KR20200099134A - 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약제학적 제품 분야, 구체적으로 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체에 관한 것이다. 상기 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체는 폐 고혈압, 예컨대 폐동맥 고혈압을 포함하여, 트레프로스티닐로의 치료에 반응하는 임의의 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 약제학적 제품 분야, 구체적으로 글리코시드계 트레프로스티닐 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
트레프로스티닐은 폐동맥 고혈압의 치료를 위해 사용되는 혈관 확장제이다. 트레프로스티닐은 프로스타사이클린 (PGI2) 유사체 그룹에 속하며, 레모둘린 (Remodulin) (주입), 오레니트람 (Orenitram) (경구) 및 티바소 (Tyvaso) (흡입)라는 명칭으로 시판된다.
레모둘린은 연속 피하 또는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 제조업체에 따르면, 주입 속도는 초기에 1.25 ng/kg/분이어야 한다. 이 투여량이 환자에 의해 허용되지 않으면, 주입 속도를 0.625 ng/kg/분으로 낮출 수 있다.
생체이용률은 100%에 가까우며, 인간 유기체에서의 생물학적 반감기는 4.4 내지 4.6시간이다 [1]. 트레프로스티닐은 간에 의해 대사되고, 소변 배설률은 79% (이중 4%는 대사되지 않은 트레프로스티닐이고 64%는 동정된 대사물질로서)이고 대변 배설률은 13%이다.
US 2015/166503A1은 트레프로스티닐 유도체를 기술한다.
WO 2016/205202A1 및 US 9,394,227B1은 증가된 전신 이용 가능성을 갖는 트레프로스티닐 유도체를 언급한다.
WO 2005/007081A2는 경구 이용 가능성이 증가된 트레프로스티닐 유도체를 기술한다.
현재까지 트레프로스티닐은 여전히 환자가 항상 착용해야 하는 주입 펌프를 통해 연속 피하 주입 또는 연속 정맥내 주입으로 투여될 필요가 있다. 트레프로스티닐의 피하 주입은 종종, 환자가 통증을 견딜 수 없어 결과적으로 투여 방식이 정맥내 주입으로 전환되는 정도로 고통스럽다. 그러나, 정맥내 레모둘린으로 패혈증의 위험이 증가되는 것으로 보고되었다. 피하 주입이 통증과 연관되어 있기 때문에, 피하 투여에 의해 투여될 수 있지만 통증 속도는 감소된 프로스타사이클린 작용제 또는 유사체를 개발할 필요가 있다. 흡입된 트레프로스티닐이 더 편리하고 종종 피하로 주입된 트레프로스티닐과 연관된 강항 통증이 없더라도, 흡입은 덜 효과적이고 따라서 덜 자주 처방되는 것으로 간주된다.
따라서, 환자를 위해 보다 효과적이고/이거나 편안한 트레프로스티닐 치료를 제공할 필요가 여전히 존재한다.
따라서, 본 발명의 목적은 향상된 트레프로스티닐의 프로드럭을 제공하는 것이다. 상기 목적은 본 발명의 주제에 의해 해결된다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체가 제공된다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 H 또는 탄수화물이고, 여기서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 H가 아니다.
일 구현예에서, 글리코시드계 유도체는 상기 기재된 바와 같은 화학식이고, 여기서, R1 및 R2는 H이고, R3은 탄수화물이다.
본 발명의 추가의 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 트레프로스티닐 유도체에 관한 것이고, 여기서, 탄수화물은 사이클릭 단당류, 이당류, 올리고당, 아미노 당 또는 알디톨이다.
본 발명의 일 구현예에서, 단당류는 피라노시드 또는 푸라노시드이다.
본 발명의 일 구현예에서, 탄수화물은 헥소알도스, 예컨대 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 굴로스, 이도스, 갈락토스 및 탈로스, 헥소케토스, 예컨대 프시코스, 프럭토스 소르보스 및 타가토스, 알도펜토스, 예컨대 리보스, 아라비노스, 크실로스 및 릭소스, 케토펜토스, 예컨대 리불로스 및 크실룰로스, 또는 헥속사민, 예컨대 갈락토사민, 글루코사민, 만노사민, 뉴라민산, 뮤라민산, 및 N-아세틸글루코사민으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 피라노시드는 글루코스 또는 갈락토스이다.
본 발명의 추가의 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 트레프로스티닐 유도체에 관한 것으로, 여기서, 트레프로스티닐 유도체는 적어도 60분, 구체적으로 70분, 80분, 90분, 구체적으로 100분 ± 20분의 혈장 반감기를 갖는다.
본 발명의 추가의 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 트레프로스티닐 유도체에 관한 것으로, 여기서, 트레프로스티닐 유도체는 혈장 중에서 20 h ± 5 h 내에 적어도 50%, 구체적으로 적어도 60%, 70%, 80%, 보다 구체적으로 적어도 90%가 절단된다.
