JPH09511530A - 合成インスリン模倣物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 合成インスリン模倣化合物を開示する。二糖の小合成アミン、例えば、２−デオキシ−２−アミノガラクトピラノシルピニトールはインスリンの作用を模倣し且つその作用を調節することを示す。

Description

【発明の詳細な説明】 合成インスリン模倣物質発明の背景 本発明は、インスリンの作用を模倣する物質に関する。 インスリンの代謝作用は、インスリンのある種の作用を模倣する低分子量物質 の生成を伴うということが長い間知られてきた。米国特許第４，４４６，０６４ 号明細書を参照されたい。イノシトールグリカン構造は、１９８６年に初めてイ ンスリン媒介物質として提案された。サルティール（Ｓａｌｔｉｅｌ），Ａ．Ｒ ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８３巻，５７９３〜９７頁（１ ９８６）を参照されたい。これらの初期の研究以来、インスリン媒介物質の構造 変化は多数の実験室で報告されてきた。サルティール、「インスリン作用の第二 メッセンジャー（Ｓｅｃｏｎｄ Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒｓ ｏｆ Ｉｎｓｌｉｎ Ａｃｔｉｏｎ）」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，１３巻，３号，２４４〜２５ ６頁（１９９０）を参照されたい。具体的に、ラーナー（Ｌａｒｎｅｒ）の実験 室からの組成分析は、イノシトールグリカン構造の特徴として有意の量のＤ−キ ロイノシトールおよびガラクトサミンの存在を実証した。ラーナーら、Ｂｉｏｃ ｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ． １５１巻，１４１６〜２６頁（１ ９８８）。インスリンに反応して原形質膜から放出されたイノシトールグリカン の構造および生合成の識別における進歩にもかかわらず、これらの化合物の正確 な生物学的有用性の識別は、それらのインスリン模倣性の正確な構造決定および 検査に依る。 インスリンの作用を媒介するまたは模倣する物質の同定は、グルコース代謝の 障害、例えば、欠陥グルコース耐性、１１型糖尿病に関係した高血中グルコース 、およびインスリン耐性を有するヒトの治療において臨床的に有用でありうる新 規の構造の開発をもたらすと考えられる。 生物由来の抽出されたインスリン模倣分子は、起こりうる汚染並びに天然に存 在する分子の信頼できないまたは制限された供給源を含めた種々の望ましくない 特性を示す。したがって、インスリンまたはその媒介物質の活性を模倣する、し かも動物組織からの抽出物に頼ることなく合成することができる合成分子を考案 することは望ましい。発明の概要 ある種の小アミノ二糖は、インスリンの作用を模倣しうることが分かっている 。具体的に、それらは高血中グルコース濃度を減少させるように作用する。これ らの物質は、β結合によって結合したアミノ糖残基およびイノシトールから成る 。これら二糖の誘導体もまた、高血中グルコース濃度を減少させるように作用す る。本発明において用いられるアミノ糖の例としては、グルコサミンおよびガラ クトサミンがある。これらの化合物の２−デオキシの形が最も好ましい（例えば 、２−デオキシ−２−アミノヘキサピラノシルイノシトール）。本発明のアミノ 二糖としては、ガラクトピラノースのアミノ誘導体および異性体並びにイノシト ールの誘導体から成る分子がある。２−デオキシ−２−アミノガラクトピラノシ ルピニトールなどの化合物は、この点において最も重要である。 本発明の範囲内の物質の例としては、これらのアミノ二糖の各種誘導体、例え ば、４′−Ｏ−（２−デオキシ−２−アミン−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ− ピニトール−５′−リン酸または４′−Ｏ−（２−デオキシ−２−アミン−Ｄ− ガラクトピラノシル）−Ｄ−ピニトール−２′−リン酸がある。図面の説明 図１は、本発明の化合物を記載するのに用いられた番号の付け方の図示である 。 図２〜７は、本発明の化合物を製造するのに用いられた合成経路を図示する。発明の詳細な説明 本発明は、広範囲の化合物に関する。これらの化合物のアミノ糖成分は、好ま しくは、ヘキソサミンまたはペントースアミンであり、概して、アロサミンおよ びグルコサミンなどのヘキソースアミン、特に、グルコサミン、およびガラクト サミンが好ましい。イノシトールの中では、キロイノシトールおよびミオイノシ トールが好ましい。本発明の化合物を記載するのに用いられた番号の付け方を図 １に記載する。 アミノ糖およびイノシトール成分双方のヒドロキシル基は、種々の置換基によ って置換されうる。アルコキシ基、アリールオキシ基、エーテル基、エステル基 およびリン酸基は分子を保護する場合に有用であり、その親水性を変更するかま たはそのインスリン模倣性を調節する。キロイノシトールの第３位のヒドロキシ ル基の置換が好ましく、メトキシ基による置換（すなわち、ピニトール）が特に 好ましい。キロイノシトールの２位および１位（並びに他のイノシトール成分の 対応する位置）の置換もまた好ましい。 本発明のインスリン模擬体は、以下の方法で製造することができる。 ２−デオキシ−２−アミノ糖と本発明のイノシトール誘導体とのβ−グリコシ ドは、１位に脱離基を有する適当に保護されたアミノ糖前駆物質（グリコシル供 与体）と、適当に保護されたイノシトールの遊離ヒドロキシル基（グリコシル受 容体）とをプロモーター存在下で反応させた後に脱保護することによって製造さ れる。例えば、４′−Ｏ−（２−デオキシ−２−アミノ−Ｄ−ガラクトピラノシ ル）−Ｄ−ピニトールは、図２に示されているスキーム１で示されたグリコシル 化／脱保護シークエンスによって製造される。 グリコシル供与体である１−ブロモ−１，２−ジデオキシ−３，４，６−トリ −Ｏ−アセチル−２−ジニトロフェニルアミノガラクトースは、図３に示されて いるスキーム２で示されたように且つ以下に詳細に記載のように製造される。 他のグリコシル供与体は、入手可能な前駆物質の直接合成操作によって製造さ れる。例えば、ガラクタルの４位の選択的誘導体は、図４に示されているスキー ム３で示されたように、化合物を２当量の塩化ｔ−ブチルジメチルシリルによっ て処理することにより達成されうる。化合物Ａは、既知のウィリアムソン（Ｗｉ ｌｌｉａｍｓｏｎ）またはショッテン・バオマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍ ａｎ）技法によってエーテルまたはエステルに容易に変換されうる。Ｂでのアジ ドニトロ化および臭化物置換はグリコシル供与体を提供し、それがケイ酸銀存在 下のグリコシル受容体との反応後、水素化によるアジド基の還元およびフッ化物 による脱保護は、４位で置換された２−デオキシ−２−アミノガラクトースとエ ーテルまたはエステルとのβ−グリコシドを生成する。 同様に、図５に示されているスキーム５で示されるように、化合物ＣおよびＤ は、容易に分離されうるし、そして３位または６位で置換された２−デオキシ− ２−アミノガラクトースとエーテルまたはエステルとのβ−グリコシドに変換さ れうる。 スキーム１の場合のように、４′−Ｏ−（２−デオキシ−２−アミノ−Ｄ−ガ ラクトピラノシル）−Ｄ−ピニトールの合成において用いられたグリコシル受容 体である１′，２′；５′，６′−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ピニトール は、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸存在下のＤ−ピニトールとジメトキシプロ パンとの反応によって製造された。他のグリコシル受容体は容易に製造されうる 。例えば、図６に示されているスキーム６で示されたように製造されうる化合物 ＥおよびＦは、ウィリアムソン技法を用いてレジオ選択的にモノまたはジアルキ ル化されうる。２位および６位にアルコキシ置換基を有するキロイノシトールを 含むグリコシドは、図７に示されたようにグリコシル受容体Ｈを与える触媒によ る脱ベンジル化後、標準的な技法を用いるＨのグリコシル化および脱保護によっ て得ることができる。同様に、１位および５位にアルコキシ置換基を有するキロ イノシトールを含むグリコシドはＧから製造することができる。 Ｉ． ４′−Ｏ−（２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル ）−Ｄ−キロイノシトールの製造 。 この化合物を製造するための詳細な手順は以下の通りである。 １． １′，２′；５′，６′−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（トリ メチルシリルエトキシメチル）−Ｄ−キロイノシトールの製造。 １，２；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−キロイノシトール（９４２ ｍｇ）、塩化トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ−Ｃ１）０．８３ｍｌお よびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）１．９ｍｌを、乾燥塩化メチレ ン２０ｍｌ中に溶解させ且つ１６時間還流させた。溶液を真空中で濃縮し、そし て揮発性物質の最後の痕跡を高圧下（５００ミリトル）で４時間除去して純生成 物を生成した。収率は１．０４ｇ（７３％）であった。 ２． ２−デオキシ−２−ジニトロフェニルアミノ−Ｄ−ガラクトースの製造 。 ガラクトサミン塩酸塩（１０ｇ）を蒸留アセトン２０ｍｌおよび脱イオン水５ ０ｍｌと一緒に撹拌した。２，４−ジニトロフルオロベンゼン（５．８ｍｌ）を 加えた後、炭酸ナトリウム４．９ｇを加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、 黄色沈澱を生成させた。物質を吸引濾過して乾固させ、乾燥メタノール３０ｍｌ 中に溶解させた。ベンゼン（１２０ｍｌ）を加えた後、十分なヘキサン（約５０ ｍｌ）を加えて溶液を僅かに濁らせ、その時点で濁った懸濁液を種にして生成物 ５．６ｇ（３５％）を生じる。 別の手順を用いて混合物を１８時間濃縮し、シリカゲル６０を充填した３Ｘ２ ０ｃｍフラッシュカラムに粗製物質を入れ、３：１のクロロホルム：イソプロパ ノールによってカラムを溶離し、そして溶媒を真空中で除去して乾固させた。ガ ラクトサミン塩酸塩６ｇ、ジニトロフルオロベンゼン３．４８ｍｌ、炭酸ナトリ ウム２．９４ｇ、水３０ｍｌおよびアセトン１２０ｍｌから、生成物７．３７ｇ （７７％）を得た。 １，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−ジニトロフェニ ルアミノ−Ｄ−ガラクトースの製造。 ２−デオキシ−２−ジニトロフェニルアミノガラクトース（７．３７ｇ）を乾 燥ピリジン５０ｍｌ中に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。無水酢酸（５０ｍ ｌ）を加え、そして溶液を１０〜１５℃まで加温しながら１０時間撹拌した。溶 液を氷水５００ｍｌに注入し、そして混合物を吸引濾過した。沈澱を熱９５％エ タノール５００ｍｌから再結晶させて、生成物１１．０６ｇ（１００％）を生成 した。 ３． １−ブロモ−１，２−ジデオキシ−２−ジニトロフェニルアミノ−３， ４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトース。 １，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−ジニトロフェニ ルアミノガラクトース（６．８３ｇ）を乾燥クロロホルム１２ｍｌによって湿潤 させ且つ０℃まで冷却し、そこに酢酸中３０％臭化水素１００ｍｌを滴下し、そ して添加完了後、溶液を２時間撹拌した。溶液を氷水３５０ｍｌに注入し且つク ロロホルム４Ｘ１００ｍｌによって抽出した。合わせたクロロホルム抽出液を飽 和重炭酸ナトリウム水溶液２Ｘ１００ｍｌ、水１００ｍｌによって洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。高真空下で２５ 時間乾燥後、生成物７．０８ｇ（９９％）を得た。 １． ４′−Ｏ−［３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−ジ ニトロフェニルアミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−３′−Ｏ−トリメチル シリルエトキシメチル−１′，２′；５′，６′−ジ−Ｏ−イソプロピリデン− Ｄ−キロイノシトールを製造するグリコシル化法。 真空乾燥した１−ブロモ−１，２−ジデオキシ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセ チル−２−ジニトロフェニルアミノ−Ｄ−ガラクトース（１７０ｍｇ）および１ ，２；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（トリメチルシリルエトキ シメチル）−Ｄ−キロイノシトール（１００ｍｇ）を乾燥塩化メチレン１０ｍｌ 中に溶解させ、溶液を室温で撹拌した。窒素シュラウド下において、活性化され たばかりの４オングストローム粉末モレキュラーシーブ５００ｍｇを加え且つ１ 時間撹拌した。その時点で、テトラメチル尿素０．０４ｍｌおよび銀トリフレー ト（ｔｒｉｆｌａｔｅ）８２ｍｇを窒素シュラウド下において加えた。均一混合 物を室温で２１時間撹拌し、そこにトリエチルアミン３滴を加え；混合物を濾過 し、そして溶媒を真空中で除去した。シリカゲル６０を充填した２Ｘ２５ｃｍフ ラッシュカラムに粗製物質を入れ、４：１の石油エーテル：酢酸エチル７９０ｍ ｌおよび２：１の石油エーテル：酢酸エチル１００ｍｌによってカラムを溶離し て、異性体９０ｍｇ（２３％）およびβ異性体４２ｍｇ（１９％）を単離した。 １． ４′−Ｏ−［２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル ］−３′−Ｏ−トリメチルシリルエトキシメチル−１′，２′；５′，６′−ジ −Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−キロイノシトールの製造。 ４′−Ｏ−［３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−ジニトロ フェニルアミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−３′−Ｏ−トリメチルシリル エトキシメチル−１′，２′；５′，６′−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−キ ロイノシトール（３７．５ｍｇ）を、１Ｍ水酸化リチウム水溶液３．５ｍｌおよ びジオキサン７ｍｌと一緒に撹拌し且つ９０℃まで２８時間加熱した。酢酸（４ ｍｌ）を加えてｐＨ５にし、そして溶媒を真空中で除去した。残留物をメタノー ル中に溶解させ、シリカゲル６０を１ｇ加え、そしてメタノールを真空中で除去 した。シリカゲル６０を充填した１Ｘ１５ｃｍフラッシュカラムに、予め吸着さ れた物質を入れ、３：１のクロロホルム：イソプロパノールによってカラムを溶 離して、生成物２２．１ｍｇ（９０％）を単離した。 ２． ４′−Ｏ−［２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル ］−Ｄ−キロイノシトールの製造。 ４′−Ｏ−［２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−３ ′−Ｏ−トリメチルシリルエトキシメチル−１′，２′；５′，６′−ジ−Ｏ− イソプロピリデン−Ｄ−キロイノシトール（１２４ｍｇ）を、８０％酢酸１０ｍ ｌ中に溶解させ、溶液を７５℃まで１８時間加熱した。溶媒を真空中で除去して 生成物７６ｍｇ（９９％）を生成した。