ES2324137B2 - Tiofucosidos conteniendo prolinas hidroxiladas. sintesis y usos de los mismos. - Google Patents
Tiofucosidos conteniendo prolinas hidroxiladas. sintesis y usos de los mismos. Download PDFInfo
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Abstract
Tiofucósidos conteniendo prolinas hidroxiladas,
síntesis y usos de los mismos.
Compuesto que comprende un tiofucósido
conteniendo prolinas hidroxiladas. La invención también se refiere
al método de obtención de dicho compuesto y a su aplicación en el
tratamiento de alteraciones o desórdenes en los que intervienen
selectinas, como, por ejemplo, procesos inflamatorios, cáncer,
artritis, trombosis, dermatitis, inflamaciones pulmonares o
afecciones cardíacas.
Description
Tiofucósidos conteniendo prolinas hidroxiladas,
síntesis y usos de los mismos.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula general (I), además de su procedimiento de obtención y
su aplicación en el tratamiento de alteraciones o desórdenes en los
que intervienen selectinas, como, por ejemplo, procesos
inflamatorios, cáncer, artritis, trombosis, dermatitis,
inflamaciones pulmonares o afecciones cardíacas.
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Las selectinas son glicoproteínas dependientes
del ión Ca^{2+} que se encuentran en las membranas de las
superficies celulares. Constituyen una familia de tres lectinas que
inician la adhesión de los leucocitos a las plaquetas o a las
células endoteliales. Una de sus características es que presentan
un dominio de lectina-NH_{2} terminal, el cual
interviene en el J reconocimiento de carbohidratos. Las tres
selectinas se denominan de acuerdo con el tipo de célula en la que
se identificó cada una originalmente. Selectinas E identificada en
células endoteliales; selectina P, descubierta en plaquetas
activadas; y selectina L, reconocida como marcador de la superficie
celular en leucocitos. Cada una de las selectinas interviene como un
factor clave en etapas relacionadas con la adhesión y el
reconocimiento celular.
En particular, se ha estudiado ampliamente el
papel de las selectinas como moléculas de adhesión celular en
procesos inflamatorios (Sperandio, M. FEBS J. 2006, vol.
273, pp. 4377-4389). Cuando ha habido una invasión
por un patógeno bacteriano o cuando se ha producido un daño tisular,
tiene lugar el reclutamiento de leucocitos y migración hacia el
sitio dañado permitiéndoles efectuar su acción inmunológica
(Springer, T. A. Annu. Rev. Physiol. 1995, vol. 57, pp.
827-872). Este reclutamiento comienza con la
captura y traslado de los leucocitos circulantes hacia el endotelio
dañado y continúa con el rodamiento de los mismos sobre la
superficie endotelial de las plaquetas lo que precede a la
adhesión. Estos procesos están mediados por las selectinas
expresadas en las vénulas del endotelio activado, las cuales se
unen a determinados carbohidratos presentes en la superficie de los
leucocitos, que actúan como ligandos de las selectinas. Si bien
esta unión es relativamente baja, es suficiente para funcionar como
un freno biológico que desacelera y facilita el rodamiento de los
leucocitos sobre la célula endotelial. La interacción de selectinas
con los ligandos de carbohidratos situados en los leucocitos tiene
como misión principal facilitar la unión tenue de los leucocitos al
endotelio durante los primeros estadios de la inflamación u otros
procesos relacionados. Esta interacción adherente, leve y
transitoria permite que las células rueden a lo largo de la pared
vascular endotelial. Después de esta interacción, los leucocitos
pueden separarse totalmente de las células endoteliales o unirse
completamente mediante la acción de las integrinas, adentrándose en
el tejido (Khan, A. et al., I. Microcirculation 2003,
vol. 10, pp. 351-358). El rodamiento de los
leucocitos es una etapa importante en el reclutamiento de los
mismos ya que permite obtener un contacto íntimo entre los
leucocitos y la superficie del endotelio. Este fenómeno hace que se
desencadenen las señales específicas para su infiltración en los
tejidos para fagocitar los organismos invasores combatiendo la
infección (Panés et al., Inmmunol. 2003, vol. 22, pp.
203-214).
Sin embargo, el excesivo reclutamiento de
leucocitos en lugar de beneficiar puede perjudicar ya que conduce a
procesos inflamatorios que pueden originar afecciones crónicas como
artritis reumatoide, inflamaciones intestinales o pulmonares, daños
cardíacos, dermatitis, etc. (Satoh, T. et al., Eur. J.
Immunol. 2002, vol. 32, pp.1274-1281).
Los ligandos de selectinas constituyen por tanto
un factor determinante e importante en el reclutamiento efectivo de
leucocitos. Dichos ligandos son oligosacáridos pequeños sialilados
y fucosilados como el sialil Lewis X (sLex)
(NeuAc\alpha(2\rightarrow3)Gal\beta(1\rightarrow4)[Fuc\alpha(1\rightarrow3)]GlcNAc\beta1),
el cual es un tetrasacárido terminal de ciertas glicoproteínas
(Foxall, C. et al. J. Cell Biol. 1992, vol. 117, pp.
895-902; Foxall, C. et al., J. Cell
Biol. 1992, vol. 119, pp. 215-227; Varki, A.,
Curr. Opin. Cell Biol. 1992, vol. 257, pp.
257-266; Renkonen, R., Adv. Exp. Med. Biol.
1998, vol. 435, pp. 63-73).
Los oligosacáridos que contengan el grupo
SLex-R, inhiben la adhesión de los leucocitos a E-
y P-selectinas (Polley et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 1991, vol. 88, pp. 6224-6228;
Foxall, C. et al., J. Cell Biol. 1992, vol. 117, pp.
895-902; Rosen, S. D, Annu Rev Immunol. 2004,
vol. 22, pp. 129-156). Las bases estructurales que
controlan el reconocimiento de estos glicoconjugados por parte de
las selectinas han sido ampliamente estudiadas (Ernst, B. et
al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, vol. 34, pp.
1841-1844; Veluraja, K. et al., J. Biomol.
Struct. Dyn. 2005, vol. 23, pp. 101-111;
Beauharnois, M., E. Biochemistry 2005, vol. 44, pp.
9507-9519; Wong, C.-H. et al., J. Mol.
Struct. 2002, vol. 602(60), pp. 215-222;
WO 0189531A1).
Es importante destacar que los ligandos que
posean alta afinidad frente a selectinas no solamente pueden llegar
a ser fármacos eficaces en el tratamiento de procesos inflamatorios
sino también de otros procesos mediados por selectinas como cáncer
(Alessandro, R. et al., Int. J. Cancer 2007, vol.
121, pp. 528-535), diabetes (Haubner, F. et
al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007, vol. 360, pp.
560-565), obesidad (Franco, C. et al., J.
Clin. Endocrinol. Metanol. 2007, vol. 92, pp.
2644-2647), hipertensión y afecciones cardíacas
(Varughese, G. I. et al., J. Int. Med. 2007, vol.