본 발명의 추가의 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 트레프로스티닐 유도체에 관한 것으로, 여기서, 트레프로스티닐 유도체는 변형되지 않은 트레프로스티닐과 비교하여 IP, EP2 및/또는 EP 수용체에 대한 감소된 수용체 결합 친화도를 갖는다. 구체적으로, 수용체 결합은 변형되지 않은 트레프로스티닐의 수용체 결합 친화도와 관련하여 적어도 2배, 구체적으로 5배, 10배, 15배, 보다 구체적으로 약 20배 감소된다.
본 발명의 일 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서, 트레프로스티닐 유도체는
본 발명의 일 구현예는 하기 반응 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
여기서, PG는 보호 그룹(protecting group)이고,
R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에서, R1, R2 및 R3 중 하나는 H를 나타내고, 따라서, 보호 그룹에 접근 가능하다. 하기 반응 단계에서, 비보호 잔기(non protected residue)는 글리코실화된다. 그 후, 글리코시드의 보호 그룹은 제거된다. 따라서, 최종 생성물에서, R1, R2, 및/또는 R3은 글리코실화된다.
본 발명의 추가의 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것으로, 여기서, 보호 그룹은 벤질-에테르 (치환된 메틸 에테르, 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 다양한 실릴 에테르), 에스테르 (아세테이트, 치환된 아세테이트, 벤조에이트, 카보네이트, 설포네이트), 사이클릭 아세탈, 케톤으로부터의 아세탈 및 알데하이드의 그룹이지만 이에 제한되지 않는다.
생성물에 의한 방해 없이 그리고 상당한 pH 변화 없이 실온에서 분자의 가능한 가장 높은 보호로 다시 분할될 보호 그룹이 바람직할 수 있다. 벤질 에테르의 사용은 본원에서 특정 구현예이며, 이종성 촉매 수화에 의해 합성되기 쉽고 분할되기 쉽다.
트레프로스티닐의 산 작용에 대한 보호 그룹은 에스테르, 예를 들어, 벤질 에스테르, 아미드 및 하이드라지드일 수 있다.
본 발명의 일 구현예는 화학식 II의 중간체 화합물에 관한 것이다,
[화학식 II]
상기 화학식 II에서,
Bn은 벤질 모이어티이다.
도 1은 트레프로스티닐의 검정 곡선을 도시한다.
도 2는 인간 혈장 및 물 중의 트레프로스티닐의 가수분해를 나타낸다.
도 3은 유리 트레프로스티닐(free treprostinil)의 용리 프로파일을 나타낸다.
도 4는 인간 혈장 중의 트레프로스티닐 갈락토시드의 항온처리 후 유리 트레프로스티닐의 농도를 나타낸다.
도 5: 혈장 중의 트레프로스티닐 글루코시드
도 6: 혈장 중의 트레프로스티닐 글루코시드 가수분해
도 7: IP 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포에서의 트레프로스티닐 및 트레프로스티닐-글루코시드 농도 반응 곡선 (n=3 독립 실험).
도 8: EP2 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포에서의 트레프로스티닐 및 트레프로스티닐-글루코시드 농도 반응 곡선 (n=4 독립 실험).
도 9: EP4 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포에서의 트레프로스티닐 및 트레프로스티닐-글루코시드 농도 반응 곡선 (n=3 독립 실험).
도 2는 인간 혈장 및 물 중의 트레프로스티닐의 가수분해를 나타낸다.
도 3은 유리 트레프로스티닐(free treprostinil)의 용리 프로파일을 나타낸다.
도 4는 인간 혈장 중의 트레프로스티닐 갈락토시드의 항온처리 후 유리 트레프로스티닐의 농도를 나타낸다.
도 5: 혈장 중의 트레프로스티닐 글루코시드
도 6: 혈장 중의 트레프로스티닐 글루코시드 가수분해
도 7: IP 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포에서의 트레프로스티닐 및 트레프로스티닐-글루코시드 농도 반응 곡선 (n=3 독립 실험).
도 8: EP2 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포에서의 트레프로스티닐 및 트레프로스티닐-글루코시드 농도 반응 곡선 (n=4 독립 실험).
도 9: EP4 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포에서의 트레프로스티닐 및 트레프로스티닐-글루코시드 농도 반응 곡선 (n=3 독립 실험).
트레프로스티닐은 폐동맥 고혈압 (PAH)의 치료를 위해 나타낸 프로스타사이클린 (PGI2)의 합성 유사체이다. 트레프로스티닐의 주요 약리작용 기전은 폐 및 전신 동맥 혈관 베드의 직접 혈관 확장 및 혈소판 응집의 억제이다.
