FR2842810A1 - Nouveaux composes gem difluores, leur procedes de preparation et leurs applications. - Google Patents

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Abstract

Le produit selon l'invention concerne un composé gem difluoré de formule :oùR1 est un groupement comportant notamment une fonction aldéhyde et/ou acide et/ou ester et/ou une chaîne alkyle et/ou un groupe hydroxy et/ou une fonction amine ou amide, R2 est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée, le procédé de préparation dudit produit comportant une réaction entre un ester cyclique (lactone) et un dérivé halogéné de formule générale XCF2R2, où X est un halogène, en présence de zinc ou d'un dérivé lanthanide.Elle s'applique notamment à l'utilisation dudit composé pour la préparation de médicaments antitumoraux, antiviraux, hypoglycémiants, de composés pour l'immunologie, pour la cosmétologie, ou encore d'analogues glycopeptidiques de molécules antigel.

Description

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L'invention concerne un procédé pour la synthèse de composés gem difluorés. Elle s' applique plus particulièrement, mais non exclusivement, à la préparation de composés glycoconjugués et C-glycosides notamment pour la fabrication de médicaments antitumoraux, antiviraux, hypoglycémiants ou encore pour l'immunologie, la cosmétologie et la préparation d'analogues glycopeptidiques de molécules antigel.
Ces dernières années, le nombre des recherches ayant trait aux molécules organiques fluorées s'est considérablement accru. Cet enthousiasme s'explique par la reconnaissance de l'impact du fluor dans l'activité biologique des molécules. En effet, les propriétés physiologiques des composés bioactifs sont modifiées par l'introduction du fluor et les biochimistes sont demandeurs de nouvelles méthodes d'introduction sélective du fluor.
Cependant, les principaux apports quant à des nouvelles molécules biologiques importantes ont été faits essentiellement dans la monofluoration et la trifluoration.
L'introduction du groupe difluorométhylène CF2 a pourtant montré une réelle importance dans des composés tels que la Gemcitabine# (Gemzar, Lilly) et la Vinflunine@ (Pierre Fabre) qui sont actuellement en essai clinique comme agents antitumoraux (Figure 1).
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Cet intérêt pour la fluoration sélective de composés biologiques est lié à la nature même de l'atome de fluor : son électronégativité (élément le plus électronégatif), l'énergie de la liaison C-F (484 kJ.mol-' ; C-C : 348 kJ.mol-1).
Pour remplacer l'oxygène, le groupe difluorométhylène CF2 s'est révélé être un candidat particulièrement attrayant : - D'une part, l'électronégativité de l'oxygène (3,5) est assez proche de celle du groupe CF2 (3,3) ; - D'autre part, lors des premières études menées en 1984 en remplaçant l'oxygène d'un analogue de phosphate dans des structures de type adénosine diphosphate (ADP), il a été montré que le groupe CF2 était un équivalent tétraédrique de l'oxygène par la disposition spatiale des deux fluors, représentée sur la figure 2.
Par ailleurs, les électronégativités étant très voisines, les effets électroniques dus au remplacement sont minimisés.
Ainsi, des analogues de la phosphotyrosine et de la phosphosérine représentés sur la figure 3 ont été récemment synthétisés.
Ces composés sont des inhibiteurs d'enzymes phosphatases qui interviennent dans la transduction des signaux intracellulaires.
Par ailleurs, des synthèses d'analogues de composés glycoconjugués sont étudiées avec attention. Ce sont des composés formés de la conjugaison entre un sucre et un autre composé (aglycone) tel qu'un acide aminé (glycoprotéine, glycopeptide), un lipide (glycolipide), un stéroïde ou un triterpène, un alcaloïde, une cétone...
En effet, ces derniers, avec entre autres les glycoprotéines et les glycolipides qui sont des constituants des membranes cellulaires, sont des composés
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largement impliqués dans de nombreux processus biochimiques tels que la reconnaissance intercellulaire ou la régulation de croissance des cellules. Pour cette raison, les composés glycoconjugués sont d'un enjeu thérapeutique considérable et trouvent des applications comme antitumoraux ou antiviraux.
Or, ces composés, en raison de la présence d'une liaison osidique (liaison impliquant l'oxygène dit en position anomérique) sont fragiles vis-à-vis de plusieurs systèmes enzymatiques dont les enzymes protéases et les enzymes hydrolases.
Il est donc intéressant, pour conserver aux composants leurs propriétés biologiques, de remplacer l'oxygène de la liaison osidique afin que cette liaison ne soit plus dégradée par un processus enzymatique.
Des analogues où l'oxygène est remplacé par un groupement CH2 ont été synthétisés, mais, en dépit d'un accroissement de la stabilité et d'un encombrement stérique semblable à celui de l' oxygène, le groupement CH2 ne s'est pas révélé être un bon mime des propriétés biologiques du composé initial.
D'autres classes de composés où l'oxygène est remplacé par un azote ou un soufre et plus récemment par un groupe difluorométhylène sont étudiées afin de conférer aux composés glycoconjugués une stabilité accrue en milieu biologique.
Cette transposition O/CF2 semble particulièrement adaptée pour mimer l' oxygène sur le plan électronique ; les deux atomes de fluorjouant le rôle des deux doublets libres de l'oxygène (Figure 2).
Plusieurs équipes étudient l'accès à des C-glycosides (composés où l'oxygène anomérique est remplacé par un carbone) mais aucune méthode efficace applicable à la large gamme de sucres rencontrés dans les glycoconjugués (D-
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glucose, D-galactose, D-galactosamine, D-glucosamine...) n'a été reportée à cejour.
L'invention a donc plus particulièrement pour but de résoudre ces inconvénients.
A cet effet, elle propose un procédé de préparation de composés gem difluorés impliquant une réaction entre un ester cyclique (lactone) et un dérivé halogéné de formule générale XCF2R2, où X est un halogène, en présence de zinc ou d'un dérivé de lanthanide pour obtenir un composé de formule générale I:
Figure img00040001