261, pp. 384-391) o trombosis (Ay, C. et al.,
Clin. Chem. 2007, vol. 53, pp.
1235-1243.
También se ha demostrado que el reconocimiento
entre L-selectinas y determinados carbohidratos
desempeña un papel relevante en el proceso de gestación porque
interviene en el anidamiento del embrión en el útero (Prakobphol,
A. et al., Developmental Biol. 2006, vol. 298, pp.
107-117).
El propio SLex como fármaco presenta los
inconvenientes de una baja afinidad hacia las selectinas, una
síntesis química o enzimática costosa dado el alto número de
reacciones sofisticadas implicadas, y una baja biodisponibilidad ya
que dada su estructura oligosacarídica es sensible a la hidrólisis
ácida y enzimática (Bendas, G., Mini-Rev. Med.
Chem. 2005, vol. 5, pp. 575-584; Kaila, N.
et al., Med. Res. Rev. 2002, vol. 22, pp.
566-601) De acuerdo con esto y para soslayar los
anteriores inconvenientes se han diseñado miméticos del SLex. La
mayoría de ellos implican modificaciones del propio SLex en donde
se ha sustituido una, dos o tres unidades de azúcar por el
farmacóforo adecuado. (Kunz, H. et al., Angew. Chem. Int.
Ed. 2007, vol. 46, pp. 2108-2111; Guindon, Y.,
J. Am. Chem. Soc. 2005, vol. 127, pp.
554-558). También se han publicado aproximaciones
multivalentes con algunos miméticos (Thoma, G. et al.,
Synthesis 2005, pp. 1491-1495; Ali, M.,
Norman, K. E. et al., Faseb J. 2004, vol. 18, pp.
152-154). Debido al interés de aplicabilidad de
estos productos, existen patentes relacionadas: US2006241022A1;
US6111084A).
Con la idea de obtener fármacos de utilidad
clínica, se han preparado y estudiado estructuralmente miméticos
del SLex con enlaces estables frente a la hidrólisis ácida y
enzimática como son los enlaces C-C y
C-S. Cabe destacar entre ellos los
C-glicósidos y C-disacáridos
(Jiménez-Barbero, J. et al., Eur. J. Org.
Chem. 2007, pp. 645-654; Guindon, Y. et
al., J. Am. Chem. Soc. 2005, vol. 127, pp.
554-558). El empleo de S-glicósidos
y tio-disacáridos en este tipo de miméticos es
mucho más escaso y se limita a pocos ejemplos (Witczak, Z. et
al., Mini Rev. Med. Chem. 2003, vol. 3, pp.
271-280; US5919769A)
Todos los compuestos mencionados en los
anteriores artículos o patentes contienen una función ácido
carboxílico que mimetiza la unidad de ácido acetilneuramínico
presente en el SLex natural. (Su acción ha sido recientemente
tratada en el artículo de revisión: Tizt, A. et al.,
Chimia, 2007, vol. 61, pp. 194-197). La
sustitución del grupo carboxilato por otros grupos cargados como
sulfatos, sulfonatos, fosfonatos o fosfatos origina moléculas con
similar actividad (Brandley, B. K. et al.,
Glycobiology 1993, vol. 3, pp. 633-639;
Ohmoto, H. et al., J. Med. Chem. 1996, vol. 39, pp.
1339-1343; W09831697A1; W09809976A1).
Todos estos modelos se acogen a un modelo
inicial de interacción ligando-selectinas en el que
un grupo carboxilato cargado negativamente del ligando o inhibidor
interacciona con un grupo cargado positivamente de la selectina,
concretamente con el grupo guanidino del residuo Arg97
(aproximación "a" en la siguiente figura) (Wong C.-H. et
al., Chem. Rev. 1998, vol. 98, pp.
833-862). Sin embargo, la resolución de la
estructura de rayos X de un complejo
E-selectina/SLex (Somers, W. S. Cell, 2000,
vol. 103, pp. 467-479) junto con cálculos
mecánico-cuánticos (Pichierri, F. Bioorg. Med.
Chem., 2002, vol. 10, pp. 2751-2757), indican
que la interacción del grupo carboxilato del ligando con la
selectina es una interacción por puente de hidrógeno entre el grupo
carbonilo de la función ácido carboxílico del SLex y los grupos NH
de los residuos Arg97 y Tyr48 (aproximación "b" en la siguiente
figura).
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Esto abre las puertas hacia el diseño y
preparación de nuevos ligandos de selectinas no cargados en los que
la función ácido carboxílico está mimetizada por otras funciones
neutras como ésteres o amidas.
La presente invención se refiere a la
preparación y evaluación biológica de tiofucósidos no cargados que
muestran afinidad por E- y P-selectinas en un rango
mM bajo de IC_{50}. La presencia de un átomo de S en el enlace
glicosídico (S-conjugados) es novedosa en este tipo
de compuestos y su aplicabilidad, lo que le da una mayor
estabilidad y solubilidad en medios acuosos comparados con sus
análogos O-conjugados. El carácter neutro les
confiere la capacidad de inhibir específicamente las interacciones
ligando-selectina. Presentan también actividad
anticáncer en líneas celulares.
Los compuestos de la presente invención son
glicósidos no cargados que incorporan una unidad de fucosa, un
enlace tioglicosidico y aminoácidos no proteinogénicos en el
aglicón. Dichos compuestos se acogen a un nuevo modelo (A) que
reúne los requisitos estructurales adecuados para producir una
nueva generación de antagonistas de selectinas, y que mejora los
modelos existentes en el estado de la técnica anterior, (Wong, C.-H.
et al., Chem. Rev. 1998, vol. 98, pp.
833-862) en cuanto a su simplicidad, viabilidad
sintética y menor coste.
Algunos de los compuestos obtenidos que derivan
de dicho modelo presentan afinidad por E y P selectinas y actividad
anti-cáncer en líneas celulares, actúan por tanto
como miméticos del SLe^{X}:
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Donde: S, unión tioglicosídica; E,
espaciadores simples; AAs-OH, prolinas
polihidroxiladas; y Neu, grupo que mimetiza al ácido
neuramínico presente en el SLe^{X}.
\newpage
Mediante el término "glicósido" se hace
referencia a carbohidratos que llevan sustituyentes en el carbono
anomérico C-1, que tiene carácter de acetal o
hemiacetal. El término "L-fucosa" se refiere al
monosacárido CH_{3}-(CHOH)_{4}-CHO que
presenta la siguiente estructura cíclica:
El término "tio" indica un átomo de azufre
en el C-1. El término "aglicón" denota el
sustituyente que va unido a dicho átomo de azufre.
El C-1 puede tener las
configuraciones S y R, que se expresan también y
respectivamente como \alpha (1) y \beta (2). Se denotan también
como epímeros por ser isómeros que difieren solamente en la
configuración de uno de sus carbonos, siendo configuración la
disposición en el espacio de cada sustituyente del carbono.