프로드럭은 변형된 형태의 약물이며 활성화되면 약물을 형성한다. 따라서, 프로드럭 디자인은 약물 발견의 중요한 부분이다. 프로드럭은 모 약물에 비해 많은 이점, 예컨대 증가된 용해도, 향상된 안정성, 향상된 생체이용률, 감소된 부작용 및/또는 더 나은 선택성을 제공할 수 있다. 프로드럭 디자인에서 핵심 단계는 주어진 의학 적용의 요구를 충족시키기 위해 프로드럭을 효율적 및/또는 제어된 방식으로 활성 종으로 전환시킬 수 있는 활성화 기전의 통합이다. 프로드럭 활성화는 효소-매개된 가수분해 공정을 통해 달성될 수 있다.
더 확실해지는 증거는 글리코시드가 프로드럭으로서 작용할 수 있고, 또한 직접적인 치료 효과를 가질 수 있음을 나타낸다. 글리코시드 프로드럭은 향상된 약물 생체이용률, 또는 보다 부위-특이적 또는 조직-특이적 약물 전달, 혈장 내 보다 일정한 수준의 약물, 및 약물의 지속 또는 지연 방출을 포함하여 향상된 약물 약동학을 가능하게 할 수 있다.
글리코시드는 당 모이어티가 글리코시드 결합을 통해 또 다른 작용기에 결합되는 분자이다. 글리코시드는 살아있는 유기체에서 많은 중요한 역할을 한다.
본원에 사용된 용어 "프로드럭"은 투여시 활성 약리학적 제제가 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적 전환을 거쳐야 하는 화합물을 지칭한다.
트레프로스티닐 글리코시드 생성물은 2개의 구조적 특징으로 구성된다: 당 (글리콘) 및 트레프로스티닐 모이어티 (아글리콘). 용어 "트레프로스티닐 글리코시드 프로드럭" 또는 "트레프로스티닐 글리코시드"는 상호교환적으로 사용되고, 일반적으로 트레프로스티닐의 글리코시드를 지칭한다. 트레프로스티닐 글리코시드 프로드럭은 전형적으로 글리코시다제의 작용에 의해 글리코시드 결합의 가수 분해를 거쳐 활성 트레프로스티닐을 방출한다.
본원에 사용된 용어 "글리콘"은 글리코시드의 당 모이어티를 지칭한다. 보호된 글리콘(protected glycon)은 하이드록시 그룹이, 예를 들어, 벤질 모이어티와 같은 보호 그룹에 의해 보호되는 당 모이어티이다.
또한, 본 발명에 따르면, 트레프로스티닐 글리코시드 프로드럭은 글리코시드 결합의 가수분해시 전환되어 활성 트레프로스티닐 약물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 소수성 아글리콘 모이어티를 갖는 글리코시드가 혈장 중에서 글루코스 가수분해되어 소수성 트레프로스티닐 화합물을 생성한다는 것을 입증하였다.
본원에 사용된 "탄수화물"은 폴리하이드록시알데하이드 또는 폴리하이드록시케톤 및 이의 유도체를 지칭한다. 가장 간단한 탄수화물은 단당류이며 이는 작은 직쇄 알데하이드 및 많은 하이드록실 그룹이 첨가된 케톤이며, 일반적으로 작용기를 제외한 각 탄소에 하나씩 존재한다. 단당류의 예는 에리트로스, 아라비노스, 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 트레오스, 크실로스, 글루코스, 이도스, 갈락토스, 탈로스, 알도헥소스, 프럭토스, 케토헥소스, 리보스, 및 알도펜토스를 포함한다. 다른 탄수화물은 단당류 단위의 수에 따라, 이당류, 올리고당, 또는 다당류를 포함하는 단당류 단위로 구성된다. 이당류는 공유 글리코시드 결합에 의해 연결된 2개의 단당류 단위로 구성된다. 이당류의 예는 수크로스, 락토스, 및 말토스이다. 올리고당 및 다당류는 글리코시드 결합에 의해 함께 결합된 장쇄의 단량류 단위로 구성된다. 올리고당은 일반적으로 3 내지 9개의 단당류 단위를 함유하고, 다당류는 10개 초과의 단당류 단위를 함유한다.
본 발명의 일 양상에서, 탄수화물은 당, 특히 헥소스 또는 펜토스이고, 알도스 또는 케토스일 수 있다. 당은 D 또는 L 계열의 구성원일 수 있고, 아미노 당, 데옥시 당 및 이들의 우론산 유도체를 포함할 수 있다.
아미노 당은 하이드록실 그룹이 아민 그룹으로 대체된 당 분자이다. 적합한 아미노 당은, 예를 들어, 헥소사민, 갈락토사민, 글루코사민, 만노사민, 뉴라민산, 무람산, N-아세틸글루코사민, 특히 D-글루코사민 (2-아미노-2-데옥시-D-글루코스) 또는 D-갈락토사민 (2-아미노-2-데옥시-D-갈락토스), 알디톨이다.
