ES2325567B2 - Tiofucosidos conteniendo polihidroxialquil-furanos. sintesis y usos delos mismos. - Google Patents
Tiofucosidos conteniendo polihidroxialquil-furanos. sintesis y usos delos mismos. Download PDFInfo
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Abstract
Tiofucósidos conteniendo
polihidroxialquil-furanos, síntesis y usos de los
mismos.
Compuesto que comprende un tiofucósido
conteniendo polihidroxialquil-furanos. La invención
también se refiere al método de obtención de dicho compuesto y a su
aplicación en el tratamiento de alteraciones o desórdenes en los
que intervienen selectinas, como, por ejemplo, procesos
inflamatorios, cáncer, artritis, trombosis, dermatitis,
inflamaciones, pulmonares o afecciones cardiacas.
Description
Tiofucósidos conteniendo
polihidroxialquil-furanos, síntesis y usos de los
mismos.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula general (I), además de su procedimiento de obtención y
su aplicación en el tratamiento de alteraciones o desórdenes en los
que intervienen selectinas, como por ejemplo, procesos
inflamatorios, cáncer, artritis, trombosis, dermatitis,
inflamaciones pulmonares o afecciones cardía-
cas.
cas.
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Las selectinas son glicoproteínas dependientes
del ión Ca^{2+} que se encuentran en las membranas de las
superficies celulares. Constituyen una familia de tres lectinas que
inician la adhesión de los leucocitos a las plaquetas o a las
células endoteliales. Una de sus características es que presentan
un dominio de lectina-NH_{2} terminal, el cual
interviene en el reconocimiento de carbohidratos. Las tres
selectinas se denominan de acuerdo con el tipo de célula en la que
se identificó cada una originalmente. Selectina E identificada en
células endoteliales; selectina P, descubierta en plaquetas
activadas; y selectina L, reconocida como marcador de la superficie
celular en leucocitos. Cada una de las selectinas interviene como
un factor clave en etapas relacionadas con la adhesión y el
reconocimiento celular.
En particular, se ha estudiado ampliamente el
papel de las selectinas como moléculas de adhesión celular en
procesos inflamatorios (Sperandio, M. FEBS J. 2006, vol.
273, pp. 4377-4389). Cuando ha habido una invasión
por un patógeno bacteriano o cuando se ha producido un daño tisular,
tiene lugar el reclutamiento de leucocitos y migración hacia el
sitio dañado, permitiéndoles efectuar su acción inmunológica
(Springer, T. A. Annu. Rev. Physiol 1995, vol. 57, pp.
827-872). Este reclutamiento comienza con la
captura y traslado de los leucocitos circulantes hacia el endotelio
dañado y continúa con el rodamiento de los mismos sobre la
superficie endotelial de las plaquetas lo que precede a la
adhesión. Estos procesos están mediados por las selectinas
expresadas en las vénulas del endotelio activado, las cuales se
unen a determinados carbohidratos presentes en la superficie de los
leucocitos, que actúan como ligandos de las selectinas. Si bien
esta unión es relativamente baja, es suficiente para funcionar como
un freno biológico que desacelera y facilita el rodamiento de los
leucocitos sobre la célula endotelial. La interacción de selectinas
con los ligandos de carbohidratos situados en los leucocitos tiene
como misión principal facilitar la unión tenue de los leucocitos al
endotelio durante los primeros estadios de la inflamación u otros
procesos relacionados. Esta interacción adherente, leve y
transitoria permite que las células rueden a lo largo de la pared
vascular endotelial. Después de esta interacción, los leucocitos
pueden separarse totalmente de las células endoteliales o unirse
completamente mediante la acción de las integrinas, adentrándose en
el tejido (Khan, A. et al., I. Microcirculation 2003,
vol. 10, pp. 351-358). El rodamiento de los
leucocitos es una etapa importante en el reclutamiento de los
mismos ya que permite obtener un contacto íntimo entre los
leucocitos y la superficie del endotelio. Este fenómeno hace que se
desencadenen las señales específicas para su infiltración en los
tejidos para fagocitar los organismos invasores combatiendo la
infección (Panés et al., Inmmunol. 2003, vol. 22, pp.
203-214).
Sin embargo, el excesivo reclutamiento de
leucocitos en lugar de beneficiar puede perjudicar ya que conduce a
procesos inflamatorios que pueden originar afecciones crónicas como
artritis reumatoide, inflamaciones intestinales o pulmonares, daños
cardíacos, dermatitis, etc. (Satoh, T. et al., Eur. J.
Immunol. 2002, vol. 32, pp.1274-1281).
Los ligandos de selectinas constituyen por tanto
un factor determinante e importante en el reclutamiento efectivo de
leucocitos. Dichos ligandos son oligosacáridos pequeños sialilados
y fucosilados como el sialil Lewis X (sLex) (NeuAc\alpha(2
\rightarrow 3)Gal\beta(1 \rightarrow
4)[Fuc\alpha(1 \rightarrow 3)]GlcNAc\beta1), el cual es
un tetrasacárido terminal de ciertas glicoproteínas (Foxall, C.
et al. J. Cell Biol. 1992, vol. 117, pp.
895-902; Foxall, C. et al., J. Cell
Biol. 1992, vol. 119, pp. 215-227; Varki, A.
Curr. Opin. Cell Biol. 1992, vol. 257, pp.
257-266; Renkonen, R Adv. Exp. Med. Biol.
1998, vol. 435, pp. 63-73).
\newpage
Los oligosacáridos que contengan el grupo
SLex-R, inhiben la adhesión de los leucocitos a E-
y P-selectinas (Polley et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 1991, vol. 88, pp. 6224-6228;
Foxall, C. et al., J. Cell Biol. 1992, vol. 117, pp.
895-902; Rosen, S. D, Annu Rev Immunol. 2004,
vol. 22, pp. 129-156). Las bases estructurales que
controlan el reconocimiento de estos glicoconjugados por parte de
las selectinas han sido ampliamente estudiadas (Ernst, B. et
al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, vol. 34, pp.
1841-1844; Veluraja, K. et al., J. Biomol.
Struct. Dyn. 2005, vol. 23, pp. 101-111;
Beauharnois, M., E. Biochemistry 2005, vol. 44, pp.
9507-9519; Wong, C.-H. et al., J. Mol.
Struct. 2002, vol. 602(60), pp. 215-222;
WO 0189531 A1).