El término "no cargado" se refiere a que no
existe un grupo -COOH que en medio básico pueda formar un
carboxilato cargado negativamente: -COO^{\ominus}.
Por tanto, un primer aspecto de la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) o
cualquiera de sus sales:
donde:
X se selecciona del grupo que comprende
-OR^{4} -NHR^{4}, R^{4} se selecciona del grupo que comprende
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo
(C_{6}-C_{12}), preferiblemente R^{4} es un
alquilo C_{4}, más preferiblemente n-butilo ó
t-butilo;
R1^{1} se selecciona del grupo que comprende H
ó -COCH_{3} (Ac), preferiblemente R^{1} es hidrógeno (H);
R^{2} se selecciona del grupo que comprende H,
-CH_{2}OH ó -CH_{3} (Me), preferiblemente R^{2} es
hidrógeno;
R^{3} se selecciona del grupo que comprende
alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), preferiblemente R^{3} es un
alquilo no sustituido, más preferiblemente R^{3} es un alquilo
C_{3}, y aún más preferiblemente n-propilo;
"a" es 1 ó 2, preferiblemente "a" es
1. Si a = 1 indicaría un grupo -OH unido al C-3' ó
al C-4' del anillo, y si a = 2 indicaría dos grupo
-OH unidos a C-3' y C-4';
"b" es 0 ó 1, preferiblemente "b" es
O. Si b = 0 indicaría derivados de prolinas, y si b = 1 indicaría
derivados de homoprolinas; e
Y se selecciona del grupo que comprende H ó
-COOR^{5}, donde R^{5} se selecciona del grupo que comprende
alquilo (C_{1}-C_{6}) ó arilo
(C_{6}-C_{12}), preferiblemente Y es hidrógeno
o R^{5} es un alquilo (C_{1}-C_{6}), y más
preferiblemente R^{5} es un metilo.
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En estos compuestos de fórmula general (I) la
configuración del carbono del enlace tioglicosidico puede ser
S o R.
Una realización preferida de la presente
invención, comprende compuestos sulfóxidos ó sulfonas obtenidos
mediante la oxidación del átomo de S de cualquiera de los
compuestos de fórmula general (I).
En la presente invención el término
"alquilo" se refiere a cadenas carbonadas alifáticas, lineales
o ramificadas, sustituidas o no sustituidas. Cuando se hace
referencia a un alquilo C_{1}-C_{6} se entiende
que dicho grupo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo (Me), etilo (Et), n-propilo,
i-propilo, n-butilo (Bu),
t-butilo (Bu^{t}), n-pentilo,
etc.
Por "cicloalquilo" se refiere en la
presente invención a cadenas carbonadas alifáticas cíclicas. Cuando
se hace referencia a un cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, se entiende que dicho grupo tiene
entre 3 y 6 átomos de carbono, por ejemplo el grupo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo ó ciclohexilo.
Por "arilo" se refiere en la presente
invención a una cadena carbocíclica aromática. Cuando se hace
referencia a un grupo arilo C_{6}-C_{12} se
entiende que dicho grupo tiene de 6 a 12 átomos de carbonos, por
ejemplo fenilo, naftilo.
La presente invención además se refiere a la
preparación de glicósidos no cargados que incorporan una unidad de
L-fucosa, un enlace tioglicosídico, y aminoácidos
no proteinogénicos en el aglicón.
Así, un segundo aspecto de la presente invención
se refiere a un método de obtención del compuesto de fórmula
general (I) que comprende los siguientes pasos:
- a.
- acoplamiento de cualquiera de los siguientes compuestos de fórmula general (III) ó (IV) (llamados tiofucosil derivados) con el compuesto de fórmula general (II) (derivados hidroxi-prolínicos u homoprolínicos):
- \quad
- R^{6} es seleccionado del grupo que comprende H, alquilo (C_{1}-C_{4}) ó arilo (C_{6}); P^{1} es un grupo protector; y R^{1}, R^{2}, a y b están definidos en la reivindicación 1.
En este paso (a) se obtiene el compuesto de
fórmula general (V):
- b.
- acoplamiento de los compuestos obtenidos en el paso (a) con derivados mono-protegidos de los ácidos malónico, succínico o glutámico. Estos derivados son compuestos de estructura general X-OC-R^{3}-COOH donde X es un grupo O-alquilo u O-arilo, y R^{3} está definido anteriormente, es decir, es un grupo -(CH_{2})_{n}, donde n = 1,2,3;
- c.
- liberación de los grupos protectores del compuesto obtenido en el paso (b) para la obtención del compuesto de fórmula (I) (R^{1} = COCH_{3}; Y = H; y X = OH) o tratamiento del compuesto del paso (b) con una base débil para la obtención del compuesto de fórmula (I) (X = -OR^{4}; R^{1} = H; e Y = H).
En una realización preferida del método de la
invención, además comprende el siguiente paso:
- d.
- acoplamiento del compuesto obtenido en (c) (compuestos de estructura general (I) (R^{1} = COCH_{3}; Y = H; y X = OH)) con aminas, que pueden ser alifáticas o aromáticas, para obtener compuestos de fórmula general (I) (X = -NR^{4}).
El método de obtención de los compuestos de
fórmula general (IV), tiofucosil aminoácidos, podría comprender los
siguientes pasos:
- a.
- reacción de L-fucosa peracetilada (CH_{3}CH-(CHOCOCH_{3})_{3}-O-CHOCOCH_{3}) con HBr en CH_{3}COOH para obtener acetobromofucosa (CH_{3}CH-(CHOCOCH_{3})_{3}-O-CHBr);
- b.
- reacción del compuesto obtenido en (a) con derivados del aminoácido L-cisteína N- y O- protegido (grupos protectores) y con una base, en condiciones de catálisis de transferencia de fase.
- c.
- Eliminación de los grupos protectores para dar los compuestos de fórmula general (IV).
El término "tiofucosil derivados" o
"S-fucosil derivados" indica la existencia de
sustituyentes unidos al átomo de S. Estos sustituyentes incluyen
cadenas carbonadas lineales o cíclicas o aromáticas terminadas en un
grupo amino (NH_{2}) que se encuentra protegido con un grupo
protector, indicando grupo protector a los grupos que se puedan
introducir en un grupo funcional (en este caso NH_{2}) y que se
pueda quitar fácilmente para volver a generar el mismo grupo
NH_{2}. Este grupo será punto de anclaje para la unión de
cualquier cadena de aminoácidos, peptídica o proteínica. En este
sentido, los tiofucosil derivados que lo contienen, son material de
partida para la producción de glicoconjugados sintéticos en donde el
péptido o la proteína se unen al azúcar por un átomo de azufre, es
decir, neo-tio-glicoconjugados.
