TW201010734A - DAA-pyridine - Google Patents

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TW201010734A
TW201010734A TW098126076A TW98126076A TW201010734A TW 201010734 A TW201010734 A TW 201010734A TW 098126076 A TW098126076 A TW 098126076A TW 98126076 A TW98126076 A TW 98126076A TW 201010734 A TW201010734 A TW 201010734A
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ethyl
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TW098126076A
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Lutz Lehmann
Andrea Thiele
Tobias Heinrich
Sonja Vollmer
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Bayer Schering Pharma Ag
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Description

201010734 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適合於用i8F標記或已經！8F標記之新穎化 合物、製備此一化合物之方法、包含該等化合物之組合 物、包含該等化合物或組合物之套組、及該等化合物組 合物或套組藉由正電子發射斷層攝影術（PET)用於洽療及 診斷性成像之用途。 【先前技術】 分子成像有可能比腫瘤學、神經病學及心臟病學領域中 大多數習用方法更快地檢測到疾病進程或治療功效。在已 研發出的若干種有前景的分子成像技術（例如光學成像、 MRI、SPECT及PET)中，PET因具有高靈敏性及提供量化 動態數據之能力而在藥物研發領域中尤其引人注目。 舉例而言，發射正電子之同位素包括碳、碘、氟、氮及 氧。該等同位素可替代目標化合物中其非放射性對應元素 以產生用於PET成像之示蹤劑，其具有生物學功能且在化 學上等同於初始分子。在該等同位素中，1汴係最方便之 標s己同位素，此乃因其相對長之半衰期（U1 min)容許製備 診斷性示蹤劑及隨後之生化過程研究。此外，其低β+能量 (634 keV)亦係有利的。 親核芳香族及脂肪族[i8F]_氟_氟化反應對於[i8F]_氟_標 s己之放射性藥物具有重要意義，該等藥物可作為體内成像 劑用於乾定疾病（例如實體腫瘤或腦病）並用肉眼進行觀 察。使用[18F]-氟-標記之放射性藥物之極重要技術目標係 141873.doc 201010734 快速製備並投與放射性化合物，此乃因以下事實：18f同 位素之半衰期僅為約111分鐘。 已知由兩種方法可將F-18引入芳香環中（Coenen，Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions (2006)，Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L·(編輯），PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer，Berlin Heidelberg，第 15-50頁）。一較 新發現係用[18F]氟化物替代碘鏽離去基團，參照（例如）以 下文獻：例如 W02005061415(A1)、W02005097713(A1)、 W02007010534(A2)、W02007073200(A1)及 W02007141529(A1)。 大多數器官中表現外周苯二氮平受體（PBR)且據報導其 表現在腦中之活化小神經膠質細胞中有所增加，該等細胞 係在中框神經系統（CNS)中用作免疫細胞之最小膠質細胞 類型。小神經膠質細胞係與包括巨噬細胞及樹突細胞在内 之其他吞噬細胞有關。人們認為小神經膠質細胞係高活動 性細胞，其在神經系統保護中具有多種重要作用。人們認 為其在諸如阿茲海默氏症（Alzheimer's disease)、癡呆症、 多發性硬化症及肌萎縮側索硬化等神經變性病症中亦具有 一定作用。小神經膠質細胞係使創傷出現炎症性反應之主 要原因（J. Neuroinflammation，2004，Jul 30;1(1):14.)。 設計適當CNS-PET示蹤劑之重要目標為優化腦中之藥代 動力學。因此，PET配體應以充足數量快速進入腦中。然 後應有較高比例之該等分子與目標緊密結合。隨後應自周 圍區域消除彼等未結合分子（自腦中「清除」）以獲得具有 141873.doc 201010734 高信號背景比之影像。 PK11195之C-11同位素標記形式（la)已廣泛用於神經炎 症及PBR之體内成像，但其在腦中之信號對於穩定定量分 析不夠南。
此外，據顯示可能已研發出優良正電子發射配體（例如 [18F]DPA714 (1.2)、[nC]DAA1106 (2)(例如 Eur J Pharmacol. 1999 Apr 29;371(2-3):197-204及Life Sci· 1999;64(16):1455-64)及[18F]氟乙基-DAA1106 (3)(例如 J. Nucl· Med., (2006), 47, 43-50))以供 PBR 之可視化：與[nC]PK11195 (1.1a)相比 化合物2及3具有較高PBR結合親和性且在腦中具有較高積
關於WO99/0063 53之專利家族主張化合物2之非放射性 141873.doc 201010734 形式，而與US 6,870,069相關之專利家族主張化合物3。 最近，人們公開了經[F-18]及[C-11]標記之新PBR配體， 分別稱作[18F]FEPPA (4)及（5)(分別參見Nuclear Medicine and Biology, 35，（2008)，305-314及 J. Med. Chem. (2008), 51，17-30)。「[18F]-FEPPA [化合物4]表現適度腦吸收[經5 min之標準吸收值（SUV)為0.6]及緩慢清除（在60 min後SUV 為 0.35)」（引自 Nuclear Medicine and Biology, 35，（2008))。 因此，化合物4產生具有相對低信雜比之影像。
專利申請案W02007/060157及相應專利家族之成員亦已 涵蓋該類化合物之衍生物。 【發明内容】 人們期望獲得可用於使伴隨PBR受體含量增加而出現之 ❿ 疾病成像之新F-1 8標記化合物及方法，尤其期望獲得易於 確認且能以足夠高信號背景比使一定含量之PBR受體成像 - 之可用成像劑及方法。該任務可藉由下述本發明來達成 _ (參照圖1): 本發明提供式I之新穎化合物。若該等式I化合物未經 18F標記或19F標記，而是含有適宜離去基團，則其係 合成18F標記或19F標記之式I化合物之起始材料。19F標 141873.doc 201010734 記之式i化合物係合成1標記之式j化合物之標準參照 化合物（作為鑒定工具及用於品質檢驗）。在下文中， 含有適宜離去基團且不含1〜或〗$之式I化合物亦稱作 「具有式I之前體化合物」。此外，彼等含有19F而不 含適宜離去基團之式ί化合物亦稱作「具有式1之丨91?標 準參照化合物」。此外，彼等含有18F且不含適宜離 去基團之式I化合物亦稱作「1咕標記之化合物」。 本發明另外提供使疾病成像之方法，該方法包含向患 者引入可檢測量之18F標記之式I化合物或其醫藥上可 接受之鹽、酯、醯胺或前藥。 本發明亦提供用作藥劑之18F標記或！9F標記之化合 物。 本發明亦提供診斷性組合物，其包含放射性標記化合 物（18F標記之式I化合物較佳）及醫藥上可接受之載劑 或稀釋劑。 本發明之另一態樣係關於式I化合物、具體而言18F_或 19-F標記之式I化合物用於製造藥劑之用途。 本發明亦提供自具有式I之前體化合物合成i8F標記之 式I化合物之方法。 本發明亦提供自具有式I之前體化合物合成is»F標記之 式1化·合物之方法。
本發明提供式VI之新顆化合物。該等化合物可用作藉 由使式IV化合物與式VI化合物反應來合成式〖化合物 之前體化合物。式IV化合物可藉由〗8F_4i9F氣化式V 141873.doc 201010734 化合物來生成。 本發明亦提供藉由使式IV化合物與式νι化合物反應來 合成標記之式〗化合物之方法。式IV化合物可藉由 18F-或19F氟化式v化合物來生成。 本發明亦提供製備放射性醫藥製劑之套組，該套組包 含含有預定量以下物質之密封瓶： - 〇具有式I之前體化合物、或 . 〇式V及VI化合物。 _本發明亦提供使疾病成像之套組。更具體而言，本發參 明化合物可用於使CNS疾病成像，該等疾病包括（但 不限於）炎症及自身免疫疾病、過敏性疾病、傳染病 及毒素引發之疾病及缺血引發之疾病、具有病理生理 關聯性之藥理引發之炎症、神經炎症、神經變性疾 病。在另一實施例中，本發明化合物可用於使組織、
特別是腫瘤成像。炎症性疾病及自身免疫疾病之實例 係慢性炎症性腸病（炎症性腸病、克羅恩氏病（crohn,s disease)、潰瘍性結腸炎）、關節炎、粥樣瘤、動脈粥⑩ 樣硬化、炎症性心肌病、天皰瘡、哮喘、多發性硬化 症、糖尿病、I型胰島素依賴性糖尿病、類風濕性關 節炎、狼瘡症及其他成膠質症、格雷夫氏病（Graves, J disease)、橋本氏病（Hashim〇t〇's disease)、「移植物 抗宿主病」及移植排斥。過敏性疾病、傳染病及毒素 引發之疾病及缺血引發之疾病之實例係：肉狀瘤病、 哮喘、過敏性肺炎、敗血症、敗血性休克、内毒素休 141873.doc 201010734 克中’性休克症候群、中毒性肝功能衰竭、 ARDS(急性呼吸窘迫症候群卜子癇、惡病質、急性 病毒感染（例如單核細胞増多症、爆發性肝炎）、及再 灌/主後器g損傷。具有病理生理關聯性之藥理引發炎 症之實例係在投與諸如〇KT3等抗τ細胞抗體後之「第 劑量反應」。病因仍不明之全身性炎症反應之實例 係子癇。與PBR調節相關之神經變性疾病及神經炎疾 病之實例係癡呆症、AIDS癡呆症、肌萎縮側索硬 化、腦炎、神經性疼痛、克羅伊茨費爾特_雅各布病 (Creutzfeldt-Jakob disease)、唐氏症候群（Down's syndrome)、’彌，曼性路易體疾病（diffuse Lewy body disease)予廷頓氏病（Huntington’s disease)、腦白質 病、腦病、敗血性腦病、肝性腦病、多發性硬化症、 帕金森病（Parkinson's disease)、皮克氏病（Pick's disease)、阿兹海默氏症、額顳癡呆症、海馬硬化、 神經系統囊蟲病、癲癇、中風、缺血、腦瘤、抑鬱 症、精神分裂症、藥物濫用。因此，本發明亦關於成 像化合物用於診斷該等疾病以及用於治療分層及治療 監測之用途。 在較佳實施例中’本發明化合物可用於使以下疾病 成像：多發性硬化症、阿茲海默氏症、額顳癡呆症、 路易體癡呆（dementia with Lewy body)、腦白質病、 癲癇、神經性疼痛、肌萎縮侧索硬化、帕金森病、腦 病、腦瘤、抑鬱症、藥物濫用、慢性炎症性腸病、粥 141873.doc 201010734 樣瘤、動脈粥樣硬化、關節炎、類風濕性關節炎、藥 理作用引發之炎症、不明病因之全身性炎症。 在更佳實施例中’本發明化合物可用於使以下疾病 成像.多發性硬化症、阿兹海默氏症、肌萎縮側索硬 化、帕金森病、腦白質病、腦病、瘤痛、腦瘤、藥物 &用、慢性炎症性腸病、粥樣瘤、類風濕性關節炎、 藥理作用引發之炎症及不明病因之全身性炎症。 JP 2000-001476闡述與本文所揭示類似之化合物及其用 於治療疾病之用途。 【實施方式】 在第一態樣中，本發明係關於式j化合物
其中 R1及R2在每次出現時皆獨立且分別選自包含以下之 群：（G3)芳基、經取代之芳基、（G3_(Ci_C8)烷基）芳 基、（Ο3-%-。）烷氧基）芳基、（G3-(C2-C8)炔基）芳基、 (g3-(c2-c8)烯基）芳基、經取代之（G3_(Ci_C8)烷基）芳 基、經取代之（G3_(Cl_C8)烷氧基）芳基、經取代之（G\ (CVC8)炔基）芳基及經取代之（G3_(c2-C8)烯基）芳基； 141873.doc 201010734 "Μ在每次出現時皆獨立且分別選自包 之群··氫及L， 前提係式1化合物恰好含有一個L ; L選自包含以下之群：r3'[18f]氣及[19戦； R3為離去基團； R選自包含以下之群：氫、鹵基、三氟甲基、 炫基、（c2-c5)快基、（C2_C5)烯基及（C】_C5)烧氧基；
其中n為0至6、較佳0至2、更佳〇至1、甚至更佳為！之 整數； 其包括該化合物之所有異構形式，該等異構形式包括 (但不限於）對映異構體及非對映異構體以及外消旋混合 物， 及其任何醫藥上可接受之鹽、酯、醯胺、複合物或前 藥。 在較佳實施例中，式ϊ中之Ri&R2在每次出現時皆獨 立且分別選自包含以下之群：（G3)苯基、（G3_(Ci_C5)烷 基）苯基、（G^CVCs)烧氧基）苯基、（G3_(C2_C5)炔基）苯 基、（G3-(C2_C5)烯基）苯基、經取代之（G3)苯基、經取代 之⑹-⑹-⑸烧基）苯基、經取代之（G3_(CiC5)烧氧基） 苯基、經取代之（G3-(C2-C5)炔基）苯基及經取代之（g3_ (C2-C5)烯基）苯基； 在更佳實施例中’式I中之R1及R2在每次出現時皆獨 立且分別選自包含以下之群：（rIr^G3)苯基、 (r4)(r5)(g3-(ci_C4)烧基）苯基、（R^RlGycVCO烧氧 141873.doc 201010734 基）苯基、（R4)(R5)(G3-(C2-C4)婦基）苯基及（R4)(R5)(G3-(c2-c4)炔基）苯基； 在甚至更佳實施例中，式I中之Ri及R2在每次出現時 皆獨立且分別選自包含以下之群：（R4)(R5)(G3)苯基、 (r4)(r5)(g3-(c2-c3)烧基）苯基及（r4)(r5)(g3(C2_C3)烧氧 基）苯基； 在最佳實施例中，式J中之…及尺2在每次出現時皆獨 立且分別選自包含以下之群：（R4)(R5)(G3)苯基及 (R4)(R5)(G3-(C2_C3)院氧基）苯基； 其中R4及R5在每次出現時皆獨立且分別選自包含以下 之群：氫、齒基、三氟甲基、(Ci_c5)貌基、（C2_C5)炔 基、（c2-c5)烯基及（Ci-C5)烷氧基； 獨立且分別 曱氧基及三氟 在較佳實施例中， 選自包含以下之群： 甲基； R4及R5在每次出現時皆 氫、氟、氣、甲基 在甚至更佳實施例中’尺4及尺5在每 八κ,丨、s ώ β人 人出現時皆獨立且 刀別選自包含以下之群：氫、氟、甲基及甲氧基； 在較佳實施例中，R6選自包含以下之群.， 氣、甲基、甲氧基及三氟甲基； .氫、氟、 在更佳實施例中，R6選自包含以下之 & 及曱基； ·氣、氟、氣 在甚至更佳實施例中，R6選自句八 。S从下夕 氣； 之群：氫及 在最佳實施例中，R6為氫； 141873.doc •12- 201010734 在一實施例中，L為[18F]氟； 在—實施例中，L為[19F]氟； 在—實施例中，L為R3 ; 在較佳實施例中’ R3選自包含以下之群：_1+(芳基）(χ-) . 、·Ι+(雜芳基）(Χ·)、硝基、-N+(Me)3(X·)、鹵基（具體而 言氣、溴及碘）、曱磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、三氟甲 基磺醯氧基、九氟丁基磺醯氧基、（4_溴-苯基）磺醯氧 . 基、（4-硝基-苯基）磺醯氧基、（2-硝基-苯基）磺醯氧基、 (4-異丙基_苯基）磺醯氧基、（2,46_三_異丙基_苯基）磺醯 氧基、（2,4,6-三曱基-苯基）磺醯氧基、（4-第三丁基·笨 基）磺醯氧基、及（4-甲氧基-苯基）磺醯氧基； 在更佳實施例中，R3選自包含以下之群：硝 基、-N+(Me)3(X·)、鹵基（具體而言氣、溴及碘）、甲磺 酿氧基、甲苯磺醯氧基、三氟曱基磺醯氧基、九氟丁基 確酿氧基、（4-溴-苯基）磺醯氧基、（4_硝基-苯基）磺醯氧 φ 基、（2-硝基-苯基）磺醯氧基、（4-異丙基-苯基）磺醯氧 基、（2,4,6-三-異丙基-苯基）磺醯氧基、（2,4,6-三甲基-苯 • 基）磺醯氧基、（4-第三丁基-苯基）磺醯氧基、及（4-甲氧 基-苯基）磺醯氧基； 在甚至更佳實施例中，R3選自包含以下之群：硝 基、-N+(Me)3(X·)、氣、溴、甲磺醯氧基及甲苯磺醯氧 基； 其中X選自包含以下之群： 無機酸陰離子及有機酸陰離子； 141873.doc •13- 201010734 在較佳實施例中，x-選自包含以下之群： CF3S(〇)2〇-、c4f9s(0)2〇·、CF3CO〇-、H3CCO〇-、碘 陰離子、溴陰離子、氣陰離子、高氯酸根陰離子（Cl〇4_) 、及磷酸根陰離子； 在甚至更佳實施例中，χ-選自包含以下之群： cf3s(o)2〇_、c4F9S(0)2〇·、碘陰離子、溴陰離子及 CF3CO〇-。 本文所用術語「無機或有機酸陰離子」係指礦物酸之對 應鹼，該等礦物酸包括（但不限於）：諸如碳酸、硝酸或硫 酸等酸、氣化氫、溴化氫、魏氫、魏、高氣酸；或係 指適宜有機酸之對應鹼，該等有機酸包括（但不限於）：諸 如脂肪族、環脂族、芳香族、芳脂族及雜較酸及項酸等 酸；其實例為甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥拍酸、羥 乙酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酴、6 效禾吸 田馬酸、丙酮酸、苯曱 酸、鄰胺基苯甲酸、甲# τ兴醆、虽馬酸、水楊酸、苯基乙 酸、扁桃酸、雙羥萘酸、甲成故 ^ ^甲磺酸、乙磺酸、笨確酸、泛 酸、曱苯磺酸、1,1，2 2 3 3 4 4，丄 、 ’，3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸及對胺 基本績酸。 本文所用術語「對應铪 ,t ^ 在通式工之-實施例中·;^供出質子後經解離之酸° 體化合物」。 該等化合物為上述「前 較佳「具有式I之前體化合物」係 141873.doc 201010734