Es importante destacar que los ligandos que
posean alta afinidad frente a selectinas no solamente pueden llegar
a ser fármacos eficaces en el tratamiento de procesos inflamatorios
sino también de otros procesos mediados por selectinas como cáncer
(Alessandro, R. y otros, Int. J. Cancer 2007, 121,
528-535), diabetes (Haubner, F. et al.,
Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007, vol. 360, pp.
560-565), obesidad (Franco, C. et al., J.
Clin. Endocrinol. Metanol. 2007, vol. 92, pp.
2644-2647), hipertensión y afecciones cardíacas
(Varughese, G. I. et al., J. Int. Med. 2007, vol.
261, pp. 384-391) o trombosis (Ay, C. et al.,
Clin. Chem. 2007, vol. 53, pp.
1235-1243).
También se ha demostrado que el reconocimiento
entre L-selectinas y determinados carbohidratos
desempeña un papel relevante en el proceso de gestación porque
interviene en el anidamiento del embrión en el útero (Prakobphol,
A. et al., Developmental Biol. 2006, vol. 298, pp.
107-117).
El propio SLex como fármaco presenta los
inconvenientes de una baja afinidad hacia las selectinas, una
síntesis química o enzimática costosa dado el alto número de
reacciones sofisticadas implicadas, y una baja biodisponibilidad ya
que dada su estructura oligosacarídica es sensible a la hidrólisis
ácida y enzimática (Bendas, G., Mini-Rev. Med.
Chem. 2005, vol. 5, pp. 575-584; Kaila, N.
et al., Med. Res. Rev. 2002, vol. 22, pp.
566-601) De acuerdo con esto y para soslayar los
anteriores inconvenientes se han diseñado miméticos del SLex. La
mayoría de ellos implican modificaciones del propio SLex en donde
se ha sustituido una, dos o tres unidades de azúcar por el
farmacóforo adecuado. (Kunz, H. et al., Angew. Chem. Int.
Ed. 2007, vol. 46, pp. 2108-2111; Guindon, Y.,
J., Am. Chem. Soc. 2005, vol. 127, pp.
554-558). También se han publicado aproximaciones
multivalentes con algunos miméticos (Thoma, G. et al..
Synthesis 2005, pp. 1491-1495; Ali, M.,
et al. Faseb J. 2004, vol. 18, pp. 152-154).
Debido al interés de aplicabilidad de estos productos, existen
patentes relacionadas como por ejemplo, US 2006241022 A1;
US6111084A.
Con la idea de obtener fármacos de utilidad
clínica, se han preparado y estudiado estructuralmente miméticos
del SLex con enlaces estables frente a la hidrólisis ácida y
enzimática como son los enlaces C-C y
C-S. Cabe destacar entre ellos los
C-glicósidos y C-disacáridos
(Jiménez-Barbero, J. et al., Eur. J. Org.
Chem. 2007, pp. 645-654; Guindon, Y. et
al., J. Am. Chem. Soc. 2005, vol. 127, pp.
554-558). El empleo de S-glicósidos
y tio-disacáridos en este tipo de miméticos es
mucho más escaso y se limita a pocos ejemplos (Witczak, Z. et
al., Mini Rev. Med. Chem. 2003, vol. 3, pp.
271-280).
Todos los compuestos mencionados en los
anteriores artículos o patentes contienen una función ácido
carboxílico que mimetiza la unidad de ácido acetilneuramínico
presente en el SLex natural. (Su acción ha sido recientemente
tratada en el artículo de revisión: Tizt, A. et al.,
Chimia, 2007, vol. 61, pp. 194-197). La
sustitución del grupo carboxilato por otros grupos cargados como
sulfatos, sulfonatos, fosfonatos o fosfatos origina moléculas con
similar actividad (Brandley, B. K. et al.,
Glycobioloqy 1993, vol. 3, pp. 633-639;
Ohmoto, H. et al., J. Med. Chem. 1996, vol. 39, pp.
1339-1343; WO9831697A1; W09809976A1).
Todos estos modelos se acogen a un modelo
inicial de interacción ligando-selectinas en el que
un grupo carboxilato cargado negativamente del ligando o inhibidor
interacciona con un grupo cargado positivamente de la selectina,
concretamente con el grupo guanidino del residuo Arg97
(aproximación "a" en la siguiente figura) (Wong C.-H. et
al., Chem. Rev. 1998, vol. 98, pp.
833-862). Sin embargo, la resolución de la
estructura de rayos X de un complejo
E-selectina/SLex (Somers, W. S. Cell, 2000,
vol. 103, pp. 467-479) junto con cálculos
mecánico-cuánticos (Pichierri, F. Bioorg. Med.
Chem., 2002, vol. 10, pp. 2751-2757), indican
que la interacción del grupo carboxilato del ligando con la
selectina es una interacción por puente de hidrógeno entre el grupo
carbonilo de la función ácido carboxílico del SLex y los grupos NH
de los residuos Arg97 y Tyr48 (aproximación "b" en la
siguiente figura).
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Esto abre las puertas hacia el diseño y
preparación de nuevos ligandos de selectinas no cargados en los que
la función ácido carboxílico está mimetizada por otras funciones
neutras como ésteres o amidas.
La presente invención se refiere a la
preparación y evaluación biológica de tiofucósidos no cargados que
muestran afinidad por E- y P-selectinas. Su
actividad se consigue a concentraciones bajas en el rango mM de
IC_{50}. La presencia de un átomo de azufre (S) en el enlace
glicosídico (S-conjugados) es novedosa en este tipo
de compuestos y también su aplicabilidad. Estos compuestos con S (o
sus formas oxidadas, sulfonas o sulfóxidos), presentan una mayor
estabilidad y solubilidad en medios acuosos comparados con sus
análogos O-conjugados. El carácter neutro les
confiere la capacidad de inhibir específicamente las interacciones
ligando-selectina. Presentan también actividad
anticáncer en líneas celulares.
Los compuestos de la presente invención son
glicósidos no cargados que incorporan una unidad de fucosa, un
enlace tioglicosídico y aminoácidos no proteinogénicos en el
aglicón. Dichos compuestos se acogen a un nuevo modelo (A) que
reúne los requisitos estructurales adecuados para producir una
nueva generación de antagonistas de selectinas, y que mejora los
modelos existentes en el estado de la técnica anterior (Wong, C.-H.
et al., Chem. Rev. 1998, 98,
833-862), en cuanto a su simplicidad, viabilidad
sintética y menor coste de producción.