où R1 pourra notamment être une fonction aldéhyde et/ou acide et/ou ester (COOR) et/ou une chaîne alkyle et/ou un groupe hydroxy et/ou une fonction amine ou amide, R2 pourra être un atome d'hydrogène H, une fonction alcool libre ou protégée.
Le dérivé du lanthanide pourra par exemple être le diiodure de samarium, SmI2.
La déoxygénation pour passer d'un composé de formule 1 où R2 = OH à un composé de formule 1 où R2 - H pourra être réalisée par exemple par réduction directe ou radicalaire ou encore par passage par des dérivés acétates, tosylates, xanthates, oxalates suivi par une réduction radicalaire.
Selon une variante, lesdites lactones pourront par exemple être des sucres oxydés (par exemple, dans la série glucose en une étape à partir du produit disponible dans le commerce) et présenter une formule générale II :
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Figure img00050001

où R3 pourra être un groupe protecteur tel qu'un groupe benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS), tertbutyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac)...
Y=OR, N3,NR'R'',SR''', avec R = H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS,...
R', R" = H, alkyl, allyl, Bn, tosylate (Ts), C(=O)-alkyl, C(=O)-Bn,...
R'''= H, alkyl, Ac.
La réaction des sucres de formule générale II conduit à des composés de formule générale I' :
Figure img00050002

Selon une variante, l'addition d'un halogénodifluoroacétate fonctionnalisé sur des sucres oxydés en lactone conduit à des synthons difluoroacétylés (Cglycosides) tels qu'un composé de formule générale III :
Figure img00050003

où R4pourra être un groupe tel qu'un groupe alkyle, aryle, allyle, ce groupe étant fonctionnalisé ou non.
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Ces synthons de formule générale III sont des portes d'entrée à différents composés glycoconjugués de formule générale IV :
Figure img00060001

où R5 pourra être un groupe tel qu'une amine NR6R7 (R6 = R7 = H ou un groupement fonctionnalisé ou non), une chaîne carbonée fonctionnalisée portant entre autres une fonction amine, aminoacide, aminoester, un carbohydrate, un stéroïde ou un triterpène, un alcaloïde, un lignane ou des composés d'intérêt pharmacologique...
Selon une variante, quand le groupe R4 des composés de formules III comporte une fonction ester, cette dernière pourra être réduite en alcool, par exemple par le borohydrure de sodium (NaBH4) ou le tétrahydrure de lithium aluminium (LiAIH4) pour donner des composés C-glycosides de formule générale V :
Figure img00060002

Ces composés de formule générale V pourront eux-mêmes être oxydés en aldéhyde par différentes méthodes telles que les méthodes de Swem, de DessMartin pour obtenir des composés de formule générale VI :
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Figure img00070001

