RU2369612C2 - Новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и их применение - Google Patents
Новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2369612C2 RU2369612C2 RU2005105066/04A RU2005105066A RU2369612C2 RU 2369612 C2 RU2369612 C2 RU 2369612C2 RU 2005105066/04 A RU2005105066/04 A RU 2005105066/04A RU 2005105066 A RU2005105066 A RU 2005105066A RU 2369612 C2 RU2369612 C2 RU 2369612C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- benzyl
- tbdms
- nmr
- tert
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052747 lanthanoid Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical class NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002528 anti-freeze Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- -1 Gemcitabine® (Gemzar Chemical class 0.000 description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 229930182476 C-glycoside Natural products 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000000780 D-glucose derivatives Chemical class 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 4
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000000700 C-glycosides Chemical class 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical class [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 3
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L samarium(ii) iodide Chemical compound I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC1C(C)(C=*)OC(*)C(*)C1* Chemical compound CC1C(C)(C=*)OC(*)C(*)C1* 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 2
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 2
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N paraoxon Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N CC1CCCC1 Chemical compound CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBOOMFCERMMZFV-UHFFFAOYSA-N COc1cccc(OC)c1OI Chemical compound COc1cccc(OC)c1OI VBOOMFCERMMZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 101000874334 Dalbergia nigrescens Isoflavonoid 7-O-beta-apiosyl-glucoside beta-glycosidase Proteins 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 101000757733 Enterococcus faecalis (strain ATCC 700802 / V583) Autolysin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000757734 Mycolicibacterium phlei 38 kDa autolysin Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 238000006058 Ugi-reaction Methods 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N alpha-Neup5Ac-(2->3)-beta-D-Galp-(1->4)-[alpha-L-Fucp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@]3(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- PESYEWKSBIWTAK-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene;titanium(2+) Chemical group [Ti+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 PESYEWKSBIWTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003574 free electron Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N tellanylidenegermanium Chemical class [Te]=[Ge] JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому гем-дифторированному соединению формулы
где R1 представляет собой группу, содержащую алкильную цепь, замещенную, по меньшей мере, одной аминогруппой, кислотную функциональную группу или амидную группу;
R2 представляет собой атом водорода, либо свободную или защищенную функциональную группу спирта; R3 представляет собой группу СН2ОН, CH2-OGP, где GP представляет собой защитную группу, такую как алкил, бензил (Bn), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетат (Ac); Y, Y', Y'' представляют собой независимые группы OR, где R представляет собой Н, бензил, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS, которое используется для получения противоопухолевых, противовирусных, гипогликемических и противовоспалительных лекарственных средств, и соединений для иммунологии и косметологии или гликопептидных аналогов молекул антифризов. Изобретение относится, в частности, также к новому гем-дифторированному соединению общей формулы
и к способу получения гем-дифторированного соединения формулы
3 н. и 4 з.п. ф-лы, 24 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к способу синтеза гем-дифторированных соединений. Более конкретно, но не исключительно оно может применяться для получения гликоконъюгированных соединений и C-гликозидов, в основном, для получения противоопухолевых, противовирусных, гипогликемических, противовоспалительных агентов или даже в иммунологии, косметологии, и для получения гликопептидных аналогов молекул антифризов.
В последние годы количество исследований, относящихся к фторированным органическим молекулам, значительно увеличилось. Подобный интерес к таким исследованиям объясняется пониманием влияния фтора на биологическую активность молекул. В самом деле, физиологические свойства биологически активных соединений изменяются при введении фтора, и биохимики горячо приветствуют новые способы селективного введения фтора.
Однако основной вклад, касающийся новых важных биологических молекул, достигнут, в основном, при монофторировании и трифторировании.
Тем не менее, существенная важность введения дифторметиленовой группы CF2 показана на примере таких соединений, как Gemcitabine® (Gemzar, Lilly) и Vinflunine® (Pierre Fabre), которые в настоящее время проходят клинические испытания в качестве противоопухолевых агентов (фиг.1).
Такой интерес к селективному фторированию биологических соединений относится к специфической природе атомов фтора: его электроотрицательности (самый электроотрицательный элемент), энергии связывания C-F (484 кДж·моль-1; C-C: 348 кДж·моль-1).
В качестве замены кислорода дифторметиленовая группа CF2 оказалась особенно привлекательным кандидатом:
- с одной стороны, электроотрицательность кислорода (3,5) достаточно близка к электроотрицательности группы CF2 (3,3);
- с другой стороны, во время предварительных исследований, проведенных в 1984 году, по замене кислорода в фосфатном аналоге в структурах типа аденозиндифосфата (АДФ) было показано, что CF2 представляет собой тетраэдрический эквивалент кислорода по пространственному расположению обоих атомов фтора, как иллюстрируется на фиг.2.
Более того, поскольку электроотрицательности очень близки, электронные эффекты, связанные с заменой, сводятся к минимуму.
По этой причине недавно были синтезированы аналоги фосфотирозина и фосфосерина, представленные на фиг.3.
Эти соединения являются ингибиторами фосфатазных ферментов, вовлеченных в передачу межклеточных сигналов.
Кроме того, тщательно исследуется синтез аналогов гликоконъюгированных соединений. Они представляют собой соединения, образуемые путем связывания (конъюгирования) сахара и другого соединения (агликон), такого как аминокислота (гликопротеин, гликопептид), липид (гликолипид), стероид или тритерпен, алкалоид, кетон.
Действительно, последние, включая гликопротеин и гликолипид, которые являются составляющими клеточных мембран, представляют собой соединения, широко вовлеченные во множество биохимических процессов, таких как межклеточное распознавание или контроль роста клеток. По этой причине, на гликоконъюгированные соединения делается ставка в терапии, и они находят применение в качестве противоопухолевых или противовирусных агентов.
В настоящее время эти соединения, благодаря присутствию озидной связи (связи, содержащей кислород, так сказать, в аномерном положении), являются неустойчивыми по отношению к нескольким ферментативным системам, включая протеазные ферменты и гидролазные ферменты.
Чтобы иметь компоненты, сохраняющие свои биологические свойства, представляет интерес такая замена кислорода озидной связи, чтобы эта связь не разрушалась под действием ферментативного процесса.
Были синтезированы аналоги, где кислород заменен на CH2, но, несмотря на повышение стабильности и стерическое затруднение, аналогичное имеющемуся у кислорода, оказалось, что группа CH2 хорошо не воспроизводит биологические свойства первоначального соединения.
С целью повышения стабильности гликоконьюгированных соединений в биологической среде исследуются и другие классы соединений, где кислород заменен на азот или серу, а недавно на дифторметиленовую группу.
Преобразование O/CF2 выглядит особенно подходящим для воспроизведения свойств кислорода на электронном уровне; оба атома фтора играют роль обоих свободных электронных пар кислорода (фиг.2).
Несколько исследовательских групп изучают подходы к C-гликозидам (соединениям, где аномерный кислород заменен на углерод), но к настоящему времени не сообщалось об эффективном способе, который можно использовать для широкого ряда сахаров, встречающихся в гликоконъюгированных соединениях (D-глюкоза, D-галактоза, D-галактозамин, D-глюкозамин.).
Более конкретно, целью настоящего изобретения является устранение таких недостатков.
С этой целью предлагается гем-дифторированное C-гликозидное соединение общей формулы I:
где R1 представляет собой группу, содержащую алкильную цепь, замещенную, по меньшей мере, одной аминогруппой, амидную или кислотную функциональную группу,
R2 представляет собой атом водорода H или свободную или защищенную функциональную группу спирта,
R3 представляет собой группу H, CH3, CH2OH, CH2-OGP, где GP представляет собой защитную группу, такую как алкил, бензил (Bn), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетат (Ac)...,
Y, Y', Y'' представляют собой независимые группы,
где Y, Y', Y'' представляют собой H, OR, N3, NR'R'', SR'''...
где R представляет собой H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS,...,
R', R'' представляют собой H, алкил, аллил, Bn, тозилат (Ts), C(O)-алкил, C(=O)-Bn,...,
R''' представляет H, алкил, Ac.
В дополнение к этому, данное соединение общей формулы I может быть получено взаимодействием лактона общей формулы II:
где R3 представляет собой H, CH3, CH2-OGP, где GP представляет собой защитную группу, такую как алкил, бензил (Bn), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетат (Ac)...,
Y, Y', Y" представляют собой независимые группы,
где Y, Y', Y" представляют собой H, OR, N3, NR'R'', SR'''...
