(289mg)。
MS-ESI：517(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 58.13％ H 5.46％ N 5.42％
实测值：C 58.16％ H 5.47％ N 5.41％
d)N-[2-(2-[18F]氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(2d)的合成
根据一般步骤“B”，期望的产物(2d)从(2c)获得。
e)N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(2e)的合成
根据一般步骤“W”，期望的产物2e从0.3mmol(64.3mg)2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-胺(J.Org.Chem.；60；16；1995；4991-4994)和58.9mg(0.3mmol)1e获得，收率为76％(100mg)。
MS-ESI：441(M++1，100)(Aldrich)
元素分析：
计算值：C 65.44％ H 5.72％ N 6.36％
实测值：C 65.42％ H 5.71％ N 6.37％
实施例3
a)N-[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]-N-{5-甲氧基-2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基]苄基}乙酰胺(3a)的合成
根据一般步骤“W”，期望的产物3a从449mg 5-甲氧基-2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基]苯甲醛(EP1894915A1)和500mg 2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-胺J.Chem.Soc.(1931)，529，533获得，收率为75％(747mg)。
MS-ESI：619(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 54.38％ H 5.05％ N 4.53％
实测值：C 54.38％ H 5.05％ N 4.53％
b)N-[2-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(3b)
根据一般步骤“Z”，期望的产物3b从3a(707mg，1.14mmol)获得，收率为75％(459mg)。
MS-ESI：535(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 51.70％ H 4.34％N 5.24％
实测值：C 51.72％ H 4.35％N 5.23％
c)2-[2-({乙酰基[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯的合成
根据一般步骤“I”，期望的产物3c从3b(431mg，0.81mmol)获得，收率为96％(494mg)。
MS-ESI：613(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 47.07％ H 4.11％ N 4.57％
实测值：C 47.10％ H 4.12％ N 4.56％
d)N-[2-([18F]2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(3d)的合成
根据一般步骤“B”，期望的产物(3d)从(3c)获得。
e)N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(3e)的合成
根据一般步骤“W”，期望的产物3e从0.23mmol(71mg)2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-胺J.Chem.Soc.(1931)，529，533和45.1mg(0.23mmol)1e获得，收率为37％(37,2mg)。
MS-ESI：537(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 51.51％ H 4.13％ N 5.22％
实测值：C 51.53％ H 4.14％ N 5.21％
实施例4
a)N-[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]-N-{5-甲氧基-2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基]苄基}乙酰胺(4a)的合成
根据一般步骤W，期望的产物4a从0.25g(1.22mmol)2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-胺(ABCR)和342mg(1.17mmol)5-甲氧基-2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基]苯甲醛(EP1894915A1)获得，收率为66％(412mg)。
MS-ESI：511(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 65.87％ H 6.12％ N 5.49％
实测值：C 65.85％ H 6.11％ N 5.49％
b)N-[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苄基]乙酰胺(4b)的合成
根据一般步骤“Z”，期望的产物4b从4a(200mg，0.39mmol)获得，收率为84％(140mg)。