탄수화물이 헥소스인 본 발명의 구현예에서, 헥소스는 글루코스, 갈락토스 및 만노스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 적합한 펜토스 당은 아라비노스, 푸코스 및 리보스를 포함한다.
트레프로스티닐의 화학적 구조는 글루코시드 컨주게이션을 통해 글리코시드를 만들기 위해 이용될 수 있는 2개의 하이드록실 그룹을 갖는다. 본 발명의 일부 구현예에서, 하나의 하이드록실 그룹은 당 모이어티에 접합된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 두 하이드록실 그룹은 당 모이어티에 접합된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 당 모이어티는 동일한 모이어티 또는 상이한 구조이다.
O-글리코시드로서의 트레프로스티닐 글리코시드 유도체는, 예를 들어, 화학적 합성 또는 효소적 합성을 통해 수득될 수 있다.
O-글리코시드의 화학적 합성에서, 글리코실 공여체는 일반적으로 일부 프로모터의 존재하에 글리코실 수용체에서 유리 하이드록실 그룹과 반응하여 원하는 글리코시드를 제공한다. 본 발명의 일 구현예에서, 트레프로스티닐을 임의로 일부 프로모터의 존재하에 하나 이상의 글리코실 공여체와 반응시켜 원하는 트레프로스티닐 글리코시드 유도체를 제공하는 단계를 포함하여, 트레프로스티닐 글리코시드를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따르면, 트레프로스티닐을 하나 이상의 글리코실트랜스퍼라제의 존재하에 하나 이상의 당 공여체로 항온처리하는 단계를 포함하여, 트레프로스티닐 글리코시드를 제조하는 방법이 제공된다.
추가의 구현예는 본원에 기재된 하나 이상의 트레프로스티닐 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 다형체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 임의로, 추가의 치료제를 함유할 수 있다.
적절한 제형은 다양한 인자, 예컨대 선택된 투여 경로에 좌우될 수 있다. 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 잠재적인 투여 경로는, 제한 없이, 경구, 비경구 (피내, 피하, 근육내, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 골수내 및 척수 강내를 포함함), 강내 (intracavitary), 복강내 및 국소 (진피/표피, 경피, 점막, 경점막, 비강내 [예를 들어, 비강 스프레이 또는 점적에 의해], 안구내 [예를 들어, 점안제에 의해], 폐 [예를 들어, 흡입에 의해], 협측, 설하, 직장 및 질을 포함함)를 포함한다. 국소 제형은 국소 또는 전신 치료 효과를 생성하도록 디자인될 수 있다. 글루코시드계 트레프로스티닐 유도체로 인해, 피하 투여는 덜 고통스러울 것으로 예상된다.
예로서, 경구 투여에 적합한 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체의 제형은, 예를 들어, 캡슐 (푸시-핏 (push-fit) 캡슐 및 연질 캡슐을 포함함), 카세제 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 또는 볼루스, 연질약 또는 페이스트로 존재할 수 있다. 예를 들어, 푸시-핏 캡슐은, 예를 들어, 충전제 (예를 들어, 락토스), 바인더 (예를 들어, 전분) 및 윤활제 (예를 들어, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트), 및 임의로 안정화제와 혼합된 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체를 함유할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체가 적합한 액체 (예를 들어, 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜)에 용해 또는 현탁될 수 있고, 안정화제가 첨가될 수 있다.
본원에 기재된 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체는 생체내 트레프로스티닐로 전환될 수 있고, 따라서 트레프로스티닐의 프로드럭으로서 작용할 수 있다. 일부 구현예에서, 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체는 간에서 트레프로 스티닐로 신속하고 실질적으로 완전히 (예를 들어, 적어도 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 전환) 전환된다.
글리코시드계 트레프로스티닐 유도체는 프로스타사이클린 또는 트레 프로스티닐로의 치료에 반응하는 임의의 병태를 치료하기 위해 추가 치료제와 함께 사용될 수 있다.