где R представляет собой H, Bn, Ac, IMS, TBDMS, TBDPS,...,
R', R'' представляют собой H, алкил, аллил, Bn, тозилат (Ts), C(=O)-алкил, C(=O)-Bn,...,
R''' представляет собой H, алкил, Ac;
в присутствии цинка или лантанидного производного и, по меньшей мере, одного галогенированного производного общей формулы XCF2CO2R'', где X представляет собой галоген, и R8 = алкил, арил...
Указанное лантанидное производное может представлять собой, например, дийодид самария SmI2.
В соответствии с альтернативой, в указанном способе можно использовать цинк, связанный с титаноценом.
Деоксигенирование, для перехода от соединения формулы I, где R2 = OH, к соединению формулы I, где R2 = H, может, например, достигаться путем либо непосредственного, либо радикального восстановления, или даже через ацетатные, тозилатные, ксантатные, оксалатные производные с последующим радикальным восстановлением.
В соответствии с одним из альтернативных вариантов осуществления, более конкретно, гем-дифторированные соединения могут иметь общую формулу III:
где R5 и R6 представляют собой H либо функционализированную или нефункционализированную группу, такую как функционализированная углеродная цепь, несущая, среди прочего, аминогруппу, аминокислотную функциональную группу, аминосложноэфирную функциональную группу, пептидную цепь, белок, углевод, стероид, или тритерпен, алкалоид, лигнан, или соединения, представляющие фармакологический интерес.
В соответствии с другим вариантом, гем-дифторированные соединения могут, более конкретно, иметь общие формулы IVa и IVb:
где R5, R6, R7 и R9 представляют собой H либо функционализированную или нефункционализированную группу, такую как функционализированная углеродная цепь, несущая, среди прочего, аминогруппу, аминокислотную функциональную группу, аминосложноэфирную функциональную группу, пептидную цепь, белок, углевод, стероид или тритерпен, алкалоид, лигнан, или соединения, представляющие фармакологический интерес.
Одно из промежуточных соединений, получаемых с целью получения соединения формулы I, может представлять собой соединение общей формулы V, содержащее сложноэфирную функциональную группу:
где R4 может представлять собой такую группу, как алкильная, арильная, аллильная группа, эта группа является либо функционализированной, либо нет.
Такая сложноэфирная функциональная группа -CO2R4 может быть омылена, с получением кислоты формулы VI:
Указанную сложноэфирную функциональную группу -CO2R4 можно также восстановить до функциональной группы спирта, например, с использованием тетраборгидрида натрия (NaBH4) или литийалюминийтетрагидрида (LiAlH4) с получением C-гликозидных соединений общей формулы VII:
Соединения общей формулы VII, сами по себе, можно окислить до альдегидов различными способами, такими как способы Сверна, Десса-Мартина, с получением соединений общей формулы VIII:
Соединения VIII также могут быть получены из сложных эфиров V через тиоэфир и восстановление.
Соединение VIII может быть получено в форме полуацеталя.
Неозидные соединения формулы I, где R1 = CH2-OH, также можно окислить до альдегидов с помощью любого из указанных выше способов.
В дополнение к этому, в соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, соединения формулы I, где R1=СООН, можно использовать в реакции Уги с амином, альдегидом и изонитрилом, с получением соединений формулы III,
где R1=-С(=O)-NR5R6.
В соответствии с последним альтернативным вариантом осуществления, соединения общей формулы I могут быть получены реакцией сочетания производного сахара с амином, например аминокислотой или пептидом.
Наконец, группа СF2 является особенно устойчивой к процессам биохимической деградации и поэтому делает возможным синтез негидролизируемых структур.
Фармакофорные свойства в данной системе определяются структурой фрагмента конъюгированного с гемфторированным гликозидом, который в свою очередь выполняет роль носителя, обеспечивая доставку активного фрагмента в биологическую среду. При этом стабильность данного конъюгата определяется гемфторированным соединением, который не влияет на биологическую активность конъюгата и, таким образом, не зависит от природы носителя фармакофорных свойства.
Соединения общих формул I-VIII, а также их возможные производные и фармацевтически приемлемые аддитивно-кислотные соли минеральных или органических кислот могут, например, существовать в виде таблеток, капсул, драже, пероральных растворов или суспензий, эмульсий, суппозиториев. В дополнение к фармацевтически приемлемым и нетоксичным, инертным наполнителям, таким как дистиллированная вода, глюкоза, крахмал, лактоза, тальк, растительные масла, этиленгликоль, …, полученные таким образом композиции могут также содержать консерванты.
В эти композиции могут добавляться другие активные ингредиенты.
Количество соединений по настоящему изобретению и других возможных активных ингредиентов в таких композициях может изменяться в соответствии с применениями, возрастом и массой пациента.
Примеры получения соединений в соответствии с настоящим изобретением далее будут описаны посредством неограничивающих примеров.
Встречающиеся сокращенные наименования единиц определяются следующим образом:
экв.: эквивалент
г: грамм
Гц: герц
мг: миллиграмм
МГц: мегагерц
мин.: минут
мл: миллилитр
ммоль: миллимоль
мкмоль: микромоль
нмоль: наномоль
В примерах далее описано получение гем-дифторированных гликоконъюгированных соединений общей формулы I:
Данные соединения могут быть синтезированы различными способами.
Для уменьшения количества стадий во время синтеза гем-дифторированных гликоконъюгированных соединений, лактоны 1 были использованы в качестве электрофильных веществ (фиг.4). Производные 2 получали из лактонов 1 под действием этилбромдифторацетата 3 в присутствии цинка Zn или дийодида самария
SmI2.
Необходимо отметить, что настоящий способ является общим и может применяться ко всем классам замещенных различным образом глюкопираноз (Y, Y', Y" = OR, N3, NR'R'', SR''...), исходные лактоны легко доступны в одну или несколько стадий из коммерческих продуктов (например, в ряду глюкоз, путем окисления коммерческих продуктов на одной стадии).
Синтез промежуточных С-гликозидных соединений 6 и 7 (фиг.5 и 6).
В примере на фиг.5, 0,82 г активированного цинка (Zn) (0,82 г, 12,5 ммоль, 7 экв.) вводят в двугорлый сосуд, емкостью 100 мл, в верхней части которого находится холодильник и входной клапан. Все это помещается в вакуум, и цинк нагревают с помощью теплового пистолета примерно в течение 5 мин, затем вакуум заполняют аргоном из надувной камеры.
Добавляют 15 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ), и полученный раствор нагревают с обратным холодильником. В этот раствор вводят смесь, полученную в атмосфере аргона и состоящую из лактона 4 (0,960 г, 1,782 ммоль, 1 экв.), этилбромдифторацетата BrCF2COOEt 5 (0,69 мл, 5,346 ммоль, 3 экв.) и безводного тетрагидрофурана (15 мл).
Установку оставляют под нагревом с обратным холодильником в течение 2 час 30 мин (после реакции проводят тонкослойную хроматографию (ТСХ) со смесью (3:7) этилацетат/циклогексан, в качестве элюента), затем добавляют к раствору 30 мл 1н хлористоводородной кислоты и дихлорметан.
Фазы разделяют, и проводят экстракцию дихлорметаном (3×10 мл дихлорметана последовательно добавляют к водной фазе и экстрагируют), органические фазы собирают, сушат над безводным сульфатом магния (MgSO4), фильтруют и концентрируют с использованием испарителя в вакууме.
Разделение осуществляют с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, со смесью циклогексан/этилацетат, в качестве элюента, в соотношении девять к одному. После концентрирования собранных фракций продукт 6 получен в виде желтоватого масла с выходом 89 мас.% в виде единственного диастереоизомера.
Если вместо цинка используют дийодид самария, соединение 6 получают в виде разделяемой смеси обоих диастереоизомеров (смесь (2:1)), выход 62 мас.%.
Характеристики приборов, используемых для проведения анализа всех соединений, описанных в настоящей заявке, указываются ниже.
Спектры 1H, 13C, l9F ЯМР записывают на спектрометрах BRUKER DPX 300 и DPX 600. Для спектров 1H и 13C ЯМР в качестве внутреннего стандарта используется тетраметилсилан. Для спектров 19F-ЯМР в качестве внутреннего стандарта использовали трихлорфторметан (CFCl3). Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д.), константы спин-спинового взаимодействия J в герцах (Гц).
Использованы следующие сокращения:
С - для синглета, ушир. - для широкого синглета, д - для дублета, т - для триплета, кв - для квадруплета, м - для мультиплета или массива, дд - для дублета дублетов.
Инфракрасные спектры зарегистрированы на Фурье-ИК приборе PERKIN-ELMER PARAGON 500, в жидкой пленке на кристалле хлорида натрия или в таблетке KBr (для твердых продуктов). Частоты поглощения выражены в см-1.