Se entiende por derivados
hidroxi-prolínicos e hidroxihomoprolínicos aquellos
compuestos que contienen un anillo saturado de 5 eslabones
(pirrolidina) conteniendo un átomo de nitrógeno, el cual lleva
grupos COOH (prolinas)/
CH_{2}OOOH(homoprolinas), -OH, -CH_{3} y -CH_{2}OH como sustituyentes.
CH_{2}OOOH(homoprolinas), -OH, -CH_{3} y -CH_{2}OH como sustituyentes.
R^{2} = H, -CH^{3}, -CH_{2}OH, a = 1 ó 2,
b = 0 ó 1. Se entiende por D- y L-prolina los
aminoácidos relacionados cuya estructura se indican:
Los compuestos de fórmula general (I) son
capaces de inhibir la interacción SLex/selectinas
[SLex-BSA/E-selectina;
SLex-PSGL-1-gamma/P-selectina],
con afinidad frente a selectinas en el rango mM.
Es interesante señalar que en los ensayos de
inhibición realizados el tetrasacárido natural SLex inhibe la
interacción frente a E-selectinas en el rango mM
siendo inactivo frente a las P-selectinas.
Otro aspecto de la invención, comprende el uso
del compuesto de fórmula general (I) como productos miméticos del
tetrasacárido natural sialil Lewis X (SLex).
Particularmente, la invención se refiere a los
métodos de producción de tales compuestos, dando buenos resultados
de inhibición frente E- y P- selectinas y de actividad
anti-cáncer en líneas celulares.
Los compuestos de la presente invención que
derivan de dicho modelo (A), son moléculas neutras, estables frente
a la degradación por proteasas por incorporar aminoácidos no
proteinogénicos, estables frente a la hidrólisis ácida o enzimática
por la presencia de un enlace S-glicosídico, versátiles por
la posibilidad de oxidación del S a los correspondientes sulfóxidos
y sulfonas y más solubles en agua que los análogos oxigenados.
Además, incorporan grupos aromáticos lo que es favorable para su
interacción con proteínas.
Los compuestos no cargados (X=OR) de la presente
invención mostraron una afinidad frente a E- y
P-selectinas análoga a los cargados negativamente
los cuales, en condiciones fisiológicas, provienen de los
compuestos con (X =OH). Los compuestos aniónicos tienen la
posibilidad de interaccionar con los restos catiónicos de otras
proteínas, mientras que los no cargados presentan mayor
selectividad frente a determinadas proteínas.
Otro aspecto de la presente invención, se
refiere al compuesto de fórmula general (I) para su uso como
medicamento.
Aún otro aspecto más de la presente invención,
se refiere a un compuesto de fórmula general (I) para su uso en el
tratamiento de enfermedades que cursen con afinidad frente a a E- y
P-selectinas. Estas enfermedades pueden ser
procesos inflamatorios, cáncer, artritis, trombosis, dermatitis,
inflamaciones pulmonares o afecciones cardíacas.
Es decir, el compuesto de fórmula general (I) se
puede utilizar para la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades que cursen con afinidad frente a E- y
P-selectina.
En una realización preferida el compuesto de la
invención, compuesto de fórmula general (I), tiene afinidad frente
a E- y P-selectinas en un rango de concentraciones
mM y puede actuar como agente anticancerígeno en un rango de
concentración \muM.
Así, otro aspecto de la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que comprende cualquier
compuesto de fórmula general (I) además de un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
"Los vehículos aceptables
farmacéuticamente" incluyen cualquier vehículo que por sí mismo
no induzca la producción de anticuerpos perjudiciales al individuo
que recibe la composición. Los vehículos adecuados son,
típicamente, grandes macromoléculas lentamente metabolizadas tales
como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos
poliglicólicos, aminoácidos polímeros, copolímeros de aminoácidos,
agregados lípidos de trehalosa (tales como gotitas de aceite o
liposomas), y partículas de virus inactivos. Dichos vehículos son
bien conocidos por los expertos en la técnica. Adicionalmente,
pueden estar presentes substancias auxiliares, tales como agentes
humectantes o emulsificantes, substancias tamponadoras del pH, y
similares.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se
pretende que sean limitativos de la presente invención.
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que ponen de
manifiesto los procedimientos de obtención de los compuestos de
fórmula general (I) y su posterior aplicabilidad.
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Se pasó HCl_{(g)} durante 20 minutos a través
de un matraz que contenía 35 ml de ácido tioacético (AcSH) a 0ºC. A
la disolución saturada obtenida, se añadió L-fucosa
(3 g, 18.2 mmoles), se agitó a 0ºC durante 10 min y posteriormente
durante 4 h a temperatura ambiente. Al cabo de este tiempo, la
mezcla se evaporó a sequedad y el crudo resultante se acetiló (15 ml
(CH_{3}CO)_{2}O/15 ml Piridina (C_{6}H_{5}N: Py) y
DMAP [4-dimetilaminopiridina,
4-(CH_{3})_{2}C_{6}H_{4}N] en cantidades catalíticas
durante una noche. La mezcla resultante se evaporó a sequedad, el
crudo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y se lavó con HCl (1M,
40 ml), disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (40 ml) y agua
(40 ml). La fase orgánica obtenida se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró a sequedad. El crudo obtenido se purificó mediante
columna de cromatografía de gel de sílice (AcOEt:Eter de petróleo,
1:4\rightarrow41:2) obteniéndose primero el
\alpha-1-tiofucósido peracetilado
(1) (2.85 g, 45%) y luego su anómero (2) (1.27 g, 20%) ambos como
aceites amarillos. Una vez separados los compuestos (1) y (2) se
utilizaron independientemente. (Esquema 1).
Las reacciones que se detallan en adelante a
partir del compuesto (1) son igualmente aplicables al compuesto
(2).
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Una disolución de
1,2,3,4-tetra-O-acetil-L-fucopiranosa
(13) (1 g, 3 mmoles) se disolvió en AcOH (4 mL), se enfrió a 0ºC y
se adicionó HBr/AcOH (3 mL) gota a gota. Tras 1 h a temperatura
ambiente, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se vertió
sobre agua-hielo, extrayendo la fase acuosa varias
veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad,
obteniéndose el bromuro de
1,2,3,4-tetra-O-acetil-\alpha-L-fucopiranosilo
(14) (1 g, 84%) que se utilizó directamente en el siguiente paso de
reacción. (Esquema 4).
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del
\alpha-1-tiofucósido, compuesto
(1), (379 mg, 1.09 mmoles) y
N-Boc-2-bromo-etilamina
(3)
(Boc = -COOC(CH_{3})_{3}) (235 mg, 1.05 mmoles) en dimetilformamida (DMF) seca (6 ml), se añadió dietilamina (0.7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante l h a temperatura ambiente. Al cabo de este tiempo se evaporó el disolvente y el crudo de reacción se purificó en columna de cromatografía de gel de sílice (AcOEt:Eter de petróleo, 1:2), obteniéndose el compuesto (4) (400 mg, 82%) como un aceite incoloro (Esquema 2).