Les composés non osidiques de formule I, où R1= CH2-OH, pourront également être oxydés en aldéhyde par l'une ou l'autre des méthodes citées précédemment.
Enfin, le groupe CF2 est particulièrement résistant aux processus de dégradations biochimiques et il permet donc la synthèse de structures non hydrolysables.
Les composés de formules générales I, I', III-VI ainsi que leurs éventuels dérivés et sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable pourront être présentés par exemple sous forme de comprimés, gélules, dragées, solutions ou suspensions buvables, émulsions, suppositoires.
Outre les excipients inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, tels que l'eau distillée, le glucose, le lactose d'amidon, le talc, les huiles végétales, l'éthylène glycol..., les compositions ainsi obtenues pourront également contenir des agents de préservation.
D'autres principes actifs pourront être ajoutés dans ces compositions.
La quantité de composé selon l'invention et d'autres éventuels principes actifs dans de telles compositions pourra varier selon les applications, l'âge et le poids du malade.
Des exemples de préparation de composés selon l'invention seront décrits ciaprès, à titre d'exemples non limitatifs.
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Les abréviations rencontrées sont définies ainsi : éq. : équivalent g : gramme Hz : Hertz mg : milligramme MHz : mégaHertz min.: minute mL : millilitre mmol : millimole nmol : nanomole Les exemples ci-après décrivent la préparation de composés glycoconjugués gem-difluorés selon la réaction de la figure 4.
Pour diminuer le nombre d'étapes lors de la synthèse de composés glycoconjugués gem-difluorés, des lactones 1 ont été employées en tant qu'électrophiles. Les dérivés 2 ont été obtenus à partir des lactones 1 par attaque du bromodifluoro acétate d'éthyle 3 en présence de zinc Zn ou de diiodure de samarium SmI2.
Il est à noter que cette méthode est générale et peut être appliquée à toutes les familles de glucopyranoses différemment substituées (Y = OR, N3, NRR', SR", ...), les lactones de départ étant facilement accessibles en une ou plusieurs étapes à partir de produits commerciaux (par exemple, dans la série glucose, par oxydation en une étape de produits commerciaux).
SYNTHESES D'UN COMPOSE C-GLYCOSIDE 6 (Figure 5) : Dans un bicol de 100 mL surmonté d'un réfrigérant et d'un robinet d'introduction, 0. 82 g de zinc (Zn) activé sont introduits (0. 82 g, 12.5 mmol, 7
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éq. ). L'ensemble est mis sous vide et le zinc est décapé au pistolet thermique pendant environ 5 min puis le vide est cassé avec un ballon d'argon.
15 mL de tétrahydrofuranne (THF) anhydre sont ajoutés et la solution obtenue est portée à reflux. Le mélange, préparé sous argon et constitué de la lactone 4 (0. 960 g, 1.782 mmol, 1 éq. ), de bromodifluoro acétate d'éthyle BrCF2COOEt 5 (0. 69 mL, 5. 346 mmol, 3 éq. ) et de tétrahydrofuranne anhydre (15 mL) est introduit.
L'ensemble est laissé à reflux pendant 2h30 (réaction suivie par chromatographie sur couche mince (CCM) avec comme éluant un mélange acétate d'éthyle/ cyclohexane 3/7), puis 30 mL d'acide chlorhydrique de concentration 1N et du dichlorométhane sont ajoutés à la solution.
Les phases sont séparées et l' extraction est réalisée avec du dichlorométhane (trois fois 10 mL de dichlorométhane sont successivement ajoutés à la phase aqueuse et extraits), les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium (MgS04) anhydre, filtrées et concentrées à l'évaporateur sous vide.
La séparation est réalisée par chromatographie sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane / acétate d' éthyle dans des proportions de neuf pour un. Après concentration des fractions recueillies, le produit 6 se présente sous forme d'une huile jaunâtre avec un rendement pondéral de 68%.
Le composé 6 est obtenu avec un rendement pondéral de 62% si l'on utilise le diiodure de samarium en remplacement du zinc.
Les caractéristiques des appareils utilisés pour effectuer les analyses de tous les composés décrits dans la présente demande sont indiquées ci-dessous :
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Les spectres RMN 1H, 13C, 19F ont été enregistrés sur des spectromètres BRUKER DPX 300 et DPX 600. En RMN 1H et 13C, le tétraméthylsilane est utilisé comme référence interne. En RMN 19F, la référence externe est le fluorotrichlorométhane CFC13. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (ppm), les constantes de couplage J en Hertz (Hz).
Les abréviations suivantes ont été utilisées : s pour singulet, b pour un large singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet ou massif, dd pour doublet de doublet...
Les spectres infrarouges sont tracés sur un appareil PERKIN-ELMER PARAGON 500 FT-IR en film liquide sur cristal de chlorure de sodium ou en pastille de KBr (pour les solides). Les fréquences d'absorption sont exprimées en cm-1.
Les spectres de masse ont été obtenus sur un spectrophotomètre JEOL AX 500 avec canon de FAB JEOL (Xe, 4kV, 10mA).
Les séparations par chromatographie sur colonne sont réalisées sous pression légère en suivant les techniques de chromatographie sur silice Kieselgel 60 (230-400 Mesh, Merck).
Le suivi est assuré par chromatographie sur couches minces (CCM) avec des plaques Kieselgel 60F-254-0. 25mm. On appelle rapport frontal (Rf) le rapport de la distance de migration d'un composé sur un support donné sur la distance de migration d'un éluant.
Les analyses effectuées pour confirmer la structure du produit obtenu 6 sont présentées ci-dessous : Chromatographie sur couche mince (CCM) Rf = 0.55, éluant : acétate d'éthyle/ cyclohexane 3/7
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Données RMN : RMN 19F (282 MHz ; solvant : chloroforme deutéré (CDCl3)): -117. 67, d, JF~F=256Hz ; -120. 03, d, JF-F=256Hz RMN 1H (300 MHz ; solvant : chloroforme deutéré (CDC13)) :
1. 19, t, J=7.14Hz, 3H : CH3 (OEt) ; 3. 52-3.70, m, 3H (H5+2H6) ; 3. 90-3.95, m, 3H : 4. 18, q, J=7. 14Hz, 2H : CH2 (OEt) ; 4.39-5.19, m, 8H : CH2 (OBn) ; m, 20H : 5 CH (Ph).
RMN 13C (75.5 MHz ; solvant : chloroforme deutéré (CDC13)) :
14. 29, CH3 (OEt) ; 63. 89, CH2 (OEt) ; 68. 68, CH2 (C6) ; 73. 06, CH ; 73. 82 ,
75. 47 , 75. 67 , 76.37 : 4xCH2 (OBn) ; 77. 83 , CH ; 78. 62 , CH ; 83. 79 , CH ;
96. 59, dd,JC-F=28.17Hz
Figure img00110001