Масс-спектры получены на спектрофотометре JEOL AX 500 с пушкой FAB JEOL (Xe, 4 кВ, 10 мА).
Разделение с помощью колоночной хроматографии осуществляют при небольшом давлении, следуя хроматографическим методикам, на силикагеле Kieselgel 60 (230-400 меш, Merck).
Контроль осуществляют с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках Kieselgel 60F-254-0,25 mm. Отношение расстояния, пройденного соединением, на данной подложке, и расстояния, пройденного элюентом, называют коэффициентом удерживания (Rf).
Анализы, осуществляемые для подтверждения структуры получаемого продукта 6, представлены ниже:
Тонкослойная хроматография (ТСХ)
Rf = 0,55, элюент: этилацетат/циклогексан 3:7
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (282 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ (CDCl3)) -117,67, д, 2JF-F=256 Гц; -120,03, д, 2JF-F=256 Гц
1H-ЯМР (300 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ (CDCl3))
1,19, т, 3J=7,14 Гц, 3H: CH3(OEt); 3,52-3,70, м, 3H (H5+2H6); 3,90-3,95, м, 3H: H2+H3+H4, 4,18, кв, 3J=7,14 Гц, 2H: CH2(OEt); 4,39-5,19, м, 8H: 4 CH2(OBn); 7,14-7,24, м, 20H; 4x 5 CH(Ph).
13C-ЯМР (75,5 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ(CDCl3))
14,29, CH3(OEt); 63,89, CH2(OEt); 68,68, CH2(C6); 73,06, CH; 73,82, 75,47, 75,67, 76,37: 4xCH2(OBn); 77,83, CH; 78,62, CH; 83,79, CH; 96,59, дд, 2JC-F=28,17 Гц и 2JC-F=26,44Гц, -CF2C(OH)O-; 112,79, дд, 1JC-F=263,6 Гц и 1JC-F=259,6Гц, CF3; 137-138 CH(Ph); 163,32,дд, 2JC-F=31,6 Гц и 2JC-F=31,0 Гц, CFCOOEt.
ИК (см-1)
4059,6, 3478,5, 3089,5, 3064,3, 3031,6, 2923,7, 2852,0, 2257,3, 2925,7, 1875,4, 1769,3, 1663,6, 1605,9, 1586,4, 1497,3, 1454,0 1396,7, 1372,1, 1315,6, 1087,7, 1027,9, 910,6, 856,8, 802,1, 736,7, 698,1, 648,9, 605,5, 540,9, 462,7.
Масс-спектрометрия: FAB+ (Xe, 4кВ, матрица 3-нитробензилового спирта)
686(2%)=(M+Na)+, 663(4%)=М+, 661(6%), 572(3%)=(M-Bn)+, 554(3%)=(M-Bn-H20)+, 463(4%), 391(12%), 307(14%), 289(12%), 271(16%), 181(96%), 154(100%), 136(84%), 107(50%), 91(100%), 81(46%), 69(40%), 55(76%), 43(64%), 29(20%).
Затем для получения производных 7 может осуществляться деоксигенирование с использованием различных способов (непосредственное или радикальное восстановление, через ацетатные, тозилатные, ксантатные производные).
Омыление может осуществляться почти количественно, при различных условиях, с гидроксидами натрия, калия либо лития, в водном растворе этанола или ТГФ (фиг.6):
В колбу, содержащую сложный эфир 6 (0,5 г, 1,75 ммоль 1 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) или в этаноле (5 мл), добавляют водный раствор литина LiOH (2M, 0?75 мл, 2 экв.) или водный раствор каустической соды NaOH (0,07 г, 1,6 ммоль), затем перемешивание продолжают в течение двенадцати часов. Если используется этанол, реакционную смесь упаривают, затем к остатку добавляют дихлорметан. Смесь подкисляют 1M соляной кислотой, HCl, затем экстрагируют несколько раз дихлорметаном. Органические фазы собирают, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют.
Полученный продукт представляет собой бесцветное масло, и выход является количественным.
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (CDCl3, 282,5 МГц)
-117,4, д (2JF-F =258Гц); -119,1, д (2J F-F =258Гц).
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц):
3,40-3,60, м, 3H, H5 и H6; 3,90-4,00, м, 3H, H2, H3 и H4; 4,38-4,79, м, 8H, 4 CH2(OBn); 7,05-7,22, м, 20H, H аром.
13C-ЯМР (CDCl3, 75,5 МГц)
68,6 (C6); 72,2 (C5); 73,5, 75,5, 75,9, 76,4 (4 CH2(OBn)); 77,7, 78,5, 83,6 (C2; C3 и C4); 96,0, дд, 2JC-F=27,0Гц и 2JC-F=28,7Гц, -CF2C1(OH)О-; 112,4, дд, 1JC-F=260,3 Гц и 1JC-F=259,2Гц, CF2; 128,1, 128,2, 128,4, 128,8, 128,9 129,0 (аром. С); 137,2, 137,7, 137,9, 138,6 (аром. С, четвертичный) 163,6, дд, 2JC-F=30,5Гц и 2JC-F=32,8Гц, CF3COOH.
Синтез гем-дифторированного соединения из соединений 6 и 7
Взаимодействие с аминами
Эти реакция делает возможным доступ к очень интересным соединениям, аналогам гликопептидов.
Производные соединения 6 взаимодействуют с различными первичными или вторичными аминами с получением соответствующих амидов. Используемые амины представляют собой алифатические, бензильные или ароматические амины и производные аминокислот, такие как лизин (фиг.7):
В инертной атмосфере в колбу, содержащую раствор исходного продукта 6 (50 мг; 0,075 ммоль; 1 экв.) и Boc-лизин-OMe ацетат 8 (48 мг; 0,15 ммоль; 2 экв.) в дихлорэтане ДХЭ (3 мл), добавляют триэтиламин Et3N (53 мкл; 0,375 ммоль; 5 экв.). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение сорока восьми часов, а затем растворитель упаривают.
Очистка сырого продукта осуществляется с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси циклогексан/этилацетат в пропорции семь к трем в качестве элюента.
После концентрирования продукт 9 получен в виде светло-желтого твердого продукта с выходом 84 мас.%.
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (CDCl3, 282,5 МГц)
-117,4, д, (2JF-F=259Гц); -121,9, д, (2JF-F=259Гц).
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)
1,18-1,60, м, 15 H, (CH3)3C и (CH2)3; 3,06-3,19, м, 2H, CH2N; 3,52-3,69, м, 6 H, H5; H6 и CO2CH3; 3,84-4,18, м, 4H, H2; Н3; Н4 и CHN; 4,36-4,85, м, 8H, 4 CH2Bn; 5,01, д, J=8,3Гц, 1H, NHBoc; 6,60, м, 1H, NH; 7,10-7,23, м, 20Н, аром. Н.
13C-ЯМР (CDCl3, 75,5 МГц)
22,7, 28,8 ((CH2)2); 28,9 ((CH3)3C); 32,5 (CH2); 39,6 (CH2N); 52,7 (CО2CH3); 53,6 (CHN); 68,7 (C6); 73,6, 75,3, 75,8, 76,4 (4 СН2Bn); 72,1, 77,9, 78,6, 83,6 (C2, C3, C4 и C5); 96,1, дд,
2JC-F=27,4Гц (CF2CO(OH)); 112,5, дд, 1JC-F=261,7Гц (CF2); 127,6, 127,7, 127,8, 128,3, 128,4, 128,5 (аром. С), 137,5, 137,9,138,0, 138,3 (аром. С, четвертичный); 155,6 (CO2Me); 163,7, дд, 2JC-F=27,4 Гц (CF2CONH); 173,3 (NHCO2tBu).
Гликозированное производное аланина может быть получено из соединения 6 (фиг.8) или из соединения 7 (фиг.9) в соответствии с тремя различными методами.
Первый метод A идентичен способу, который использовали для соединения 9, получаемого из лизина. Выход по массе для соединения 11 составляет 30% (фиг.8).
Второй метод B (фиг.9) представляет собой следующее.
В инертной атмосфере BOP (бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат) (35 мг; 7,87·10-3 ммоль; 1 экв.) и диизопропилэтиламин DIEA (28 мкл; 0,016 ммоль; 2 экв.) вводят в колбу, содержащую кислоту 7 (50 мг; 7,87·10-3 ммоль; 1 экв.) в дихлорметане ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа, а затем добавляют к ней раствор, состоящий из аланина 10 (11 мг; 7,87·10-3 ммоль; 1 экв.) и DIEA (14 мкл; 7,87·10-3 ммоль; 1 экв.) в дихлорметане (2 мл). Перемешивание продолжают в течение двадцати четырех часов. Затем смесь промывают 1M раствором хлористоводородной кислоты HCl. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают.