Los primeros compuestos obtenidos que derivan de
dicho modelo presentan afinidad por E y P selectinas y actividad
anti-cáncer en líneas celulares, actúan por tanto
como miméticos del SLe^{x}:
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Donde: S, representa la unión
tioglicosídica; E, espaciadores simples;
AAs-OH, aminoácidos polihidroxilados y
Neu es el grupo que mimetiza al ácido neuramínico presente
en el SLe^{x}.
Mediante el término "glicósido" se hace
referencia a carbohidratos que llevan sustituyentes en el carbono
anomérico C-1, que tiene carácter de acetal o
hemiacetal. El término "L-fucosa" se refiere al
monosacárido CH_{3}-(CHOH)_{4}-CHO que
presenta la siguiente estructura cíclica:
El témino "tio" indica un átomo de azufre
en el C-1. El término "aglicón" denota el
sustituyente que va unido a dicho átomo de azufre.
El C-1 puede tener las
configuraciones S y R, que se expresan también y respectivamente
como \alpha (1) y \beta (2). Se denotan también como epímeros
por ser isómeros que difieren solamente en la configuración de uno
de sus carbonos, siendo configuración la disposición en el espacio
de cada sustituyente del carbono.
El término "no cargado" se refiere a que no
existe un grupo -COOH que en medio básico pueda formar un
carboxilato cargado negativamente: -COO^{\ominus}.
Por tanto, un primer aspecto de la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) o
cualquiera de sus sales:
donde:
- R^{1}
- está seleccionado entre hidrógeno o un grupo -COCH_{3} (Ac), preferiblemente R^{1} es hidrógeno;
- R^{2}
- está seleccionado de la lista que comprende un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), sustituido o no sustitudo, ó un grupo arilo (C_{6}-C_{12}), sustituido o no sustituido, preferiblemente R^{2} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) y más preferiblemente es un grupo metilo o etilo;
- R^{3}
- puede ser cualquiera de los grupos (g1) ó (g2) siguientes:
donde:
X es un grupo -OR^{4} ó un grupo -NHR^{4}.
R^{4} se selecciona de entre la lista que comprende hidrógeno, un
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), sustituido o no
sustituido, ó un grupo arilo (C_{6}-C_{12}),
sustituido o no sustituido. Preferiblemente R^{4} es un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), y más preferiblemente
R^{4} es un grupo etilo;
W es un grupo
-(CH_{2})_{b}-CH_{3} con un valor de
"b" de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, preferiblemente b es 0;
y
"a" puede ser 1, 2 o 3, obteniéndose
cadenas del tipo -(CHOH)_{a}-.
En estos compuestos de fórmula general (I) la
configuración del carbono del enlace tioglicosidico puede ser
S o R.
Una realización preferida de la presente
invención, comprende compuestos sulfóxidos ó sulfonas obtenidos
mediante la oxidación del átomo de S de cualquiera de los
compuestos de fórmula general (I).
En la presente invención el término
"alquilo" se refiere a cadenas carbonadas alifáticas, lineales
o ramificadas. Cuando se hace referencia a un alquilo
C_{1}-C_{6} se entiende que dicho grupo tiene de
1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo (Me), etilo (Et),
n-propilo (Pr), i-propilo
(Pr^{i}), n-butilo Bu^{i}),
t-butilo (Bu^{t}), n-pentilo,
etc.
En la presente invención el término
"cicloalquilo" se refiere a cadenas carbonadas alifáticas
cíclicas. Cuando se hace referencia a un cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, se entiende que dicho grupo tiene
entre 3 y 6 átomos de carbono, por ejemplo el grupo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo ó ciclohexilo.
Por "arilo" se refiere en la presente
invención a una cadena carbocíclica aromática. Cuando se hace
referencia a un grupo arilo C_{6}-C_{12} se
entiende que dicho grupo tiene de 6 a 12 átomos de carbonos, por
ejemplo fenilo.
En una realización preferida, el compuesto de la
invención tiene la siguiente fórmula general (II):
Es decir, R^{3} es el grupo g1. Cuando
"a" es 1 incluye las configuraciones R y S en el
carbono del grupo (-CHOH-)_{1}, cuando "a" es 2 incluye las
configuraciones eritro o treo en los dos carbono de
los grupos (-CHOH-CHOH-), y cuando "a" es 3
que incluye en los tres carbonos de los grupos
(-CHOH-CHOH-CHOH-) las
configuraciones arabino, lixo, ribo o xilo.
Las configuraciones eritro y treo
se asocian con la configuración de los dos carbonos centrales de los
carbohidratos de 4C eritrosa y treosa; y las configuraciones
arabino, lixo, ribo y xilo se asocian con la
configuración de los tres carbonos centrales de los carbohidratos
de 5C arabinosa, lixosa, ribosa y xilosa.
En otra realización preferida, el compuesto de
la invención tiene la fórmula general (III):
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Es decir, R^{3} es el grupo g2. En este caso,
cuando "a" es 2 incluye las configuraciones eritro y
treo en los dos carbono de los grupos
(-CHOH-CHOH-), y cuando "a" es 3 que incluye en
los tres carbonos de los grupos
(-CHOH-CHOH-CHOH-) las
configuraciones arabino, lixo, ribo o xilo.
La presente invención además, se refiere a la
preparación de estos glicósidos no cargados que incorporan una
unidad de L-fucosa, un enlace tioglicosídico, y
aminoácidos no proteinogénicos en el aglicón.
Así, un segundo aspecto de la presente invención
se refiere a un método de obtención del compuesto de fórmula
general (I) que comprende el acoplamiento de los compuestos de
fórmula general (IV), llamados tiofucosil derivados:
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con derivados de aminopolihidroxialquilfuroilo.
El acoplamiento se produce con el grupo amino sustituido en la
cadena poliólica, bien en el carbono más próximo al furano cuando
R^{3} es el grupo g1
(XCO-OC_{4}H-[CH(NH_{2})-
(CHOH)_{a}-CH_{2}OH]) o bien en el más
alejado cuando R3 es el grupo g2
(XCO-OC_{4}H-[(CHOH)_{a}-CH_{2}NH_{2}]).
En esta fórmula general R^{5} es H o un grupo
protector y R^{1} y R^{2} como han sido definidos
anteriormente.