MS-ESI：427(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 65.87％ H 6.12％N 5.49％
实测值：C 65.85％ H 6.11％N 5.49％
c)2-[2-({乙酰基[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯(4c)的合成
根据一般步骤“I”，期望的产物4c从4b(122mg，0.29mmol)获得，收率为71％(102mg)。
MS-ESI：505(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 57.13％ H 4.99％ N 5.55％
实测值：C 57.15％ H 5.00％ N 5.56％
d)N-[2-(2-[18F]氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(4d)的合成
根据一般步骤“B”，期望的产物(4d)从4c获得。
e)N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(4e)的合成
根据一般步骤“W”，期望的产物4e从103mg(0.5mmol)2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-胺(ABCR)和100mg(0.5mmol)1e获得，收率为74％(159mg)。
MS-ESI：429(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 64.48％ H 5.18％ N 6.54％
实测值：C 64.47％ H 5.19％ N 6.53％
实施例5
a)N-[2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]-N-{5-甲氧基-2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基]苄基}乙酰胺(5a)的合成
根据一般步骤W，将250mg(1,17mg)2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-胺(ABCR)和327mg(1,17mg)5-甲氧基-2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基]苯甲醛(EP1894915A1)转化。获得了期望的产物5a(442mg)，收率为73％。
MS-ESI：621(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 69.21％ H 6.97％ N 5.38％
实测值：C 69.20％ H 6.98％ N 5.37％
b)N-[2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苄基]乙酰胺(5b)的合成
根据一般步骤“Z”，期望的产物5b从5a(200mg，0.38mmol)获得，收率为73％(122mg)。
MS-ESI：437(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 68.79％ H 6.47％ N 6.42％
实测值：C 68.77％ H 6.46％ N 6.43％
c)2-[2-({乙酰基[2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯(5c)的合成
根据一般步骤“I”，期望的产物5c从4b(105mg，0.24mmol)获得，收率为60％(74mg)。
MS-ESI：515(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 60.69％ H 5.88％ N 5.44％
实测值：C 60.68％ H 5.89％ N 5.43％
d)N-[2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]-N-[2-(2-[18F]氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]乙酰胺(5d)的合成
根据一般步骤“B”，期望的产物(5d)从5c获得。
e)N-[2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]-N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]乙酰胺(5e)的合成
根据一般步骤“W”，期望的产物5e从108mg(0.5mg)2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-胺(ABCR)和100mg(0.5mmol)1e获得，收率为17％(38mg)。
MS-ESI：439(M++1，100)(Aldrich)
元素分析：
计算值：C 68.48％ H 6.21％ N 6.39％
实测值：C 68.46％ H 6.22％ N 6.38％
实施例6
a)N-{5-甲氧基-2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基]苄基}-N-(2-苯氧基吡啶-3-基)乙酰胺(6a)的合成
根据一般步骤W，将244mg(1.31mmol)2-(苯氧基)吡啶-3-胺(J.Med.Chem.(2002)，45，23，5182)和367mg(1.31mmol)5-甲氧基-2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基]苯甲醛(EP1894915A1)转化。获得了期望的产物6a，收率 为50％(322mg；648微摩尔(micromol))。