甲磺酸2-[2-({乙醯基[2-(4-氟苯氧基户比啶-3-基]胺基} 曱基)-4-甲氧基苯氧基]乙酯 甲磺酸2-[2-({乙醯基[2-(4-埃苯氧基)°比σ定-3-基]胺基} 曱基)_4_曱氧基苯氧基]乙酯
甲磺酸2-(2-{[乙醯基(2-苯氧基°比 啶-3-基)胺基]曱基}-4-曱氧基苯 氧基)乙酯 曱磺酸2-[2-({乙醯基[2-(2-氟苯 氧基)n比咬-3-基]胺基}甲基)-4-甲氧基苯氧基]乙酯
〇
曱磺酸2-[2-( {乙醯基[2-(4-氣苯氧 基)。比啶-3-基]胺基}曱基)-4-甲氧 基苯氧基]乙酯 〇\ 甲磺酸2-[2-({乙醯基[2-(4-曱氧基 苯氧基)ntbD定-3-基]胺基]曱基)-4-甲氧基苯氧基]乙酯 141873.doc -15- 201010734
4-甲苯磺酸3-[2-({乙醯基[2-(4-氟苯 氧基)°比啶-3-基]胺基}曱基)-4-曱氧 基苯氧基]丙酯
4-甲苯磺酸3-[2-({乙醯基[2-(4-碘苯 氧基)°比啶-3-基]胺基}曱基M-曱氧 基苯氧基]丙酯
4-曱苯磺酸3-[2-({乙醯基[2-(苯氧基) 。比啶-3-基]胺基}曱基)-4-曱氧基苯氧 基]丙酯 141873.doc -16- 201010734
4-甲苯磺酸3-[2-({乙醯基[2-(2-氟苯 氧基)。比啶-3-基]胺基}甲基)-4-甲氧 基苯氧基]丙酯
4-曱苯磺酸3-[2-({乙醢基[2-(4-氣苯 氧基)。比啶-3-基]胺基}甲基)-4-甲氧 基苯氧基]丙酯
4-甲苯磺酸3-[2-({乙醯基[2-(4-甲氧 基苯氧基)吼啶-3-基]胺基}甲基)-4-曱氧基苯氧基]丙酯 在通式I之另一實施例中，L為[18F]氟，該等化合物為18F 標記之具有式I之化合物。 較佳「F-18標記之具有式I之化合物」係 141873.doc -17· 0201010734 Ο
基苄基}-Ν-[2-(4-氟苯氧基）"比 啶-3-基]乙醯胺
氧基苄*}-N-[2-(4-碘苯氧基) 吡啶-3-基]乙醯胺
N-[2-(2-(18F)氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(苯氧 基户比啶-3-基]乙醯胺
N-[2-(4-氣苯氧基）°比啶-3-基]-N-[2-(2-(18F)氟乙氧基)-5-曱氧基苄基]乙醯胺
N-[2-(2-(18F)氟乙氧基)-5-甲氧 基苄基]-N-P-(氟苯氧基）°比 啶-3-基]乙醯胺 N-[2-(2-(18F)氟乙氧基)-5-甲 氧基苄棊]-Ν-[2-(4-曱氧基苯 氧基)吼啶-3-基]乙醯胺 141873.doc 18- 201010734
N-{2-[3-(18F)氟丙氧基]-5-曱氡 基苄基}-N-[2-(4-氟苯氧基)吼 啶-3-基]乙醢胺
基}-N-[2-(4-填苯氧基)°比淀-3·基]乙 # 酿胺
N-[2-(3-(18F)氟丙氧基)-5-甲氧 基苄基]-N-[2-(苯氧基户比啶-3-基]乙醯胺 N-[2-(3-(】8F)氟丙氧基)-5-曱 氧基苄基]-N-[2-(2-氟苯氧基) 。比咬-3-基]乙醢胺 141873.doc •19- 0201010734
N-[2-(4-氯苯氧基)"比啶-3-基]-N-[2-(3-(18F)氟丙氧基)-5-曱氧 基苄基]乙醯胺
N-[2-(3-(18F)氟丙氧基)-5-甲氧基 苄基]-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)吼 啶-3-基]乙醯胺
氧基苄基]-N-[2-(4-氟苯氧 基)吡啶-3-基]乙醯胺
N-{2-[(18F)氟甲氧基)-5-曱氧基 苄基]-N-[2-(4-碘苯氧基)°比啶-
3-基]乙醯胺
N-[2-((18F)氟甲氧基)-5-曱氧 基苄基]-N-[2-(苯氧基户比啶-3-基]乙醯胺 N-[2-((18F)氟曱氧基)-5-甲氧 基苄基]-N-[2-(2-氟苯氧基) 吡啶-3-基]乙醯胺 141873.doc •20· 201010734 0〆
N-[2-((18F)氟曱氧基)-5-甲氧 基苄基]-N-[2-(4-曱氧基苯氧 基)ϋ比咬-3-基]乙酿胺 Ν·[2-(4•氧笨乳基)°比°定-3-. 基]-N-[2-((18F)氟甲氧基)- 5-甲氧基苄基]乙醯胺 在通式I之另一實施例中，L為[19F]氟，該等化合物為上 述「具有式I之標準參照化合物」。 較佳「具有式I之標準參照化合物」係
N-[2-(2-氟乙氧基)-5-曱氧基苄 基]_N-[2-(4-氟苯氧基)。比啶-3-基]乙醯胺 Ν-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基 苄基]-N-[2-(4-碘苯氧基户比啶-3-基]乙醯胺 141873.doc -21 - 201010734
N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(2-氟乙氧基)-5-曱氧基苄基]-N-[2-(苯氧基)吡啶-3-基]乙醯胺 N-P-(2-氟苯氧基)吡咬-3·基]乙醯胺
CI N-[2-(4-氣苯氧基）吼啶-3-基]-N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲 氧基苄基]乙醯胺
N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄 基]-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)"比 啶-3-基]乙醯胺
N-[2-(3-氟丙氧基)-5-曱氧基苄 N-[2-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基苄 基]_N-[2-(4-氟苯氧基）°比啶-3- 基]-N-[2-(4-碘苯氧基)吼啶-3-基] 乙醯胺 基]乙醯胺 141873.doc -22 201010734
N-[2-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基 苄基]-N-[2-(苯氧基）°比啶-3-基]乙醯胺 N-[2-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基苄 基]-N-[2-(2-氟苯氧基)°比啶-3-基] 乙醯胺
N-[2-(4-氣苯氧基）吼啶-3-基]-N-[2-(3-氟丙氧基)-5-甲 氧基节基]乙醯胺
N-[2-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基苄 基]_N_[2-(4-甲氧基苯氧基户比啶-3-基]乙醯胺
N-{2-[3-氟甲氧基]-5-甲氧基苄 基}-N-[2-(4-氣苯氧基)0比咬-3-基]乙醯胺 N-{2-[氟甲氧基]-5-甲氧基苄 基}-N-[2-(4-峨笨氣基)ϋ比咬-3-基]乙醯胺 141873.doc •23- 201010734 〇/
N-[2-(氟甲氧基)-5-甲氧基 苄基]-N-[2-(苯氧基)《比啶-3-基]乙醯胺 N-[2-(氟甲氧基)-5-甲氧基 苄基]-N-[2-(2-氟苯氧基户比 啶-3-基]乙醯胺
N-[2-(4-氣苯氧基比啶-3-基]-N-[2-(氟甲氧基)-5-曱氧 基苄基]乙醯胺 N-[2-(氟曱氧基)-5-甲氧基苄基]-N-[2-(4-曱氧基苯氧基)°比啶-3-基]乙醯胺 R3為離去基團，其為業内已知或對熟習此項技術者而言 顯而易見，且其取自但不限於以下文獻中所述或命名之彼 等：办(1982)，第 85-125 頁，表 2(第 86 頁；（該表 2 之最後一項需要改正：「n-C4F9S(0)2-0-九氟丁磺酸根 基」而非「n-C4H9S(0)2-0-九氟丁磺酸根基」）；Carey及 Sundberg，Organische Synthese, (1995)，第 279-281 頁，表 5·8 ;或 Netscher，/Jeceni Dev. C/zem·，2003, 7, 141873.doc • 24· 201010734 71-83，方案1、2、10及15及其他方案）。（Coenen， Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006)，Schubiger P.A.、Friebe M.、 Lehmann L.(編輯）’ PET-Chemistry-The Driving Force in Moiecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg，第 15-50 頁’具體而言：第25頁的方案4’第28頁的方案5，第30頁 的表4，第33頁的圖7)。 φ 應瞭解，倘若在此說明書中使用術語「芳基」、「雜芳 基」或任何其他意指芳香族系統之術語，則此亦包括以下 可能性：該芳香族系統經一或多個適宜取代基取代，例 如 OH、鹵基、（CVC6)烷基、CF3、CN、（CVCd烯基、 (Cj-Cd炔基、（CVC6)烷氧基、NH2、no2、s(o)2〇h、 -s(o)2nh2 等。 - 本文所用術語「芳基」自身或作為另一基團之一部分意 指環部分中含有6至12個碳、環部分中較佳含有610個碳 • 之單環或二環芳香族基團，例如苯基、萘基或四氫萘基， 其本身可經一個、兩個或三個獨立且分別選自包含以下之 群之取代基取代：齒基、硝基、（(Ci_c6)烷基）羰基、氰 基、腈、羥基、三氟甲基、（(c丨_C6)烷基）_磺醯基、（Ci· C6)烷基、（Cl_C6)烷氧基及（（c^C6))烷基硫烷基。如上所 述，該「芳基」可另外經一或多個取代基取代。 本文所用術語「雜芳基」係指具有5至14個環原子之基 團；其環陣列中共享6、10或14個π (pi)電子；且其含有碳 原子（該等碳原子可能經以下基團取代：i基、确基、（Cl_ 】41873.doc -25· 201010734 c6)幾基、氰基、腈、三氟甲基、（Ci_c^確酿基、 烧基、（Cl-C6)燒氧基或（Ci-C6)硫烷基）及i、2、3或4個 氧、氮或硫雜原子（其中雜芳基之實例為：噻吩基、苯并 [b]噻吩基、萘并[2,3_b]噻吩基、噻蒽基呋喃*(furyi)、 呋喃基（furanyl)、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、 苯并吡喃基、咕噸基、啡噁噻基、2H_吡咯基、吡咯基、 咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲 嗪基、異吲哚基、3 H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤 基' 4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基萘啶基、 喹唑啉基、畤啉基、喋啶基、4aH·咔唑基、咔唑基、哜啉 基、啡啶基、吖啶基、萘嵌間二氮苯基、啡啉基、吩嗪 基、異噻唑基、啡噻，基、異噁唑基、呋咕基及啡噁嗪 基）。 雜方基可經一個、兩個或三個獨立且分別選自包含以下 之群之取代基取代：_基、硝基、（（Ci_C6)烷基）羰基、氰 基、腈、羥基、三氟曱基、（（CVC6)烷基）磺醯基、（Ci-CJ 统基、（CVC6)烯基、（CVC6)炔基、（CVC6)烷氧基及（C】-C6)硫烷基。如上所述，該「雜芳基」可另外經一或多個 取代基取代。 在本發明說明書之下文及申請專利範圍中所用之術語 燒基」自身或作為另一基團之一部分意指具有1至1〇個 碳原子之直鏈或具支鍵烧基’例如曱基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戍基、新戊 基、庚基、己基、癸基。院基亦可經（例如）以下基團取 141873.doc -26- 201010734 代.鹵素原子、羥基、Ci_c4烷氧基或C6_Ci2芳基（該等取 代基繼而可經（例如）1至3個鹵素原子取代）。烷基更佳為 Cl_ClG燒基、Ci-C6燒基或Cl_C4烧基。 「在本發明說明書之下文及申請專利範圍中所用之術語 稀基」及「炔基」之定義類似於烷基，但其分別含有至 少一個碳-碳雙鍵或三鍵。 「在本發明說明書之下文及申請專利範圍中所用之術語 • 「烷氧基（或烷基氧基）」係指分別連接有氧原子之烷基， 其烧基部分如上文所定義。 在本文中本發明之說明書及申請專利範圍所用取代基G3 如上文所定義且係取代基「烷基」、「烯基」、「炔基」 及「烷氧基」之一部分，其可附接至相應取代基「烷 基」、「烯基」、「炔基」及「烷氧基」之任一碳上。因 此例如術浯「（G'Cr-Cs)燒氧基）芳基」包括不同位置異 構可能性，例如（G3_CH2_CH2CH2_CH2_CH2Ch2_ch2_ch2_ • 〇_)方基、（CH3-ch2-ch2-ch(g3)-ch2-ch2-ch2-ch2-o-)芳 基及（CH(-CH2-CH2-G3)(-CH2-CH3)-CH2-CH2-CH2-〇-)芳基 等。 每虽使用術語「經取代」時，其意欲表示使用「經取 代」之表述中所指定原子上之一或多個氫經選自指定群之 基團替代，前提係不超過指定原子之正常化合價，且取代 可產生化學上穩定之化合物，即化合物足夠強健從而可自 反應混合物中分離出達到可用純度，且可將其調配為醫藥 組合物。取代基可選自齒素原子（氟、氣、溴、碘）、羥 141873.doc •27· 201010734 基、-S〇3H、硝基、（(CVC6)烷基）羰基、氰基、腈、三氣 曱基、（(CVC6)烷基）磺醯基、（CVC6)烷基、（c2-c6)稀基、 (<ν<：6)炔基、（Cl_c6)烷氧基及（CVC6)硫烷基。 在本發明第二態樣中，18F標記之式I化合物及式I之 標準參照化合物係以藥劑或藥物形式來提供。 本發明亦係關於18F_記之式I化合物及式I之19F標準參 照化合物之用途，其用於製造治療用藥劑或藥物。 在更佳實施例中，其用途係關於治療CNS疾病。（：1^8疾 病包括（但不限於）：炎症性及自身免疫疾病、過敏性疾 參 病、傳染病及毒素引發之疾病及缺血引發之疾病、具有病 理生理關聯性之藥理作用引發之炎症、神經炎症、及神經 變性疾病。 更佳地，CNS疾病選自多發性硬化症、阿茲海默氏症、 額顳癡呆症、路易體癡呆、腦白質病、癲癇、神經性疼 痛、肌萎縮側索硬化、帕金森病、腦病、腦瘤、抑鬱症、 藥物濫用、慢性炎症性腸病、粥樣瘤、動脈粥樣硬化、關 節炎、類風濕性關節炎、藥理作用引發之炎症、不明病因 _ 之全身性炎症。 在一實施例中’該疾病為類風濕性關節炎。 本發明亦係關於治療如上文所定義之中棍神經系統疾病 之方法，該方法包含將適宜量之式J化合物、較佳1SF標記 之式I化合物或式I之1汴標準參照化合物引入患者中之步 驟。 在本發明第三態樣中，18F標記之式I化合物係以診斷性 141873.doc -28- 201010734 成像劑或成像劑形式、較佳以用於PET應用之成像劑形式 來提供。對於熟習此項技術者而言，顯而易見，式j化合 物及相關衍生物（例如L=碘（例如u 23)之式I化合物）適合用 作用於SPECT應用之成像劑。 . 本發明亦係關於18f標記之式I化合物製造成像劑之用 途。