El término "tiofucosil derivados" o
"S-fucosil derivados" indica la existencia de
sustituyentes unidos al átomo de S. Estos sustituyentes incluyen
cadenas carbonadas lineales o cíclicas o aromáticas terminadas en un
grupo carboxilo (COOH) que se encuentra protegido con un grupo
protector, indicando "grupo protector" a los grupos que se
puedan introducir en un grupo funcional (en este caso COOH) y que
se pueda quitar fácilmente para volver a generar el mismo grupo
COOH. Este grupo será punto de anclaje para la unión de cualquier
cadena de aminoácidos, peptídica o proteínica. En este sentido, los
tiofucosil derivados que lo contienen, son material de partida para
la producción de glicoconjugados sintéticos en donde el péptido o
la proteína se unen al azúcar por un átomo de azufre, es decir,
neo-tio-glicoconjugados.
El término
aminopolihidroxialquil-furoato de etilo denota
compuestos que contienen furano (anillo de 5 eslabones y aromático
conteniendo oxígeno), el cual lleva como uno de sus sustituyentes,
un grupo COX (X = OCH_{2}CH_{3}) y una cadena
amino-polihidroxialquílica
CH(NH_{2})-(CHOH)_{a}-CH_{2}OH]
para los compuestos tipo (1-APHFE) de fórmula
general:
[XCO-(W)-OC_{4}H-[CH(NH-_{2})-(CHOH)_{a}-CH_{2}OH]
y [(CHOH)_{a}-CH_{2}NH_{2}] para los
compuestos tipo (4-APHFE) de fórmula general
[XCO-(W)-OC_{4}H-[(CHOH)_{a}-CH_{2}NH_{2}].
En ambos tipos W es una cadena alquílica de CH_{3} a
C_{10}H_{21}. Estos compuestos se obtienen a partir de un
monosacárido de 4, 5, 6 o 7 átomos de C por reacción con un
compuesto
X-CO-CH_{2}-CO-W
y funcionalización de la cadena polihidroxialquílica en condiciones
descritas (J. Org. Chem. 2003, 68,
4138-4150; Synlett 2006,
1327-1330, ya citados).
El método de obtención del tiofucosil derivado
de la invención, el compuesto de fórmula (IV), se lleva a cabo
mediante las siguientes etapas:
a) reacción de la L-fucosa
(CH_{3}-(CHOH)_{4}-CHO) con un tioácido,
por ejemplo CH_{3}COSH en presencia de HCl gas y a continuación
tratamiento con un anhídrido de ácido carboxílico, como por ejemplo
CH_{3}CO-O-CO-CH_{3}
y piridina (C_{5}H_{5}N), para obtener una mezcla de epímeros de
1- tiofucosa peracetilada;
b) La separación cromatográfica de los isómeros
\alpha y \beta obtenidos en la etapa (a);
c) reacción de cualquiera de los isómeros
separados en la etapa anterior (b) con un bromo derivado de fórmula
Z-CH_{2}-CH_{2}-Br
en donde Z grupo COO-protegido, indicando protegido
que tiene un grupo protector que puede ser eliminado
fácilmente.
d) eliminación del grupo protector de los
compuestos obtenidos en el paso anterior (c);
e) eliminación de los grupos protectores
remanentes de la etapa anterior (d), siempre que sea necesario,
y
f) desacilación de Zemplén, obteniéndose el
compuesto de fórmula (IV) con R^{1} = H; R^{2}=
CH_{2}-CH_{2}; R^{3} = H en el ejemplo
indicado.
Particularmente, la invención se refiere a los
métodos de producción de tales compuestos y sus resultados de
inhibición frente E- y P-selectinas y de actividad
anti-cáncer en líneas celulares.
Los compuestos de la presente invención que
derivan de dicho modelo (A), son moléculas neutras, estables frente
a la degradación por proteasas por incorporar aminoácidos no
proteinogénicos, estables frente a la hidrólisis ácida o enzimática
por la presencia de un enlace S-glicosídico,
versátiles por la posibilidad de oxidación del S a los
correspondientes sulfóxidos y sulfonas y más solubles en agua que
los análogos oxigenados. Además, incorporan grupos aromáticos lo
que es favorable para su interacción con proteínas.
Los compuestos no cargados (X=OR) de la presente
invención mostraron una afinidad frente a E- y
P-selectinas análoga a los cargados negativamente
los cuales, en condiciones fisiológicas, provienen de los
compuestos con (X=OH). Los compuestos aniónicos tienen la
posibilidad de interaccionar con los restos catiónicos de otras
proteínas, mientras que los no cargados presentan mayor selectividad
frente a determinadas proteínas.
Otro aspecto de la invención, comprende el uso
del compuesto de fórmula general (I) como productos miméticos del
tetrasacárido natural sialil Lewis X (SLex).
Los compuestos de fórmula general (I) son
capaces de inhibir la interacción SLex/selectinas
[SLex-BSA/E-selectina;
SLex-PSGL-1-gamma/P-selectina],
con afinidad frente a selectinas en el rango de concentración
mM.
Es interesante señalar que en los ensayos de
inhibición realizados el tetrasacárido natural SLex inhibe la
interacción frente a E-selectinas en el rango mM
siendo inactivo frente a las P-selectinas.
Otro aspecto de la presente invención, se
refiere al compuesto de fórmula general (I) para su uso como
medicamento.
Aún otro aspecto más de la presente invención,
se refiere a un compuesto de fórmula general (I) para su uso en el
tratamiento de enfermedades que cursen con afinidad frente a a E- y
P-selectinas. Estas enfermedades pueden ser procesos
inflamatorios, cáncer, artritis, trombosis, dermatitis,
inflamaciones pulmonares o afecciones cardíacas.
Es decir, el compuesto de fórmula general (I) se
puede utilizar para la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades que cursen con afinidad frente a E- y
P-selectina.
En una realización preferida el compuesto de la
invención, compuesto de fórmula general (I), puede actuar como
agente anticancerígeno en un rango de \muM.