MS-ESI：492(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 68.28％ H 6.55％ N 5.69％
实测值：C 68.27％ H 6.56％ N 5.68％
b)N-[2-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-(2-苯氧基吡啶-3-基)乙酰胺(6b)的合成
根据一般步骤“Z”，期望的产物6b(438微摩尔；179mg)从6a(295mg，0.6mmol)获得，收率为73％。
MS-ESI：409(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 67.63％ H 5.92％ N 6.86％
实测值：C 67.62％ H 5.93％ N 6.85％
c)2-(2-{[乙酰基(2-苯氧基吡啶-3-基)氨基]甲基}-4-甲氧基苯氧基)乙基甲磺酸酯(6c)的合成
根据一般步骤“I”，期望的产物6c从6b(130mg，0.32mmol)获得，收率为94％(146mg，0.3mmol)。
MS-ESI：487(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 59.25％ H 5.39％ N 5.76％
实测值：C 59.27％ H 5.40％ N 5.77％
d)N-[2-([18F]2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-(2-苯氧基吡啶-3-基)乙酰胺(6d)的合成
根据一般步骤“B”，期望的产物(6d)从6c获得。
e)N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-(2-苯氧基吡啶-3-基)乙酰胺(6e)的合成
根据一般步骤“W”，期望的产物6e从244mg(1.31mmol)2-(苯氧基) 吡啶-3-胺(J.Med.Chem.(2002)，45，23，5182)和260mg(1.31mmol)1e获得，收率为82％(442mg)。
MS-ESI：411(M++1，100)(Aldrich)
元素分析：
计算值：C 67.31％ H 5.65％ N 6.83％
实测值：C 67.30％ H 5.66％ N 6.82％
实施例7
a)2-[4-(2-四氢吡喃氧基-乙氧基)-苯氧基]-3-硝基-吡啶(7a)的合成
根据Alsaidi et al.(Synthesis；11；1980；921-924)改良的步骤，利用2-氯-3-硝基-吡啶(Aldrich)和4-(2-四氢吡喃氧基-乙氧基)-酚(J.Med.Chem.(1998)，41，9，1540-1554)合成期望的产物7a。期望的产物7a的收率为76％。
MS-ESI：361(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 59.99％ H 5.59％ N 7.77％
实测值：C 60.00％ H 5.58％ N 7.75％
b)2-[4-(2-四氢吡喃氧基-乙氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基胺(7b)
根据一般步骤“L2”，期望的产物7b(526mg；1.6mmol)从7a(722mg；2.0mmol)获得。
MS-ESI：330(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 65.44％ H 6.71％ N 8.48％
实测值：C 65.42％ H 6.70％ N 8.47％
c)N-(2，5-二甲氧基苄基)-N-(2-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基]苯氧基}吡啶-3-基)丙酰胺(7c)的合成
MS-ESI：537(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 67.15％ H 6.76％ N 5.22％
实测值：C 67.12％ H 6.75％ N 5.21％
根据一般步骤W，区别在于不使用乙酸酐而使用丙酰氯，期望的产物7c(436mg)从7b(1,21mmol；400mg)和2，5-二甲氧基-苯甲醛(Aldrich)获得。期望的产物的收率为67％(0.81mmol)。
d)N-(2，5-二甲氧基苄基)-N-(2-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基]苯氧基}吡啶-3-基)丙酰胺(7d)的合成
根据一般步骤“Z”，期望的产物7d从7c(350mg，0.65mmol)获得，收率为75％(0.49mmol；221mg)。
MS-ESI：453(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 66.36％ H 6.24％ N 6.19％
实测值：C 66.36％ H 6.24％ N 6.19％
e)2-[4-({3-[(2，5-二甲氧基苄基)(丙酰基)氨基]吡啶-2-基}氧基)苯氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯(7e)的合成
MS-ESI：607(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 63.35％ H 5.65％ N 4.62％
实测值：C 63.33％ H 5.65％ N 4.63％