Затем сырой продукт очищают на препаративной пластинке силикагеля, используя смесь циклогексан/этилацетат, в качестве элюента в пропорции семь к трем.
Продукт 11 получают в виде белых кристаллов с выходом 77 мас.%.
Третий метод C (фиг.9) представляет собой следующее:
В инертной атмосфере в колбу, содержащую кислоту 7 (50 мг; 7,87·10-3 ммоль; 1 экв.) в дихлорметане (2 мл), вводят BOPCl (бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид) (40 мг; 7,87·10-3 ммоль; 1 экв.) и диизопропилэтиламин DIEA (28 мкл; 0,016 ммоль; 2 экв.). После этого перемешивание продолжают в течение одного часа, после чего добавляют в реакционную смесь раствор, состоящий из аланинового производного 10 (22 мг; 0,016 моль; 2 экв.) и диэтиламина DIEA (44 мкл; 0,023 ммоль; 3 экв.) в дихлорметане (2 мл). Перемешивание продолжают в течение двадцати четырех часов, затем смесь промывают 1M раствором HCl. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают.
Затем сырой продукт очищают на препаративной пластинке силикагеля с использованием смеси циклогексан/этилацетат в пропорции семь к трем в качестве элюента.
Продукт 11 получают в виде белых кристаллов с выходом 44 мас.%.
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (CDCl3, 282,5 МГц)
-118,0, д, (2JF-F =259Гц); -122,2, д, (2JF-F =259Гц).
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)
1,26, д, 3J=7,2Гц, 3 H, CH3; 3,50-3,66, м, 3H, H5 и H6; 3,63, с, 3 H, CО2CH3; 3,89-3,96, м, 3H, Н2, H3 и Н4; 4,40-4,81, м, 10 H, NH; CHN и 4 CH2Bn; 7,11-7,21, м, 20H, аром. H
13C-ЯМР (CDCl3, 75,5 МГц)
16,7 (CH3); 47,2 (CHN); 51,7 (CO2CH3); 67,3 (C6); 72,3, 73,9, 74,3, 75,0 (4CH2Bn); 70,9, 76,2, 77,1, 82,2 (C2, C3, C4 и C5); 126,6-127,4, м (аром. C); 136,5, 136,9, 137,0, 137,4 (аром. С, четвертичный); 171,0 (CO2Me).
Реакции связывания со следующими аминокислотами, такими как фенилаланин, треонин, метионин, пролин, а также с дипептидом, осуществляют с использованием BOPCl в качестве конденсирующего агента, то есть в соответствии с тем же способом С, который использовали при связывании с аланином (фиг.10).
Продукт 12b получают в виде белых кристаллов с выходом 42 мас.% (фиг.11).
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (CDCl3, 282,5 МГц)
-117,7, д, (2JF-F =261Гц); -121,6, д, (2JF-F=261Гц).
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)
3,07, м, 2 H, CH2Ph; 3,44-3,67, м, 3 H, H5 и H6; 3,57, с, 3 H, CO2CH3; 3,91-3,98, м, 3 H, H2, H3 и H4; 4,25-4,85, м, 10 H, NH, CHN и 4 CH2Bn; 7,00-7,14, 25 H, аром.H.
13C-ЯМР (CDCl3, 75,5 МГц)
37,5 (CH2Ph); 52,4 (CO2CH3); 53,1 (CHN); 68,3 (C6); 73,2, 75,0, 75,3, 76,0 (4 CH2Bn); 72,0, 77,0, 78,2, 83,2 (C2, C3, C4 и C5); 127,3-129,3, м (аром. С); 135,0, 137,5, 137,9, 138,0, 138,4 (аром.С, четвертичный); 170,3 (CO2Me).
Продукт 12c получают в виде белых кристаллов, с выходом 28% по весу (фиг.12).
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (CDCl3, 282,5 МГц)
-118,3, д, (2JF-F=257Гц); -121,2, д, (2JF-F =257Гц).
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)
1,12, д, 3J=6,4Гц, 3H, CH3; 3,48-3,64, м, 3H, H5 и H6; 3,7, с, 3H, CO2CH3; 3,89-4,00, м, 3H, H2, H3 и H4; 4,22-4,82, м, 11H, NH; CHN,CHOH и 4 CH2Bn; 7,0-7,24, м, 20H, аром H.
13C-ЯМР (CDCl3, 75,5 МГц)
20,5 (CH3); 53,2 (CО2CH3); 57,8 (CHN); 68,6 (CHOH); 68,7 (C6); 73,5, 75,4, 75,8, 76,4 (4 CH2Bn); 72,2, 77,2, 78,4, 83,6 (C2, C3, C4 и C5); 128,1-128,9 м (аром. C); 137,8, 137,9, 138,1, 138,7 (аром. С, четвертичный); 170,5 (CO2Me).
Продукт 12d получают с выходом 36 мас.% (фиг.13).
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (CDCl3, 282,5 МГц)
-117,4, д, (2JF-F=260Гц), -121,7, д, (2JF-F=260 Гц).
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)
1,89-1,99, м, 2H, CH2; 2,09, с, 3H, SCH3; 2,46, т, 3J=7,0Гц, 2H, CH2S; 3,58-3,77, м, 3H, H5 и H6; 3,68, с, 3H, CO2CH3; 3,96-4,03, м, 3H, H2, H3 и Н4; 4,43-4,88, м, 10Н, NH; CHN и 4 CH2Bn; 7,14-7,30, м, 20H, аром. H.
13C-ЯМР (CDCl3, 75,5 МГц)
15,7 (СН2); 29,9 (SCH3); 31,6 (CH2S); 51,8 (CO2CH3); 53,2 (CHN); 68,6 (C6); 73,6, 75,4, 75,8, 76,4 (4 CH2Bn); 72,4, 77,4, 78,5, 85,6 (C2, C3, C4 и C5); 128,1-128,9 м (аром. C); 137,9, 138,3, 138,5, 138,8 (аром.С, четвертичный); 171,5 (CО2Me).
Продукт 12e получают в виде белых кристаллов с выходом 32 мас.% (фиг.14).
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (CDCl3, 282,5 МГц)
-112,6, д, (2JF-F=267Гц); -113,7, д, (2JF-F =261Гц); -117,2 д (2JF-F =261Гц); -117,3, д,(2JF-F=267Гц).
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)
1,52-1,89, м, 4H, (CH2)2; 3,5-3,63, м, 3H, H5 и H6; 3,67, с, 3H, CО2CH3; 3,82-4,06, м, 5H, CH2N; H2; H3 и H4; 4,33-4,92, м, 9H, CHN и 4 CH2Bn; 7,10-7,20, м, 20H, аром. H.
Продукт 12f получают в виде белых кристаллов с выходом 17 мас.% (фиг.15).
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (CDCl3, 282,5 МГц)
-117,6, д, (2JF-F =257Гц); -122,4, д, (2JF-F =257Гц).
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)
1,35, д, 3J=7,2Гц, 3H, CH3; 3,05, м, 2H, CH2Ph; 3,5-3,71, м, ЗН, Н5 и H6; 3,70, с, 3H, CO2CH3; 3,89-4,01, м, 3H, H2; H3 и H4; 4,26-4,89, м, 11H, NH, 2 CHN и 4 CH2Bn; 6,05, м, 1 H, NH; 7,10-7,20, м, 25H, аром. H.
Соединение 7 также может использоваться в реакции Уги с амином, таким как бензиламин 18, с альдегидом 19 и изонитрилом, таким как этилизоцианат 20, для получения соединений 13-17.
Это способ для осуществления синтеза терапевтических соединений (манно- и фукопептидов), которые являются ингибиторами связывания между селектином и тетрасахаридом, сиалилом-Льюисаx (sLex).
Лейкоциты играют важную роль во множестве воспалительных и иммунологических явлений. Во многих из таких явлений первые стадии представляют собой взаимодействия между эндотелиальными клетками и лейкоцитами, находящимися в кровотоке.
Исследования молекул, специфичных к поверхности клеток, вовлеченных в эти взаимодействия, показали, что лейкоциты и эндотелиальные клетки имеют на своей поверхности специфические лектины, называемые селектинами. Они представляют собой молекулы из семейства кальцийзависимых молекул, ответственные за клеточную адгезию. sLex представляет собой один из лигандов, вовлеченных в связывание между селектинами, тем самым вызывая адгезию лейкоцитов на эндотелиальной ткани, приводящую к острым формам заболеваний, таких как ревматический артроз, псориаз, рак.
Как следствие, разработка sLex-ингибирующих молекул малого размера представляет собой привлекательный терапевтический подход.