Así, otro aspecto de la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que comprende cualquier
compuesto de fórmula general (I) además de un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
"Los vehículos aceptables
farmacéuticamente" incluyen cualquier vehículo que por sí mismo
no induzca la producción de anticuerpos perjudiciales al individuo
que recibe la composición. Los vehículos adecuados son,
típicamente, grandes macromoléculas lentamente metabolizadas tales
como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos
poliglicólicos, aminoácidos polímeros, copolímeros de aminoácidos,
agregados lípidos de trehalosa (tales como gotitas de aceite o
liposomas), y partículas de virus inactivos. Dichos vehículos son
bien conocidos por los expertos en la técnica. Adicionalmente,
pueden estar presentes substancias auxiliares, tales como agentes
humectantes o emulsificantes, substancias tamponadoras del pH, y
similares.
\newpage
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se
pretende que sean limitativos de la presente invención.
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que ponen de
manifiesto los procedimientos de obtención de los compuestos de
fórmula general (I) y su posterior aplicabilidad.
Se pasó HCl_{(g)} durante 20 minutos a través
de un matraz que contenía 35 ml de ácido tioacético a 0ºC. A la
disolución saturada obtenida, se añadio L-fucosa (3
g, 18.2 mmoles), se agitó a 0ºC durante 10 min y posteriormente
durante 4 h a temperatura ambiente. Al cabo de este tiempo, la
mezcla se evaporó a sequedad y el crudo resultante se acetiló (15 ml
Ac_{2}O/15 ml piridina (C_{6}H_{5}N)/DMAP
[4-dimetilaminopiridina
(4-(CH_{3})_{2}C_{6}H_{4}N)]) durante una noche. La
mezcla resultante se evaporó a sequedad, el crudo se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y se lavó con HCl (1 M, 40 ml), disolución
acuosa saturada de NaHCO_{3} (40 ml) y agua (40 ml). La fase
orgánica obtenida se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a
sequedad. El crudo obtenido se purificó mediante columna de
cromatografía de gel de sílice (AcOEt:Eter de petróleo, 1:4
\rightarrow 0:2) obteniéndose primero el
\alpha-1-tiofucósido peracetilado,
compuesto (1), (2.85 g, 45%) y luego su anómero, compuesto (2),
(1.27 g, 20%) ambos como aceites amarillos. Una vez separados los
compuestos (1) y (2) se utilizaron independientemente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1. - Ejemplo de preparación
de los compuestos (1) y (2). [AcSH es CH_{3}COSH, Ac_{2}O es
CH_{3}COOCOCH_{3} y Py es
piridina].
Las reacciones que a continuación se detallan a
partir del compuesto (1) son aplicables al compuesto (2).
A una disolución del
\alpha-1-tiofucósido, compuesto
(1) (544 mg, 1.56 mmoles) y 3-bromopropionato de
terc-butilo (3) (260 \mul, 1.56 mmoles) en
dimetilformamida seca (6 ml), se añadió dietilamina (0.9 ml) en un
disolvente orgánico (en este ejemplo dimetilformamida o DMF). La
mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Al
cabo de este tiempo se evaporó el disolvente y el crudo de reacción
se purificó en columna de cromatografía de gel de sílice
(AcOEt:Eter de petróleo, 1:5), obteniéndose el compuesto (4) (460
mg, 68%) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}, 298 K, J Hz, \delta ppm)\delta 5.70 (d,
1H, J_{1,2} = 5.2, H-1), 5.28 (d ancho,
J_{3,4} = 3.2, H-4), 5.25 (dd, 1H,
J_{2,3} = 10.7, H-2), 5.18 (dd, 1H,
H-3), 4.46 (q, J_{4,CH} = 7.0, 1H,
H-5), 2.68-2.86 (m, 2H,
H-1'a y H-1'b),
2.54-2.49 (m, 2H, H-2'a y 2'b), 2.16
(s, 3H, CH_{3}CO-), 2.05 (s, 3H,
CH_{3}CO-), 2.01 (s, 3H, CH_{3}CO-), 1.45 (s, 9H,
((CH_{3})_{3}C-), 1.16 (d, 3H, CH_{3} de
fucosa).
^{13}C-NMR (75 MHz,
CDCl_{3}, 298 K, \delta ppm)\delta 170.9, 170.5, 170.2,
169.9 (4-COO-), 82.6 (C-1), 80.9
((CH_{3})C-), 70.9 (C-4), 68.6
(C-3), 68.0 (C-2), 64.8
(C-5), 35.9 (C-2'), 28.1
((CH_{3})_{3}C-), 25.6 (C-1'),
20.8, 20.7, 20.6 (3 CH_{3}CO-), 15.9 (CH_{3} de
fucosa).
FABMS m/z 273 (100%,
[M-SCH_{2}CH_{2}OOBu^{t}]^{+}).
ESIMS m/z 457 (60%,
[M+Na]^{+}), m/z 273 (75%,
[M-SCH_{2}CH_{2}OOBu^{t}]^{+}).
EIMS m/z 435 (10%,
[M+H]^{+}). HRCIMS calculado para
C_{19}H_{31}O_{9}S: 435.1689. Encontrado: 435.1693.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del
\alpha-1-tiofucósido, compuesto
(1) (1.06 g, 3.05 mmoles) en MeOH seco (20 ml), se añadió gota a
gota una disolución de MeONa/MeOH (1 M) hasta pH básico. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Pasado este tiempo, la
mezcla se neutralizó con resina ácida IR-120
H^{+}, se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El crudo
resultante se disolvió en MeOH seco (20 ml), se enfrió a 0ºC, se
añadió trietilamina (0.94 ml, 6.71 mmoles) y bromoacetato de
terc-butilo (1.26 ml, 8.23 mmoles), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h. Al cabo de este tiempo, la mezcla
se evaporó a sequedad y el crudo obtenido se acetiló (15 ml
Ac_{2}O/15 ml piridina) durante una noche. A continuación, la
mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el crudo obtenido se
purificó en columna de cromatografía de gel de sílice (AcOEt:Eter
de petróleo, 1:5), obteniéndose el compuesto (7) (781 mg, 61%) como
un sólido blanco.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}, 298 K, J Hz, \delta ppm)\delta 5.79 (d,
1H, J_{1,2} = 5.4, H-1), 5.29 (m, 2H,
H-2 y H-4), 5.22 (dd, 1H,
J_{3,4} = 3.0, J_{2,3} = 10.9,
H-3), 4.47 (br. q, J_{4,CH} = 6.5, 1 H,
H-5), 3.27 (d, 1H, J_{1'a,1'b} = 15.0,
H-1'a), 3.07 (d, 1H, H-1'b), 2.16
(s, 3H, CH_{3}CO-), 2.07 (s, 3H, CH_{3}CO-), 1.99
(s, 3H, CH_{3}CO-), 1.46 (s, 9H,
((CH_{3})_{3}C-), 1.15 (d, 3H, CH_{3} de
fucosa).