예를 들어, 폐 고혈압을 치료하기 위한 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체의 치료학적 유효량 및 투여 빈도는 폐 고혈압 유형, 병태의 중증도, 투여 방식, 연령, 체중, 일반적인 건강, 대상체의 성별 및 식이요법, 및 치료에 대한 대상체의 반응을 포함하는 다양하는 인자에 좌우될 수 있고, 치료 의사에 의해 결정될 수 있다. 특정 구현예에서, 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체의 1일당 유효 용량은 약 0.1 내지 100 mg, 0.1 내지 50 mg, 0.5 내지 50 mg, 0.5 내지 25 mg, 0.5 내지 10 mg, 1 내지 10 mg 또는 1 내지 5 mg이거나, 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있는, 치료 의사에 의해 적절하다고 간주된다. 추가의 구현예에서, 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체의 1일당 유효 용량은 약 0.001 내지 2 mg/kg, 0.005 내지 1 mg/kg, 0.01 내지 0.5 mg/kg 또는 0.01 내지 0.1 mg/kg 체중이거나, 치료 의사에 의해 적절하다고 간주된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시되었지만 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니며 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예는 통상적인 방법의 상세한 설명을 포함하지 않으며; 그러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
실시예 1 - 혈장 샘플 중의 트레프로스티닐의 측정
일반적으로, 트레프로스티닐은 HPLC-MS에 의해 혈액 샘플로부터 측정된다 [2,3]. 혈장 샘플에서 트레프로스티닐을 결정하기 위해, 한 단계의 샘플 준비만으로 혈장 중의 유리 트레프로스티닐을 측정할 수 있는 등용매적(isocratic)이고 견고한 HPLC 방법이 개발되었다.
HPLC 방법 및 장비:
펌프: BESTA HD-2 400
컬럼 오븐: -
검출기: UV-VIS Beckmann 163 가변 파장 검출기
밸브: Rheodyne 7125
컬럼: RP, Nucleosil 120 3C18, 4 mm 직경, 사전-컬럼 4 cm, 컬럼 8 cm
샘플 루프: 20 μL
검출 파장: 277 nm
피트 속도 (Feet rate): 0.6 mL/분
이동상: 68.5 mL 아세토니트릴, 120 mL 물, 10 mL 포름산암모늄, 0.2 mL HCOOH
구배: 없음, 등용매 조건; 용리 프로파일은 도 3에 도시된다.
검정
트레프로스티닐의 절대 농도에 대한 검정 곡선은 상기 정의된 바와 같은 설정으로 HPLC에 의해 생성되었다. 트레프로스티닐의 검정 곡선은 도 1에 도시되어 있다. 선의 방정식은 다음과 같다: y = 4178.3x - 1.717
실시예 2 - 트레프로스티닐 글리코시드의 가수분해
글리코시드계 트레프로스티닐 유도체의 글리코시드 결합이 혈장 샘플에서 효소적으로 절단되는지를 측정하기 위해.
건강한 성인 (남성, MW 58세, n=2)은 정맥혈로부터 채취하여 원심분리한다 (r=12 cm, 3000 rpm, 10분). 이어서, 이렇게 생성된 혈장을 -20℃에서 저장한다.
4 mg의 트레프로스티닐 글리코시드는 10 cm 시험 튜브에 제공된다. 이어서, 4 mL의 해동된 혈장을 첨가하여 농도 1 mg/mL를 생성한다. 이어서, 튜브를 잠시동안 진탕시키고 즉시 샘플 (0.5 mL)을 채취한다. 혈장 샘플을 3 mL 무수 에탄올로 희석시키고, 혈장 단백질이 침전되었다. 따라서, 촉매 반응은 즉시 중단된다. 희석된 샘플을 원심분리하고 (r=12 cm, 3000 rpm, 10분), 상등액을 HPLC에 직접 주입할 수 있다. 유리 트레프로스티닐은 약 23분에 나타나고 곡선 아래 면적이 통합된다.
병렬식으로 동시에, 혈장 매트릭스와 비교하기 위해 혈장 대신 물로 동일한 과정을 수행한다. 반응 매질에서 산 가수 분해를 배제하기 위해, 트레프로스티닐 갈락토시드는 합성 단계 (약 pH 6)로 인해 갈락토시드가 약간 산성이기 때문에 완충 용액 (소렌센 pH 7)에서 항온처리된다.
혈장, 물 및 완충액 중에서 모든 제제, 트레프로스티닐 글리코시드는 이제 37℃의 건조 오븐에서 항온처리된다. 샘플은 각각 0분, 30분, 90분, 180분, 270분 및 1.200분 후에 취하고 유리 트레프로스티닐은 상기 기재된 방법에 의해 측정된다.
실시예 3 - 트레프로스티닐 글루코시드
결과는 표 1에 나타낸다. 트레프로스티닐 글루코시드는 약 100분의 혈장 반감기를 갖는다. 이것은 100분 후 트레프로스티닐 글루코시드의 약 50%가 가수분해됨을 의미한다. 20시간 후, 글루코시드는 정량적으로 절단된다. 트레프로스티닐 글루코시드의 질량 분율의 64%가 트레프로스티닐이고, 따라서 사용된 트레프로스티닐의 약 90%가 검출된다. 이것은 트레프로스티닐 글루코시드를 포함하는 샘플에서 약 90% 트레프로스티닐 글루코시드가 절단될 수 있다는 것을 암시한다.