根据一般步骤K，期望的产物7e(0.26mmol；158mg)从7d(0.33mmol，150mg)获得，收率为75％。
f)N-(2，5-二甲氧基苄基)-N-{2-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苯氧基]吡啶-3-基}丙酰胺(7f)的合成
根据一般步骤“B”，期望的产物(7f)从(7e)获得。
g)N-(2，5-二甲氧基苄基)-N-{2-[4-(2-氟乙氧基)苯氧基]吡啶-3-基}丙酰胺(7g)的合成
根据一般步骤“A”，期望的产物7g(48mg；0.106mmol)从7f(0.156mmol；94mg)获得，收率为68％。
MS-ESI：455(M++1，100)。
元素分析：
计算值：C 66.07％ H 5.99％ N 6.16％
实测值：C 66.07％ H 5.99％ N 6.16％
生物学
本发明的目的是发现比现有技术改进的F-18标记的化合物，其可以用于通过靶向也称为18kDa易位蛋白(TSPO)的外周苯并二氮杂 受体(PBR)的PET成像来检测活化的小胶质细胞。本发明的数据表明，与已知的示踪剂[18F]-FEDAA1106(3)和[18F]-DPA-714(1.2)相比，化合物[18F]-2d和[18F]-5d在大鼠的红藻氨酸诱导的脑病变中令人惊讶地表现出改进的信号背景比。
在每只动物分别静脉内注射0.264MBq[18F]-2d和0.268MBq[18F]-5d后2、5、30、60和180/240min时，研究了健康雄性NMRI小鼠(28.3-35.6g体重，每个时间点n＝3)的[18F]-2d和[18F]-5d的生物分布。到所指定的时间点时，定量收集尿和粪便。在各个时间点时，将小鼠处死并取出组织。在γ计数器中分析[18F]放射性(表1.1、2.1和1.2、2.2)。
[18F]-2d表现出[18F]放射性的高初始脑吸收(2min p.i.时，1.37±0.04％注射剂量/g)，以及30min p.i.时约72％的放射性从脑的高初始消除(0.37±0.04％注射剂量/g；图1.1)，并且2min/30min比率为3.7(表3)。整体上，血液和脑中放射量在所研究的时间段内降低。未检测到相关的放射性骨吸收(180min时，2.3％注射剂量/g)。大量的放射性积累在具有已知的组成型PBR表达的器官(如肺、心脏、肾上腺)中。
在所观察时间段内，放射性的排出主要通过尿(180min p.i.时，尿13.09±1.33％注射剂量，粪便0.59±0.61％注射剂量)(表1.1)。
[18F]-5d表现出[18F]放射性的高初始脑吸收(2min p.i.时，1.61±0.23％注射剂量/g)，以及30min p.i.时约73％的放射性从脑的高初始消除(0.44±0.15％注射剂量/g；图1.2)，并且2min/30min比率为3.7(表3)。整体上，血液和脑中放射量在所研究的时间段内降低。未检测到相关的放射性骨吸收(240min时，2.6％注射剂量/g)。大量的放射性积累在具有已知的组成型PBR表达的器官(如肺、心脏、肾上腺)中。
在所观察时间段内，放射性的排出主要通过尿(240min p.i.时，尿15.24±1.25％注射剂量，粪便0.74±1.01％注射剂量)(表1.2)。
利用大鼠红藻氨酸诱导的癫痫模型和各个假对照，离体观察[18F]-2d和[18F]-5d的积累。简言之，通过i.p.注射红藻氨酸来诱导大鼠的癫痫。在开始红藻氨酸处理后第8天，以每只大鼠25.8-35.8MBq(约1.0μg)的剂量，将[18F]-2d和[18F]-5d注射入大鼠和它们假处理对照(用PBS代替红藻氨酸)的尾静脉。静脉内注射30分钟后，将大鼠处死，将脑取出，快速冷冻并在恒冷切片机中横切片。将切片在磷屏成像(PhosphoImager)板上暴露过夜。定性和定量分析所得的放射性自显影信号(图2.1A和C，2.2A和C)。暴露后，将切片用Ox-42抗体(抗CD11b/c)进行免疫组织化学染色，以确认红藻氨酸诱导的小胶质细胞活化(图2.1D和H，2.2D和H)。如通过红藻氨酸处理的大鼠的放射自显影所观察的，信号主要位于海马区，这与免疫组织化学信号匹配(图2.1D-E和图2.2D-E)。为了确定[18F]-2d和[18F]-5d结合的特异性，分别对红藻氨酸处理的大鼠共注射[19F]-2e和[19F]-5e。从这些大鼠各自的脑区域获得了显著降低的放射性自显影信号(图2.1B和2.2B)，而这些脑切片中的小胶质细胞活化可以通过Ox-42染色确认(图2.1F-G和2.2F-G)。假处理的对照仅接受[18F]-2d或[18F]-5d注射，但在海马或任何其他脑区域未表现出明显的放射性自显影信号，即使那些区域具有组成型PBR表达(图2.1C和2.2C)。免疫组织化学确认了不存在活化的小胶质细胞(图2.1H-I和2.2H-I)。脑室内的放射性自显影信号是由于室管膜细胞和脉络丛细胞中已知的PBR组成型表达。
将放射性自显影信号定量。测量所关注的海马区域(ROI)的信号强度，并与用作参照区域的小脑的ROI比较。信号背景比表示为海马/小脑比率(表3，图3)，并且与[18F]-FEDAA1106(1.2±0.2)和[18F]-DPA-714(2.4±0.5)相比，5d(3.0±0.9)和5e(5.6±1.8)的信号背景比更高。
令人惊讶地，[18F]-2d和[18F]-5d所引起的信号背景比以及它们从脑的消除优于已知物质[18F]-FEDAA1106(3)和[18F]-DPA-714(1.2)(表3)，而全部四种化合物是不与CBR(中枢二氮杂 受体)结合的高亲和性PBR配体(表4)。
表1.1：注射[18F]-2d后，正常小鼠中通过γ计数器所检测的经尿和粪便排出的[18F]放射性，表示为％注射剂量。
表1.1：％注射剂量(衰减修正)
时间/器官： 2min 5min 30min 60min 180min