(Boc = -COOC(CH_{3})_{3}) (235 mg, 1.05 mmoles) en dimetilformamida (DMF) seca (6 ml), se añadió dietilamina (0.7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante l h a temperatura ambiente. Al cabo de este tiempo se evaporó el disolvente y el crudo de reacción se purificó en columna de cromatografía de gel de sílice (AcOEt:Eter de petróleo, 1:2), obteniéndose el compuesto (4) (400 mg, 82%) como un aceite incoloro (Esquema 2).
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}, 298 K, J Hz, \delta ppm)\delta 5.67 (d,
1H, J_{1,2} = 5.2, H-1), 5.28 (br. d,
J_{3,4} = 3.3, H-4), 5.20 (dd, 1H,
J_{2,3} = 10.9, H-2), 5.18 (dd, 1H,
H-3), 4.90 (s ancho, 1H, -NHBoc), 4.45 (q,
J_{4,CH} = 6.5, 1H, H-5),
3.33-3.26 (m, 2H, H-2'a y
H-2'b),
2.60-2.79-2.60 (m, 2H,
H-1'a y H-1'b), 2.16 (s, 3H,
CH_{3}CO-), 2.07 (s, 3H, CH_{3}CO-), 1.99 (s, 3H,
CH_{3}CO-), 1.44 (s, 9H, ((CH_{3})3C-),
1.16 (d, 3H, CH_{3} de fucosa).
^{13}C-NMR (75 MHz,
CDCl_{3}, 298 K, \delta ppm)\delta 170.5, 170.2, 169.9 (3
-COO-), 155.6 (-CO- de Boc), 82.8 (C-1),
79.5 ((CH_{3})C-), 70.8 (C-4), 68.5
(C-3), 67.9 (C-2), 65.0
(C-5), 40.2 (C-2'), 30.9
(C-1'), 28.4 ((CH_{3})_{3}C-),
20.8, 20.6, 20.5 (3 CH_{3}CO-), 15.9 (CH_{3} de
fucosa).
FABMS m/z 472 (15%,
[M+Na]^{+})
HRFABMS calculado para
C_{19}H_{31}NO_{9}SNa 472.1617, encontrado 472.1627.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del bromuro de
1,2,3,4-tetra-O-acetil-\alpha-L-fucopiranosilo,
compuesto (14), (0.74 g, 1.869 mmoles) en AcOEt (15 mL) se adicionó
una disolución del éster metilico de la
N-(terc-butoxicarbonil)-L-cisteína
(15) (0.33 g, 1.40 mmoles) en Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% (15
mL). Ala mezcla se añadió TBAHS (1.8 g, 5.34 mmoles) y se agitó
vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 h. Seguidamente la
mezcla se diluyó con AcOEt y se lavó con disolución acuosa saturada
de NaHCO_{3} y de NaCl. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (AcOEt: éter de petróleo, 1:2) obteniéndose el derivado (16)
(0.66 g, 93%) (Esquema 4).
A una disolución de los derivados (4) ó (16)
(200 mg) en diclorometano (8 ml) se añadió ácido trifluoroacético
(TFA) (2 ml) para liberar el grupo protector y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Al cabo de
este tiempo se evaporó el disolvente a sequedad originando los
compuestos (5) ó (17) de manera cuantitativa. Estos compuestos se
emplearon directamente en el siguiente paso sin previa purificación
(Esquemas 2 y 4, respectivamente).
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, R^{2}, R^{3}, a, b, X e Y están
definidos anteriormente.
Se disolvió el bloque de síntesis (5)/(17) (0.71
mmol) en DMF (5 ml) y se añadió sucesivamente el correspondiente
derivado hidroxi-prolínico o
hidroxi-homoprolínico N-protegido con el
grupo Fmoc (fluorenilmetoxicarbonil) (0.785 mmol),
diisopropiletilamina (488 \muL, 2.856 mmoles) y PyBOP
(hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-il-oxi)tripirrolidinofosfonio)
(404 mg, 0.785 mmol). La mezcla se dejó evolucionar a temperatura
ambiente durante 5 h. A continuación se evaporó a sequedad y el
residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1N, con
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con NaCl saturado. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (éter: acetona 7:1)
obteniéndose el correspondiente derivado de estructura general (V)
(75-85%) (Esquemas 3 y 4).
FABMS m/z 707 (100%,
[M+Na]^{+}).
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}, 350 K, J Hz, \delta ppm)\delta
7.85 (d, 2H, J = 7.6, H-ar), 7.64 (d, 2H,
J = 7.3, H-ar), 7.41 (t, 2H, J = 7.3,
H-ar), 7.31 (t, 2H, J = 7.3,
H-ar), 5.58 (d, 1H, J_{1,2} = 5,
H-1), 5.18 (s ancho, 1H, H-4), 5.13
(dd, 1H, J_{2,3} = 10.8, H-2), 5.09 (d
ancho, 1H, H-3), 4.4 (s muy ancho, 1H,
H-5), 4.35-4.10 (m, 5 H,
H-2'', H-4'', -CH_{2}- de Fmoc y
-CH- de Fmoc), 3.51 (dd, 1H, J_{5''a,5''b} = 11.0,
J_{5''a,4''} = 4.6, H-5''a), 3.40 (d ancho,
1H, H-5''b), 3.25 (m, 2H, H-2'a y
H-2'b), 2.61 (m, 2H, H-1'a y
H-1'b), 2.11 (s, 3H, CH_{3}CO-), 1.98 (s,
3H, CH_{3}CO-), 1.95 (m, 2H, H-3''a y
H-3''b), 1.92 (s, 3H, CH_{3}CO-), 1.04 (s
muy ancho, 3H, CH_{3} de fucosa).
^{13}C-NMR (125 MHz,
DMSO-d_{6}, 350 K, J Hz, \delta ppm)\delta
171.4 (-CONH-), 169.6, 169.1, 168.9 (3 CH_{3}COO-),
143.5, 140.3, 127.2, 126.6, 124.7, 119.6 (6
C-aromat.), 81.6 (C-1), 70.2
(C-4), 67.7, 67.6, 67.1, 66.4 (C-2,
C-3, C-4'', CH_{2} de Fmoc), 64.5
(C-5), 58.7 (C-2''), 54.3
(C-5''), 46.5 (CH de Fmoc), 39.5 (bajo DMSO,
C-3''), 38.4 (C-2'), 28.8
(C-1'), 19.9, 19.8, 19.7 (3 CH_{3}CO-),
15.1 (CH_{3} de fucosa).
HRFABMS calculado para
C_{34}H_{40}N_{2}O_{11}SNa 707.2251, encontrado
707.2269.