et JC-F=26.44Hz , -CF2CH(OH)O- ; 112.79 , dd, JC-F=263.6Hz et Jc- F=259.6Hz, CF2 ; 137-138 CH (Ph) ; 163. 32, dd, JC-F=31.6Hz et JC-7=31.0Hz, CF2COOEt.
IR (cm-1) 4059. 6 , 3478. 5 , 3089. 5 , 3064.3 , 3031. 6 , 2923. 7 , 2852. 0 , 2257. 3 , 2925. 7 , 1875.4 , 1769. 3, 1663. 6 , 1605. 9 , 1586. 4 , 1497. 3 , 1454.0 ,1396.7 , 1372. 1 , 1315.6 ,1087.7 , 1027. 9, 910. 6 , 856. 8 , 802. 1 , 736. 7 , 698. 1 , 648. 9 , 605. 5 , 540.9 , 462.7 .
Spectrométrie de masse : FAB+ (Xe, 4KV, matrice de 3-nitrobenzylalcool) 686 (2%)= (M+Na) +, 663(4%)=M+, 661 (6%), 572(3%)=(M-Bn)+, 554(3%)=(M-Bn-H20)+, 463 (4%), 391 (12%), 307 (14%), 289 (12%), 271(16%), 181(96%), 154(100%), 136(84%), 107 (50%), 91(100%), 81(46%), 69 (40%), 55 (76%), 43 (64%), 29 (20%)
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La déoxygénation pour avoir accès aux dérivés 7 (Figure 6) peut ensuite être réalisée par différentes voies (réduction directe ou radicalaire, passage par des dérivés acétates, tosylates, xanthates...).
REACTIVITE DES C-GLYCOSIDES GEM-DIFLUORES # Réaction avec les amines Les dérivés difluorés 2 (ou 7) réagissent avec différentes amines primaires ou secondaires NHR5R6 8 pour conduire aux amides correspondants 9 (Figure 7).
Les amines utilisées sont des amines aliphatiques, benzyliques ou aromatiques et des dérivés d'acides aminés (par exemple la lysine). Cette réactivité permet d'avoir accès à des composés très intéressants, analogues de glycopeptides.
En série glucose la préparation de l'amide 12 est décrite (Figure 8) : Dans un ballon de 50 mL sous argon, l'ester 6 (0. 193 g, 0. 291 mmol, 1 éq. ) est dissous dans du dichlorométhane anhydre (5 mL). La p-méthoxybenzylamine 11 (0. 057 mL, 0. 436 mmol, 1. 5 éq. ) est ajoutée et on laisse sous agitation pendant une nuit. Ensuite, la solution est évaporée sous vide.
La purification est réalisée par chromatographie sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle dans des proportions de neufpour un.
Après concentration, le produit 12 se présente sous forme d'un solide blanc avec un rendement pondéral de 56%.
Les analyses effectuées pour confirmer la structure du produit obtenu 12 sont présentées ci-dessous :
<Desc/Clms Page number 13>
CCM Rf= 0.52 ; éluant : acétate d'éthyle / cyclohexane 3/7 Données RMN : RMN 19F (282 MHz ; solvant : chloroforme deutéré (CDC13)) : -117.38, d, JF-F=257Hz ; -121. 90, d, JF-F=257Hz RMN 'H (300 MHz ;solvant : chloroforme deutéré (CDC13)) : 3. 3-5, m, 16H (cycle+4xOBn) ; 3. 66, s, 3H : CH3 (OMe) ; 6. 73,d, J=8.4Hz, 2H : 2CH (PMB) ; 7. 07, d, J=8.4Hz, 2H : 2CH (PMB) ; 7.14-7.24, m, 20H : 4x5 CH (Ph).