尿 0.02±0.01 0.02±0.01 1.72±0.08 4.21±0.39 13.09±1.33
粪便 0.00±0.00 0.02±0.03 0.01±0.00 0.03±0.03 0.59±0.61
表1.2：注射[18F]-5d后，正常小鼠中通过γ计数器所检测的经尿和粪便排出的[18F]放射性，表示为％注射剂量。
表1.2：％注射剂量(衰减修正)
时间/器官： 2min 5min 30min 60min 240min
尿 0.02±0.02 0.04±0.00 2.33±1.20 4.21±0.97 15.24±1.25
粪便 0.00±0.00 0.00±0.00 0.03±0.02 0.04±0.02 0.74±1.01
表2.1：注射[18F]-2d后的不同时间点处，正常小鼠中通过γ计数器所检测的各个器官中[18F]放射性的生物分布，表示为％注射剂量/g(每个时间点n＝3)。不同器官中示踪剂的吸收与已知的PBR局部组成型表达一致。
表2.1：％注射剂量/g(衰减修正)
图2.2：注射[18F]-5d后的不同时间点处，正常小鼠中通过γ计数器所检测的各个器官中[18F]放射性的生物分布，表示为％注射剂量/g(每个时间点n＝3)。不同器官中示踪剂的吸收与已知的PBR局部组成型表达一致。
表2.2：％注射剂量/g(衰减修正)
时间/器官： 2min 5min 30min 60min 240min
脾 1.40±0.06 3.25±0.15 5.68±0.59 5.79±0.10 3.02±0.25
肝 1.51±0.38 2.19±.31 3.52±1.35 2.35±0.35 1.76±0.23
肾 6.15±1.95 8.53±1.50 9.53±0.82 9.57±0.76 6.84±0.69
肺 65.87±15.87 45.38±5.54 9.83±1.66 6.46±1.07 3.42±0.73
骨 1.02±0.31 1.41±0.19 2.05±0.08 1.69±0.26 2.59±0.56
心脏 17.21±1.43 18.45±1.69 7.53±2.41 5.76±0.87 2.21±0.24
脑 1.61±0.23 1.13±0.22 0.44±0.51 0.34±0.06 0.32±0.08
脂肪 0.24±0.08 0.24±0.03 0.61±0.26 3.27±0.30 0.86±0.10
甲状腺 3.97±1.12 4.25±0.79 3.81±0.42 3.21±0.75 2.50±0.15
肌肉 1.23±0.27 1.89±0.32 2.14±0.31 2.13±0.21 1.32±0.11
皮肤 0.52±0.02 0.79±0.07 1.23±0.21 1.39±0.10 1.47±0.06
血液 2.75±0.40 2.13±0.23 0.80±0.17 0.75±0.01 0.60±0.07
胃 2.03±1.05 3.04±0.49 3.01±0.70 4.21±0.25 3.43±0.54
睾丸 0.50±0.01 0.71±0.10 0.75±0.19 0.90±0.10 0.94±0.12
肾上腺 9.90±1.17 28.94±11.26 12.31±0.43 16.66±2.86 13.93±6.07
肠 0.77±0.24 1.42±0.02 2.48±0.78 3.31±0.16 3.96±0.16
胰 1.54±0.34 2.37±0.56 2.46±0.19 2.34±0.48 1.41±0.22
表3：[18F]-2d、[18F]-5d、[18F]-FEDAA1106(3)和[18F]-DPA-714(1.2)的不同参数比较
表3：
表4：[19F]-2e、[19F]-5e、[19F]-FEDAA1106和[19F]-DPA-714的不同参数比较
表4：
具体地，本发明涉及
1.式I的化合物，包括所述化合物的全部异构形式，包括但不限于对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，及其任何药学上可接受的盐、酯、酰胺、配合物或前药，
其中
在每次出现时，R1和R2独立且各自选自(G3)芳基、取代的(G3)芳基、(G3-(C1-C8)烷基)芳基、(G3-(C1-C8)烷氧基)芳基、(G3-(C2-C8)炔基)芳基、(G3-(C2-C8)烯基)芳基、取代的(G3-(C1-C8)烷基)芳基、取代的(G3-(C1-C8)烷氧基)芳基、取代的(G3-(C2-C8)炔基)芳基和取代的(G3-(C2-C8)烯基)芳基；
在每次出现时，G1、G2和G3独立且各自选自氢和L，
条件是式I的化合物包含恰好一个L；
L选自R3、[18F]氟和[19F]氟；
R3为离去基团；
其中n为0至6的整数。
2.根据1的化合物，其中R3选自-I+(芳基)(X-)、-I+(杂芳基)(X-)、硝基、-N+(Me)3(X-)，特别是氯、溴和碘的卤素，甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、九-氟丁基磺酰氧基、(4-溴-苯基)磺酰氧基、(4-硝基-苯基)磺酰氧基、(2-硝基-苯基)磺酰氧基、(4-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三甲基-苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基-苯基)磺酰氧基。
3.根据2的化合物，其中X-选自无机酸阴离子和有机酸阴离子。
4.根据3之一的化合物，其中X-选自CF3S(O)2O-、C4F9S(O)2O-、CF3COO-、H3CCOO-、碘阴离子、溴阴离子、氯阴离子、高氯酸根阴离子(ClO4 -)和磷酸根阴离子。
5.根据前述项中任一项的化合物，其选自：