在更佳實施例中，該用途係關於CNS疾病之成像^ CNS φ 疾病包括（但不限於）炎症性及自身免疫性疾病、過敏性疾 病、傳染病及毒素引發之疾病及缺血引發之疾病、具有病 理生理關聯性之藥理作用引發之炎症、神經炎症及神經變 性疾病。 更佳地，CNS疾病選自多發性硬化症、阿茲海默氏症、 額顳癡呆症、路易體癡呆、腦白質病、癲癇、神經性疼 痛、肌萎縮側索硬化、帕金森病、腦病、腦瘤、抑鬱症、 藥物μ用、慢性炎症性腸病、粥樣瘤、動脈粥樣硬化、關 • W炎、類風濕性關節炎、藥理作用引發之炎症、不明病因 之全身性炎症。 • 本發明亦係關於成像方法，其包含將可檢測量之標 β之式I化合物引人患者中及對該患者實施成像之步驟。 們已毛現式I化合物顯示良好的初始腦吸收且在隨 後之時間點顯不良好消除。可藉由在2流至min期間小 鼠中之腦吸收比率(每克組織中注射劑量之吸收百分比⑼ ID’g))來表現此事實。比值愈高，則信號背景比愈佳。因 此，例如，與（例如）FEDAA (3)(顯示比率為2,〇〇)及DM· 141873.doc -29. 201010734 )(顯示比率為2·43)相比’化合物21具有4.85之較優 比率（參照圖2)。
N:{2-[2-(18F}氟乙氧基]_5_甲氧基 节基}-Ν-[2·(4-氟笨氧基)吡啶_3_ 基]乙醯胺 在本發明第四態樣中，提供醫藥組合物，其包含式 cr物較佳F標記之式I化合物、或式19F標準參照化合 物或其醫藥上可接受之無機或有機酸鹽、其水合物、複合 物、酯、醯胺、溶合物或前藥。醫藥組合物較佳包含生理 上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或賦形劑。 在一較佳實施例中，本發明醫藥組合物包含化合物 之醫藥上可接受之鹽、水合物、複合物、酯、醯胺、溶合 物或前藥。 在本發明說明書之下文及申請專利範圍中所用之術語 無機酸」及「有機酸」係指確物酸，包括（但不限於）： 諸如碳酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、高氣酸 或硫酸等酸或其酸性鹽，例如硫酸氫鉀；或係、指適宜有機 141873.doc • 3〇， 201010734 酸，其包括（但不限於）：諸如脂肪族、環脂族、芳香族、 芳脂族、雜環羧酸及磺酸等酸；其實例分別為甲酸、乙 酸、二氣乙酸、丙酸、破拍酸、經乙酸、葡糖酸、乳峻、 蘋果酸、富馬酸、丙酮酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、曱炉 . 酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸、扁桃酸、雙經萘酸、甲 %酸、乙確酸、苯續酸、泛酸、曱苯續酸、三氟曱續酸、 1’1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烧-1-績酸及對胺基苯續酸。 φ 在本發明第五態樣中，提供放射性醫藥組合物，其包含 F標記之式丨化合物或其醫藥上可接受之無機或有機酸 鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶合物或前藥。 醫藥組合物較佳包含生理上可接受之載劑、稀釋劑、佐 劑或賦形劑。 可以存於任何醫藥上可接受之載劑（例如習用介質例 如鹽水介質）或存於血漿介質中之靜脈内注射用醫藥組合 物形式經由靜脈内方式來投與本發明所提供之本發明化合 • 物、較佳放射性標記之式I化合物。該介質亦可含有習用 醫藥材料，例如用以調節滲透壓之醫藥上可接受之鹽、緩 、防腐劑及諸如此類。較佳介質尤其為生理鹽水溶液 及血漿。 ，宜醫藥上可接受之載劑為熟習此項技術者已知。就此 而口’可參照（例如）Remingt〇n,s Μ— 〇f pha画巧，第 13 版；及 J. 〇f p, . • armaceutical Science & Technology，第 52卷，第5冊，9月B 咕μ 9月_1〇月，第238-31 1頁，其係以引用方式 包括於本文中。 141873-doc •31- 201010734 <弋σ物較佳F標記之本發明化合物及醫藥上可接 受之載劑在(例如)水性介質中之濃度隨具體應用領域而變 化。、當醫藥上可接受之載劑中存在足量本發明化合物時可 達成成像目標（例如PBR(轉位蛋白）、或發炎區域或肢瘤） 之滿意可視化》 可以存於任何醫藥上可接受之載劑（例如習用介質，例 如鹽水介質)或存於血漿介質中之靜脈内注射用醫藥組合 物形式，，、至由靜脈内方式來投與本發明所提供之本發明化合 物八體而s F放射性標記之本發明化合物，即1Sf標記 之式I化合物。該介質亦可含有習用醫藥材料，例如用以 調節滲透壓之醫藥上可接受之鹽、緩衝劑、防腐劑及諸如 此類。較佳介質尤其為生理鹽水及血漿。適宜醫藥上可接 受之載劑為熟習此項技術者已知。就此而言，可參照（例 如）Remingtons Practice of Pharmacy，第 11版；及 j. 〇f
Pharmaceutical Science & Technology，第 52卷，第 5冊，9 月-10月，第238-31 1頁。 根據本發明’以可注射單劑量單位來投與具有化學通式 I之放射性標s己之化合物，其呈中性組合物形式或呈具有 醫藥上可接受之反荷離子之鹽形式。可在實施玫射性標記 後使用熟習此項技術者已知之任一常用載劑（例如無菌鹽 水溶液或血漿）來製備可注射溶液以根據本發明使各器 吕、腫瘤及諸如此類診斷性成像。一般而言，所投與診斷 劑之單位劑量具有約0.1 mCi至約100 mCi、較佳i mCis2〇 mCi之放射性。對於放射治療藥劑而言’治療單位劑量之 14l873.d〇c -32· 201010734 放射性為約10 mCi至70〇 mCi，較佳50 mCi至400 mCi。欲 注射溶液之單位劑量為約〇·〇1 ml至約30 m卜出於診斷性 目的’在靜脈内投與後，可在數分鐘内對體内器官或疾病 實施成像。然而’若期望’可在注射至患者中後數小時或 甚至更長時間内實施成像。在大多數情況下，在約丄小 時内欲成像區域中可積累足夠量之所投與劑量以容許實施
閃燦成像。用於診斷目的之閃爍成像之任一習用方法皆可 用於本發明中。 「在本發明說明書之下文及申請專利範圍中所用之術語 「前藥」意指任何共價鍵結之化合物，其釋放式〗之活性 母體藥物，較佳為標記之式！化合物。 在本文通篇中使用之術語r前藥」意指藥理上可接受之 衍生物，例如酯、醯胺及磷酸鹽，該衍生物所產生之體内 生物轉化產物應為式⑴化合物中所定義之活性藥物。併入 本文中之Goodman及Gilman之參考文獻（The pharmac〇_ logical Basis of Therapeutics，第 8版，McGraw-HiM, Int. 編輯，1992，「Biotransformation of Drugs」，第 i3_i5 頁） 概述前藥。本發明化合物之前藥係藉由以下方式來製備： 修飾存於化合物中之官能團，以使該等修飾形式可在常規 處理中或在體内裂解為母體化合物。本發明化合物之前藥 包括彼等化合物，其中（例如）羥基（例如不對稱碳原子上之 羥基）或胺基鍵結至任一基團，該基團在將前藥投與患者 中時裂解以分別形成游離羥基或游離胺基。 前藥之典型實例闡述於（例如）以下文獻中：w〇 141873.doc •33- 201010734 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793及 WO 99/33792， 所有該等文獻皆係以引用方式併入本文中。前藥之特徵可 在於極佳水溶性、高生物利用度且在體内易於被代謝為活 性抑制劑。 對於熟習此項技術者而言顯而易見，L為R3之式j化合物 的放射性氟化反應可產生副產物及不能由式I代表之化 合物。該等產物之特徵在於以下事實：例如L為羥基 或-N(Me)2 (視需要伴隨親核芳香族取代反應），或例如[為 羥基，例如前體化合物二聚化為醚，或消除離去基團產生 修 相應烯烴（視需要伴隨脂肪族親核取代反應）^通常自反應 混合物中分離該等副產物及類似衍生物，但其仍以一定量 存於投與患者或哺乳動物之放射性醫藥組合物中。 在第六態樣中，本發明係關於式j化合物，其中[為[^F] 氟， L為[19F]氟之較佳式〗化合物為：
N-[2-(2-氟乙氧基)·5_甲氧基苄 基]-Ν-[2_(4-氟笨氧基)吡啶_3_ Ν-[2·(2-氟乙氧基)_5·甲氧基节 基]乙酿胺 基]-Ν·[2-(4_峨笨氧基)D比咬j基1 乙醯胺 I41873.doc •34· 201010734
苄基]-N-[2-(苯氧基)η比啶-3-基]乙醯胺
N-[2-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苄 基]-N-[2-(2-氣苯乳基)°比咬-3-基]乙醯胺
Ν-[2-(4-氣苯氧基）π比咬-3-基]-Ν-[2-(2-氟乙氧基)-5-曱 氧基苄基]乙醯胺
F N-[2-(2-氟乙氧基)-5-曱氧基苄 基]_N-[2-(4-甲氧基苯氧基户比 啶-3-基]乙醢胺
N-{2-[3-氟丙氧基]-5-甲氧基苄 N-{2-[3-氟丙氧基]-5-甲氧基苄 基}-N-[2-(4-氣苯氧基户比咬·3-基] 基}-Ν-[2·(4-蛾苯氧基）°比唆-3_ 乙醯胺 基]乙醯胺 141873.doc •35 201010734
N-[2-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基节 基]-N-[2-(苯氧基)》比啶-3-基]乙 醯胺 Ν-[2-(3-氟丙氧基)_5_甲氧基苄 基]-Ν-[2-(2-氟苯氧基)<·比啶-3-基]乙醯胺
°\ N-[2-(4-氯苯氧基)吼啶-3-基]-N-[2-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基苄基]乙 醯胺 Ν-[2-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基苄 基]-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)"比啶-3-基]乙醯胺
基}-Ν-[2-(4-乱苯氧基）D比β定-3-基]乙醯胺
N-{2-[氟曱氧基]-5-甲氧基苄 *}-N-[2-(4-碘苯氧基)°比啶-3-基]乙醯胺 141873.doc -36- 201010734 ο
Ν-[2-(氟曱氧基)-5-曱氧基苄 基]-N-[2-(苯氧基)吼啶-3-基] 乙醯胺 N-[2-(氟甲氧基)-5-甲氧基苄 基]-N-[2-(2-氟苯氧基)》比啶-3-基]乙醯胺
N-[2-(4-氯苯氧基)°比啶-3-基]-N-[2-(氟甲氧基)-5-甲氧基苄 基]乙醯胺
〇\ Ν-[2-(氟曱氧基)-5-甲氧基苄基] N-[2-(4-甲氧基苯氧基)》比啶-3 基]乙醯胺
若在本發明化合物中存在手性中心或另一形式之異構中 心，則本文意欲涵蓋該等立體異構體之所有形式，包括對 映異構體及非對映異構體。可使用含有手性中心之化合物 作為外消旋混合物或作為富含對映異構體之混合物，或可 使用熟知技術來分離外消旋混合物，且可單獨使用單一對 映異構體。在化合物具有不飽和碳-碳雙鍵之情形下，（Z) 異構體及（E)異構體二者皆在本發明範圍内。在化合物可 以互變異構形式（例如酮-烯醇互變異構體）存在之情形下， 141873.doc -37- 201010734 各互變異構形式不論以平衡狀態存在或主要以一種形式存 在皆視為包括在本發明範圍内。 除非另外說明，否則在提及具有本發明各式之化合物自 身以及提及其任-醫藥組合物時，本發明包括本發明化合 物之所有水合物、鹽、溶合物、複合物、及前藥。前藥為 任一共價鍵結之化合物，其釋放式〗之活性母體藥物。 術語「鹵素」係指氟（F)、氯（C1)、溴（Br)及碘⑴。 在第七態樣中’本發明係關於式IV化合物
r\ R
A A’
•R 其中 R10選自包含（c^-c：6)烷基及氫之群； R16選自包含以下之群：氫、齒基、三氣甲基、（Ci C5) 垸基3、（C2-C5)炔基、（c2_C5)烯基及（c〗_c5)院氧基； A|，A4相同或不同且具有結構（R12)(R4)(R5)笨基； R12選自包含以下之群：Rn及氫； R13為羥基， 别提係式VI化合物恰好含有一個Rn ; # R及R在每次出現時皆獨立且分別選自包含以下之群： 風、南基、三氟f基' (ci-c5)烧基、（C2_c5)炔基、（(VC5) 稀基及（CVC5)烷氧基； 141873.doc 201010734 其包括該化合物之所有 (但不限於）對映異構體及 物， 異構形式，該 非對映異構體 等異構形式包括 以及外消旋混合 ^ 胺、複合物或前藥 例中’R、自包含以下之群：氫、氣 氯、碘、甲基、甲氧基及三氟甲基； 在更佳實施例中，R16選自
氣、峨及甲基； 下之群：氫、氟 氯在甚至更佳實施例中，r16選自包含以下之群：氮 你取佳貫施例中 — t佳實施例中hr5在每次出現時皆獨立且分別 Α· 乂下之群.氫、氟、氣、曱基、甲氧基及三氟
及具任何醫藥上可接受 IS. 在更佳實施财，r4及以每次出現時皆獨立且分別選 包含以下之群：氫、氟、甲基、及曱氧基； 實施例中，R1。選自包含以下之群：甲基及氫； 刖提係式VI化合物恰好含有一個R!2。 在第八態樣中，本發明係關於獲得L為[18F]氟或[19F]氟 之式I化合物之方法。 令人驚訝地，已確定有兩種方法可獲得該等化合物。 在第實施例中，使L為如上文所定義之R3之式Ϊ前體化 合物與F氟化劑反應。 較佳地’該F氟化劑為包含ρ陰離子之化合物，較佳為選 141873.doc 39- 201010734 自包含以下之群之化合物：4,7，13,16,21,24-六氧雜-1,10- 一氮雜雙環[8.8.8]-二十六烧KF(即冠謎鹽Kryptofix KF、 KF、HF、KHF2、CsF、NaF)及F之四烷基銨鹽，例如N(丁 基）4F(四丁基氟化銨）且其中F=丨8F或丨9F。 更具體而言，對於i8F標記之式〗化合物而言，獲得標 記之式I化合物之放射性標記方法之第一實施例包含以下 步驟： · •用氟化劑對具有適宜離去基團之式Z化合物實施1Sf•放 射性標記以獲得經18F標記之式〗化合物， 本文所用術語對分子實施「放射性標記」通常係指將 18f原子引入該分子中。 氟化劑如上文所定義，其中F=18F。 在第二實施例中，合成L為[UF]氟或[、]氟之式工化合物 之方法包含以下步驟：
-用F氟化劑對式v化合物實施F氟化 式V 以產生式IV化合物，
p^WrB
IV
式IV -用式vi化合物取代該式IV化合物 141873.doc 201010734
式VI 其式IV中之F為[18F]氟或[19F]氟， a係0至5之整數，較佳為〇至2，更佳為〇至i，
B為離去基團，較佳為_基（具體而言為氯、溴、碘）、 甲續醢氧基、甲苯伽氧基、三氣甲基雜氧基、九氣丁 基確醯氧基、（4备苯基）俩氧基、（4_硝基_笨基）績酿氧 基、(2-硝基-苯細醯氧基、(4_異丙基_苯基)磺醯氡基、 (2,4,6-三異丙基-笨基）續酿氧基、（2,4,6_三甲基_苯基㈣ 醯氧基（4-第―丁基_笨基酿氧基、及•甲my 續酿氧基；
Rl0選自包含（Ci-c6)烷基及氫之群； R選自包含以下之群：氫、齒基、三氟甲基、（CVCs) 烷基、（CVC5)炔基、（C2-C5)稀基及（Cl_C5)燒氧基； A3及A4相同或不同且具有結構(R12KR4)(R5)苯基； R12選自包含以下之群：Ru及氫； R13為經基’ 則知:係式VI化合物恰好含有 t群： (C2'CS) R4及R5在每次出現時皆獨立且分別選自包含 氫、幽基、三氟甲基、(CVC5)烷基、(㈣)炔 烯基及（C^-C5)烷氧基； 14I873.doc -41· 201010734 :較佳實施例中，R4及R5在每次出 c含以下切··氫、氟 切_立且分別選 基，· 氯Ή氣基及三氟f 在更佳實施例中，R4及 自句入IV 及在每次出現時皆鉬 自包含Μ下之群 吁白獨立且分別選 ,L氣罗基、及甲惫：Η： 在較佳實施例中，Ri。 乳基； 在較佳實施例t 1、自1 A 群.風及子基； 氣、碘、甲其田 匕3以下之群：氫、氟、 甲基、尹氧基及三款甲基； ^氟 在更佳實施例中’ Rl6選自包含以下 # 氣、硬及甲基； 砰.氫、氟、 在甚至更佳實施例中，R16選自 氣； ％曰匕含M下之群：氫及 在最佳實施例中，R16為氫； 其中該F氟化劑如上文所定義， 且其中F =丨8F或19F， 前提係式VI化合物恰好含有一個rU。 較佳地，B選自包含以下之群：碘、溴、氣、曱磺醯氧 基、甲苯磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基、及九氟丁基磺醯 氧基。 更具體而言’獲得8F標記之式I化合物之放射性標記方 法之第二實施例包含以下步驟： -用氟化劑對式V化合物實施18F放射性標記以產生式IV 化合物，及 -用式VI化合物取代式IV化合物。 •42- 141873.doc