[표 1]
트레프로스티닐-갈락토시드의 가수분해
(1) 원심분리 후 상등액으로부터 직접 트레프로스티닐 피크의 면적
(2) 항온처리된 반응 샘플에서 전환된 유리 트레프로스티닐 (mg/mL)
트레프로스티닐은 390.5 g/mol의 몰 질량을 가지며 트레프로스티닐 글루코시드는 약 552.7 g/mol의 몰 질량을 갖는다. 따라서, 글리코시드의 약 33% (w/w)는 글루코스이다. 반응 혼합물 중에서 트레프로스티닐 글루코시드의 중량은 1 mg/mL 혈장이며, 이는 0.33 mg의 글루코스 및 0.67 mg의 트레프로스티닐 (이론적, 불순물 또는 물만 고려되지 않았음)을 생성시킨다. 항온처리 20시간 후, 유리 트레프로스티닐의 농도는 약 0.54 mg/mL 혈장이다. 이것은 글리코시드가 정량적으로 가수분해되었다고 가정할 때 출발 물질이 대략 90% 절단 가능한 트레프로스티닐 글루코시드로 이루어진다는 것을 의미한다.
혈장 및 물 중에서 유리 트레프로스티닐의 농도 프로파일은 도 2에 나타낸다. 반응은 본질적으로 효소 반응을 분명히 나타내는 미카엘리스-멘텐 모델 (Michaelis-Menten model)을 따른다. 트레프로스티닐 글루코시드의 경우, 사전-정상 상태 단계는 약 30분 내에 추정된다. 유리 트레프로스티닐의 잔여량은 약 10시간 내에 도달한다.
유리 트레프로스티닐의 용리 프로파일은 도 3에 도시된다. 트레프로스티닐은 23분의 체류 시간을 나타낸다. 라인 1은 0분 항온처리 시간(incubation time) 후, 라인 2는 30분 항온처리 시간 후, 라인 3은 90분 항온처리 시간 후, 라인 4는 180분 항온처리 시간 후 그리고 라인 5는 1,200분 항온처리 시간 후의 측정을 반영한다. 트레프로스티닐 글루코스에 대한 피크는 8분 (라인 1)에 나타나고, 시간 경과에 따라 사라지고, 1,200분 후에는 더 이상 검출되지 않는다.
실시예 4 - 트레프로스티닐 갈락토시드
트레프로스티닐 갈락토시드의 합성 절차에 따라, 매트릭스는 물 중에서 약간 산성이다 (pH 6). 따라서, 혈장 및 물 항온처리 혼합물 이외에, 추가로 항온처리는 완충 용액 중에서 수행되며, 예를 들어, pH 7의 소렌센 완충액이 사용될 수 있다.
결과는 표 2에 나타낸다. 물 중에서 갈락토시드의 반감기는 24시간 기간 내에 도달하지 않지만, 혈장 중의 트레프로스티닐 갈락토시드는 약 90분의 반감기를 나타낸다. 이것은 상기 기재된 바와 같은 조건하에 갈락토시드의 50%가 90분 후에 절단됨을 의미한다. 20시간 후, 갈락토시드는 트레프로스티닐 및 갈락토스로 정량적으로 절단된다.
제조 공정으로 인해, 본 방법에 사용된 트레프로스티닐 갈락토시드는 약 5 내지 6%의 결합되지 않은 트레프로스티닐을 함유한다. 유리 트레프로스티닐 물질의 이 양은 또한 HPLC에 의해 검출될 수 있고 측정된 값으로부터 차감된다. 표 2에 나타낸 값은 출발 물질에 함유된 유리 트레프로스티닐의 양에 의해 감소된 측정된 값이다.
[표 2]
트레프로스티닐-갈락토시드의 가수분해
(1) 원심분리 후 상등액으로부터 직접 트레프로스티닐 피크의 면적
(2) 항온처리된 반응 샘플에서 전환된 유리 트레프로스티닐 (mg/mL): 각각의 항온처리 혼합물 (혈장, 물 및 완충액)은 1 mg/mL 트레프로스티닐-갈락토시드를 함유하며, 이중 X mg 트레프로스티닐은 상응하는 시간 단위로 방출된다.
트레프로스티닐은 390.5 g/mol의 몰 질량을 가지며 트레프로스티닐 갈락토시드는 약 552.7 g/mol의 몰 질량을 갖는다. 따라서, 글리코시드의 약 33% (w/w)는 갈락토스이다. 반응 혼합물 중에서 트레프로스티닐 갈락토시드의 중량은 1 mg/mL 혈장이며, 이는 0.33 mg의 갈락토스 및 0.67 mg의 트레프로스티닐을 생성시킨다. 항온처리 20시간 후, 유리 트레프로스티닐의 농도는 약 0.304 mg/mL 혈장이다. 이것은 출발 물질이 대략 50% 절단 가능한 트레프로스티닐 갈락토시드로 이루어진다는 것을 의미한다. 이것은 나머지 50%가 갈락토스 (40%), 유리 트레프로스티닐 (5 내지 6%) 및 정해지지 않은 잔류물 (4 내지 5%)을 포함하는 공급업체의 설명서와 일치한다.