2-[2-({乙酰基[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯，或
2-[2-({乙酰基[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯，或
2-(2-{[乙酰基(2-苯氧基吡啶-3-基)氨基]甲基}-4-甲氧基苯氧基)乙基甲磺酸酯，或
2-[2-({乙酰基[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯，或
2-[2-({乙酰基[2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯，或
2-[2-({乙酰基[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯，或
3-[2-({乙酰基[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯，或
3-[2-({乙酰基[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯，或
3-[2-({乙酰基[2-(苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯，或
3-[2-({乙酰基[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯，或
3-[2-({乙酰基[2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯，或
3-[2-({乙酰基[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯。
6.下式的化合物
2-[2-({乙酰基[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯。
7.下式的化合物
2-[2-({乙酰基[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯。
8.根据1-4中任一项的化合物，其中L不是氟，特别地不是[18F]氟和[19F]氟。
9.根据1-4中任一项的化合物，其中L为[18F]氟；或者根据5、6或7的化合物，其中甲磺酰氧基和甲苯磺酰氧基由[18F]氟代替。
10.根据1-4中任一项的化合物，其中L为[19F]氟；或根据5、6或7的化合物，其中甲磺酰氧基和甲苯磺酰氧基由[19F]氟代替。
11.一种合成9或10所定义的化合物的方法，其中使根据1至8的化合物与F-氟化剂反应，其中F＝18F或19F。
12.根据11的方法，其中所述F-氟化剂为由F-阴离子组成的化合物，优选为选自4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂二环[8.8.8]-二十六烷KF，即冠醚盐Kryptofix KF；KF；HF；KHF2；CsF；NaF和F的四烷基铵盐， 如[18F]四丁基氟化铵；并且其中F＝18F或19F的化合物。
13.式VI的化合物，包括所述化合物的全部异构形式，包括但不限于对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，及其任何药学上可接受的盐、酯、酰胺、配合物或前药，
其中
R10选自(C1-C6)烷基和氢；
R16选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)炔基)、(C2-C5)烯基和(C1-C5)烷氧基；
A3和A4相同或不同，并且结构为(R12)(R4)(R5)苯基；
R12选自R13和氢；
R13为羟基；
条件是式VI的化合物包含恰好一个R13；
在每次出现时，R4和R5独立且各自选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)炔基、(C2-C5)烯基和(C1-C5)烷氧基。
14.一种合成9或10所定义的化合物的方法，
所述方法由以下步骤组成：
-用F-氟化剂F-氟化式V的化合物，以产生式IV的化合物，
式V
式IV
-用式VI的化合物取代所述式IV的化合物
包括所述化合物的全部异构形式，包括但不限于对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，
及其任何药学上可接受的盐、酯、酰胺、配合物或前药，
其中式IV中的F为[18F]氟或[19F]氟，
a为0至5的整数，
B为离去基团，
R10选自(C1-C6)烷基和氢；
R16选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)炔基)、(C2-C5)烯基和(C1-C5)烷氧基；
A3和A4相同或不同，并且结构为(R12)(R4)(R5)苯基；
R12选自R13和氢；
R13为羟基，
条件是式VI的化合物包含恰好一个R13；
在每次出现时，R4和R5独立且各自选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)炔基)、(C2-C5)烯基和(C1-C5)烷氧基；
以及
其中所述F-氟化剂如10所定义，
并且其中F＝18F或19F，
条件是式VI的化合物包含恰好一个R13。
15.根据14的方法，其中B选自碘、溴、氯、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基和九-氟丁基磺酰氧基。
16.一种组合物，其由根据1-10和13中任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂组成。