IV IV201010734 18F標記之式IV化合物係 或其醫藥上可接受之無機或有機酸鹽、其水合物、複合 物、酯、醯胺、溶合物或前藥， 其中 B為離去基團； 離去基團B為業内已知或對熟習此項技術者而言顯而易 見’且其取自（但不限於）以下文獻中所述或命名之彼 等：Synthesis (1982)，第 85-125頁，表 2(第 86 頁；（該表 2之最後一個表目需要更正：用rn_C4F9S(〇)2_〇_九氟丁 續酸醋」代替「n-C4H9S(0)2_〇-九氟丁續酸酯」）； Carey及 Sundberg，〇rganische Synthese，（1995)，第 279· 281 頁，表 5.8 ;或 Netscher，Recent 尺“ Dev 〇rg Chem.，2003, 7, 71-83 ’ 方案 1、2、1〇及 15 ; 在更佳實施例中’ B選自包含以下之群： a) 蛾， b) 溴， c) 氣， d) 曱磺醯氧基， e) 甲苯磺醯氧基， f) 三氟甲基磺醯氧基及 g) 九氟丁基磺醯氧基； 141873.doc -43· 201010734 a係0至4之整數，a較佳為〇至2之整數且a更佳為〇至1之整 數；
式V化合物係 V 或其醫藥上可接受之無機或有機酸鹽、其水合物、複合 物、酯、醯胺、溶合物或前藥， 其中 Β如上文針對式Ιν化合物所定義，且 a如上文針對式以化合物所定義， 氟化劑如上文所定義。 在一較佳實施例中，氟化劑係氟放射性同位素衍生物。
氟放射性同位素衍生物更佳為衍生物。更佳地，18F 衍生物為4,7，13，16,21，24-六氧雜_1，1〇-二氮雜雙環[888]_ 二十六烷 K18F(冠醚鹽 Kryptofix K!8F)、K18F、Η丨8F、 KH18F2、Cs18F、Na18F或丨8F之四烷基銨鹽（例如[F_18]四丁 基氟化銨）。更佳地，氟化劑為K18F、H18F、或KH18F2，最 佳為K18F(18F氟陰離子）。 放射性氟化反應可在（例如）熟習此項技術者已知之常用 反應容器（例如Wheaton瓶）或微型反應器中進行。可藉由 常用方法來加熱反應物，例如油浴、加熱塊或微波爐。玫 射性氟化反應係在具有碳酸鉀作為鹼且具有「krypt()fix 作為冠醚之二甲基甲酿胺中進行。但亦可使用專家熟知之 141873.doc 201010734 其他溶劑。該等可能之條件包括（但不限於）：以二甲亞颯 及乙腈作為溶劑且以四烷基碳酸銨及四烷基碳酸鱗作為 鹼。在此一反應中可使用水及/或醇作為共溶劑。經1至60 分鐘來實施放射性氟化反應。較佳反應時間為5至50分 鐘。更佳反應時間為1 0至40 min。該等放射性氟化之該等 及其他條件為熟習此項技術者已知（Coenen，Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions (2006)，Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.(編輯），PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg，第 15-50頁）。放射 性氟化可在「熱室」中進行及/或藉由使用容許自動化或 半自動化合成之模塊來進行（綜述：Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling (2006)，Schubiger P.A.、 Friebe M.、Lehmann L.(編輯），PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg，Berlin Heidelberg，第 289-316頁）。 此外，本發明提供包含本發明化合物及醫藥上可接受之 載劑或稀釋劑之組合物。 在一實施例中，該化合物係18F標記化合物。 在另一實例中，該化合物係19F標記化合物。 在另一實施例中，該化合物為前體化合物。 本發明亦提供本發明化合物，較佳18f-或19F標記之本發 明化合物，或用作藥物或診斷劑或成像劑之本發明組合 物0 141873.doc •45- 201010734 本發明亦提供本發明化合物、較佳18f-或19f標記之本發 明化合物、或本發明組合物之用途，其用於製造用於中樞 神經系統（CNS)疾病之治療及/或診斷及/或成像之藥劑。 本發明亦提供18F標記之式I化合物或含有該化合物之組 合物以供用作（具體而言）中樞神經系統疾病之診斷劑或成 像劑。 - 本發明亦提供包含密封瓶之套組，該瓶含有預定量之以 下化合物： a) 其為具有式I之前體化合物，或 _ b) 如上文所定義之式v化合物及式VI化合物。 本發明亦提供在患者體内檢測PBR受體（轉位蛋白）之存 在、較佳使患者中之中樞神經系統疾病成像之方法，其包 含： 向患者體内引入可檢測量之uF標記本發明化合物或包含 該化合物之組合物， 及藉由正電子發射斷層攝影術（PET)檢測該化合物或該組 合物。 本發明亦提供治療中樞神經系統疾病之方法，其包含以 1了步驟：向患者引入適宜量之本發明化合物、較佳#或 19F標記之本發明化合物。 包含芳香族環系統A、B&C之三環骨架之一般合成方案 展不於方案1中：因此’用酚陰離子將類型E1之化合物烷 基化為類型E2之化合物，其中「⑼」代表含氮取代基， 較佳為琐基’且「（X)」代表離去基團，例如函素。藉由 J41873.doc -46- 201010734 熟習此項技術者已知之方法將取代基「（N)」轉化為笨胺 衍生物E3(例如，若「（N)」為硝基，則藉由氫化反應來生 成期望化合物E3)。用類型E8之醛實施還原性胺化反應產 生類型E4之苯胺。
醚形成
E8 還原性胺 化反應
方案1 N-醯胺化 (乙醯化） jN-醯胺化 +(乙酿化）
生成離去基團且隨後實施 直接[F-18]及[F-19]標記
Sj) [F-18] E7
II +[F]-陰離子 λ 〇*^(R) 安裝親核「錨」且隨後經 由輔基實施間接[F-18]及 [F-19]標記方法
E10 [F] 141873.doc -47- 201010734 亦可藉由熟習此項技術者已知之醯胺化或N_乙醯化反應 來將類型E3化合物轉化為E5化合物。可將類型E4化合物 轉化為類型6醯胺。但用代表「C環」之類型E9烷基化試劑 對類型E5化合物實施烷基化反應亦可產生類型別化合物。 有兩種方法可引入F-1 8標記（亦及視需要相應的F_丨9標 記）。舉例而言’適宜離去基團之安裝可藉由對應醇之甲 磺硫化來達成（參照方案2 : (9) + (10))。但亦可使用？_18標 記之小結構單元（輔基E10)之烷基化反應來將其連接至欲 引入類型E6混合物中之親核官能團上（參照方案3， (15) + (19))。 方案2闡述合成式I化合物之方法的具體實例：
141873.doc 48- 201010734 在還原性胺化反應中使用叁（乙醯氧基）硼氫化鈉來轉化 苯胺 6 (J. Med. Chem. (2002)，45，23, 5182-5185)及醛 7 (EP1894915A1)。隨後對粗二級苯胺實施乙醯化反應產生 期望產物8。在酸性條件下使用存於甲醇中之PPTS使四氫 吡喃基醚8裂解。在二氣曱烷中使用甲磺酿氣及三乙基及 hiinig鹼將期望醇9轉化為對應甲磺酸酯10。隨後用KF及 kryptoHx實施氟化產生期望[F-18]標記化合物11。放射性 氟化反應可在（例如）熟習此項技術者已知之常用反應容器 (例如Wheaton瓶）或微型反應器中進行。可藉由常用方法 來加熱反應物，例如油浴、加熱塊或微波爐。放射性氟化 反應係在具有碳酸钟作為驗且具有「kryptofix」作為冠趟 之二甲基曱醯胺中進行。但亦可使用專家熟知之其他溶 劑。該等可能之條件包括（但不限於）：以二甲亞碾及乙腈 作為溶劑且以四烷基碳酸銨及四烷基碳酸鑄作為鹼。在此 一反應中可使用水及/或醇作為共溶劑。經1至60分鐘來實 施放射性氟化反應。較佳反應時間為5至50分鐘。更佳反 應時間為10至40 min。該放射性氟化之該條件及其他條件 為專家已知（Coenen，Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions (2006) » Schubiger P.A., Friebe M·，Lehmann L.(編輯），PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg， 第15-50頁）。放射性氟化可在「熱室」中進行及/或藉由使 用容許自動化或半自動化合成之模塊來進行（综述： Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling 141873.doc -49- 201010734 (2006)，Schubiger P.A.、Friebe Μ.、Lehmann L.(編輯）， PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer，Berlin Heidelberg，Berlin Heidelberg，第 289-316頁）。 另一種方法作為實例展示於方案3中：使用叁（乙醯氧 基）硼氫化鈉使苯胺12 (ABCR)與醛13 (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007), 2614-2617)之間進行還原性胺化反應。隨後 對粗產物實施乙醯化產生期望產物14。藉由熟習此項技術 者已知之方法來使二苄醚14裂解。通常使用以氫及炭載鈀 實施之多相催化氫化來獲得酚15。可用[18F]-氟乙基溴化 物（其係自2-溴乙基三氟甲磺酸酯生成（Bioorg. Med. Chem. ； 11 ； 12 ； 2003 ； 2519 - 2528))對酚 15實施烷基化 以獲得化合物19。使用碳酸鈉作為鹼在乙腈中以2-苄氧基_ 乙基溴化物對化合物15實施烷基化產生化合物16。亦可用 1-氟-2-碘乙烷或用丨_溴_2_氟乙烷使化合物15烷基化。此轉 化之產物為使用甲磺酸酯18之放射性氟化實驗之對應n9 參照標準品20。可藉由使用曱磺醯氣及三乙胺在二氣甲烷 中自醇17來製備甲磺酸酯18。在異丙醇中用存於鈀/炭上 之氫氫化二苄醚16產生上述醇17。 141873.doc -50- 201010734
可藉由所述方法生成之類似化合物為
Γ\
基}-义[2-(2-氟苯氧基)。比啶-3-基]乙醯胺 Ν-[2-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-3- 基]-N-[2-(2-[〗8F]氟丙氧基）节 基]乙醯胺 141873.doc •51- 201010734
Ν-[2-(2·氟-3·曱基苯氧基)咕 咬-3-基]-N-{5-[3_[18F]氟丙 基]_2·甲氧基苄基}乙醯胺
N-(2-{4-[2-[18F]氟乙氧基]苯氧 基}°比啶-3-基)-N-O甲氧基苄 基)丙醯胺 N-{5-[2-[18F]氟乙氧基]_2_甲氧 基苄基}-N-[2-(4-曱基苯氧基) °比咬-3-基]乙醯胺
N-[2-(2,3-二曱基苯氧基)吡啶_ 3-基]-N-{2-[2-[18F]氟乙氧基]_ 5-甲氧基节基}丙酿胺
本發明化合物可用於中樞神經系統病症及神經變性病症 之成像、診斷及治療方法中。較佳成像方法為ρΕτ。中柩 神、1系統或神經變性病症可為（但不限於）阿兹海默氏症、 癡呆症、多發性硬化症或肌萎縮側索硬化。 資驗部分 一般程序： Α:用非放射性【F_19】氟化物實施氣化
向1叫起始材料存於乙腈（2 ml/eq.)中之溶液中添加U 141873.doc •52- 201010734 eq.氟化鉀及kryptofix (1.1 eq.)。藉由微波爐加熱反應混合 物（130°C，15 min)且使其再次冷卻至室溫。用10 ml二乙 醚及10 ml水稀釋反應混合物。分離有機相。用10 ml二乙 醚將水相萃取三次。用鹽水洗滌合併有機相並用硫酸鎂乾 燥。蒸發溶劑並藉由使用乙酸乙酯-己烷梯度之管柱層析 來純化殘餘物。 B:用放射性[F-18]氟化物來實施氟化 水性[18F]氟化物（0.1-5 GBq)捕捉於QMA柱上，並用於 0·95 ml MeCN 中之 5 mg K2.2.2+於 5 0 μΐ水中之 1 mg K2C03 溶析至Wheaton瓶（5 ml)中。藉由在120°C及氮氣流下加熱 10 min來移除溶劑。添加無水MeCN(l ml)並如上述蒸發。 此步驟重複三次。添加起始材料（1 mg)於300 μΐ無水DMF 中之溶液。在120°C下加熱10 min後，使用分析型HPLC : ACE3-C18 50 mmx4.6 mm;溶劑梯度：始於5%乙腈-95% 乙腈於水中在7 min.内；流速：2 ml/min分析粗反應混合 • 物。期望F-18標記產物由在分析型HPLC上與對應非放射 性F-19氟標準品一起共注入來驗證。粗產物經由C18 SPE 柱預純化，且（50-2500 MBq)之該預純化產物藉由製備型 HPLC純化：ACE 5-C18-HL 250 mmxlO mm ;於水中之 62%等梯度（isocratic)乙腈，25 min.;流速：3 ml/min。獲 得期望產物（30-2000 MBq)，如與非放射性F-19氟標準品 在分析型HPLC上共注入再驗證。樣品用60 ml水稀釋且固 定在Chromafix C 1 8 (S)柱上，用5 ml水洗，且用1 ml乙醇 溶析以遞送於1000 μΐ EtOH中之20-1800 MBq產物。 141873.doc -53- 201010734 Η :酴之烷基化 向leq.起始材料（酚衍生物）及1.5 eq.碳酸鉀於二甲基甲 醯胺（3 ml/leq·)中之攪拌溶液中添加2.5 mmol烷基化劑。 反應混合物在70°C加熱6小時或由微波爐加熱至1丨〇〇c歷時 1 5 min。蒸發反應混合物之溶劑。添加水及甲基第三丁基 醚。分離有機相。水相用曱基第三丁基醚二乙醚萃取三 次。合併之有機相用水、鹽水洗並用硫酸鎂乾燥。蒸發溶 劑’殘餘物由使用乙酸乙酯-己烷梯度之管柱層析純化。 I:將醇轉化為對應Ο-磺酸酯 在-l〇°C下向1 eq‘起始材料及1.5 eq.二異丙基乙胺存於3 ml/mmol二氣曱烷中之溶液中逐滴添加存於一定量二氣甲 烧中之1.3 eq.甲磺醯氣。經4、5 h之時間段使經攪拌反應 混合物升溫至室溫並用二氣曱烧稀釋。用飽和碳酸氫納溶 液、水及鹽水洗滌有機相。用硫酸鎂乾燥有機相。藉由二 氧化矽管柱層析（乙酸乙酯-己烷梯度）來純化粗產物。 K:將醇轉化為對應〇_磺酸酯（形式2) 在-10°c下向1 eq·起始材料存於二氣曱烷（1 4 ml/eq )及 吡啶（1·4 ml/eq.)中之溶液中逐滴添加存於二氣曱烷 (1 ml/eq.)中之（1.1 eq·)芳基確醯氣。經4、5 h使經授拌反應 混合物升溫至室溫並用二氣甲烷稀釋。用〇25 N硫酸（三 次）、飽和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌有機相。用硫酸 鎂乾燥有機相。藉由二氧化矽管柱層析（乙酸乙酯己烷梯 度）來純化粗產物。 L(l):多相氫化 141873.doc • 54· 201010734 向約20-50 mg炭載鈀（10%)存於異丙醇中之經授掉溶液 (8 ml/1 mmol起始材料）中添加存於一定量異丙醇中之一节 醚（浸提物）。在氫氣氛下將反應混合物攪拌16_2〇小時。過 濾反應混合物；並蒸發溶劑。藉由使用乙酸乙醋_己烧梯 度之管柱層析來純化殘餘物。 L(2):用鐵氫化 向1 eq.起始材料（确基衍生物）及5 eq.鐵粉存於乙醇（約％ eq)t之經攪拌溶液中添加1 ml/eq. HC1(37〇/〇水溶液）。使溶 液回流1小時。使溶液冷卻至〇〇c。逐滴添加！ N Na〇H(4〇 ml/mmol起始材料ρ添加二氯甲烷及鹽水。分離有機相。 用二氣甲烷將水溶液萃取兩次。用鹽水洗滌合併有機相並 用硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑。藉由像用乙酸乙酯_己烷梯度 之管柱層析來純化殘餘物。 W:還原性胺化及隨後之乙醢化： 用冰乙酸將搭（1 eq.)及胺（1 eq.)存於60 ml二氣乙烷 (PH=5)中之經攪拌溶液調節至pH=5。向此溶液中添加70 mmol二乙醯氧基硼氫化鈉。將反應混合物攪拌過夜並用$ ml水稀釋。用氫氧化鈉水溶液將pH值調節至pH=8-9。用 一氯甲烷將混合物萃取三次。用水及鹽水洗滌經合併有機 相’並用硫酸鎂乾燥。在蒸發後獲得期望粗產物。在無水 比疋中稀釋粗產物（1.3 ml/mmol起始材料）並使其冷卻至 〇 C向此經授拌溶液中逐滴添加1.25 eq.乙酸酐。將反應 /邑0物授摔過夜並使其體積減少至三分之一，且用二氣甲 烷（2 ml/mm〇1)及水（2 ml/mmol)來稀釋。用二氣曱烷將水 141873.doc -55· 201010734 相萃取三次。用鹽水洗滌合併有機相並用硫酸鎂乾燥。蒸 發溶劑並藉由使用乙酸乙醋·己烷梯度之管柱層析來純^ 殘餘物。 Z : THP醚之去保護： 將0.15 eq. PPTS添加至1 eq_四氫吡喃基醚存於7 ml/mmol甲醇中之溶液中。將反應混合物攪拌過夜並將其 傾倒至冰水與第三丁基甲基醚之經攪拌溶液上。分離有機 相。用第二丁基曱基醚將水相萃取三次。用稀碳酸氫納、 鹽水洗滌合併有機相並用硫酸鎮乾燥。蒸發溶劑並藉由使 用乙酸乙醋-己烧梯度之管柱層析來純化殘餘物。 實例1 a) 合成N-{2-[2-(苄氧基）乙氧基]-5-甲氧基苄基}_n_[2_(4-氟苯氧基）°比啶-3-基]乙醯胺（la) 根據通用程序W轉化4·1 g (20 mmol) 2-(4-1苯氧基）°比 咬-3-胺（Helv. Chim. Acta ; 48 ; 1965 ; 336-347)及 5.7 g (20 mmol) 2-[2-(苄氧基）乙氧基]_5_甲氧基苯甲醛 (EP1894915A1)。以定量產率獲得期望產物。 MS-ESI : 517 (M+ +1, 1〇〇)。 元素分析： 計算值：C 69.75% Η 5.66% Ν 5.42% 測定值：C 69.72% Η 5.67% Ν 5.40% b) 合成Ν-[2-(4-氟苯氧基）》比啶-3-基]-Ν-[2-(2-羥基乙氧 基）-5-曱氧基苄基]乙醯胺（丨匕） 根據通用程序「L」自la (1.67 g, 3,23 mmol)以83%之產 141873.doc -56- 201010734 率獲得期望產物lb (1.15 g)。 MS-ESI : 427 (M+ +1，100)。 元素分析： N 6.57% N 6.56% c)合成甲磺酸2-[2-({乙醯基[2-(4-氟笨氧基）η比啶_3·基]胺 基}甲基）-4-甲氧基苯氧基]乙酯（lc)