RMN13C (75. 5 MHz ; solvant : chloroforme deutéré (CDC13)) : 43. 35, CH2 (PMB) ; 55. 68, CH3 (OMe) ; 68. 68, CH2 (C6) ; 73. 06, CH ; 73. 82 , 75.47 , 75.67 , 76.37 : 4xCH2 (OBn) ; 77. 83 , CH ; 78.62 , CH ; 83.79 , CH ; 96. 59 ,dd,JC-F=28.17Hz et JC-F=26.44Hz , -CF2CH(OH)O- ; 112. 79 , dd, JC-F=263.6Hz et JcF=259.6Hz, CF2 ; 114.60 , 2 CH (PMB) ; 137-138 CH (Ph + PMB) ; 159.71 , C quat (C-OMe PBM) ; 163. 32, dd, JC-F=31.6Hz et JC-F=31.0Hz, CF2CONH.
# Réduction de la fonction ester La transformation de la fonction ester des C-glycosides difluoroacétylés en d'autres fonctions permet d'avoir accès à une large gamme de glycoconjugués.
La réactivité de cette fonction ester en a d'un groupe difluorométhylène a été étudiée et notamment sa réduction.
<Desc/Clms Page number 14>
La fonction ester des composés 2 (ou 7) est réduite en alcool par le tétrahydrure de sodium (NaBH4) ou le tétrahydrure de lithium aluminium (LiAIH4) pour donner le composé 13 (Figure 9). La fonction alcool de ce composé est ensuite oxydée en aldéhyde pour donner le composé 14 par différentes méthodes telles que les méthodes de Swem, de Dess-Martin ...
Il est à noter que la réduction directe de la fonction ester en aldéhyde par l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAH) est possible sur des composés non osidiques.
# Réduction d'un ester 7' en alcool 15 (Figure 10) : Dans un ballon de 25 mL sont placés l'ester 7' (30 mg ; 45 nmol ; 1 éq. ), le tétrahydrure de sodium NaBH4 (5 mg ; 134 nmol ; 3 éq. ) et 5 mL d'éthanol (EtOH).
La solution est laissée sous agitation à température ambiante pendant une nuit, puis est évaporée à sec sous vide.
Le précipité blanc est redissous dans 10 mL d'eau et 10 mL de dichlorométhane.
Les phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (deux fois 10 mL) puis les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous vide pour donner 24 mg de l'alcool 15 (38 nmol) avec un rendement pondéral de 86%.
Les analyses effectuées pour confirmer la structure du produit obtenu 15 sont présentées ci-dessous : CCM
<Desc/Clms Page number 15>
Rf = 0,44 ; cyclohexane / acétate d'éthyle 8/2 Données RMN : RMN 19F (282 MHz, solvant : chloroforme deutéré (CDC13)) - 110.68, dm, JF-F=259.7 Hz, JF-H non mesurable ; -117. 8, dm, JF~F=259.7 Hz, JF-H non mesurable RMN 1H (300 MHz, solvant : chloroforme deutéré (CDC13)) 0. 000, s, 6H (2x CH3 TBDMS) ; 0. 84, s, 9H (3x CH3 TBDMS) ; 3. 39-4.96, m, 15H ; 7. 23-7.33, m, 15H (3x 5CH Ph) RMN 13C (75.
5 MHz, solvant : chloroforme deutéré (CDC13)) - DEPT 135 -5. 04 et-5.09 , 2CH3 (TBDMS) ; 26. 25, 3 CH3 (TBDMS) ; 62.37, CH2 (C6) ; 64. 16, CH2, t , JC-F=31 Hz (CF2CH20H); 73.23 , 74. 87 et 75. 64, 3x CH2 (OBn) ; 73. 45 , 74. 80 , 79. 52 et 84. 81 , 4x CH (C2 à C5) ; CH, dd, Jc- F=26 et 29 Hz ; 128. 1-128.9, 3x 5 CH (OBn)