^{13}C-NMR (75 MHz,
CDCl_{3}, 298 K, \delta ppm)\delta 170.6, 170.2, 170.0,
169.0 (4-COO-), 82.4 (C-1), 82.0
((CH_{3})C-), 71.1 (C-4), 68.7
(C-3), 68.0 (C-2), 65.4
(C-5), 32.5 (C-1'), 28.1
((CH_{3})_{3}C-), 20.9, 20.8, 20.7 (3
CH_{3}CO-), 16.1 (CH_{3} de fucosa).
HRCIMS calculado para
C_{18}H_{29}O_{9}S 421.1532, encontrado 421.1521.
IR\nu 2980, 1748, 1370, 1221, 1137,
1083, 1061, 967, 916 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de los derivados (4) ó (7) (200
mg) en diclorometano (8 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml)
y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15
min. Al cabo de este tiempo se evaporó el disolvente a sequedad
originando los compuestos (5) u (8), respectivamente, de manera
cuantitativa. Estos compuestos se emplearon directamente en el
siguiente paso sin previa purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2. -Preparación de los
compuestos (5) y
(8).
\vskip1.000000\baselineskip
Cuya síntesis se describe mediante el siguiente
esquema 3:
Esquema
3
1-APHAFE (L. Molina, A. J.
Moreno-Vargas, A. T. Carmona, I. Robina,
Synlett, 2006, pp. 1327), tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
4-APHAFE (A. J.
Moreno-Vargas, J. Jiménez-Barbero,
I. Robina, J. Org. Chem. 2003, vol. 68, pp. 4138), tiene la
fórmula:
Para la obtención de los compuestos de fórmula
general (II) y (III) se disolvió el bloque de síntesis (5) u (8)
(0.71 mmol) en DMF (5 ml) y se añadió sucesivamente el
correspondiente aminopolihidroxialquil-furoato de
etilo (0.785 mmol),
(1-APHFE/4-APHFE),
diisopropiletilamina (DIEA) (488 \muL, 2.856 mmoles) y PyBOP
(hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio
hexafluorofosfato) (404 mg, 0.785 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se evaporó a
sequedad y el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se
lavó con HCl 1 M (30 ml), con disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (30 ml) y con disolución acuosa saturada de NaCl (30
ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se concentró a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol,
60:1 \rightarrow 25:1) obteniéndose el derivado de estructura
general (II) (R^{1}=COCH_{3})/(III)(R^{1}=COCH_{3})
(75-90%). El derivado anterior puro (0.6 mmol) se
disolvió en EtOH:Et_{3}N:H_{2}O (2:1:1, 4 ml) y la mezcla se
agitó durante una noche a temperatura ambiente. A continuación, el
disolvente se evaporó a sequedad obteniéndose el correspondiente
derivado de estructura general (II) (R^{1}=H)/(III) (R^{1}=H) de
manera cuantitativa.
^{1}H-NMR (300 MHz,
D_{2}O, 298 K, J Hz, \delta ppm)\delta 6.68 (s,
1H, H-4'''), 5.44 (d, 1H, J_{1,2} = 5.4,
H-1), 5.26 (d, 1H, J_{1'',2''} = 4.2,
H-1''), 4.30 (q, 2H, ^{3}J_{H,H} = 7.2, -
CH_{2}CH_{3}), 4.13 (q, 1H, J_{5,CH} = 6.6,
H-5), 4.07 (dd, 1H, J_{2,3} = 9.3,
H-2), 3.88 (dd, 1H, J_{2'',3''} = 8.4,
H-2''), 3.79-3.69 (m, 3H,
H-4''a, H-3 y H-4),
3.62 (dd, 1H, J_{4''a,4''b} = 11.9, J_{4''b,3''}
= 6.6, H-4''b), 3.50 (m, 1H, H-3''),
3.48 (d, 1H, J_{1'a,1'b} = 15.3, H-1'a),
3.28 (d, 1H, H-1'b), 2.55 (s, 3H,
CH_{3}-furano), 1.34 (t, 3H,
-CH_{2}CH_{3}), 1.07 (d, 3H, -CH_{3} de fucosa).
^{13}C-NMR (75 MHz,
D_{2}O, 298 K, \delta ppm)\delta 171.9 (-COOEt), 166.3
(-CONH-), 160.3, 148.6 (C-2''',
C-5'''), 113.5 (C-3'''), 109.0
(C-4'''), 86.8 (C-1), 71.9
(C-2''), 71.6 (C-4), 71.5
(C-3''), 70.1 (C-3), 67.6
(C-2 y C-5), 61.5
(-CH_{2}CH_{3}), 49.2 (C-1''), 33.7
(C-1'), 15.1 (CH_{3} de fucosa), 13.4, 13.2
(-CH_{2}CH_{3}, CH_{3}-furano).
FABMS m/z 516 (60%,
[M+Na]^{+}).
HRFABMS calculado para
C_{20}H_{31}NO_{11}SNa 516.1516, encontrado 516.1541.
\vskip1.000000\baselineskip
[\alpha]_{D} = -64 (0.13, MeOH).
^{1}H-NMR (300 MHz,
CD_{3}OD, 298 K, J Hz, \delta ppm)\delta 6.61 (s,
1H, H-4'''), 5.36 (d, 1H, J_{1'',2''} =
4.2, H-1''), 5.34 (d, 1H, J_{1,2} = 5.7,
H-1), 4.27 (q, 2H, ^{3}J_{H,H} = 7.2,
-CH_{2}CH_{3}), 4.21 (m, 1H, H-5), 4.03
(dd, 1H, J2,3 = 10.0, H-2), 3.80 (dd, 1H,
J_{2'',3''} = 8.1, H-2''), 3.74 (dd, 1 H,
J_{4''a,4''b} = 11.4, J_{4''a,3''} = 3.3,
H-4''a), 3.63-3.54 (m, 3H,
H-4''b, H-3 y H-4),
3.45 (m, 1H, H-3''), 2.82 (m, 2H,
H-1'a y H-1'b), 2.57 (m, 2H,
H-2'a y H-2'b), 2.54 (s, 3H,
CH_{3}-furano), 1.33 (t, 3H,
-CH_{2}CH_{3}), 1.21 (d, 3H, -CH_{3} de fucosa).