根據通用程序「I」以97%之產率（350 mg)自lb (300 mg, 0.7 mmol)獲得期望產物ic。 MS-ESI : 505 (M+ +1，1〇〇) 〇 元素分析： 計鼻值：C 5 7.13% Η 4.99% Ν 5.55% 測定值：C 5 7.14% Η 5.00% ν 5.56% d) 合成N_[2-(2-[18F]氟乙氧基）-5-甲氧基苄基]_Ν-[2-(4-氟 苯氧基）β比啶-3-基]乙醯胺（id)
計算值： C 64.78% Η 5.44% 測定值： C 64.75% Η 5.45% 根據通用程序「B」自（lc)獲得期望產物（ld)。 e) 合成2-(2-氟乙氧基）·5·甲氧基苯甲醛（le) 根據通用程序「Η」以82%之產率（82 mmol)自100 mm〇12-羥基-5-甲氧基苯甲醛（Aldrich)及25〇 mm〇1卜溴_2_ 氟乙烷（Aldrich)獲得期望產物1 e。 MS-ESI : 199 (M+ +1，1〇〇)。（Aldrich)。 元素分析： 計算值：C 60.60% Η 5.59% 測定值：C 60.61% Η 5.59% 141S73.doc -57· 201010734 f)合成N-[2-(2-氟乙氧基）_5_曱氧基节基]_N-[2-(4-氟苯氧 基）B比啶-3-基]乙醯胺（if)(參照標準品） 根據通用程序「W」以88.2%之產率（572 mg)自1.51 mmol (309 mg) 2-(4-氟苯氧基）吡啶-3-胺（Helv. Chim. Acta，48 ; 1965 ; 336-347)及 1.51 mmol (300 mg) le獲得 期望產物1 f。 MS-ESI : 429 (M+ +1，100)。（Aldrich)。 元素分析： 計算值：C 64.48% Η 5.18% Ν 6.54% 測定值：C 64.46% Η 5.19% Ν 6.54% 實例2 a) 合成Ν-[2-(4-曱氧基苯氧基）〇比啶-3-基]-Ν-{5-甲氧基-2-[2-(四氫-2Η-"比喃-2-基氧基）乙氧基]苄基}乙醯胺（2a) 根據通用程序「W」以55%之產率自463 mg 5-曱氧基-2-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基oxy)乙氧基]苯甲醛（EP1894915A1) 及340 mg 2-(4-曱氧基苯氧基）吡啶-3-胺（J. 〇rg. Chem.; 60 ; 16 ; 1995 ; 4991-4994)獲得期望產物2a。 MS-ESI : 523 (M+ +1, 100)。 元素分析： 計算值：C 66.65% Η 6.56% Ν 5.36% 測定值：C 66.63% Η 6.57% Ν 5.35% b) 合成Ν-[2-(2-羥基乙氧基）-5-甲氧基苄基]-Ν-[2-(4-曱氧 基苯氧基）°比啶-3-基]乙醯胺（2b) 根據通用程序「Z」以73%之產率（265 mg)自2a (432 mg, 141873.doc -58- 201010734 0.83 mmol)獲得期望產物2b。 MS-ESI : 439 (M+ +1，100)。 元素分析： 計算值：C 65.74% Η 5.98% Ν 6.39% 測定值：C 65.73% Η 5.97% Ν 6.39% c) 合成甲磺酸2-[2-({乙醯基[2-(4-甲氧基苯氧基）吼啶-3-基]胺基}甲基）-4-甲氧基苯氧基]乙酯（2c) 根據通用程序「I」以96%之產率（289 mg)自2b (256 mg, 0_58 mmol)獲得期望產物2c。 MS-ESI : 517 (M+ +1，1〇〇)。 元素分析： 計算值：C 5 8.13% Η 5.46% Ν 5.42% 測定值：C 58.16% Η 5.47% Ν 5.41% d) 合成N-[2-(2-[18F]氟乙氧基）-5-甲氧基节基]-Ν-[2-(4-甲 氧基苯氧基）》比啶-3-基]乙醯胺Qd) 根據通用程序「B」自（2c)獲得期望產物（2d)。 e) 合成N-[2-(2-氟乙氧基）_5_甲氧基苄基]-N-[2-(4-曱氧基 本氧基）°比咬-3-基]乙酿胺（2e) 根據通用程序「W」以76%之產率（100 mg)自0.3 mm〇1 (64.3mg) 2-(4-甲氧基苯氧基比啶·3-胺（J. Org· Chem.; 60 ; 16 ; 1995 ; 4991-4994)及 58.9 mg (0.3 mmol) le 獲得期 望產物2e。 MS-ESI : 441 (M+ +1，100) (Aldrich) 元素分析： 141873.doc -59· 201010734 計算值·· C 65.44% η 5·72% Ν 6.36% 測定值：C 65.42% Η 5_71% Ν 6>37% 實例3 a) 合成Ν-[2-(4-碘苯氧基）吡啶_3_基]_Ν {5_曱氧基_2_[2_ (四氫-2Η_η比喃-2-基oxy)乙氧基]苄基}乙醯胺（3a) 根據通用程序「W」以75%之產率（747 mg)自449呵5_ 曱氧基_2-[2-(四氫-2H-"比喃_2·基氧基）乙氧基]苯曱醛 (EP1894915A1)及500 mg 2-(4·碘苯氧基）吡啶冬胺^. Chem· Soe· (1931)，529,533)獲得期望產物 MS-ESI : 619 (M+ +1，1〇〇) 〇 元素分析： s十算值· C 54.38% Η 5.05% Ν 4.53% 測疋值· C 5 4.3 8 % Η 5.05% Ν 4.53% b) Ν-[2-(2-經基乙氧基）-5-甲氧基节基]_Ν_[2_(4-碘苯氧基） °比啶-3-基]乙醯胺（3b) 根據通用程序「Z」以75%之產率（45 9 mg)自3a (707 mg, 1_ 14 mmol)獲得期望產物3b。 MS-ESI : 535 (M+ +1，1〇〇)。 元素分析： 計算值：C 51.70% Η 4.34% Ν 5.24% 測定值：C 51.72% Η 4.35% Ν 5.23% c) 合成甲磺酸2-[2-({乙醯基[2-(4-碘苯氧基）吡啶-3-基]胺 基}曱基）-4-甲氧基苯氧基]乙酯 ' 根據通用程序「I」以96%之產率（494 mg)自3b (43 1 mg， 141873.doc •60- 201010734 0·81 mmol)獲得期望產物3c。 MS_ESI : 613 (M+ +1，100)。 元素分析： 計算值：C 47.07% Η 4.11% Ν 4.57% 測定值：C 47.10% Η 4.12% Ν 4.56% d) 合成N-[2-([18F]2-氟乙氧基）-5_甲氧基节基]_Ν_[2_(4•碘 苯氧基）°比啶-3-基]乙醯胺（3d)
根據通用程序「Β」自（3c)獲得期望產物（3d)。 e) 合成N-[2-(2-氟乙氧基）-5-甲氧基苄基]_N_[2_(4碘苯氧 基）°比啶-3-基]乙醯胺（3e) 根據通用程序「W」以37%之產率（37,2 mg)自〇 23 mm〇1 (71 mg) 2-(4-蛾苯氧基）》比咬-3-胺（j. chem. Soc. (1931)， 529, 533)及 45.1 mg (0.23 mmol) le獲得期望產物 3e。 MS-ESI : 537 (M+ +1，100)。 元素分析： 計算值：C 51.51% Η 4.13% Ν 5.22% 測定值：C 51.53% Η 4.14% Ν 5.21% 實例4 a)合成Ν-[2-(2-氟苯氧基比啶-3-基]-Ν-{5-甲氧基-2·[2-(四氫-2Η-"比喃-2-基氧基）乙氧基]苄基}乙醯胺（4a) 根據通用程序W以66%之產率（412 mg)自0.25 g (1.22 mmol) 2-(4-氟苯氧基）吡啶-3-胺（ABCR)及 342 mg (1.17 mmol) 5-甲氧基-2-[2-(四氫-2H-"比喃-2-基氧基）乙氧基]笨 甲醛（£卩1894915人1)獲得期望產物43。 14I873.doc -61 - 201010734 MS-ESI : 511 (μ+ +ι, ίο。）。 元素分析： 計算值：C 65.87% Η 6.12% Ν 5.49% 測定值：C 65.85% Η 6.11% Ν 5.49% b)合成Ν-[2-(2-氟苯氧基）》比啶_3_基]_义[2_(2_羥基乙氧 基）-5-甲氧基苄基]乙醯胺（4b) 根據通用程序「Z」以84%之產率（140 mg)自4a (200 mg， 0.39 mmol)獲得期望產物4b。 MS-ESI : 427 (M+ +1’ 100)。 元素分析： 計算值：C 65.87% Η 6.12% Ν 5.49% 測定值：C 65.85% Η 6.11% n 5.4 9 % c)合成甲磺酸2-[2-({乙醯基[2-(2-氟苯氧基比啶-3-基]胺 基}曱基）-4-曱氧基苯氧基]乙g旨（4C) 根據通用知序「I」以71%之產率（1〇2 mg)自4b (122 mg, 0.29 mmol)獲得期望產物4c。 MS-ESI : 505 (M+ +1，1〇〇) 〇 元素分析： Ν 5.55% 計算值：C 57.13% Η 4.99% 測定值.C 57.15% Η 5.00% Ν 5 56% d) 合成N-[2-(2-[18F]氟乙氧基）_5_甲氧基苄基]·Ν[2(2氟 苯氧基）《比啶-3-基]乙醯胺（4d) 根據通用程序「B」自4c獲得期望產物（4d)。 e) 合成N-[2-(2-氟乙氧基）·5_甲氧基苄基]_N_[2_(2氟苯氧 141873.doc .62- 201010734 基）°比啶-3-基]乙酿胺（4e) 根據通用程序「w」以74〇/〇之產率（159 mg)自103 mg (0.5 mm〇1) M4-氟笨氧基）》比啶-3-胺（ABCR)及 100 mg (0.5 mmol) le獲得期望產物^。 MS-ESI: 429 ι〇0) 〇 元素分析： 計算值：C 64.48% Η 5.18% Ν 6.54% 測定值：C 64.47% Η 5.19% Ν 6.53% 實例5 a) 合成Ν-[2-(2,3-二甲基苯氧基）吼啶-3-基]-Ν-{5-甲氧基-2-[2-(四氫-2Η-"比喃-2-基氧基）乙氧基]苄基}乙醯胺（5a) 根據通用程序W轉化250 mg (1,17 mg) 2-(2,3-二甲基苯 氧基）吡啶-3-胺（ABCR)及 327 mg (1,17 mg) 5-甲氧基-2-[2-(四氫-2H-n比喃-2-基氧基）乙氧基]苯曱醛（EP1894915A1)。 以73%之產率獲得期望產物5a (442 mg)。 MS-ESI : 621 (M+ +1, 100)。 元素分析： 計算值：C 69.21% Η 6.97% Ν 5.3 8% 測定值：C 69.20% Η 6.98% Ν 5.3 7% b) 合成Ν-[2-(2,3-二曱基苯氧基）《比啶-3-基]-Ν-[2-(2-羥基 乙氧基）-5-甲氧基苄基]乙醯胺（5b) 根據通用程序「Z」以73%之產率（122 mg)自5a (200 mg， 0.3 8 mmol)獲得期望產物5b。 MS-ESI : 437 (M+ +1, 100)。 141873.doc -63 - 201010734 元素分析： 計算值：C 68.79% Η 6.47% Ν 6 42〇/〇 測定值：C 68.77% Η 6.46% Ν 6 43〇/〇 c) 合成甲磺酸2-[2-({乙醯基[2-(2,3-二甲基苯氧基）β比啶_3_ 基]胺基}甲基）-4-甲氧基苯氧基]乙酯（5c) 根據通用程序「I」以60%之產率（74爪“自仆（1〇5 mg， 0.24 mmol)獲得期望產物5c。 MS-ESI : 515 (M+ +1，1〇〇) 〇 兀素分析. 计算值· C 60.69% Η 5.88% Ν 5.44% 測疋值.C 60.68% Η 5.89% Ν 5.43% d) 合成 Ν-[2-(2,3-二甲基苯氧基）„比咬·3_基]_N_[2 (2_[18F] 氟·乙氧基）-5 -甲氧基苄基]乙酿胺（5 d) 根據通用程序「B」自5c獲得期望產物（5d)。 e) 合成N-[2-(2,3_二甲基苯氧基）D比啶_3_基]_Ν_[2_(2·氟乙 氧基）-5 -甲氧基苄基]乙醯胺（5e) 根據通用程序「W」以17%之產率（38 mg)自1〇8 mg (〇 5 mg) 2-(2,3-二曱基苯氧基比啶 _3_ 胺（ABCR^1〇〇 mg (0.5 mmol) le獲得期望產物5e。 MS-ESI ： 439 (M+ +1, i〇〇) (Aldrich) 元素分析： 計算值：C 68.48% Η 6.21% Ν 6.39% 測定值：C 68.46% Η 6.22% Ν 6.3 8% 實例6 141873.doc -64- 201010734 a) 合成N-{5-甲氧基-2-[2-(四氫-2H-n比喃-2-基氧基）乙氧 基]苄基}-N-(2_苯氧基。比啶-3-基）乙醯胺（6a) 根據通用程序W轉化244 mg (1.31 mmol) 2-(苯氧基）吡 啶-3-胺（J. Med. Chem. (2002), 45，23，5182)及 367 mg (1.31 mmol) 5-甲氧基-2-[2-(四氫-2Η-»比喃-2-基氧基）乙氧 基]苯甲醛（EP 189491 5A1)。以 50%之產率（322 mg ; 648微 ' 莫耳）獲得期望產物6a。 MS-ESI : 492 (M+ +1，100)。 Γ ^ 元素分析： 計算值：C 68.28% Η 6.55% Ν 5.69% 測定值：C 68.27% Η 6.56% Ν 5.68% b) 合成Ν-[2-(2-羥基乙氧基）-5-甲氧基苄基]-Ν-(2-苯氧基 吡啶-3-基）乙醯胺（6b) 根據通用程序「Z」以73%之產率自6a (295 mg, 0_6 mmol)獲得期望產物6b(438微莫耳；179 mg)。 MS-ESI : 409 (M+ +1，100)。 元素分析： 計算值·· C 67.63% Η 5.92% Ν 6.86% 測定值：C 67.62% Η 5.93% Ν 6.85% " c)合成曱磺酸2-(2-{[乙醯基（2-苯氧基"比啶-3-基）胺基]甲 基}-4-甲氧基苯氧基）乙酯（6c) 根據通用程序「I」以94%之產率（146 mg, 0.3 mmol)自 6b (130 mg，0.32 mmol)獲得期望產物 6c。 MS-ESI : 487 (M+ +1，100)。 141873.doc -65- 201010734 元素分析： 計算值：C 59.25% Η 5.39% Ν 5.76% 測定值：C 59.27% Η 5.40% Ν 5.77% d) 合成1^-[2-([18?]2_氟乙氧基）-5-甲氧基苄基]_Ν-(2-苯氧 基》比啶-3-基）乙醯胺（6d) 根據通用程序「B」自6c獲得期望產物（6d)。 e) 合成N-[2-(2 -氟乙氧基）-5 -曱氧基苄基]·Ν-(2-苯氧基°比 啶-3-基）乙醯胺（6e) 根據通用程序「W」以82%之產率（442 mg)自244 mg (1.31 mmol) 2-(苯氧基）° 比啶-3·胺（J. Med. Chem. (2002)， 45,23,5182)及26〇11^(1.31111111〇1)16獲得期望產物66。 