Claims (18)

Revendications
1. Composé gem difluoré de formule :
Figure img00160001
où R1 est un groupement comportant notamment une fonction aldéhyde et/ou acide et/ou ester (COOR7) et/ou une chaîne alkyle et/ou un groupe hydroxy et/ou une fonction amine ou amide, R2 est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un composé C-glycoside de formule générale :
Figure img00160002
où R3 est un groupe protecteur tel qu'un groupe benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac)...
Y = OR, N3, NR'R", SR"'... avec R = H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS,...,
R', R" = H, alkyl, allyl, Bn, tosylate (Ts), C(=O)-alkyl, C(=O)-Bn,...,
R"' = H, alkyl, Ac.
<Desc/Clms Page number 17>
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un composé C-glycoside de formule générale :
Figure img00170001
où R4 est un groupe tel qu'un groupe alkyle, aryle, allyle, ce groupe étant fonctionnalisé ou non.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un composé glycoconjugué de formule générale :
Figure img00170002
où R5est un groupe tel qu'une amine NR6R7 (R6 = R7 = H ou un groupement fonctionnalisé ou non), une chaîne carbonée fonctionnalisée portant entre autres une fonction amine, aminoacide, aminoester, un carbohydrate, un stéroïde ou un triterpène, un alcaloïde, un lignane ou des composés d'intérêt pharmacologique.
5. Procédé de préparation d'un composé gem difluoré de formule :
Figure img00170003
<Desc/Clms Page number 18>
R1 est un groupement comportant notamment une fonction aldéhyde et/ou acide et/ou ester (COOR) et/ou une chaîne alkyle et/ou un groupe hydroxy et/ou une fonction amine ou amide, R2 est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée, caractérisé en ce qu'il comprend une réaction entre un ester cyclique (lactone) et un dérivé halogéné de formule générale XCF2R2, où X est un halogène, en présence de zinc ou d'un dérivé lanthanide.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que ledit dérivé lanthanide est le diiodure de samarium.
7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que lesdits esters cycliques sont des dérivés de sucres.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que lesdits dérivés de sucres sont obtenus en une ou plusieurs étapes notamment par oxydation en une étape d'un sucre correspondant disponible dans le commerce.
9. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que ladite réaction est suivie d'une déoxygénation.
10. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le groupe R2 comprend une fonction ester qui est réduite en alcool.
11. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le groupe R2 comprend une fonction ester qui est réduite en alcool puis oxydée en aldéhyde ou directement oxydée en aldéhyde.
<Desc/Clms Page number 19>
12. Composition, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 4 ou un de ses dérivés ou un de ses sels obtenus par addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
13. Utilisation d'un composé gem difluoré selon l'une des revendications 1 à 4 pour la préparation de médicaments antitumoraux.
14. Utilisation d'un composé gem difluoré selon l'une des revendications 1 à 4 pour la préparation de médicaments antiviraux.
15. Utilisation d'un composé gem difluoré selon l'une des revendications 1 à 4 pour la préparation de médicaments hypoglycémiants.
16. Utilisation d'un composé gem difluoré selon l'une des revendications 1 à 4 pour la préparation de composés pour l'immunologie.
17. Utilisation d'un composé gem difluoré selon l'une des revendications 1 à 4 pour la préparation de composés pour la cosmétologie.
18. Utilisation d'un composé gem difluoré selon l'une des revendications 1 à 4 pour la préparation d'analogues glycopeptidiques de molécules antigel.
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