El compuesto de estructura general (V) (0.276
mmol) se disolvió en DMF (5 mL), se añadió dietilamina (1.1 mL) y
la mezcla se dejó evolucionar a temperatura ambiente durante 20
min. Se evaporó a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en DMF
(3.5 mL) y se le añadió sucesivamente una disolución del
mono-terc-butil éster de cualquiera
de los ácidos glutárico/succínico/malónico (0.33 mmol) en DMF (3.5
mL), diisopropiletilamina (114 \muL, 0.66 mmol) y PyBOP (172 mg,
0.33 mmol). La mezcla se dejó evolucionar a temperatura ambiente
durante 3 h. A continuación se evaporó a sequedad y el residuo se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1 N, con disolución
acuosa saturada de NaHCO_{3} y con NaCl saturado. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a
sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (éter:acetona 5:1) obteniéndose el
correspondiente derivado de estructura general (I) (con R^{1} =
CH_{3}CO-) (60-70%).
El derivado de estructura general (I) (X =
OBu^{t}, Y = H, R^{1} = CH_{3}CO-, R^{2} = H, R^{3} =
-(CH_{2})_{3}-, a = 1, b = 0) (160 mg, 0.253 mmol) se
disolvió en Bu^{t}OH:Et_{3}N:H_{2}O (2:1:1, 4 ml) y la mezcla
se agitó durante un día a temperatura ambiente. A continuación, el
disolvente se evaporó a sequedad y el crudo se purificó en columna
de cromatografía de gel de sílice (diclorometano:metanol, 8:1)
obteniéndose el compuesto (10) (90 mg, 70%) como una espuma blanca
(Esquema 3).
[\alpha]_{D} = -177 (1.2, MeOH)
^{1}H-NMR (300 MHz,
CD_{3}OD, 298 K, J Hz, \delta ppm, mezcla de
rotámeros) rotámero mayoritario\delta 5.36 (d,
1H, J_{1,2} = 5.6, H-1),
4.51-4.43 (m, 2 H, H-2'' y
H-4''), 4.29 (q, 1H, J_{5,CH} = 6.6
H-5), 4.06 (dd, 1H, J_{2,3} = 10.1,
H-2), 3.75 (dd, 1H, J_{5''a,4''} = 4.4,
J_{5''a,5''b} = 10.9, H-5''a), 3.67 (d
ancho, 1H, H-4), 3.60 (dd, 1H, J_{3,4} =
3.2, H-3), 3.52 (d ancho, 1H,
H-5''b), 3.43 (m, 2H, H-2'a y
H-2'b), 2.77-2.65 (m, 2H,
H-1'a y H-1'b), 2.42 (t, 2H,
J_{2''',3'''} = 7.6, H-2'''),* 2.32 (t,
2H, J_{3''',4'''} = 7.4, H-4'''),
2.27-1.83 (m, 4H, H-3''a,
H-3''b y H-3'''), 1.46 (s, 9H,
(CH_{3})3C-), 1.24 (d, 3H, -CH_{3} de fucosa).
^{13}C-NMR (75 MHz,
CD_{3}OD, 298 K, \delta ppm, mezcla de rotámeros) rotámero mayoritario\delta 175.1, 175.0, 174.7 (3 -CO),
88.4 (C-1), 82.0
(-C(CH_{3})_{3}), 73.9 (C-4), 72.9
(C-3), 71.3 (C-4''), 70.0
(C-2), 68.7 (C-5), 60.9
(C-2''), 57.0 (C-5''), 41.0
(C-2'), 39.8 (C-3''), 36.0
(C-4'''),* 35.0 (C-2'''),* 31.1
(C-1'), 28.9 ((CH_{3})_{3}C-),
21.8 (C-3'''), 17.1 (-CH_{3} de fucosa).
FABMS m/z 506 (100%,
[M+Na]^{+}).
HRFABMS calculado para
C_{22}H_{35}N_{2}O_{9}SNa 529.2195, encontrado
529.2196.
Se disolvió el compuesto (10) (65 mg, 0.128
mmoles) en una disolución de ácido trifluoroacético en
diclorometano (20%, 5 ml) y la mezcla se dejó evolucionar a
temperatura ambiente durante 20 min. Al cabo de este tiempo se
evaporó el disolvente a sequedad, obteniéndose (11) como un sólido
blanco de manera cuantitativa (Esquema 3).
[\alpha]_{D} = -59 (0.75,
H_{2}O)
^{1}H-NMR (300 MHz,
D_{2}O, 298 K, J Hz, \delta ppm, mezcla de
rotámeros) rotámero mayoritario\delta 5.36 (d,
1H, J_{1,2} = 5.6, H-1), 4.51 (m, 1H,
H-4''), 4.39 (t, 1H, J_{2'',3''a} =
J_{2'',3''b} = 8.6, H-2''), 4.28 (q, 1H,
J_{5,CH} = 6.6, H-5), 4.00 (dd, 1H,
J_{2,3} = 10.4, H-2), 3.74 (m, 2H,
H-5''a y H-4), 3.64 (dd, 1H,
J_{3,4} = 3.3, H-3), 3.58 (d ancho, 1H,
J_{5''a,5''b} = 11.6, H-5''b),
3.44-3.32 (m, 2H, H-2'a y
H-2'b), 2.78-2.65 (m, 2H,
H-1'a y H-1'b),
2.44-1.79 (m, 8H, H-2''',
H-3''', H-4''',
H-3''a y H-3''b),* 2.32 (t, 2H,
J_{3''',4'''} = 7.4, H-4'''),
2.27-1.83 (m, 4H, H-3''a,
H-3''b y H-3'''), 1.16 (d, 1H,
-CH_{3} de fucosa).
^{13}C-NMR (75 MHz,
D_{2}O, 298 K, \delta ppm, mezcla de rotámeros) rotámero mayoritario\delta 180.0 (-COOH), 176.6, 176.0 (2
-CONH-), 88.2 (C-1), 73.6 (C-4),
72.2 (C-3), 71.6 (C-4''), 69.6,
(C-2), 69.3 (C-5), 61.1
(C-2''), 57.4 (C-5''), 41.1
(C-2'), 39.4 (C-3''), 35.0
(C-4'''),* 34.8 (C-2'''),* 31.5
(C-1'), 21.5 (C-3'''), 17.3
(-CH_{3} de fucosa).
FABMS m/z 473 (100%,
[M+Na]^{+}).
HRFABMS calculado para
C_{18}H_{30}N_{2}O_{9}SNa 473.1570, encontrado
473.1581.
El procedimiento seguido para la síntesis de
(11\beta) es análogo al seguido en la síntesis de su epímero
(11), excepto que se empleó el compuesto (2), en lugar del
compuesto (1), como producto de partida para la síntesis.
[\alpha]_{D} = -10 (c 1.4, MeOH)
^{13}C-NMR (75 MHz,
CD_{3}OD, 298 K, \delta ppm, mezcla de rotámeros) rotámero mayoritario\delta 177.0 (-COOH), 174.7, 174.2 (2
-CONH-), 87.5 (C-1), 76.4 (C-4),
76.2 (C-3), 73.3 (C-4''), 71.2
(C-2), 70.8 (C-5), 60.5
(C-2''), 56.6 (C-5''), 40.0
(C-2'), 39.3 (C-3''), 34.5
(C-4'''),* 33.9 (C-2'''),* 30.5
(C-1'), 21.2 (C-3'''), 17.1
(-CH_{3} de fucosa).