MS-ESI : 411 (M+ +1，1〇〇) (Aldrich) 元素分析： 計算值：C 67.31% Η 5.65% Ν 6.83% 測定值：C 67.30% Η 5.66% Ν 6.82% 實例7 a)合成2-[4-(2-四氫吼喃基氧基·乙氧基）-苯氧基]-3_硝基-n比咬（7a) 根據 Alsaidi等人之修改程序（Synthesis ; 11 ; 1980 ; 921-924)使用2-氣-3-硝基比啶（Aldrich)及4-(2-四氫'•比喃基氧 基-乙氧基）苯酚（J. Med. Chem. (1998)，41，9，1540-1554) 來合成期望產物7a。以76%之產率獲得期望產物7a。 MS-ESI : 361 (M+ +1，100)。 元素分析： 141873.doc -66- 201010734 計算值：C 59.99% Η 5.59% Ν 7.77% 測定值：C 60.00% Η 5.5 8% Ν 7.75% b) 2-[4-(2-四氫吼喃基氧基-乙氧基）·苯氧基]-η比啶-3-基胺 (7b) 根據通用程序「L2」自7a (722 mg ; 2.0 mmol)獲得期望 產物 7b (526 mg ; 1.6 mmol)。 MS-ESI : 330 (M+ +1，100)。 ^ 元素分析： 一 計算值：C 65.44% Η 6.71% Ν 8.48% 測定值：C 65.42% Η 6.70% Ν 8.47% c) 合成Ν-(2,5-二甲氧基苄基）-Ν-(2-{4-[2-(四氫-2Η-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯氧基比啶-3-基）丙醯胺（7c) MS-ESI : 537 (M+ +1，100)。 元素分析： 計算值：C 67.15% Η 6.76% Ν 5.22% 赢 測定值：C 67.12% Η 6.75% Ν 5.21% 9 根據通用程序W自7b (1,21 mmol ; 400 mg)及2,5-二甲氧 基-苯曱醛（Aldrich)獲得期望產物7c (436 mg)，但其中使用 丙醯氣而非乙酸酐。以67%之產率（0.81 mmol)獲得期望產 物。 d) 合成N-(2,5-二曱氧基苄基）-N-(2-{4-[2-(四氫-2H-·1比喃-2-基氧基）乙氧基]苯氧基比啶-3-基）丙醯胺（7d) 根據通用程序「Z」以75%之產率（0.49 mmol; 221 mg) 自7c (3 50 mg, 0.65 mmol)獲得期望產物7d。 141873.doc ·67· 201010734 MS-ESI : 453 (M+ +1，100)。 元素分析： 6.19% 計算值：C 66.36% Η 6.24% ϊ 測定值：C 66.36% Η 6.24% Ν 6.19〇/〇 e)合成4-甲基料酸2.[4_({3_[(2,5•二甲氧㈣純丙酿 基）胺基]。比啶-2-基}氧基）笨氧基]乙酯（7e) MS-ESI : 607 (M+ +1，1〇〇)。 元素分析： 計算值：C 63.35°/。 Η 5.65% Ν 4.62% 測定值.C 63.33% Η 5.65% Ν 4.63% 根據通用程序Κ以75〇/〇之產率自7(1 (〇.33 mm〇1，15〇 mg) 獲得期望產物7e (0.26 mmol; 158 mg>。 f) 合成N-(2,5-二曱氧基苄基）_n_{2_[4_(2_[i8f]氟乙氧基） 本乳基]°比咬-3-基}丙酿胺（7f) 根據通用程序「B」自（7e)獲得期望產物（7f)。 g) 合成N-(2,5-二甲氧基苄基）_ν_{2·[4-(2-氟乙氧基）苯氧 基]"比啶-3-基}丙醯胺（7g) 根據通用程序「A」以68%之產率自7f (0.156 mmol ; 94 mg)合成期望產物 7g (48 mg ; 0.106 mm〇i)。 MS-ESI : 455 (M+ +1, 100)。 元素分析： 計算值：C 66.07% Η 5.99% Ν 6.16% 測定值：C 66.07% Η 5.99% Ν 6.16% 生物學 141873.doc -68- 201010734 本發明之目標係尋找與業内當前技術相比經改良之F_i8 標記化合物，其可用於藉助PET成像靶定外周苯二氮平受 體（PBR)(亦稱作18 kDa轉位蛋白（Tsp〇))來檢測活化小神 經膠質細胞。根據本發明所示之數據，化合物[，吻卜^及 [18F]-5d在卡英酸誘導之大鼠腦損傷中顯示與已知示蹤劑 [18F]-FEDAA1106 (3)及[18F]-DPA-714 (1.2)相比顳著改良 之信號-背景比。 在健康雄性NMRI小鼠（體重28.3-35.6 g，n=3只動物/時 間點）中，在每只動物分別靜脈注射0 264 MBq [18F]-2d及 0.268 MBq [18F]-5d後第 2、5、30、60及 180/240 min研究 [18F]-2d及[18F]-5d之生物分佈《定量收集尿液及糞便直至 到達所示時間點。在各時間點處死小鼠並移出組織。在丫 計數器中分析[18F]放射性（表1.1、2· 1及1.2、2.2)。 [18F]-2d顯示[18F]放射性之較高初始腦吸收（在2 min p.i. 時為1.37±0.04%注射劑量/g)及在30 min p.i·時約72%之較 高初始腦放射性消除（0.37±0.04%注射劑量/g;圖1.1)，其 中2 min/30 min比率為3.7(表3)。總之，在研究期間血液及 腦中之放射強度降低。未檢測到放射性之相關骨吸收（在 180 min時為2.3%注射劑量/g)。在具有已知組成型pbr表 現之器官中（例如肺、心臟、腎上腺）中放射性大量積累。 在觀察期間放射性主要經由尿液排泄（在180 min p.i.時 尿液含有13.09±1.33%注射劑量，糞便含有0.59±0.61%注 射劑量）（表1.1)。 [18F]-5d顯示[18F]放射性之較高初始腦吸收（在2 min p.i. 141873.doc -69- 201010734 時為1.61±0_23%注射劑量/g)及在30 min p.i.時約73%之較 南初始腦放射性消除（0·44±0· 15%注射劑量/g ;圖1 _2)，其 中2 min/30 min比率為3.7(表3)。總之，在研究期間血液及 腦中之放射強度降低。未檢測到放射性之相關骨吸收（在 240 min時為2,6%注射劑量/g)。在具有已知組成型？6尺表 現之器官中（例如肺、心臟、腎上腺）中放射性大量積累。 在觀察期間放射性主要經由尿液排泄（在240 min p.i.時 尿液含有15.24±1.250/〇注射劑量，糞便含有0 74±101〇/〇注 射劑量）(表1.2)。 使用卡英酸誘導之大鼠癲癇模型及各假處理對照（sham control)來使[18F]-2d及[18F]-5d之積累在體外可視化。簡言 之，在大鼠中藉由腹膜腔内注射卡英酸來誘導癲癇。在開 始卡英酸處理後第八天，以25.8-35.8 MBq(約1·〇 μβ)/大鼠 之劑量將[]8F]-2d及[18F]-5d注射至該等大鼠及其經假處理 對照（sham treated control)(用PBS代替卡英酸）之尾靜脈 中。靜脈注射後三十分鐘處死大鼠，取出腦，將其速凍並 在低溫保持器中橫向切片。使切片曝露於磷光影像分析板 中過夜。定性定量分析所得放射自顯影信號（圖2 1 A及 C、2.2 A及C)。在曝露後’以免疫組織化學法用〇3^42抗 體（抗CDllb/c)對截面實施染色以驗證卡英酸誘導之小神 經膠質細胞活化（圖2.1 D及Η、2.2 D及H)。如藉由放射自 顯影所觀察，來自卡英酸處理大鼠之信號主要位於海馬 區’此與免疫組織化學信號一致（圖2.1 d-E及圖2.2 D-E)。 為確疋[F]-2d及[18F]-5d結合之特異性，分別用[i9F]_2e及 141873.doc •70· 201010734 [19F]-5e對卡英酸處理之大鼠實施共注射。自該等大鼠之 各腦區域中得到顯著降低之放射自顯影信號（圖2.1 B及2.2 B) ’而小神經膠質細胞活化可在該等腦截面中藉由Ox-42 染色來驗證（圖2·1 F-G及2.2 F-G)。假處理對照僅接受 [18F]-2d或[18F]-5d注射，但儘管海馬區或任何其他腦區域 中具有組成型PBR表現，彼等區域卻未顯示顯著放射自顯 影信號（圖2.1 C及2.2 C)。免疫組織化學證實，不存在活化 小神經膠質細胞（圖2.1 H-I及2.2 H-I)。腦室中之放射自顯 影信號係由室管膜及脈絡叢細胞中PBR之已知組成型表現 引起。量化放射自顯影信號《量測目標海馬區（ROI)之信 號強度且將其與用作參照區域之小腦中之ROI對比。信號_ 背景比表示為海馬/小腦比（表3，圖3)，且5d(3.0±0.9)及5e (5.6±1·8)高於[18F]-FEDAA1106(1.2±0.2)及[18F]-DPA-714 (2·4±0.5)。 令人驚訝地，由[18F]-2d及[18F]-5d引發之信號背景比以 及將其自腦中消除所引發之信號-背景比優於稱為[18F]_ FEDAA1106 (3)及[18F]-DPA-714 (1·2)之物質（表 3)，同時 所有四種化合物皆為不與CBR(中框二氮平受體）結合之高 親和性PBR配體（表4)。 表1.1 :在正常小鼠中注射[18F]-2d後經由γ-計數器檢測 [18F]放射性經由尿液及糞便之排泄，表示為％注射劑量。 141873.doc 201010734 表1·1 : °/〇注射劑,（衰變校正、 時間/ 器官= 2 min 5 min 30 min 60 min 180 min 尿液 0.02 ± 0.01 0.02 ±〇.〇1 1.72 ±0.08 4.21 ±0.39 13.09 ± 1.33 糞便 0.00 ± 0.00 0.02 ± 〇.〇3 0·01 土 0.00 0.03 土 0.03 0.59 土 0.61 表1.2 :在正常小鼠中注射[i8F]_5d後經由γ_計數器檢測 [18F]放射性經由尿液及糞便之排泄，表示為％注射劑量。 表1.2 : %注射劑量（衰變校正) 時間/ 器官： 2 min 5 min 30 min 60 min 240 min 尿液 0.02 ± 0.02 0_04±0.00 2.33 ± 1.20 4.21 士 0.97 15.24 ± 1.25 糞便 0.00 ± 0.00 0.00 ± 0.00 0.03 ± 0.02 0.04 ± 0·02 0.74 ± 1.01 表2.1 :在正常小鼠中注射[18F]_2d後之不同時間點經由 γ-計數器檢測各器官中[18F]放射性之生物分佈，表示為％ 注射劑量/g(n=3/時間點）。在不同器官中示蹤劑之吸收與 PBR之已知局部組成型表現一致。 表2·1 : %注射劑量/g(衰變校正） 時間/器官 2 rain 5 min 30 min 60 min 180 min 脾 1.50 ±0.20 4.78 ± 0.73 6·98 ± 0.82 6.09 ± 0.50 4.07 ±0.51 肝 1.20 ±0.28 1.41 ±0.26 1.61 ±0.43 1.56 ±0.22 1.29 ±0.20 腎 5.92 ± 1.40 7.45 ± 1.00 10.99 ± 1.08 11.04 ±0.48 10_63± 1.41 肺 61.50 ± 10.42 34.75 ± 6.56 10.66 ±0.71 6.31 ±0.34 4.57 ± 1.44 骨骼 0.87 ±0.11 1.30 ±0.02 1.67 ±0.32 1.75 ±0.09 2.25 ± 0.20 心臟 16.53 士 0.48 17.09 ± 0.64 7.94 ±1.52 5.22 ±0.61 2.78 ±0.18 m 1.37 ±0.04 0.95 ± 0.07 0.37 士 0.04 0.34 ± 0.02 0.35 ± 0.02 脂肪 0.41 ± 0.49 0_25 ± 0.06 0.46 ±0.10 0.49 ± 0.06 2.02 ± 1.06 甲狀腺 2.15 ± 1.49 2.65 ±0.58 3.95 ±0.81 3.88 ±0.10 3.91 士 0.75 肌肉 1.23 ±0.47 1_58 士 0.52 1·80±0·17 2.34 ± 0.23 1.84 ±0.29 皮膚 0.51 ±0.14 0.60 ±0.11 0.98 ± 0.06 1.14 ±0.06 1.60 ±0.19 血液 2.35 ±0.15 1.44 ±0.07 0.70 ±0.14 0.60 ± 0.09 0.66 ± 0.09 胃 2.15 ± 1.25 1.89 ± 1.77 3.49 ±0.45 4.37 ±0.51 4.37 ±0.68 睪丸 0·48±0.10 0.50 ±0.15 0.79 ±0.11 0.84 ± 0.09 1.14±0_11 腎上腺 7.37 士 2.53 10.39 士 3.44 15.51 土 0.48 23.01 士 8.20 13.74 ±7.36 m 0.82 ± 0.04 1.36 ±0.33 2.15 ±0.62 2.33 ±0.34 4.28 ± 0_94 胰腺 1.91 ±0.33 2.23 ± 0.60 2_85 士 0.03 2.56 ±0.26 1.76 ±0.40 141873.doc • 72 - 201010734 表2.2 :在正常小鼠中注射[18F]-5d後之不同時間點經由 γ-計數器檢測各器官中[18F]放射性之生物分佈，表示為％ 注射劑量/g(n=3/時間點）。在不同器官中示蹤劑之吸收與 PBR之已知局部組成型表現一致。 表2.2 : %注射劑量/g(衰變校正） 時間/ 器官： 2 min 5 min 30 min 60 min 240 min 脾 1.40 士 0.06 3.25±0.15 5.68 士 0.59 5.79±0.10 3.02±0.25 肝 1.51±0.38 2.19±.31 3.52±1.35 2.35±0.35 1.76±0.23 腎 6.15±1.95 8.53±1.50 9·53±0·82 9.57 土 0.76 6.84±0.69 肺 65.87士 15.87 45.38 士 5.54 9.83±1.66 6.46 士 1.07 3.42±0.73 骨骼 1.02±0.31 1·41±0·19 2.05 土 0.08 1.69±0.26 2.59 士 0.56 心贜 17.21士1.43 18.45±1.69 7.53±2.41 5.76±0.87 2.21±0.24 腦 1.61±0.23 1.13±0.22 0.44±0.51 0.34 士 0.06 0.32±0.08 脂肪 0.24 士 0.08 0.24±0.03 0_61 土 0.26 3.27 士 0_30 0.86±0.10 甲狀腺 3.97±1.12 4.25±0.79 3.81 土 0.42 3.21 土 0.75 2.50±0.15 肌肉 1.23±0.27 1.89±0.32 2.14±0.31 2.13 士 0.21 1.32±0.11 皮膚 0.52±0.02 0.79±0.07 1.23 士 0_21 1.39±0.10 1.47 士 0.06 血液 2.75±0.40 2.13±〇.23 0.80±0.17 0.75±0.01 0_60士0.07 胃 2.03±1.05 3.04±0.49 3.01±0.70 4.21 士 0.25 3.43 士 0.54 睪丸 0.50±0.01 0.71±0.10 0.75±0.19 0.90±0.10 0.94±0.12 腎上腺 9.90士1.17 28.94± 11.26 12.3U0.43 16.66±2.86 13.93±6.07 勝 0.77±0.24 1.42±0.02 2.48±0.78 3.31±0.16 3.96±0.16 胰腺 1_54±0.34 2.37±0.56 2.46±0.19 2.34±〇.48 1.41±0.22
表3:比較[18F]-2d、[18F]-5d、[18F]-FEDAA1106 (3)及 [18F]-DPA-714 (1.2)之不同參數。 表3 : [18f]- FEDAA1106 [I8F]- DPA-714 [18F] -2d [18F] -5d 海馬/小堆比 卡英酸大鼠模型： 30 min體外放射自顯影 1.2 ±0.2 2.4 ±0.5 5.6 ± 1.8 3.0 ±0.9 自小鼠雎中消除 2 min/30 min 比 2.0 2.4 3.7 3.7 141873.doc -73- 201010734 表4:比較[l9F]_2e、[19F]-5e、[19F]-FEDAA1106 及[19F]-DPA-714之不同參數。 pF]- FEDAA1106 [iyF]- DPA-714 [iyF]- 2e [iyF]- 5e PBR Kj (nM) [3H1-PK11195 1.5 士 0.15 1.46 ±0.12 3.6 ± 1.3 2.57 土 0.06 CBR Ks (nM) [3H]-氟馬西尼 (Flumazenil) >20000 >20000 >20000 >20000 具體而言，本發明係關於 1. 一種式I化合物