Синтез соединения 13 (фиг.17).
Все реагенты разбавляют сухим метанолом для получения концентраций 1M.
В 25 мл колбу помещают раствор гексанала (0,081 мл; 0,675 ммоль) с раствором бензиламина 18 (0,059 мл; 0,54 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение двух часов при комнатной температуре.
Затем в раствор добавляют этилизоцианоацетат 20 (0,074 мл; 0,675 ммоль) и раствор гем-дифторированной D-глюкозы в качестве кислоты 7 (286 мг; 0,45 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение двадцати четырех часов при комнатной температуре.
Затем метанол упаривают и очистку продукта проводят хроматографией на колонке с силикагелем при градиентном элюировании смесью этилацетат/циклогексан в качестве элюента в пропорциях, находящихся в диапазоне от 1:9 до 2:8.
ТСХ
Rf = 0,18, элюент: этилацетат/циклогексан (2:8).
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (CDCl3)
-104,39 (д, 2JF-F=260,1Гц); -104,85 (д, 2JF-F=257,9Гц); -108,61 (д, 2JF-F=255,8Гц); -108,89 (д, 2JF-F=254,7Гц); -108,95 (д, 2JF-F=260,1Гц); -112,49(д, 2JF-F=255,8Гц); -114,35 (д, 2JF-F=254,7Гц); -116,17 (д, 2JF-F=257,9Гц).
1H-ЯМР (CDCl3)
0,69, т, 3H, H2O, 3JH19-H20=6,9Гц; 0,90-1,10, м, 6H, 1,15, т, 5H, H1 3JН1-Н2=7,1Гц; 3,41-3,74, м, 4H; 3,78-3,99, м, 4H; 4,07, кв, 2H, H2, 3JН1-Н2=7,1Гц; 4,36-4,55, м, 4H; 4,61-6,97, м, 8H; 6,76, т, 0,7H, H5, 3JH4-H5=5,5Гц; 6,82, т,0,3H, H5 ротамер, 3JH4-H5=5,3Гц; 7,00-7,26, м, 25H, НPh.
Масс спектрометрия: (прямой ввод, FAB+):
M+Na = 959,6
M+K = 975,7
Синтез соединения 14 (фиг.18):
Все реагенты разбавляют сухим метанолом для получения концентраций 1M.
Раствор триметилацетальдегида (0,073 мл; 0,675 ммоль) вместе с раствором бензиламина 18 (0,059 мл; 0,54 ммоль) помещают в колбу емкостью 25 мл и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение двух часов при комнатной температуре.
Затем добавляют раствор этилизоцианоацетата 20 (0,074 мл; 0,675 ммоль) и раствор гем-дифторированной D-глюкозы в качестве кислоты 7 (286 мг; 0,45 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение двадцати четырех часов при комнатной температуре.
Метанол упаривают и очистку продукта осуществляют с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с использованием градиентного элюирования смесью этилацетат/циклогексан в качестве элюента в пропорциях от 1:9 до 3:7.
Полученный продукт представляет собой желтое масло в виде двух диастереоизомеров, которые разделяют.
Анализы 1-ого диастереоизомера 14a
ТСХ
Rf = 0,70, элюент: этилацетат/циклогексан (4:6).
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (CDCl3)
-105,31 (д, 2JF-F=267,0Гц); -106,69 (д, 2JF-F=267,0Гц).
1H-ЯМР (CDCl3)
0,99, с, 9H, H18; 1,16, т, 3H, H1, 3JH1-Н2=6,9Гц; 3,39-3,65, м, 4H; 3,90, дд, 2H, J=8,9Гц; 4,00-4,15, кв, 3H, H2, 3JH1-Н2=6,9Гц; 4,37, д, 1H, J=11,7Гц; 4,49, т, 2H, J=I0,7Гц; 4,69-4,97, м, 7H; 5,53, с, 1H, H7; 6,49, м, 1 H, H5; 7,08-7,27, м, 25Н, HPh.
Масс-спектрометрия: (прямой ввод, FAB+):
M+Na = 945,4
Анализы 2-го диастереоизомера 14b
ТСХ
Rf = 0,65, элюент: этилацетат/циклогексан (4:6).
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (CDCl3)
-107,15 (д,2JF-F=255,7Гц).
1H-ЯМР (CDCl3)
1,02, с, 9H, H18; 1,16, т, 3Н, Н1, 3JH1-Н2=7,0 Гц; 3,52-4,00, м, 9H; 4,09, кв, 2H, H2,
J3 H1-H2=7,0 Гц; 4,33-4,86, м, 8H; 4,97, дд, 2Н, Н16, Н16', 2JH16-H16'=17,3 Гц; 5,33, c, 1H, H7; 6,49, м, 1Н, Н5; 6,98-7,27, м, 25Н, НPh.
Масс-спектрометрия: (MALDI+):
M+Na = 945,4
Синтез соединения 15 (фиг.19)
Все реагенты разбавляют сухим метанолом для получения концентрации 1M.
Раствор 3,4,5-триметоксибензальдегида 22 (0,132 г; 0,675 ммоль) вместе с раствором бензиламина 19 (0,059 мл; 0,54 ммоль) помещают в колбу емкостью 25 мл и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение двух часов при комнатной температуре.
Затем добавляют раствор этилизоцианоацетата 20 (0,074 мл; 0,675 ммоль) и раствор гем-дифторированной D-глюкозы в качестве кислоты 7 (286 мг; 0,45 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение двадцати четырех часов при комнатной температуре.
Метанол упаривают и очистку продукта осуществляют с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с использованием градиентного элюирования смесью этилацетат/циклогексан в качестве элюента в пропорции, находящейся в диапазоне от 1:9 до 3:7.
Полученный продукт представляет собой желтое масло в виде двух диастереоизомеров 15a, 15b, которые разделяют.
Анализы 1-го диастереоизомера 15a
ТСХ
Rf = 0,4l, элюент: этил ацетат/циклогексан (4:6).
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (CDCl3)
-111,63, с.
1H-ЯМР (CDCl3)
1,18, т, 3Н, Н1, 3JH1-Н2=7,2Гц; 3,38, т, 1 H, J=6,6Гц; 3,58, с, 9H, H17, 3,65, с, 4H; 3,93-4,14, м, 7H; 4,40-4,53, м, 3H; 4,70-4,87, м, 3H; 4,86, дд, 2H, H16, Н16', 2JH16-H16'=16,9Гц; 5,33, с, 1H; 6,38, с, 1H, H7; 6,43, т, 1 H, H5, 3JH4-H5=4,5Гц; 6,90-7,25, м, 27H, HPh.
Масс-спектрометрия: (прямой ввод, FAB+);
M+Na= 1055,7
Анализы 2-го диастереоизомера 15b
ТСХ
Rf = 0,32, элюент: этилацетат/циклогексан (4:6).
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (CDCl3)
-108,12 (д, 2JF-F=251,9Гц); -115,19 (д, 2JF-F=251,9Гц)
1H-ЯМР (CDCl3)
1,17, т, 3H, H1, 3JH1-H2=7,0Гц; 3,32-3,41, м, 1H; 3,65, с, 9H, H17; 3,70, с, 3H; 3,78-3,98, м, 5H; 4,08, кв, 4H, H2, 3JH1-H2=7,0Гц Гц; 4,32, с, 2H; 4,60, дд, 2H, J=10,54Гц; 4,67, с, 2H; 4,87, с, 1H; 5,09, с, 1H; 6,30, т, 1H, H5, 3JH4-H5=4,9Гц; 6,52, с, 2H, H7; 6,86-7,23, м, 271, HPh.
Масс-спектрометрия: (прямой ввод, FAB+):
M+Na = 1055,7
Синтез соединения 16 (фиг.20)
Все реагенты разбавляют сухим метанолом для получения концентрации 1M.
В колбу емкостью 25 мл помещают раствор бензальдегида (0,059 мл; 0,54 ммоль) и раствор бензиламина 18 (0,059 мл; 0,675 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение двух часов при комнатной температуре.
Затем добавляют раствор этилизоцианоацетата 20 (0,074 мл; 0,675 ммоль) и раствор гем-дифторированной D-глюкозы в качестве кислоты 7 (286 мг; 0,45 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение двадцати четырех часов при комнатной температуре.
Метанол упаривают и очистку продукта осуществляют с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с использованием градиентного элюирования смесью этилацетат/циклогексан в качестве элюента в пропорции, находящейся в диапазоне от 1:9 до 3:7.
Продукт получают в виде двух диастереомеров 16a, 16b, которые разделяют.
Анализы 1-ого диастереоизомера 16a
ТСХ
Rf = 0,26, элюент: этилацетат/циклогексан (3:7).