^{13}C-NMR (75 MHz,
CD_{3}OD, 298 K, \delta ppm)\delta 173.4 (-COOEt), 165.7
(-CONH-), 159.8, 151.6 (C-2''',
C-5'''), 115.1 (C-3'''), 109.9
(C-4'''), 87.7 (C-1), 74.3
(C-2''), 73.4 (C-4), 73.3
(C-3''), 72.4 (C-3), 69.5
(C-2), 68.2 (C-5), 64.6
(C-4''), 61.3 (-CH_{2}CH_{3}), 50.4
(C-1''), 37.3 (C-2'), 26.9
(C-1'), 16.6 (CH_{3} de fucosa), 14.7
(-CH_{2}CH_{3}), 13.9
(CH_{3}-furano).
FABMS m/z 530 (70%,
[M+Na]^{+}).
HRCIMS calculado para
C_{21}H_{34}NO_{11}S 508.1853, encontrado 508.1871.
\vskip1.000000\baselineskip
[\alpha]_{D} = -89 (c 0.8, MeOH).
\newpage
^{1}H-NMR (300 MHz,
CD_{3}OD, 298 K, J Hz, \delta ppm)\delta 6.60 (s,
1H, H-4'''), 5.37 (d, 1H, J_{1,2} = 5.6,
H-1), 4.87 (d bajo H_{2}O, 1H,
H-1''), 4.28 (q, 2H, J = 7.1, -
CH_{2}CH_{3}), 4.25 (m, 1H, H-5), 4.05
(dd, 1H, J_{2,3} = 10.1, H-2), 3.78 (m, 1H,
H-3''), 3,68 (m, 2H, H-2'' y
H-4), 3.58 (m, 2H, H-4''a y
H-3), 3.35 (dd bajo CD_{3}OD, 1H,
J_{4''b,3''} = 6.6, H-4''b), 2.82 (m, 2H,
H-2'a y H-2'b), 2.58 (t,
J_{3'a,2'a} = J_{3'a,2'b} = J_{3'b,2'a}
= J_{3'b,2'b} = 7.1, H-3'a y
H-3'b), 2.55 (s, 3H, CH_{3} de furano), 1.35 (t,
2H, -CH_{2}CH_{3}), 1.24 (d, 3H, J_{5,CH} = 6.7,
CH_{3} de fucosa).
^{13}C-NMR (75 MHz,
CD_{3}OD, 298 K, \delta ppm)\delta 173.7 (COOEt), 164.3
(C-1'), 158.2, 154.0 (C-2''',
C-5'''), 113.7 (C-3'''), 107.1
(C-4'''), 86.2 (C-1), 73.4, 72.0
(C-2'', C-4), 71.0
(C-2), 69.8 (C-3''), 68.1
(C-2), 66.8 (C-5), 66.3
(C-1''), 59.9 (C-1''), 42.6
(C-4''), 35.9 (C-3'), 25.6
(C-2'), 15.2 (CH_{3} de fucosa), 13.2
(-CH_{2}CH_{3}), 12.4 (CH_{3} de furano).
FABMS m/z 530 (45%,
[M+Na]^{+}).
HRCIMS calculado para
C_{21}H_{34}NO_{11}S 508.1853, encontrado 508.1840.
Los compuestos (4 \beta), (5 \beta), (7
\beta), (8 \beta), (9 \beta), (10 \beta), (11 \beta), (12
\beta), (13 \beta) y (14 \beta), se obtuvieron siguiendo los
mismos procedimientos descritos en las anteriores síntesis, pero
partiendo del compuesto (2) en vez del compuesto (1).
Como ejemplo, el compuesto (14\beta):
El procedimiento seguido para la síntesis este
compuesto (14\beta) es análogo al seguido en la síntesis de su
epímero (14), excepto que se empleó el compuesto (2) como producto
de partida para la síntesis.
[\alpha]_{D} = +15 (c 0.4,
MeOH).
^{1}H-NMR (300 MHz,
CD_{3}OD, 298 K, J Hz, \delta ppm)\delta 6.49 (s,
1H, H-4'''), 4.77 (d, 1H, J_{1'',2''}. =
2.4, H-1''), 4.22 (d, 1H, J_{1,2} = 9,
H-1), 4.16 (q, 2H, J = 6.9, -
CH_{2}CH_{3}), 3.66 (m, 1H, H-3''), 3.56
(dd, 1H, J_{2'',3''} = 6.9, H-2''), 3.54
(m, 2H, H-3 y H-5), 3.47 (dd, 1H,
J_{4''a,4''b} = 14.1, J_{4''a,3''} = 3.3,
H-4''a), 3.39 (d, 1H, H-2), 3.35
(dd, 1H, J, H-4), 4.05 (dd, 1H, J2,3 = 10.1,
H-2), 3.78 (m, 1H, H-3''), 3,68 (m,
2H, H-2'' y H-4), 3.23 (dd bajo
CD_{3}OD, 1H, H-4''b), 2.84 (m, 2H,
H-2'a y H-2'b), 2.49 (t,
J_{3'a,2'a} = J_{3'a,2'b} = J_{3'b,2'a} =
J_{3'b,2'b} = 7.2, H-3'a y
H-3'b), 2.44 (s, 3H, CH_{3} de furano), 1.23 (t,
3H, -CH_{2}CH_{3}), 1.16 (d, 3H,
J_{CH,H-5} = 6.6, CH_{3} de fucosa).
^{13}C-NMR (75 MHz,
CD_{3}OD, 298 K, \delta ppm)\delta 175.7 (COOEt), 166.2
(C-1'), 160.0, 155.9 (C-2''',
C-5'''), 115.6 (C-3'''), 109.0
(C-4'''), 87.9 (C-1), 76.9, 76.6
(C-3, C-4), 75.3
(C-2''), 73.7 (C-5), 71.6, 71.5
(C-3'', C-2), 68.2
(C-1''), 61.8 (-CH_{2}CH_{3}), 44.5
(C-4''), 38.5 (C-3'), 27.5
(C-2'), 17.6 (CH_{3} de fucosa), 15.1
(-CH_{2}CH_{3}), 14.3 (CH_{3} de furano).