其中 R〗及R2在每次出現時皆獨立且分別選自由以下組成之 ⑩ 群：（G3)芳基、經取代之（G3)芳基、（g3_(Ci_C8)烷基）芳 基、（G'Ci-CO燒氧基）芳基、（g3_(C2_C8)炔基）芳基、（G3_ (Crco稀基）芳基、經取代之（g3_(Ci_C8)烧基）芳基、經取 代之（G -(Cl_C8)烷氧基）芳基、經取代之（G3-(C2-C8)炔基） 芳基及經取代之（G3-(C2_C8)烯基）芳基； G G及G在每次出現時皆獨立且分別選自由以下組成 之群：氫及L， H1873.doc -74- 201010734 前提係式i化合物恰好含有—個L . L選自由以下組成之群 R3為離去基團； R、[18f]氟及[19F]氟； 其中η係0至6之整數； 式，該等異構形式包括 異構體以及外消旋混合 其包括該化合物之所有異構形 (但不限於）對映異構體及非對映 物， 及其任何醫藥上可接受之鹽、醋、醯胺、複合物或前藥。
2. 如第1項之化合物，其中R3選自由以下組成之群 (芳基）(χ·)、-ι+(雜芳基）(χ-)、硝基、_N+(MeMX·)、齒基 (具體而s氯、溴及碘）、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、三 ⑥甲基磺醯氧基、九氟丁基磺醯氧基、（4_溴_苯基）磺醯氧 基、（4-硝基-苯基）磺醯氧基、（2_硝基_苯基）磺醯氧基、（4_ 異丙基-苯基）磺醯氧基、（2,4,6-三-異丙基-苯基）磺醯氧 基、（2,4,6-三甲基-苯基）磺醯氧基、（4·第三丁基_苯基）磺 醯氧基、及（4·甲氧基-苯基）磺醯氧基。 3. 如第2項之化合物，其中χ-選自由以下組成之群··無機 酸陰離子及有機酸陰離子。 4. 如前3項中任一項之化合物’其中χ-選自由以下組成之 群.cf3s(o)2〇-、c4F9S(0)2CT、cf3coct、H3CCOCT、破 陰離子、溴陰離子、氣陰離子、高氣酸根陰離子（clo4-)、 及填酸根陰離子。 5. 如上述各項中任一項之化合物，其選自由以下組成之 化合物群： 141873.doc •75· 201010734
甲磺酸2-[2-({乙醯基[2-(4-氟苯氧基) 。比啶-3-基]胺基}甲基)-4-曱氧基苯氧 基]乙S旨 或
曱磺酸2-[2-({乙醯基[2-(4-碘苯氧基) 。比啶-3-基]胺基}甲基)-4-甲氧基苯氧 基]乙酯 或
曱磺酸2-(2-{[乙醯基(2-苯氧基。比 啶-3-基)胺基]曱基}-4-曱氧基苯氧 基）乙酯 141873.doc -76- 201010734 或
曱磺酸2-[2-({乙醯基[2-(2-氟苯氧基) 吼啶-3-基]胺基}曱基)-4-甲氧基苯氧 基]乙酯
曱磺酸2-[2-({乙醯基[2-(4-氯苯氧基) 吼啶-3-基]胺基}甲基)-4-甲氧基苯氧 基]乙酯 141873.doc -77- 201010734
曱磺酸2-[2-({乙醯基[2-(4曱氧基苯 氧基)。比啶-3-基]胺基}曱基)-4-曱氧 基苯氧基]乙酯 或
4-甲苯磺酸3-[2-({乙醯基[2-(4-氟苯 氧基户比啶-3-基]胺基}甲基)-4-甲氧 基苯氧基]丙酯 或
4-甲苯磺酸3-[2-({乙醯基[2-(4-碘苯 氧基)吡啶-3-基]胺基}甲基)-4-甲氧 基苯氧基]丙酯 141873.doc -78- 201010734 或
4-甲苯磺酸3-[2-({乙醯基[2-(苯氧基) °比咬-3-基]胺基}曱基)-4-曱氧基苯氧 基]丙西旨
4-甲苯磺酸3-[2-({乙醯基[2-(2-氟苯 氧基)"比啶-3-基]胺基}甲基)-4-甲氧 基苯氧基]丙酯
4-曱苯磺酸3-[2-({乙醯基[2-(4-氯苯 氧基比啶-3-基]胺基}甲基)-4-甲氧 基苯氧基]丙酯 141873.doc -79- 201010734
4-曱苯磺酸3-[2-({乙醯基[2-(4-曱氧 基苯氧基)-比啶-3-基]胺基}甲基)-4-曱氧基苯氧基]丙酯 6. —種具有下式之化合物
曱磺酸2-[2-({乙醯基[2-(4-氟苯氧 基)吼啶-3-基]胺基}甲基)-4-甲氧基 苯氧基]乙酯 7. 一種具有下式之化合物 141873.doc 80- 201010734
甲磺酸2_[2·({乙醯基[2_(2_氟苯氧基） 。比啶-3-基]胺基}甲基)_4·甲氧基苯氧 基]乙醋 。 8. 如第1-4項中任一項之化合物，其中L不為氟，具體而 言不為[1SF]氟且不為[19f]氟。 9. 如第1-4項中任一項之化合物，其中L為[i8F]氟；或如 第5、6或7項之化合物，其中用[uF]氟來代替該甲磺醯氧 基及該甲苯磺醯氧基。 10. 如第1-4項中任一項之化合物，其中[為Pf]氟；或如 第5、6或7項之化合物，其中用fF]氟來代替該甲磺醯氧 基及該甲苯磺醯氧基。 11. 一種合成如第9或10項中所定義之化合物之方法，其中 使如第1-8項之化合物與F氟化劑反應，其中 12_如第11項之方法，其中該？氟化劑係由F陰離子組成之 化合物’較佳為選自由以下組成之群之化合物： 4’7，13，16,21，24-六氧雜_1，1〇_二氮雜雙環[8 8 8]_二十六烷 KF ’ 即冠醚鹽 Krypt〇fix kf、KF、HF、〖Η F2、CsF、
NaF，及F之四烷基銨鹽，例如[Uf]四丁基氟化銨，且其中 F = 18F 或 19F。 ' J41873.doc 81 . 201010734 13. —種式VI化合物
其中 R10選自由（CrC6)烷基及氫組成之群； R16選自由以下組成之群：氫、鹵基、三氟甲基、（Ci_ c5)烷基、（c2-c5)炔基、（c2_C5)烯基及（Ci_c5)烷氧基； A3及A4相同或不同且具有結構（1112)(114)(115)苯基； R12選自由以下組成之群：R!3及氫； R13係經基； 前提係式VI化合物恰好含有一個R13 ; R及R5在每次出現時皆獨立且分別選自由以下組成之 群·氫、鹵基、三氟甲基、（Ci_C5)烷基、（C2_C5)炔基、 (C2-C5)烯基及（Cl-c5)烷氧基； 其包括該化合物之所有異構形式’該等異構形式包括 (但不限於）對映異構體及非對映異構體以及外消旋混合 物， 及其任何醫藥上可接受之鹽、酯、醯胺、複合物或前藥。 14.—種合成如第9或10項中所定義之化合物之方法，其由 以下步驟組成： -用F氟化劑對式V化合物實施F氟化 141873.doc 201010734
s--MrB
V
式V 以產生式IV化合物， F^r
B
式IV -用式VI化合物取代該式IV化合物
其式IV中之F為[18F]氟或[丨9F]氟， a係0至5之整數， B為離去基團， R10選自由（CrC：6)烷基及氫組成之群； R10選自由以下組成之群：氫、鹵基、三氟甲基、（Ci· C5)，基、（c2-c5)炔基、（C2_c5)烯基及（Ci_c5)烷氧基； A3及A4相同或不同且具有結構（R12)(R4)(R5)笨基； 1 λ R選自由以下組成之群：Rls及氫； R13係羥基， 前提係式VI化合物恰好含有一個Rn ; R4及R5在每次出現時皆 叮白獨立且分別選自由以下組成之 141873.doc •83· 201010734 (C1-C5)烷基、（C2-C5)炔基、 群：氫、鹵基、三氟甲基、 (C2-C5)烯基及（Cl_c5)烷氧基； 物 其包括該化合物之所有異構形式，該等異構形式包括 (但不心m映異㈣及非對映異構體以及外消旋混合 藥 其任何醫藥上可接嗳之鹽、酯、醯胺、複合物或前 且 其中該F氟化劑如第1〇項中所定義， 且其中F = 18F或19F， 則提係式VI化合物恰好含有一個Rls。 I5·如第14項之方法，装 具中Β選自由以下組成之群：碘、 漢、氣、甲磺醯氧基'甲莖 Τ本續酿氧基、三氟甲基磺醯氧 基、及九氟丁基磺醯氧基。 16· 一種組合物，其由如第 第1-10及13項中任一項之化合物 樂上可接受之載劑或稀釋劑組成。 17_如第U項之組合物，其中該化合物係如第9項之化合 如第10項之化合 如第16項之組合物，其中該化合物係 物。 19·如第16項之組合物，其中 物。 該化合物係如第8項之化合 20·如第16項之組合物，其合 具T该化CT物係如第13項之化合 物。 21.如第1-10項中任一 項之化合物、較佳如第8或9、31 或 141873.doc -84- 201010734 32項之化合物或如第16、17、18、i9 2W6項中任一項 之組合物，其用作藥物或診斷劑或成像劑。 22· —種如第1-1〇項中任_頂夕几人， T ^項之化合物、較佳如第9、10、 31或32項之化合物或如第16、17、1 Q 0 Λ , w18、19或20項中任一項 之組合物之用途，其用於制：5主拟& '、用於製1^對中樞神經系統（CNS)疾病 實施治療及/或診斷及/或成像之藥劑。 23. 如第9、31或32項之化合物 。物或如第17或36項之組合物， 其用作具體而言中樞神經李絲波、广Λ 承、死疾病之診斷劑或成像劑。 24. —種由密封瓶組成之套組 貧組該密封瓶含有預定量之如 下化合物： a) 第5項或第8項之化合物， b) 第13項之化合物或
項所定義之式V及¥1之化合物 量之如第9、32或33項之化合物 攝影術（PET)檢測該化合物或該 b) 如第14-15項中任一 2 5 · —種檢測患者體内外周笨 在之方法’其較佳用於使患者 該方法由以下組成： 向患者體内引入可檢測 或如第17或36項之組合物 及藉由正電子發射斷層 組合物。 —乳平受體（轉位蛋白）之存 之中樞神經系統疾病成像， 、癡呆症、多發 較佳中樞神經系統疾病係柯兹海默氏症 性硬化症及肌萎縮側索硬化。 26. 成： 一種治療中樞神經系統疾 向患者引入適宜量之如第 病之方法，其由 M0及13項中任 以下步驟組 一項之化合 141873.doc *85. 201010734 物、較佳如第9或10項之化合物。 較佳中樞神經疾病係阿茲海默氏症、癡呆症 '多發性硬 化症及肌萎縮側索硬化。 27_ —種藉由使用如第9、32或33項之化合物使經可用於治 療神經變性病症之治療藥劑治療之患者成像來監測該治療 藥劑對患者之治療效應之方法。 該成像方法較佳為PET。 28. —種監測患有神經變性病症之哺乳動物對治療之反應 的方法，其由以下步驟組成： a) 使用放射性標記之如第9、32或33項之外周苯二氮平 受體配體來使哺乳動物成像， b) 向有需要之哺乳動物投與至少一種適合治療神經變 性疾病之藥劑， c) 使用a)之該化合物來使步驟b)之該哺乳動物成像， d) 使用藉由該放射性標記外周苯二氮平受體配體獲得 之該#彳§號來比較CNS神經炎症程度。 29. 如第25項之方法，其中根據需要重複實施步驟昀、^ 錄 及/或C)。 第26-28項之神經變性病症較佳選自由以下組成之病症 群.阿茲海默氏症、癡呆症、多發性硬化症及肌萎縮側索 硬化。 30. 如第9、32或33項之化合物及相關衍生物，其中用碘 (例如1-123)來替代18卩。該等化合物適合用作81>£(：丁應用之 成像劑。 141873.doc -86· 201010734 3 1. —種如第27項之化合物在SPECT應用中之用途。 32.如第9項之化合物，其具有以下結構
33.如第9項之化合物，其具有以下結構
34. 如第32及33項之化合物，其用作診斷性化合物。 35. 如第32及33項之化合物，其用作可用於對阿茲海默氏 症實施PET成像之診斷性化合物。 3 6. —種醫藥或診斷組合物，其包含如第32及33項之化合 物。 37.如第36項之診斷組合物，其用於對阿茲海默氏症實施 PET成像° 141873.doc -87- 201010734 38. 一種包含密封瓶之套組，該密封瓶包含如第32或33項 之化合物。 39. —種醫藥或診斷組合物，其包含如第9項之化合物。 40. 種匕3如弟9項之化合物之診斷組合物，其用於pET 成像。 41·如第40項之診斷組合物，其用於使神經或CNS疾病成 像。 42.如第41項之診斷組合物，其中該疾病為阿茲海默氏 症。 43· —種合成如第32或33項之化合物之方法，其包含使適 且則體分子與F-18氟化劑反應之步驟。 44. 一種合成如第33項之化合物之方法，其包含用適宜F_ 1 8氟化劑氟化具有下式之化合物
此外，如第9、10、31或32項之化合物或如第丨了或“項 之組合物可用於診斷類風濕性關節炎。在—較佳實施例 中’診斷類風濕性關節炎之方法為PET成像。 【圖式簡單說明】 圖1:展示合成本發明化合物之方法之反應圖. 141873.doc -88- 201010734 圖1.1 :在將[18F]-2d靜脈内注射至正常小鼠中（n=3/時間 點）後，血液及腦中之[18f]放射性隨時間流逝而被吸收及 消除； 圖1.2 :在將[18F]-5d靜脈内注射至正常小鼠中（n=3/時間 點）後’企液及腦中之[18f]放射性隨時間流逝而被吸收及 消除； 圖2 .在2 min至30 min期間比較化合物21與FEDAA (3) 及DPA-Yl4在小鼠中之腦吸收比率（每克組織中注射劑量之 吸收百分比（％ID/g))。比值愈高，則信號背景比愈佳； 圖2.1 :在注射[18F]-2d後30 min時，經卡英酸（kainic acid)處理之大鼠模型及各假處理對照之大鼠腦橫截面之體 外放射自顯影（A-C)。隨後藉由免疫組織化學使用〇义_42抗 體使相同截面上之活.化小神經膠質細胞可視化（Dq)。比較 卡英酸處理之大鼠（A)與假處理之大鼠（c)。注意海馬區中 之強信號，已知該區域在此模型中會被感染。在卡英酸處 理之大鼠中共注射可阻斷該等信號（B); 橫線代表 1000 μηιφ、F、Η)及 1〇〇 μιη(Ε、〇、。切片 位於-3.1 囟點處。用虛線圈來標記量化及計算各海 馬/小腦比之目標區域； 圖2.2 .在/主射[F]_5d後30 min時，經卡英酸處理之大 鼠及各假處理對照之大鼠腦橫截面之體外放射自顯影（a_ C)。隨後藉由免疫組織化學使用〇χ_42抗體使相同截面上 之活化小神經膠質細胞可視化（D-Ι)。比較卡英睃處理之大 鼠（Α)與假處理之大鼠（C)D注意海馬區中之強信號，已知 141S73.doc •89· 201010734 該區$域在此模型中會被感染。在卡英酸處理之大鼠中共注 射[〗9F]_5e可阻斷該等信號（B); 橫線代表 1000 μηι(〇、F、H)及 1 〇〇 μιη(Ε、G、I)。切片 位於-3.1 mm前囟點處。用虛線圈來標記量化及計算各海 馬/小腦比之目標區域； 圖3 :信號-背景比表現為海馬/小腦比，其係用來自卡英 酸處理之大鼠的腦切片之量化體外放射自顯影信號來計 算。 141873.doc -90-

Claims (1)

  1. 201010734 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物 °yt^G2 • l2 R I 其中 R及R在每次出現時獨立且分別選自由以下組成之 群：（G3)芳基、經取代之（G3)芳基、（G3-(Cl-C8)烧基）芳 基3、（G3-(Cl-c8m氧基）芳基、（G3_(C2_C8)炔基）芳基、 (G -(CVC8)烯基）芳基、經取代之（G3_(c广烧基）芳基、 、’垔取代之（G -(CVC8)院氧基）芳基、經取代之（g3_(C2_C8) 炔基）芳基及經取代烯基）芳基； G、G2及G3在每次出現時獨立且分別選自由以下組成 ❶ 之群：氯及L， 附帶條件為式I化合物恰好含有一個L ; . L選自由以下組成之群：R3、[i8F]氟及[19f]氟； R3為離去基團； 其中η係〇至6之整數； 包括該化合物之所有異構形式，包括但不限於對映異 構體及非對映異構體以及外消旋混合物， 及’、任何醫藥上可接受之鹽、酯、醯胺、複合物或前 • 藥。 141873.doc 201010734 2. 如請求項1之化合物，其中R3選自由以下組成之群：-I+ (芳基）(X_)、-1+(雜芳基）(X_)、硝基、-N+(Me)3(X·);鹵 基，特別是氯、溴及碘；甲磺醯氧基、曱苯磺醯氧基、 三氟甲基磺醯氧基、九氟丁基磺醯氧基、（4-溴-苯基）磺 醯氧基、（4-硝基-苯基）磺醯氧基、（2-硝基-苯基）磺醯氧 基、（4-異丙基-苯基）磺醯氧基、（2,4,6-三-異丙基-苯基） 磺醯氧基、（2,4,6-三甲基-苯基）磺醯氧基、（4-第三丁基-苯基）磺醯氧基、及（4-甲氧基-苯基）磺醯氧基。 3. 如請求項2之化合物，其中X-選自由以下組成之群：無 機酸陰離子及有機酸陰離子。 4. 如請求項3之化合物，其中Χ_選自由以下組成之群： cf3s(o)2ct、C4F9S(0)2〇-、CF3COO_、H3CCO〇-、碘陰 離子（iodide anion)、漠陰離子（bromide anion)、氯陰離 子（chloride anion)、高氯酸根陰離子（CIO/)、及攝酸根 陰離子。 5. 如請求項1至4中任一.項之化合物，其選自由以下組成之 化合物群：