17.根据16的组合物，其中所述化合物是根据9的化合物。
18.根据16的组合物，其中所述化合物是根据10的化合物。
19.根据16的组合物，其中所述化合物是根据8的化合物。
20.根据16的组合物，其中所述化合物是根据13的化合物。
21.根据1-10中任一项的化合物，优选根据8或9、31或32的化合物，或者根据16、17、18、19、20或36中任一项的组合物，其作为药物或诊断剂或显像剂。
22.根据1-10中任一项的化合物，优选根据9、10、31或32的化合物，或者根据16、17、18、19或20中任一项的组合物在制备用于治疗和/或诊断和/或成像中枢神经系统(CNS)疾病的药物中的用途。
23.根据9、31或32的化合物，或者根据17或36的组合物，其用作特别是中枢神经系统疾病的诊断剂或显像剂。
24.一种试剂盒，其由含有预定量的化合物的密封小瓶组成，所述化合物是
a)根据5或8的化合物，
b)根据13的化合物，或
b)如14-15中任一项所定义的式V和VI的化合物。
25.一种用于检测患者体内外周苯并二氮杂 受体(易位蛋白)的存在，优选用于成像患者的中枢神经系统疾病的方法，所述方法由以下步骤组成：
向患者体内引入可检测量的根据9、32或33的化合物，或者根据17或36的组合物，
并且通过正电子成像术(PET)检测所述化合物或所述组合物。
优选地，所述中枢神经系统疾病为阿尔茨海默病、痴呆、多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化症。
26.一种治疗中枢神经系统疾病的方法，所述方法由以下步骤组成：向患者引入适量的根据1-10和13中任一项的化合物，优选根据9或10的化 合物。
优选的中枢神经系统疾病为阿尔茨海默病、痴呆、多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化症。
27.一种通过对利用根据9、32或33的化合物的药剂治疗的患者成像来监察用于治疗神经退行性病症的治疗剂对患者治疗效果的方法。
所述成像方法优选为PET。
28.一种在具有神经退行性病症的哺乳动物中监察对治疗的应答的方法，所述方法由以下步骤组成：
a)利用根据9、32或33的放射性标记的外周苯并二氮杂 受体配体对哺乳动物成像，
b)给予有需要的哺乳动物至少一种适合于治疗神经退行性疾病的药剂，
c)利用a)的化合物对步骤b)的哺乳动物成像，
d)利用通过放射性标记的外周苯并二氮杂 受体配体获得的信号来比较CNS神经性炎症的水平。
29.根据25的方法，其中按需要重复步骤a)、b)和/或c)。
26-28的神经退行性病症优选自阿尔茨海默病、痴呆、多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化症。
30.9、32或33的化合物及相关的衍生物，其中18F由碘(如I-123)代替。这些化合物适合用作SPECT应用的显像剂。
31.根据27的化合物在SPECT应用中的用途。
32.根据9的化合物，其具有以下结构
33.根据9的化合物，其具有以下结构
34.根据32和33的化合物，其作为诊断化合物。
35.根据32和33的化合物，其作为用于阿尔茨海默病的PET成像的诊断化合物。
36.一种药物组合物或诊断组合物，其包含根据32和33的化合物。
37.根据36的诊断组合物，其用于阿尔茨海默病的PET成像。
38.一种试剂盒，其包含密封小瓶，所述密封小瓶包含根据32或33的化合物。
39.一种药物组合物或诊断组合物，其包含根据9的化合物。
40.一种诊断组合物，其包含用于PET成像的根据权利要求9的化合物。
41.根据40的诊断组合物，其用于神经疾病或CNS疾病的成像。
42.根据41的诊断组合物，其中所述疾病为阿尔茨海默病。
43.一种合成根据32或33的化合物的方法，其包括使合适的前体分子与F-18氟化剂反应的步骤。
44.一种合成根据33的化合物的方法，其包括用合适的F-18氟化剂氟化具有下式的化合物。
而且，根据9、10、31或32的化合物，或者根据17或36的组合物可以用于类风湿关节炎的诊断中。在优选的实施方式中，诊断类风湿关节炎的方法为PET成像。

Claims (24)

1.式I的化合物，所述化合物的对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，及其任何药学上可接受的盐，
其中
在每次出现时，R1和R2独立且各自选自(G3)苯基、取代的(G3)苯基、(G3-(C1-C8)烷基)苯基、(G3-(C1-C8)烷氧基)苯基、(G3-(C2-C8)炔基)苯基、(G3-(C2-C8)烯基)苯基、取代的(G3-(C1-C8)烷基)苯基、取代的(G3-(C1-C8)烷氧基)苯基、取代的(G3-(C2-C8)炔基)苯基和取代的(G3-(C2-C8)烯基)苯基，其中取代基选自OH、卤素、(C1-C6)烷基、CF3、CN、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、NH2、NO2、S(O)2OH、-S(O)2NH2、-SO3H、((C1-C6)烷基)羰基、腈、((C1-C6)烷基)磺酰基和(C1-C6)硫烷基；
在每次出现时，G1、G2和G3独立且各自选自氢和L，
条件是式I的化合物包含恰好一个L；
L选自R3、[18F]氟和[19F]氟；
R3为离去基团，其选自硝基、-N+(Me)3(X-)，卤素，甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、九-氟丁基磺酰氧基、(4-溴-苯基)磺酰氧基、(4-硝基-苯基)磺酰氧基、(2-硝基-苯基)磺酰氧基、(4-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2,4,6-三-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基-苯基)磺酰氧基；