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (CDCl3)
-111,66, с, 2F.
1H-ЯМР (CDCl3)
1,15, т, 3H, H1, 3JН1-Н2=7,0Гц; 3,52-3,79, м, 3H; 3,83, дд, 1H, J=4,5Гц; 3,90-4,01, м, 4H, 4,07, кв, 2H, H2, J=7,0Гц; 4,36-4,52, м, 4H; 4,68-4,82, м, 5H; 4,94, дд, 2H, H16, 2JH16-H16'=15,8Гц; 5,20, с, 1H, H7; 6,29, т, 1H, H5, 3JН4-Н5=4,5Гц; 6,96-7,23, м, 30Н, HPh.
13C-ЯМР (CDCl3):
14,2, C1; 41,6, C4; 52,0, 61,6, C2; 66,2, 68,5, 71,7, 73,5, 75,1, 75,4, 75,9, 77,5, 78,6, 83,5, 96,9, т, С10, 2JС10-F=27,6Гц; 114,3, т, C9
,
1JCF=262,9Гц; 126,9, 127,2, 127,7, 127,8, 127,9, 128,0, 128,1, 128,2, 128,3, 128,4, 128,5, 128,5, 128,6, 128,8, 130,0, 133,0, 136,3, 137,8, 138,0, 128,6, 165,1, т, С8, 2JС8-F=26,4Гц; 168,3; 169,7.
Масс-спектрометрия: (MALDI+):
M+Na = 965,5
M+K = 981,5
Анализы 2-го диастереоизомера 16b
ТСХ
Rf = 0,71, элюент: этилацетат/циклогексан (5:5).
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (CDCl3)
-107,71(д, 2JF-F=253,1Гц); -115,09 (д, 2JF-F=253,1Гц).
1H-ЯМР (CDCl3)
1,16, т, 3H, H1, 3JH1-H2=7,0Гц, 3,35-3,40, м, 1H; 3,51-3,70, м, 4H; 3,84-4,00, м, 5H; 4,08, кв, 2H, H2, 3JH1-H2=7,0Гц; 4,23, с, 1H; 4,62, дд, 2H, J=9,98Гц; 4,67, с, 1H; 4,81, д, 1H, J=3,8Гц; 4,98, с, 1H; 5,08, д, 1H, H16 или H16', Н16', 2JH16-H16'=18,0Гц; 6,08, т, 1H, H5, 3JH4-H5=4,9Гц; 6,76-6,85, м, 1H; 6,95-7,29, м, 30Н, HPh.
Масс-спектрометрия: (MALDI+):
M+Na = 965,4
M+K = 981,3
Синтез соединения 17 (фиг.21)
Первый диастереоизомер этилового эфира (2-{бензил-[2,2-дифтор-2-(3(R),4(S)-трис-бензилокси-6(R)-бензилоксиметил-2(R)-гидрокситетрагидропиран-2-ил)ацетил)амино}-2-фенилацетиламино)уксусной кислоты 16a (0,139 г; 0,147 ммоль) помещают в колбу емкостью 25 мл вместе с 6,6 мл метанола и щепоткой 10% палладия на активированном угле (Pd/C) со шпателя. После установления вакуума подсоединяют надувную камеру с водородом и перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре.
Раствор фильтруют на целите, затем упаривают, получая продукт 17 в виде белых кристаллов.
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (CD3OD)
-108,37 (д, 2JF-F=261,7Гц); -109,29 (д, 2JF-F=256,8Гц), -111,04 (д, 2JF-F=261,7Гц); -115,44 (д, 2JF-F=256,8Гц); -120,50, с.
1H-ЯМР (CD3OD)
1,19, т, 3H, H1, 3JH1-H2=7,1Гц; 3,39-3,52, м, 1H; 3,59-3,98, м, 7H; 4,04-4,19,м, 2H; 4,28, дд, 1H, 2J=17,7Гц; 5,22, дд, 1H, H16, H16', Н16', 2JH16-H16'=17,7Гц; 5,67, с, 1H, H7; 6,69-7,40, м, 10H, HPh
Масс-спектрометрия: (прямой ввод, FAB+):
M+Na = 605,0
В ряду глюкозы описывается получение амида 21 (фиг. 22).
В колбе емкостью 50 мл в атмосфере аргона сложный эфир 6 (0,193 г, 0,291 ммоль, 1 экв.) растворяют в безводном дихлорметане (5 мл). Добавляют пара-метоксибензиламин 22 (0,057 мл, 0,436 ммоль, 1,5 экв.) и смесь оставляют при перемешивании в течение ночи. Затем раствор упаривают в вакууме.
Очистку осуществляют хроматографией на колонке с силикагелем с использованием смеси циклогексан/этилацетат в пропорции девять к одному в качестве элюента.
После концентрирования продукт 21 получен в виде белого твердого продукта, выход 56 мас.% по весу.
Анализы, проведенные для подтверждения структуры полученного продукта 21, приведены ниже:
ТСХ
Rf = 0,52, элюент: этилацетат/циклогексан (3:7).
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (282 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ (CDCl3)): -117,38, д, JF-F=257Гц; -121,90, д, JF-F=257Гц
1H-ЯМР (300 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ (CDCl3))
3,3-5, м, 16H (цикл+4×OBn); 3,66, с, 3H: CH3 (OMe); 6,73, д, J=8,4Гц, 2H: 2CH (PMB); 7,07, д, J=8,4Гц, 2H: 2CH (PMB); 7,14-7,24, м, 20H: 4x5 CH (Ph).
13C-ЯМР (75,5 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ (CDCl3)):
43,35, CH2(PMB); 55,68, CH3(OMe), 68,68, CH2(C6); 73,06, CH; 73,82, 75,47, 75,67, 76,37: 4×CH2(OBn); 77,83, CH; 78,62, CH; 83,79, CH; 96,59, дд, JС-F=28,17Гц и JС-F=26,44Гц, -CF2CH(OH)O-; 112,79, дд, JC-F=263,6Гц и JC-F=259,6Гц, CF2; 114,60, 2 СH(РМВ); 137-138 CH(Ph+PMB); 159,71, С четвертичный (C-OMe PBM); 163,32, дд, JC-F=31,6Гц и JС-F=31,0Гц, CF2CONH.
Восстановление сложноэфирной функциональной группы
Преобразованием сложноэфирной функциональной группы дифторацетилированных C-гликозидов в другие функциональные группы может быть получен широкий набор гликоконъюгатов. Была исследована реакционная способность такой α-сложноэфирной функции группы дифторметиленовой группы и, в основном, ее восстановление.
Сложноэфирная функциональная группа соединения 2 (или 6) восстанавливается до функциональной группы спирта с помощью тетраборгидрида натрия (NaBH4) или литийалюминийтетрагидрида (LiAlH4) с получением соединения 23 (фиг.22). Затем функциональная группа спирта этого соединения окисляется до альдегидной функциональной группы с получением соединения 24 различными способами, такими как способы Сверна, Десса-Мартина.
Необходимо отметить, что непосредственное восстановление спирта до альдегида с помощью диизобутилалюминийгидрида (DIBAH) возможно на неозидных соединениях.
Восстановление сложного эфира 25 до спирта 26 (фиг. 23).
Сложный эфир 25 (30 мг; 45 нмоль; 1 экв.), тетраборгидрид натрия NaBH4 (5 мг; 134 нмоль; 3 экв.) и 5 мл этанола (EtOH) помещают в колбу емкостью 25 мл.
Раствор оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи, а затем упаривают досуха в вакууме.
Белый осадок повторно растворяют в 10 мл воды и 10 мл дихлорметана.
Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2×10 мл), органические фазы собирают, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая 24 мг спирта 26 (38 нмоль), выход 86 мас.%.
Анализы, проведенные для подтверждения структуры полученного продукта 26, приведены ниже:
ТСХ
Rf = 0,44, элюент: этилацетат/циклогексан (8:2).
Данные ЯМР:
19F-ЯМР (282 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ (CDCl3))
-110,68, дм, 2JF-F=259,7 Гц, JF-Н не измеряется; -117,8 дм, 2JF-F=259,7 Гц, JF-Н не измеряется
1H-ЯМР (300 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ (CDCl3))
0,00, с, 6Н (2х CH3 TBDMS); 0,84, c, 9H (3х CH3 TBDMS), 3,39-4,96, м, 15Н; 7,23-7,33, м, 15H(3x5CH Ph)
13C-ЯМР (75,5 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ (CDCl3)) -DEPT 135
5,04 и -5,09, 2CH3 (TBDMS), 26,25, 3CH3 (TBDMS); 62,37, CH2(C6); 64,16, CН2, т, 2JC-F=31 Гц (CF2CH2OH); 73,23, 74,87 и
75,64, 3×CH2 (OBn); 73,45, 74,80, 79,52 и 84,81, 4×СН (С2 и С5); 78,15, СН, дд, 2JC-F=26 и 29 Гц; 128,1-128,9, 3×5 СН (OBn).