    曱磺酸2-[2-({乙醯基[2-(4-氟苯氧 基)处啶-3-基]胺基}甲基)-4-甲氧基 苯氧基]乙醋 141873.doc 201010734
    甲磺酸2-[2-({乙醯基[2-(4-碘苯氧 基)吡啶-3-基]胺基}曱基)-4-曱氧基 苯氧基]乙酯
    曱磺酸2-(2-·{[乙醯基(2-苯氧基。比啶-3-基)胺基]甲基}-4-甲氧基苯氧基) 乙酯 或
    曱磺酸2-[2-({乙醯基[2-(2-氟苯氧 基)吼啶-3-基]胺基}曱基)-4-曱氧基 苯氧基]乙酯 141873.doc 201010734 或
    曱續酸2-[2-({乙酿基[2-(4-亂苯氧 基户比啶-3-基]胺基}甲基)·4-甲氧基 苯氧基]乙酯 或
    曱磺酸2-[2·({乙酿基[2-(4甲氧基笨 氧基户比啶-3-基]胺基}甲基)-4-曱氧 基苯氧基]乙酯 或 141873.doc 201010734
    4-甲苯磺酸3-[2-({乙醯基[2-(4-氟苯 氧基)吡啶-3-基]胺基}甲基)-4-曱氧 基苯氧基]丙酯
    氧基)吡啶-3-基]胺基}曱基)-4-曱氧 基苯氧基]丙酯 0 或
    4-甲苯磺酸3-[2-({乙醯基[2-(苯氧 基)吼啶-3-基]胺基}甲基)-4-甲氧基 苯氧基]丙酯 或 141873.doc 201010734
    4-甲苯磺酸3-[2-({乙醯基[2-(2-氟苯 氧基户比啶-3-基]胺基}曱基)-4-甲氧 基苯氧基]丙酯 或
    4-曱苯磺酸3-[2-({乙醯基[2-(4-氣苯 氧基)吡啶-3-基]胺基}甲基)-4-甲氧 基苯氧基]丙酯 或
    4-曱苯磺酸3-[2-({乙醯基[2-(4-曱氧 基苯氧基户比啶-3-基]胺基}甲基)-4-曱氧基苯氧基]丙酯。 141873.doc 201010734 6. 一種下式之化合物
    啶-3-基]胺基}曱基)-4-甲氧基苯氧基] 乙醋。 7. —種下式之化合物
    • 甲磺酸2-[2-({乙醯基[2-(2-氟苯氧基户比 啶-3-基]胺基}曱基)-4-曱氧基苯氧基] 乙酯。 . 8.如請求項1至4中任一項之化合物，其中L為[18F]氟。 • 9.如請求項5之化合物，其中該甲磺醯氧基及該甲苯磺醯 氧基由[18F]氟替代。 10.如請求項1至4中任一項之化合物，其中L為[19F]氟。 11如請求項5之化合物，其中該甲磺醯氧基及該甲苯磺醯 氧基由[19F]氟替代。 141873.doc 201010734 1至7中任— 12. —種合成如請求項8或9之化合物之方法，其中如請求項 項之化合物與F氟化劑反應，其中卩=〗81?或 13. 如请求項12之方法，其中該f氟化劑係由f陰離子組成之 化σ物’較佳為選自由以下組成之群之化合物： 4’7’13，16,21，24-六氧雜（〇以)_110_二氮雜雙環[8 8 8]_二 十八燒KF ’即冠醚鹽 Kryptofix KF ; KF、HF、KH F2、 CSF、NaF、及F之四烷基銨鹽，例如N(丁基）4F(四丁基 氟化録），其中ρ=18ρ或ΐ9ρ。 14. 一種式VI化合物
    其中 R選自由（Ci-C6)烧基及氫組成之群； R選自由以下組成之群：氫、鹵基、三氟甲基、（Ci_ c5)烷基、（c2_c5)炔基、（C2_C5)烯基及（Ci_C5)烷氧基； 及A4相同或不同，具有結構（Rl2)(R4)(R5)苯基； R12選自由以下組成之群：Rn及氫； R13為經基， 附帶條件為式VI化合物恰好含有一個RU ; R及R在每次出現時獨立且分別選自由以下組成之 141873.doc 201010734 群：氫、齒基、三氟甲基、(Ci_C5)烷基、(C2_C5)炔基、 (C2-C5)烯基及（Cl_C5)烷氧基； 包括該化合物之所有異構形式，包括但不限於對映異 構體及非對映異構體以及外消旋混合物， 及/、任何醫藥上可接受之鹽、酯、醯胺、複合物或前 藥。 15_ —種合成如請求項8至11中任一項之化合物之方法， 由以下步驟組成： 、 用F氟化劑F氟化式V化合物 V 式V 以產生式IV化合物， p^WrB IV 式IV 用式VI化合物取代該式1v化合物
    其中式IV中之F為[18F]氟或[F]氟， 141873.doc 201010734 a係0至5之整數， Β為離去基團， Rl0選自由（Ci-Q)烷基及氳組成之群； R16選自由以下組成之群：氫、齒基、三氟甲基、（C! C5)烧基、（c2-c5)炔基、（C2_C5)稀基及（Ci_C5)烧氧基； A3及A4相同或不同，具有結構（R12)(R4)(R5)苯基； R選自由以下組成之群：ru及氫； R13係羥基， 附帶條件為式VI化合物恰好含有一個; R及R在每次出現時獨立且分別選自由以下組成之 群：氫、齒基、三氟甲基、(Ci_c5)烷基、(C2_C5)炔基、 (C2-C5)烯基及（CVC5)烷氧基； I括該化。物之所有異構形式，包括但不限於對映異 構體及非對映異構體以及外消旋混合物， 、” 及其任何醫藥上可接受之鹽、δι、酿胺、複合物或前藥 及 其中該F氟化劑如請求項10中所定義， 及其中F=18F或]9F， 帶條件為式VI化合物恰好含有 m …& 丹马羥基‘ 1…求項15之方法，其中B選自由以下組成之群.班. ’:、氣、甲續酿氧基、甲苯續酿氧基、三氣甲基侧 基、及九氟丁基磺醯氧基。 17· 一種組合物，其由如請求項1至η及u中任—項之化2 物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑组&。 Ε 141873.doc 201010734 18.如凊求 診斷劑或成像劑。項之化合物，其用作藥物或 19.如請求項17之組合物 2〇·如請求項8之化合物 於中樞神經系統疾病 21_如請求項17之組合物 其用作藥物或診斷劑或成像劑。 其作為診斷劑或成像劑，尤其用 其中β亥組合物包含如請求項8或9 之化口物’其作為診斷劑或成像劑，尤其用於中栖神經 系統疾病。 22. -種套組，由含有預定量如下化合物之密封瓶組成： a) 如凊求項5之化合物或如請求項丨至4中任一項之化合 物’附帶條件為L不為氟， b) 如請求項14之化合物或 b)如研求項14至15中任一項所定義之式乂及VI之化合 物。 23'種如請求項8或9之化合物或如請求項17之組合物之用 途’其中該組合物包含如請求項8或9之化合物，其用於 製備檢測患者想内外周苯二II平（benzodiazepine)受體 (轉位蛋白（translocator protein))之存在之藥劑，該檢測 由以下組成：向患者體内引入可檢測量之藥劑及藉由正 電子發射斷層攝影術（PET)來檢測該化合物或該組合 物。 24, 一種化合物，其選自由具有以下結構之化合物組成之群 141873.doc 201010734
    〇/
    141873.doc -12- 201010734 25. —種具有以下結構之化合物
    2 6 · —種具有以下結構之化合物
    27. —種醫藥或診斷組合物，其包含如請求項25或26之化合 物。 28_ —種套組，含有密封瓶，該密封瓶包含如請求項25或26 之化合物或如請求項27之醫藥組合物。 141873.doc -13-
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EP2474525B1 (en) 2006-12-26 2020-04-15 Lantheus Medical Imaging, Inc. Ligands for imaging cardiac innervation
WO2010015340A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Daa-pyridine as peripheral benzodiazepine receptor ligand for diagnostic imaging and pharmaceutical treatment
GB0904715D0 (en) * 2009-03-19 2009-05-06 Ge Healthcare Ltd Aryloxyanilide derivataives
WO2011110488A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft A novel pet imaging agent of amyloid plaques and its precursor
CA2798488C (en) 2010-05-11 2019-06-04 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents
CA2799381A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Male contraceptive compositions and methods of use
BR112012029057A2 (pt) 2010-05-14 2020-10-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. composições e métodos de tratamento de leucemia
EP2902030B1 (en) 2010-05-14 2016-09-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thienotriazolodiazepine compounds for treating neoplasia
CN104159890B (zh) 2011-09-09 2018-04-10 蓝瑟斯医学影像公司 用于合成和使用显像剂的组合物、方法和系统
BR112016001457A2 (pt) 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
US11446309B2 (en) 2013-11-08 2022-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors
RU2016134947A (ru) 2014-01-31 2018-03-01 Дана-Фарбер Кансер Институт, Инк. Производные диаминопиримидин бензолсульфона и их применение
JP2017504651A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアゼパン誘導体の使用
WO2015131113A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Tensha Therapeutics, Inc. Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia
JP2017526741A (ja) 2014-08-08 2017-09-14 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアゼパン誘導体およびその使用
JP2017525759A (ja) 2014-08-08 2017-09-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジヒドロプテリジノン誘導体およびその使用
WO2016069578A1 (en) 2014-10-27 2016-05-06 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
BR112018004617A2 (pt) 2015-09-11 2018-09-25 Dana Farber Cancer Inst Inc acetamida tienotriazoldiazepinas e usos das mesmas
RU2750164C2 (ru) 2015-09-11 2021-06-22 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
CR20180336A (es) 2015-11-25 2018-08-06 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos
CN105541931B (zh) * 2016-01-07 2018-08-17 江西师范大学 一种氟代糖苷衍生物及其制备方法
DK3717025T3 (da) * 2017-12-01 2021-11-22 UCB Biopharma SRL Billeddannende midler
CN111039853B (zh) * 2019-12-26 2023-02-14 安徽大学 一种可用于光声成像和光热治疗的铁配合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE226932T1 (de) * 1997-08-04 2002-11-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Aryloxyanilin-derivate
JP2000001476A (ja) * 1998-06-15 2000-01-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd アリールオキシ含窒素アリールアミン誘導体
US6870069B2 (en) * 2003-01-10 2005-03-22 National Institute Of Radiological Sciences Phenyloxyaniline derivatives
JP2004231647A (ja) * 2003-01-10 2004-08-19 Natl Inst Of Radiological Sciences フェニルオキシアニリン誘導体
GB0329716D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Amersham Plc Radical trap
WO2007010534A2 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Spectrum Dynamics Llc Imaging protocols
GB0407952D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Amersham Plc Fluoridation method
DE102005055524B4 (de) * 2005-11-22 2013-02-07 BEGO Bremer Goldschlägerei Wilh. Herbst GmbH & Co. KG Verfahren, Vorrichtung und System zur Herstellung eines keramischen Formkörpers
US20080293969A1 (en) * 2005-11-22 2008-11-27 Ge Healthcare Limited 18F-Labeled Daa Analogues and Method of Labeling These Analogues as Positron Emission Tomography (Pet) Tracers For Imaging Peripheral Benzodiazepine Receptors
GB0525949D0 (en) * 2005-12-21 2006-02-01 Hammersmith Imanet Ltd Pet radiotracers
US10328164B2 (en) * 2006-06-21 2019-06-25 Ge Healthcare Limited Radiopharmaceutical products
WO2010015340A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Daa-pyridine as peripheral benzodiazepine receptor ligand for diagnostic imaging and pharmaceutical treatment

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