트레프로스티닐 갈락토시드의 가수분해에 의한 혈장, 완충액 및 물 중에서의 유리 트레프로스티닐의 농도 프로파일은 도 4에 나타낸다. 트레프로스티닐 갈락토시드는 약 6 내지 8시간 후 혈장에서 정량적으로 가수분해된다.
실시예 5 - 혈장 중의 트레프로스티닐 글루코시드
트레프로스티닐의 카복실-OH 그룹에서 글루코시드를 갖는 트레프로스티닐-글루코시드를 인간 혈장 및 변성 혈장 (에탄올 96%에 의한 단백질) 중에서 항온처리하였다. 인간 혈장 중에서 20시간의 항온처리 후, 53%의 트레프로스티닐- 글루코시드가 가수분해된다. 대조적으로, 4% 가수분해된 트레프로스티닐-글루코시드만이 20시간 후 변성 혈장 중에서 검출된다. 결과는 도 5 및 도 6에 나타낸다.
실시예 5 - 산 그룹의 벤질에스테르 보호
1.1 g의 트레프로스티닐 나트륨 염을 50 ml 아세토니트릴에 현탁시켰다. 1.3 g의 Cs2CO3 및 1.4 g의 브롬화벤질을 현탁액에 첨가하고, TLC에서 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 환류하에 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 50 mL의 디클로로메탄에 재용해시키고, 50 mL 2% NaHCO3 용액, 1x 50 mL 염수로 3회 세척하였다. 이어서, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 시럽을 수득하였다. 시럽을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔 컬럼에 적용하고, THF로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 무색 시럽으로서 1.3 g 트레프로스티닐 벤질 에스테르를 수득하였다.
실시예 6 - 에스테르 그룹의 글리코실화
1.0 g의 트레프로스티닐 벤질 에스테르를 20 ml THF 무수에 현탁시키고, 0.1 mL의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (TMSOTf)를 트레프로스티닐 벤질 에스테르 용액에 첨가하였다. 이어서, 20 g의 THF 무수 중 3 g의 TCA-글루코스를 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응을 0.5 mL의 트리메틸아민으로 급냉시키고, 증발시켜 황색 시럽을 수득하였다. 시럽을 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 적용하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켰다. 거의 순수한 생성물을 증발시켜 무색 시럽으로서 1.5 g의 글리코시드계 트레프로스티닐을 수득하였다.
실시예 7 - 보호 그룹의 제거
50 mL 메탄올/THF 1:1 중 1.5 g의 보호된 트레프로스티닐 글루코시드의 용액을 제조하고, 0.5 g Pd/C 10% 무수를 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 증발시키고 수소로 퍼징하였다. 이어서, 모든 벤질 그룹이 절단될 때까지 반응 혼합물을 수소하에 1 bar에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 물로 헹구었다. 용매를 증발시켜 원하는 트레프로스티닐 디글리코시드를 수득하였다.
실시예 8 - 프로스타글란딘 I2 수용체 (IP), 또는 프로스타글란딘 E2 수용체 2 (EP2), 또는 프로스타글란딘 E2 수용체 4 (EP4)를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포에서 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐-글루코시드에 의해 유도된 cAMP 축적
방법
0일: 9백만 HEK293 세포를 각 실험에 대해 2개의 15 cm 디쉬에 시딩하였다 (각 디쉬에 대해: 20 ml DMEM 배지 + 10% FCS).
1일: 세포를 공 벡터, 또는 IP, 또는 EP2 또는 EP4 수용체를 암호화하는 플라스미드로 형질 감염시켰다.
형질감염 프로토콜: 각각의 15 cm 디쉬에 대해, 10 ㎍의 DNA 및 20 ㎕의 JetPRIME 형질감염 시약을 1 ml (최종 용적) JetPRIME 형질감염 완충액에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 항온처리하였다. 이후, 혼합물을 적가 방식으로 세포에 첨가하였다 (독성을 감소시키기 위해 형질감염 4시간 후에 배지를 신선한 배지로 교환하였다).
2일: 세포를 PBS로 세척하고, 트립신처리하고, 6웰 플레이트 (웰당 70만개 세포)에 시딩하고, 12 내지 16시간 동안 [3H]-아데닌 (1 μCi/ml)으로 예비 항온처리하였다.