FABMS m/z 473 (100%,
[M+Na]^{+}).
HRFABMS calculado para
C_{18}H_{30}N_{2}O_{9}SNa 473.1570, encontrado
473.1588.
El derivado de estructura general (I) (X =
OBu^{t}, Y = H, R^{1} = CH_{3}CO-, R^{2} = H, R^{3} =
-(CH_{2})_{3}-, a = 1, b = 0) (79 mg, 0.125 mmol) se
disolvió en una disolución de ácido trifluoroacético en
diclorometano (20%, 5 ml) y la mezcla se dejó evolucionar durante
30 minutos. Al cabo de este tiempo el disolvente se evaporó a
sequedad. El crudo obtenido anteriormente disuelto en
dimetilformamida (1.5 ml) se añadió sobre una disolución de
butilamina (25 \mul, 0.21 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (42 mg, 0.31 mmol), y EDCl
(60 mg, 0.31 mmol) en dimetilformamida (1.5 ml) a 0ºC. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, el
disolvente se evapora a sequedad, el crudo se diluyó con
diclorometano (40 ml) y se lavó con disolución acuosa de HCl (1M,
15 ml), disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 ml), y
disolución acuosa saturada de NaCl (15 ml). La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad.
El crudo se purificó en columna cromatográfica de gel de sílice
(diclorometano:metanol, 12:1\rightarrow10:1) obteniéndose el
derivado de estructura general (I) (X = -NHBu, Y = H, R^{1} =
CH_{3}CO-, R^{2} = H, R^{3} = -(CH_{2})_{3}-, a =
1, b = 0, 60 mg, 76%). Este producto se disolvió en una disolución
de MeOH:Et_{3}N:H_{2}O (2:1:1, 3 ml) y se dejó evolucionar a
temperatura ambiente durante una noche, al cabo de este tiempo se
evaporó el disolvente a sequedad, obteniéndose el compuesto (12) de
manera cuantitativa como un sólido blanco (Esquema 3).
^{1}H-NMR (300 MHz,
CD_{3}OD, 298 K, J Hz, \delta ppm, mezcla de
rotámeros) rotámero mayoritario\delta 5.37 (d,
1H, J_{1,2} = 5.7, H-1),
4.58-4.43 (m, 2H, H-4'' y
H-2''), 4.29 (q, 1H, J_{5,CH} = 6.4,
H-5), 4.06 (dd, 1H, J_{2,3} = 10.1,
H-2), 3.74 (dd, 1H, J_{5''a,5''b} = 11.0,
J_{5''a,4''} = 4.3, H-5''a), 3.67 (d ancho,
1H, H-4), 3.60
(dd, 1H, J_{3,4} = 3.4,
H-3), 3.53 (d ancho, 1H, H-5''b),
3.43 (t, 2H, J_{2',1'a} = J_{2',1'b} = 7.0,
H-2'a y H-2'b), 3.19 (t, 2H, J =
6.7, CH_{2} de Bu), 2.80-2.61 (m, 2H,
H-1'a y H-1'b), 2.41 (t, 2H,
J_{2''',3'''} = 7.2, H-2'''a y
H-2'''b),* 2.25 (t, 2H, J_{4''',3'''} =
7.0, H-4'''a y H-4'''b),* 2.20 (m,
1H, H-3''a), 2.06 (m, 1H, H-3''b),
1.92 (m, 2H, H-3'''a y H-3'''b),
1.54-1.45 (m, 2H, CH_{2} de Bu),
1.41-1.31 (m, 2H, CH_{2} de Bu), 1.24 (d, 3H,
CH_{3} de fucosa), 0.95 (t, 3H, J = 7.2, CH_{3} de
Bu).
^{13}C-NMR (75 MHz, CD3OD,
298 K, \delta ppm, mezcla de rotámeros) rotámero
mayoritario \delta 176.0, 175.2, 174.6 (3 -CONH-), 88.3
(C-1), 73.9 (C-4), 72.9
(C-3), 71.3 (C-4''), 70.0,
(C-2), 68.7 (C-5), 61.0
(C-2''), 57.1 (C- 5''), 40.9 (C-2'),
40.6 (-CH_{2}- de Bu), 39.8 (C-3''), 36.6
(C-4'''),* 34.9 (C-2'''),* 33.0
(-CH_{2}- de Bu), 31.1 (C-1'), 22.7
(C-3m), 21.6 (-CH_{2}- de Bu), 17.1 (-CH_{3} de
fucosa), 14.6 (-CH_{3} de Bu).
FABMS m/z 528 (50%,
[M+Na]^{+}).
HRFABMS calculado para
C_{22}H_{39}N_{3}O_{8}SNa 528.2356, encontrado
528.2348.
*Señales intercambiables.
La preparación de los compuestos de fórmula
general (I) (Y = COOalquilo) (como ejemplo compuesto (18)) se
realizó de manera análoga pero partiendo de derivados de
tiofucosilamino ácidos (como ejemplo compuesto (17)). Para la
preparación de éstos se empleó fucosa peracetilada (13) como
sustancia de partida que se transformó en el
1-bromoderivado (14) por tratamiento con HBr en
CH_{3}COOH. Después se hace reaccionar con el aminoácido
L-cisteína N- y O- protegido (15) en condiciones de
transferencia de fase, que produjo (16) en un 93% de rendimiento. La
eliminación del grupo protector Boc
(COOC(CH_{3})_{3} con ácido trifluoroacético
acuoso al 20% (TFA) originó el tiofucoaminoácido
O-protegido (17), tal y como se describió
anteriormente. La transformación de (17) en (18) es análoga a lo
descrito anteriormente para transformar el compuesto (7) en (12).
(Esquema 2). Se entiende transferencia de fase un procedimiento
experimental que utiliza como medio de reacción un disolvente
orgánico y uno acuoso, inmiscibles entre sí, y un catalizador que
es un compuesto soluble en ambas fases que pone en contacto para
reaccionar las sustancias disueltas en cada una de las fases
inmiscibles (Esquema 4).
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A continuación se detallan los esquemas de
síntesis de los compuestos anteriormente descritos.
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Esquema 1. Ejemplo de preparación de los
compuestos (1) y (2). [AcSH es CH_{3}COSH, Ac_{2}O es
CH_{3}COOCOCH_{3} y Py es piridina].
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Esquema 2. Ejemplo de preparación de los
compuestos (4) y (5).
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Esquema 3. Ejemplo de preparación de compuestos
(9), (10), (11) y (12). La síntesis de los compuestos epímeros en
C-1 (\beta-análogos) de (9), (10),
(11) y (12) se realiza de manera análoga pero partiendo del
compuesto (2).