Оценка стабильности гемфторированных гликопептидов настоящего изобретения.
Полученные в соответствии с настоящим изобретением дифторированные аналоги указанных ниже производных были подвергнуты воздействию с целью определения стабильности СН2 связи в биологически активной среде, после чего была проведена оценка их ингибиторной способности.
В результате оценки было обнаружено, что испытываемые два производных не подвергались распаду даже после 5 дней и исходный материал оставался неизмененным.
Испытание проводили в соответствии со следующей методикой.
Раствор трет-бутилового эфира гликопептид:галактоза-фенилаланин-валин (17,72 мг; 0,3 ммоль) в воде (500 мкл) добавляли в фосфатный буфер (0,07 М; рН 7, 4 мл), содержащий альфа-галактозидазу (5 звеньев) и бета-галактозидазу (6,25 звеньев) при температуре 37°С. Реакция контролировалась с помощью 19F ЯМР. Первое определение было сделано через 24 часов, затем через 48, 72, 96 и 120 часов. Никаких изменений по фторсодержащей связи не наблюдалось по результатам 19F ЯМР и, следовательно, никакой деградации не произошло.
Экспериментальные данные исходного материала и извлеченного трет-бутилового эфира галактоза-фенилаланин-валин соединения представлены ниже:
NMR 19 F (CD2OD, 282.5 MHz)
-119,3 (d, JF-F=261 Hz); -121,0 (d, JF-F=261 Hz); -121.3 (d, JF-F=261 Hz); -122,4 (d, JF-F=261 Hz).
NMR 1 H (CD3OD, 300 MHz)
0,97 (d, 6.7, 6H, 2СН
3); 1.5 (s, 9H, 3СН
3); 2,09-2,16 (m, 1H, CH); 1.9 (m, 2H, CH
2); 3,0-3,1 (dd, 8,05 and 14,1 Hz; 1H, РhСН
2); 3.2-3,3 (dd, 5,4 and 14,1 Hz, 1H, PhCH
2); 3.5-3,8 (m, 4H); 4,1-4,2 (m, 2H, CHNH (Val)); 4.3 (d, 1H); 4.8 (m, 1H, CH (Phe), H2); 7,2 (m, 5H, Har).
Подобный эксперимент проводился также и с производными глюкозы. При этом, полученные в результате испытаний данные показали такую же стабильность после 5 дней в отношении альфа- и бета-гликозидаз.
Представленные экспериментальные данные подтвердили известный из уровня техники факт, что введение атома фтора усиливает связь и таким образом продемонстрировали возможность получения стабильных полипептидов при связывании их с полимерными молекулами.
Claims (7)
1. Гем-дифторированное соединение формулы:
где R1 представляет собой группу, содержащую алкильную цепь, замещенную, по меньшей мере, одной аминогруппой, кислотную функциональную группу или амидную группу;
R2 представляет собой атом водорода, либо свободную или защищенную функциональную группу спирта;
R3 представляет собой группу СН2OH, CH2-OGP, где GP представляет собой защитную группу, такую как алкил, бензил (Bn), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетат (Ас);
Y, Y', Y'' представляют собой независимые группы OR, где R представляет собой Н, бензил, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS.
где R1 представляет собой группу, содержащую алкильную цепь, замещенную, по меньшей мере, одной аминогруппой, кислотную функциональную группу или амидную группу;
R2 представляет собой атом водорода, либо свободную или защищенную функциональную группу спирта;
R3 представляет собой группу СН2OH, CH2-OGP, где GP представляет собой защитную группу, такую как алкил, бензил (Bn), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетат (Ас);
Y, Y', Y'' представляют собой независимые группы OR, где R представляет собой Н, бензил, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS.
2. Гем-дифторированное соединение общей формулы:
где R5 и R6 представляют собой Н или углеродную цепь, несущую аминосложноэфирную группу, СО2СН3, аминогруппу, аминокислотную группу, бензильную группу, фенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 3,4,5-триметоксифенильную группу, ОН, S-метильную группу, или
R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членное насыщенное кольцо, замещенное CO2СН3 в положении 2, пептидную цепь, белок;
R2 представляет собой атом водорода, либо свободную или защищенную функциональную группу спирта;
R3 представляет собой группу СН2ОН, СН2-OGP, где GP представляет собой защитную группу, такую как алкил, бензил (Bn), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетат (Ас);
Y, Y', Y'' представляют собой независимые группы OR, где R представляет собой Н или бензил, Ас, TMS, TBDMS, TBDPS.
где R5 и R6 представляют собой Н или углеродную цепь, несущую аминосложноэфирную группу, СО2СН3, аминогруппу, аминокислотную группу, бензильную группу, фенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 3,4,5-триметоксифенильную группу, ОН, S-метильную группу, или
R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членное насыщенное кольцо, замещенное CO2СН3 в положении 2, пептидную цепь, белок;
R2 представляет собой атом водорода, либо свободную или защищенную функциональную группу спирта;
R3 представляет собой группу СН2ОН, СН2-OGP, где GP представляет собой защитную группу, такую как алкил, бензил (Bn), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетат (Ас);
Y, Y', Y'' представляют собой независимые группы OR, где R представляет собой Н или бензил, Ас, TMS, TBDMS, TBDPS.
3. Способ получения гем-дифторированного соединения формулы:
где R1 представляет собой кислотную функциональную группу, амидную группу или C(=O)NR5R6;
R2 представляет собой атом водорода Н или свободную или защищенную функциональную группу спирта;
R3 представляет собой группу Н, СН3, СН2OH, СН2-OGP, где GP представляет собой защитную группу, такую как алкил, бензил (Bn), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетат (Ас);
Y, Y', Y'' представляют собой независимые группы OR, где R представляет собой Н, бензил, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS;
R5 и R6 представляют собой Н или углеродную цепь, несущую аминосложноэфирную группу, СО2СН3, аминогруппу, аминокислотную группу, бензильную группу, фенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 3,4,5-триметоксифенильную группу, ОН, S-метильную группу, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членное насыщенное кольцо, замещенное СО2СН3 в положении 2, пептидную цепь, белок, включающий взаимодействие лактона формулы:
с галогенированным производным общей формулы XCF2CO2R8, где Х представляет собой галоген, и R8 представляет собой алкил, арил, в присутствии цинка или лантанидного производного с выделением указанного продукта и необязательно омыление указанного продукта до кислоты и последующей реакции Уги указанного продукта, кислоты и/или диоксигенированного продукта или кислоты с амином, альдегидом и изонитрилом.