其中X-选自无机酸阴离子和有机酸阴离子；
其中n为0至6的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述卤素为氯、溴或碘。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中X-选自CF3S(O)2O-、C4F9S(O)2O-、CF3COO-、H3CCOO-、碘阴离子、溴阴离子、氯阴离子、高氯酸根阴离子(ClO4 -)和磷酸根阴离子。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自：
2-[2-({乙酰基[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯，或
2-[2-({乙酰基[2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯，或
2-(2-{[乙酰基(2-苯氧基吡啶-3-基)氨基]甲基}-4-甲氧基苯氧基)乙基甲磺酸酯，或
2-[2-({乙酰基[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯，或
2-[2-({乙酰基[2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯。
5.下式的化合物
2-[2-({乙酰基[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯。
6.下式的化合物
2-[2-({乙酰基[2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙基甲磺酸酯。
7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中L是[18F]氟。
8.如权利要求4、5或6所述的化合物，其中所述甲磺酰氧基由[18F]氟代替。
9.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中L是[19F]氟。
10.如权利要求4、5或6所述的化合物，其中所述甲磺酰氧基由[19F]氟代替。
11.一种合成如权利要求7-10中任一项所定义的化合物的方法，其中使L为R3的权利要求1-6所述的化合物与F-氟化剂反应，其中F=18F或19F。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述F-氟化剂为由F-阴离子组成的化合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述F-氟化剂选自4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂二环[8.8.8]-二十六烷KF，即冠醚盐Kryptofix KF；KF；HF；KHF2；CsF；NaF和F的四烷基铵盐；并且其中F=18F或19F的化合物。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述F的四烷基铵盐为N(丁基)4F(四丁基氟化铵)。
15.式VI的化合物，所述化合物的对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，及其任何药学上可接受的盐，
其中
R10选自(C1-C6)烷基和氢；
R16选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)炔基)、(C2-C5)烯基和(C1-C5)烷氧基；
A3和A4相同或不同，并且结构为(R12)(R4)(R5)苯基；
R12选自R13和氢；
R13为羟基；
条件是式VI的化合物包含恰好一个R13；
在每次出现时，R4和R5独立且各自选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)炔基)、(C2-C5)烯基和(C1-C5)烷氧基。
16.一种组合物，其由如权利要求1-3和7-10中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂组成，其中L为[18F]氟或[19F]氟。
17.如权利要求1-3和7-10中任一项所述的化合物或如权利要求16所述的组合物，其作为药物或诊断剂或显像剂，其中L为[18F]氟或[19F]氟。
18.如权利要求7或8所述的化合物或如权利要求16所述的组合物，其中所述组合物包含如权利要求7或8所述的化合物；其用作特别是中枢神经系统疾病的诊断剂或显像剂。
19.一种试剂盒，其由含有预定量的化合物的密封小瓶组成，所述化合物是
a)权利要求4或权利要求1-3所述的化合物，条件是L不为氟，
b)权利要求15所述的化合物，或
c)如权利要求15所定义的式VI和式V的化合物，
其中B为离去基团，其选自碘、溴、氯、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基和九-氟丁基磺酰氧基；并且
其中a为0至5的整数。
20.一种化合物，其选自具有以下结构的化合物：
21.一种化合物，其具有以下结构：
22.一种化合物，其具有以下结构：
23.一种药物组合物或诊断组合物，其包含如权利要求21或22所定义的化合物。
24.一种试剂盒，其包含密封小瓶，所述密封小瓶包含如权利要求20、21或22所定义的化合物或如权利要求23所述的药物组合物。
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