HRFABMS calculado para
C_{21}H_{33}NO_{11}SNa 530.1672, encontrado 530.1679.
SLex-BSA 2.3 \mug/ml ó
PSGL1/IgG quimera 5 \mug/ml se incubaron en
96-celdillas a 4ºC, se lavaron con PBS 0.1%BSA
0.05%Tween-20 y entonces se inmovilizaron con
PBS-BSA 2% durante 2 h a 37ºC. Después del lavado,
las celdas se incuban durante 4h a temperatura ambiente con
E-selectina/\mu (1 Ug/mI) ó
P-selectina/\mu(5 \mug/ml) precomplejada
con inmunoglobulina biotinilada de macho cabrío
anti-humana IgM (0.5 \mug/ml) y
estreptavidina-HRPO (0.6 \mug/ml) en presencia del
compuesto que se analiza. Después de repetidos lavados, la unión o
anclaje a la selectina se revela con hidrocloruro de
o-fenilendiamina (0.67 mg/ml, Sigma) en presencia de 0.16%
H_{2}O_{2}. La reacción se paró con H_{2}SO_{4} 3 M. OD se
leyó a 490 nm.
Los valores de IC_{50} (Rango de afinidad
frente a selectinas) se calcularon usando el programa Prism de
GraphPad®.
Con este protocolo el SLex natural presentó
IC_{50} de 0.7 mM frente a E-selectinas, siendo
inactivo frente a P-selectinas.
Las líneas celulares humanas se obtuvieron de
ATCC (American Type Culture Collection):
A-549, cáncer de pulmón - ATCC #
CCL-185
HT-29, adenocarcinoma de colon -
ATCC # HTB-38
MDA-MB 231, adenocarcinoma de
mama- ATCC # HTB-26
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las líneas celulares se mantuvieron en
DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) en un medio de cultivo
suplementado con 10% FBS (serum de feto de buey), 2 mM
L-glutamina y 100 Unidad/mL penicilina y
estreptomicina a 37ºC y 5% CO_{2}. Los cultivos por triplicado se
incubaron durante 72 horas en presencia y en ausencia de los
compuestos a analizar (a 10 concentraciones típicamente
comprendidas entre 10 a 0.0026 \mug/mL).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un método descrito previamente
(Skehan, P. et al., J. Natl. Cancer Inst., 1990, vol.
82, pp. 1107-1112), se utilizó un ensayo
colorimétrico basado en el uso de sulforodamina B, el cual fue
adaptado para medidas cuantitativas de crecimiento celular y
viabilidad.
GI_{50} es la concentración que origina la
inhibición del 50% de crecimiento.
Los valores de inhibición frente a E- y
P-selectinas y frente al cáncer en líneas
celulares, de algunos de los derivados se muestran a
continuación
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Claims (16)
1. Compuesto de fórmula general (I) o cualquiera
de sus sales:
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donde:
- R^{1}
- se selecciona de entre hidrógeno o un grupo -COCH_{3};
- R^{2}
- se selecciona del grupo que comprende alquilo C_{1}-C_{6}, sustituido o no sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, sustituido o no sustitudo, ó arilo C_{6}-C_{12}, sustituido o no sustituido;
- R^{3}
- se selecciona de entre cualquiera de los grupos (g1) ó (g2) siguientes:
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donde:
X es un grupo -OR^{4} ó un grupo -NHR^{4}; y
R^{4} se selecciona de entre hidrógeno, un grupo alquilo o un
grupo arilo;
W es un grupo
-(CH_{2})_{b}-CH_{3}, donde "b"
tiene los valores de entre 0 y 9; y
"a" tiene los valores 1, 2 ó 3.
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde
R^{3} es el grupo g1.
3. Compuesto según la reivindicación 1, donde
R^{3} es el grupo g2.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde R^{1} es hidrógeno.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde R^{2} es grupo metilo o etilo.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde "b" tiene el valor de 0.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, donde R^{4} es un grupo etilo.
\newpage
8. Método de obtención del compuesto de fórmula
general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que
comprende el acoplamiento de los compuestos de fórmula general
(IV)
con derivados de
aminopolihidroxialquilfuroilo. Donde R^{5} es H o un grupo
protector y R^{1} y R^{2} son los descritos
anteriormente.
9. Método según la reivindicación 8, donde el
acoplamiento se produce entre el grupo amino sustituido en la
cadena poliólica y el carbono más próximo al grupo furano cuando
R^{3} es el grupo g1 o el carbono más alejado al grupo furano
cuando R^{3} es el grupo g2.
10. Compuesto de fórmula general (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como
medicamento.
11. Compuesto de fórmula general (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el
tratamiento de enfermedades que cursen con afinidad frente a a E- y
P-selectinas.
12. Compuesto según la reivindicación anterior
donde las enfermedades son seleccionadas entre en grupo que
comprende procesos inflamatorios, cáncer, artritis, trombosis,
dermatitis, inflamaciones pulmonares o afecciones cardíacas.
13. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12, como agente anticancerigeno en un rango
de concentración \muM.
14. Uso del compuesto de fórmula general (I)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la elaboración
de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que cursen
con afinidad frente a a E- y P-selectina.
15. Uso del compuesto de fórmula general (I)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, como productos
miméticos del sialil Lewis X (SLex).
16. Composición farmacéutica que comprende
cualquier compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, además de un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200703050A ES2325567B2 (es) | 2007-11-14 | 2007-11-14 | Tiofucosidos conteniendo polihidroxialquil-furanos. sintesis y usos delos mismos. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200703050A ES2325567B2 (es) | 2007-11-14 | 2007-11-14 | Tiofucosidos conteniendo polihidroxialquil-furanos. sintesis y usos delos mismos. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2325567A1 ES2325567A1 (es) | 2009-09-08 |
| ES2325567B2 true ES2325567B2 (es) | 2010-02-12 |
Family
ID=41045004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200703050A Active ES2325567B2 (es) | 2007-11-14 | 2007-11-14 | Tiofucosidos conteniendo polihidroxialquil-furanos. sintesis y usos delos mismos. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2325567B2 (es) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5614615A (en) * | 1995-03-21 | 1997-03-25 | The Scripps Research Institute | Sialyl Lewis X mimetics incorporating fucopeptides |
-
2007
- 2007-11-14 ES ES200703050A patent/ES2325567B2/es active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2325567A1 (es) | 2009-09-08 |
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