где R1 представляет собой кислотную функциональную группу, амидную группу или C(=O)NR5R6;
R2 представляет собой атом водорода Н или свободную или защищенную функциональную группу спирта;
R3 представляет собой группу Н, СН3, СН2OH, СН2-OGP, где GP представляет собой защитную группу, такую как алкил, бензил (Bn), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетат (Ас);
Y, Y', Y'' представляют собой независимые группы OR, где R представляет собой Н, бензил, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS;
R5 и R6 представляют собой Н или углеродную цепь, несущую аминосложноэфирную группу, СО2СН3, аминогруппу, аминокислотную группу, бензильную группу, фенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 3,4,5-триметоксифенильную группу, ОН, S-метильную группу, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членное насыщенное кольцо, замещенное СО2СН3 в положении 2, пептидную цепь, белок, включающий взаимодействие лактона формулы:
с галогенированным производным общей формулы XCF2CO2R8, где Х представляет собой галоген, и R8 представляет собой алкил, арил, в присутствии цинка или лантанидного производного с выделением указанного продукта и необязательно омыление указанного продукта до кислоты и последующей реакции Уги указанного продукта, кислоты и/или диоксигенированного продукта или кислоты с амином, альдегидом и изонитрилом.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное производное сахара получают в одну или несколько стадий из соответствующего коммерчески доступного сахара.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что за указанным взаимодействием следует деоксигенирование.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что R8 группа включает сложноэфирную функциональную группу, которая восстанавливается до спирта.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что R8 группа включает в себя сложноэфирную функциональную группу, которая либо восстанавливается до спирта и затем окисляется до альдегида или полуацеталя, либо непосредственно восстанавливается до альдегида.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0209627A FR2842810B1 (fr) | 2002-07-25 | 2002-07-25 | Nouveaux composes gem difluores, leur procedes de preparation et leurs applications. |
| FR02/09627 | 2002-07-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005105066A RU2005105066A (ru) | 2005-08-27 |
| RU2369612C2 true RU2369612C2 (ru) | 2009-10-10 |
Family
ID=30011584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005105066/04A RU2369612C2 (ru) | 2002-07-25 | 2003-07-23 | Новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и их применение |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060142206A1 (ru) |
| EP (1) | EP1525208A2 (ru) |
| JP (1) | JP2006508048A (ru) |
| CN (1) | CN1671723A (ru) |
| AU (1) | AU2003274202A1 (ru) |
| BR (1) | BR0312917A (ru) |
| CA (1) | CA2492940A1 (ru) |
| FR (1) | FR2842810B1 (ru) |
| RU (1) | RU2369612C2 (ru) |
| TN (1) | TNSN05017A1 (ru) |
| WO (1) | WO2004014928A2 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2878851B1 (fr) * | 2004-12-02 | 2007-02-09 | Inst Nat Sciences Appliq | Composes c-glycopeptides gem-difluores, leur preparation et leur utilisation en cryochirurgie et/ou cryopreservation |
| FR2900406B1 (fr) * | 2006-04-27 | 2013-09-06 | Inst Nat Sciences Appliq | Mimes stables de sucres de type c-glycosides et c-glycoconjugues,leur procede de preparation et leurs applications notamment dans le domaine de la cosmetique et du medicament. |
| FR2900405B1 (fr) * | 2006-04-27 | 2013-11-29 | Inst Nat Sciences Appliq | Nouveaux composes c-glycosides monofluores, leurs procedes de preparation et leurs applications |
| FR2900656A1 (fr) * | 2006-05-03 | 2007-11-09 | Inst Nat Sciences Appliq | Composes c-glycopeptides gem-difluores, leur preparation et leur utilisation notamment pour la preservation de materiaux biologiques |
| CA2653153A1 (en) * | 2008-02-07 | 2009-08-07 | University Of Ottawa | Antifreeze glycoprotein analogues and uses thereof |
| FR2929615B1 (fr) | 2008-04-02 | 2010-12-17 | Tfchem | Composes c-aryl glycosides pour le traitement du diabete et de l'obesite. |
| KR100931249B1 (ko) * | 2008-06-05 | 2009-12-11 | 주식회사 알앤엘바이오 | 신규 디아릴 헵타노이드계 화합물 및 그 용도 |
| WO2012016935A1 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Centrum Für Angewandte Nanotechnologie (Can) Gmbh | Seven carbon (c-7) sugars derivatives and their use |
| US9175044B2 (en) | 2010-12-22 | 2015-11-03 | Tfchem | Derivatives of glyco-CF2-serine and glyco-CF2-threonine |
| EP2742032B1 (en) | 2011-08-08 | 2015-05-06 | Tfchem | Gem-difluorinated c-isopropylgalactoside derivates |
| CN103497223B (zh) * | 2013-09-13 | 2015-08-05 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种北沙参中所含的糖苷类化合物及其制备方法和应用 |
| US10100088B2 (en) | 2014-03-17 | 2018-10-16 | Tfchem | Glycopeptide derivatives for the preservation and protection of biological materials and microorganisms |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0354323A3 (en) * | 1988-08-12 | 1990-06-13 | American Cyanamid Company | Antidiabetic phosphates |
| US5739279A (en) * | 1992-07-31 | 1998-04-14 | Pfizer Inc. | Peptidyl 4-amino-2,2-difluoro-3-oxo-1,6-hexanedioic acid derivatives as antiinflammatory agents |
| GB9723589D0 (en) * | 1997-11-08 | 1998-01-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP1220849B1 (en) * | 1999-10-15 | 2004-05-19 | Sucampo AG | Bicyclic compounds composition and method for stabilizing the same |
-
2002
- 2002-07-25 FR FR0209627A patent/FR2842810B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-23 JP JP2004526949A patent/JP2006508048A/ja active Pending
- 2003-07-23 BR BR0312917-9A patent/BR0312917A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-23 WO PCT/FR2003/002330 patent/WO2004014928A2/fr active Application Filing
- 2003-07-23 US US10/522,365 patent/US20060142206A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-23 CN CNA038177706A patent/CN1671723A/zh active Pending
- 2003-07-23 EP EP03758183A patent/EP1525208A2/fr not_active Withdrawn
- 2003-07-23 CA CA002492940A patent/CA2492940A1/fr not_active Abandoned
- 2003-07-23 AU AU2003274202A patent/AU2003274202A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-23 RU RU2005105066/04A patent/RU2369612C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-24 TN TNP2005000017A patent/TNSN05017A1/fr unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| S.Marcotte et al. «Synthesis of new α-and β-gem-difluoroethylene C-glycosides in the galactose and glucose series, Tetrahedron Letters, 2001, v.42, pp.5879-5882. H.BERBER et al. «Reactions of Difluoroenoxysilanes with Glycosyi Donors: Synthesis of Difluoro-C-glycosides and Difluoro-C-disaccharides», CHEMISTRY A - EUROPEAN JOURNAL, 2001, 7(4), pp.903-909. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TNSN05017A1 (fr) | 2007-05-14 |
| AU2003274202A1 (en) | 2004-02-25 |
| WO2004014928A2 (fr) | 2004-02-19 |
| CN1671723A (zh) | 2005-09-21 |
| FR2842810A1 (fr) | 2004-01-30 |
| CA2492940A1 (fr) | 2004-02-19 |
| AU2003274202A8 (en) | 2004-02-25 |
| US20060142206A1 (en) | 2006-06-29 |
| RU2005105066A (ru) | 2005-08-27 |
| WO2004014928A3 (fr) | 2004-04-01 |
| EP1525208A2 (fr) | 2005-04-27 |
| JP2006508048A (ja) | 2006-03-09 |
| BR0312917A (pt) | 2005-07-05 |
| FR2842810B1 (fr) | 2006-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6197752B1 (en) | Glycomimetics as selectin antagonists and pharmaceuticals having antiinflammatory activity prepared therefrom | |
| US5936076A (en) | αgalactosylceramide derivatives | |
| JP6259887B2 (ja) | グリコスフィンゴ脂質の調製及びその使用の方法 | |
| EP0666268B1 (en) | Novel sphingoglycolipid and use thereof | |
| EP0609437B1 (en) | Novel sphingoglycolipid and use thereof | |
| RU2369612C2 (ru) | Новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и их применение | |
| CA2140013C (en) | Pharmaceutical compositions containing galactosylceramides | |
| US6503885B1 (en) | Carboxymethylgalactose derivatives | |
| ES2223447T3 (es) | Derivados de monosacaridos como inhibidores de la adhesion celular. | |
| US6413936B1 (en) | Glycomimetics as selectin antagonists and pharmaceuticals having antiinflammatory activity | |
| KR19980703171A (ko) | 퓨코펩티드 | |
| Bhuta et al. | Analogs of chloramphenicol: circular dichroism spectra, inhibition of ribosomal peptidyltransferase, and possible mechanism of action | |
| WO1992019632A1 (en) | Trifluoromethyl analogs of fucose and uses thereof | |
| JP4555466B2 (ja) | 置換されたテトラヒドロピラン誘導体、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| MXPA05002285A (es) | Acido 6r-(3,6-dideoxi-l-arabino-hexopiranosiloxi)heptanoico, su proceso de preparacion y su efecto dauer. | |
| Charon et al. | Synthesis and in vitro activities of a spacer-containing glycophospholipid ligand of a lipopolysaccharide receptor involved in endotoxin tolerance | |
| FR2931480A1 (fr) | Analogues synthetiques de phosphatidyl-myo-inositol mannosides pourvus d'une active inhibitrice de la reponse inflammatoire | |
| KOBAYASHI et al. | Synthesis of 2-Deoxy-2-[(2S, 3R)-(2-fluoro-3-hydroxytetradecanoyl) amino]-3-O-[(3R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-D-glucopyranose 4-(Dihydrogen Phosphate) and 2-Deoxy-2-[(2R, 3S)-(2-fluoro-3-hydroxytetradecanoyl) amino]-3-O-[(3R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-D-glucopyranose 4-(Dihydrogen Phosphate) | |
| Miranda et al. | Bifunctional compound and its use in immunotherapy | |
| ES2324137B2 (es) | Tiofucosidos conteniendo prolinas hidroxiladas. sintesis y usos de los mismos. | |
| JP2008525421A (ja) | モノサッカリド誘導体 | |
| Foote | Structural modification of E. Coli lipid A and KDO-lipid IVA | |
| JPH08198891A (ja) | シアル酸誘導体と、シアル酸転移酵素阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110724 |