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Esquema 4. Ejemplo de preparación del compuesto
de fórmula general (I) (donde Y = COOR) (18). El compuesto (15)
tiene la fórmula:
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SLex-BSA 2.3 \mug/ml ó
PSGL1/IgG quimera 5 \mug/ml se incubaron en
96-celdillas a 4ºC, se lavaron con PBS 0.1 %BSA
0.05%Tween-20 y entonces se inmovilizaron con
PBS-BSA 2% durante 2 h a 37ºC. Después del lavado,
las celdas se incubaron durante 4 h a temperatura ambiente con
E-selectina/\mu (1 Ug/ml) ó
P-selectina/\mu (5 \mug/ml) precomplejada con
inmunoglobulina biotinilada de macho cabrío
anti-humana IgM (0.5 \mug/ml) y
estreptavidina-HRPO (0.6 \mug/ml) en presencia del
compuesto que se analizó. Después de repetidos lavados, la unión o
anclaje a la selectina se reveló con hidrocloruro de
o-fenilendiamina (0.67 mg/ml, Sigma) en presencia de
0.16\textperthousand H_{2}O_{2}. La reacción se paró con
H_{2}SO_{4} 3M. OD se leyó a 490 nm.
Los valores de IC_{50} se calcularon usando el
programa Prism de GraphPad®.
Con este protocolo el SLex natural presenta
IC_{50} de 0.7 mM frente a E-selectinas, siendo
inactivo frente a P-selectinas.
Las líneas celulares humanas se obtuvieron de
ATCC (American Type Culture Collection).
A-549, cáncer de pulmón - ATCC #
CCL-185
HT-29, adenocarcinoma de colon -
ATCC # HTB-38
MDA-MB 231, adenocarcinoma de
mama- ATCC # HTB-26
Todas las líneas celulares se mantuvieron en
DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) en un medio de cultivo
suplementado con 10% FBS (serum de feto de buey), 2 mM
L-glutamina y 100 Unidad/mL penicilina y
estreptomicina a 37ºC y 5% CO_{2}. Los cultivos por triplicado se
incubaron durante 72 horas en presencia y en ausencia de los
compuestos a analizar (a 10 concentraciones típicamente
comprendidas entre 10 a 0.0026 \mug/mL).
Siguiendo un método descrito previamente
(Skehan, P., et al., J. Natl. Cancer Inst., 1990,
vol. 82, pp. 1107-1112), se utilizó un ensayo
colorimétrico basado en el uso de sulforodamina B, el cual fue
adaptado para medidas cuantitativas de crecimiento celular y
viabilidad.
GI_{50}: Concentración que origina la
inhibición del 50% de crecimiento.
Los valores de inhibición frente a E- y
P-selectinas y frente al cáncer en líneas
celulares, de algunos de los derivados se muestran a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (17)
1. Compuesto de fórmula general (I) o cualquiera
de sus sales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
X se selecciona del grupo que comprende
-OR^{4} -NHR^{4}, donde R^{4} se selecciona del grupo que
comprende hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o
arilo (C_{6}-C_{12}),
R^{1} se selecciona del grupo que comprende H
ó -COCH_{3} (Ac);
R^{2} se selecciona del grupo que comprende H,
-CH_{2}OH ó -CH_{3};
R^{3} se selecciona del grupo que comprende
alquilo (C_{1}-C_{6}) ó cicloalquilo
(C_{3}-C_{6});
"a" es 1 ó 2;
"b" es 0 ó 1; e
Y se selecciona del grupo que comprende H o
-COOR^{5}, donde R^{5} se selecciona del grupo que comprende
alquilo (C_{1}-C_{6}) ó arilo
(C_{6}-C_{12}).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde
R^{1} es hidrógeno.
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, donde R^{4} es hidrógeno ó alquilo
(C_{4}).
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde R^{2} es hidrógeno.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde a es 1.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde b es 0.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, donde R^{3} es un alquilo (C_{3}).
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, donde Y es hidrógeno ó -COOCH_{3}.
\newpage
9. Método de obtención del compuesto de fórmula
general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que
comprende:
- a.
- acoplamiento de cualquiera de los siguientes compuestos de fórmula general (III) ó (IV) con el compuesto de fórmula general (II):
- \quad
- R^{6} es seleccionado del grupo que comprende H, alquilo (C_{1}-C_{4}) ó arilo (C_{6}); P^{1} es un grupo protector; y R^{1}, R^{2}, a y b están definidos en la reivindicación 1.
- b.
- acoplamiento de los compuestos obtenidos en el paso (a) con derivados mono-protegidos de los ácidos malónico, succínico o glutárico;
- c.
- liberación de los grupos protectores del compuesto obtenido en el paso (b) o tratamiento del compuesto del paso (b) con una base débil.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Método según la reivindicación anterior, que
además comprende:
- d.
- acoplamiento del compuesto obtenido en (c) con aminas.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto de fórmula general (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso como
medicamento.
12. Compuesto de fórmula general (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el
tratamiento de enfermedades que cursen con afinidad frente a E- y
P-selectinas.
13. Compuesto según la reivindicación anterior
donde las enfermedades se seleccionan del grupo que comprende
procesos inflamatorios, cáncer, artritis, trombosis, dermatitis,
inflamaciones pulmonares o afecciones cardíacas.
14. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13, como agente anticancerígeno en un rango
de concentración \muM.
15. Uso del compuesto de fórmula general (I)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la elaboración
de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que cursen
con afinidad frente a E- y P-selectinas.
16. Uso del compuesto de fórmula general (I)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como productos
miméticos del sialil Lewis X (SLe^{X}).
17. Composición farmacéutica que comprende
cualquier compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, además de un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200703049A ES2324137B2 (es) | 2007-11-14 | 2007-11-14 | Tiofucosidos conteniendo prolinas hidroxiladas. sintesis y usos de los mismos. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200703049A ES2324137B2 (es) | 2007-11-14 | 2007-11-14 | Tiofucosidos conteniendo prolinas hidroxiladas. sintesis y usos de los mismos. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2324137A1 ES2324137A1 (es) | 2009-07-30 |
| ES2324137B2 true ES2324137B2 (es) | 2010-02-12 |
Family
ID=40886013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200703049A Active ES2324137B2 (es) | 2007-11-14 | 2007-11-14 | Tiofucosidos conteniendo prolinas hidroxiladas. sintesis y usos de los mismos. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2324137B2 (es) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5614615A (en) * | 1995-03-21 | 1997-03-25 | The Scripps Research Institute | Sialyl Lewis X mimetics incorporating fucopeptides |
-
2007
- 2007-11-14 ES ES200703049A patent/ES2324137B2/es active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| X ZHU et al, ORGANIC LETTERS 2004, vol. 6, n$^{o}$ 7, páginas 1083-1085. "{}Synthesis of novel S-Neoglycopeptides from glycosylthiomethyl derivatives"{}, resumen. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2324137A1 (es) | 2009-07-30 |
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