3일: 세포를 실온에서 30분 동안 (비-자극된 대조군은 항상 포함되었음) 검정 완충액 (HEPES 10 mM, NaCl 120 mM, KCl 3 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2mM, 글루코스 20 mM, RO-20-1724, 100 μM pH 7.3) 중에 위치 R3)에 글루코시드를 갖는 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐-글루코시드로 자극한 다음, 얼음 상에서 30분 동안 2.5% 과염소산 (PCA)으로 용해시켰다. PCA 추출물을 (KOH를 사용하여) 중화시키고, [3H]-cAMP를 DOWEX 및 산화알루미늄 컬럼을 사용하는 순차적 크로마토피에 의해 다른 뉴클레오티드로부터 분리하고, 마지막으로 방사능은 신틸레이션 계수기를 사용하여 CPM (Counts Per Minute)으로 측정하였다.
IP 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포에서의 트레프로스티닐 및 트레프로스티닐-글루코시드 농도 반응 곡선 (n=3 독립 실험)은 도 7에 나타낸다. 트레프로스티닐의 EC50 값은 0.8065이고, R3에서 글루코시드를 갖는 트레프로스티닐-글루코시드의 EC50은 9.277이다.
EP2 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포에서의 트레프로스티닐 및 트레프로스티닐-글루코시드 (위치 R3에서 글루코시드를 가짐) 농도 반응 곡선 (n=4 독립 실험)은 도 8에 나타낸다. 트레프로스티닐의 EC50 값은 3.103이고, 트레프로스티닐-글루코시드의 EC50은 56.57이다.
EP4 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포에서의 트레프로스티닐 및 트레프로스티닐-글루코시드 농도 반응 곡선 (n=3 독립 실험)은 도 9에 나타낸다. 트레프로스티닐의 EC50 값은 0.2801이고, 트레프로스티닐-글루코시드의 EC50은 5.016이다.
결과: 유리하게는, 본 발명의 트레프로스티닐-글루코시드는 IP, EP2, 및 EP4 수용체에 대한 친화성이 감소되었지만, 유사한 cAMP 증가를 초래한다. 따라서, 트레프로스티닐-글루코시드의 피하 투여는 덜 고통스러울 것으로 예상된다.
Claims (14)
- 하기 화학식 I의 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 H 또는 탄수화물(carbohydrate)이고, 여기서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 H가 아니다. - 제1항에 있어서, 상기 탄수화물은 단당류, 이당류, 올리고당, 아미노 당 또는 알디톨인, 트레프로스티닐 유도체.
- 제2항에 있어서, 상기 단당류는 피라노시드 또는 푸라노시드인, 트레프로스티닐 유도체.
- 제2항에 있어서, 상기 탄수화물은 헥소알도스, 예컨대 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 글루코스, 이도스, 갈락토스 및 탈로스, 헥소케토스, 예컨대 프시코스, 프럭토스 소르보스 및 타가토스, 알도펜토스, 예컨대 리보스, 아라비노스, 크실로스 및 릭소스, 케토펜토스, 예컨대 리불로스 및 크실룰로스, 또는 헥속사민, 예컨대 갈락토사민, 글루코사민, 만노사민, 뉴라민산, 뮤라민산, 및 N-아세틸글루코사민으로부터 선택되는, 트레프로스티닐 유도체.
- 제4항에 있어서, 상기 피라노시드는 글루코스 또는 갈락토스인, 트레프로스티닐 유도체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트레프로스티닐 유도체는 적어도 60분, 구체적으로 70분, 80분, 90분, 구체적으로 100분 ± 20분의 혈장 반감기를 갖는, 트레프로스티닐 유도체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트레프로스티닐 유도체는 혈장 중에서 20 h ± 5 h 내에 적어도 50%, 구체적으로 적어도 60%, 70%, 80%, 보다 구체적으로 적어도 90%가 절단되는(cleaved) 것인, 트레프로스티닐 유도체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 글리코시드계 트레프로스티닐 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 트레프로스티닐 유도체는
로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 하기 반응 단계를 포함하는, R1, R2, 또는 R3 중 적어도 하나가 H인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
여기서, PG는 보호 그룹이고,
R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다. - 제11항에 있어서,
상기 보호 그룹은
벤질, 벤질, 치환된 메틸 에테르, 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 다양한 실릴 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 에테르, 아세테이트, 치환된 아세테이트, 벤조에이트, 카보네이트, 설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 에스테르, 사이클릭 아세탈, 케톤으로부터의 아세탈, 에스테르, 아미드, 하이드라지드, 벤질 에스테르인, 방법. - 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 글리코시드는 피라노시드, 구체적으로 글루코스 또는 갈락토스인, 방법.
- 하기 화학식 II의 중간체 화합물:
화학식 II
상기 화학식 II에서,
Bn은 벤질 모이어티이다.
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