Ｃ₁₈固定相および水溶離剤を用いる高速 液体クロマトグラフィーを用いて生成物を更に精製した。 １． ４′−Ｏ−［２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル ］−Ｄ−ピニトールの製造 。 この化合物が製造される合成経路の詳細な説明は以下の通りである。 ２． ４′−Ｏ−［２−デオキシ−２−ジニトロフェニルアミノ−３，４，６ −トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−１′，２′；５′，６ ′−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ピニトールの製造。 真空乾燥した１−ブロモ−１，２−ジデオキシ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセ チル−２−ジニトロフェニルアミノガラクトース（３．９ｇ）および１，２；５ ，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ピニトール１ｇを乾燥塩化メチレン１０ ０ｍｌ中に溶解させ、溶液を室温で撹拌した。窒素シュラウド下において、活性 化されたばかりの４オングストローム粉末モレキュラーシーブを加え、そして混 合物を１時間撹拌した。その時点で、テトラメチル尿素０．８７ｍｌおよび真空 乾燥された銀トリフレート１．８６ｇを窒素シュラウド下において加え、混合物 を０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で乾燥させた。シリ カゲル６０を充填した５Ｘ２０ｃｍフラッシュカラムに粗製油を入れ、２：１の 石油エーテル：酢酸エチルによってカラムを溶離して、βアノマー２．１０８ｇ （７６％）を生成した。 ３． ４′−Ｏ−［２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル ］−１′，２′；５′，６’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ピニトールの製 造。 ４′−Ｏ−［３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−ジニトロ フェニルアミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−１′，２′；５′，６′−ジ −Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ピニトール（９０２．１ｍｇ）を、１Ｍ水酸化リ チウム水溶液３．５ｍｌおよびジオキサン７ｍｌと一緒に撹拌し且つ９５℃まで ７２時間加熱した。酢酸（２ｍｌ）を加え、溶媒を真空中で除去した。シリカゲ ル６０を充填した２Ｘ１０ｃｍフラッシュカラムに粗製物質を入れ、３：１のク ロロホルム：イソプロパノールによって溶離して、生成物３６１ｍｇ（６１％） を生成し、それをイソプロパノールから再結晶させて、結晶性生成物７４ｍｇを 生成した。 ４． ４′−Ｏ−［２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル ］−Ｄ−ピニトールの製造。 ４′−Ｏ−［２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−１ ′，２′；５′，６′−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ピニトール（１０１ｍ ｇ）を、８０％酢酸５ｍｌ中に溶解させ、溶液を７５℃まで２４時間加熱した。 溶媒を真空中で除去した。残留物を、Ｃ−１８ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ） カートリッジを介して通過させ且つアセトニトリルによって溶離した。残留物（ ６４ｍｇ重量）をイソプロパノールから再結晶させて、生成物２５ｍｇを生成し た。高血中グルコース濃度の減少 これらの化合物は、グルコース代謝の欠如、例えば、欠陥グルコース耐性、イ ンスリン耐性、または１１型糖尿病に関係した高血糖の治療において有用である 。例えば、ラットにストレプトゾトシン７０ｍｇ／ｋｇを静脈内注射した。１０ 日後、結果として起こる高血糖が確かめられたら、被験動物をケタミンによって 麻酔し、そして０時間血中グルコース濃度を尾静脈試料採取によって決定した。 実験群には、４′−Ｏ−（２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトピラノ シル）−Ｄ−ピニトール２ｍｇ／ｋｇを尾静脈からの静脈内注射によって与え、 そして対照群には等量の食塩水を与えた。血中グルコース濃度は、両方の群にお いて経時測定された。測定は全て、被験動物がケタミン麻酔下にある間に行われ た。分散の二元分析による時間経過データの評価は、血中グルコース濃度を低下 させる二糖の有意の全体的作用を示した（ｐ＜０．０１）。二糖の投与から３０ 分後に、血中グルコース濃度は、実験群においては前処理濃度から３０％（＋／ −９． ５）まで減少したが、対照群での濃度は２．５％（＋／−２．６）しか減少しな かった。 本発明による化合物は、適当な担体および有効量の化合物を含む標品によって 投与することができる。０．１〜１０．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量が好ましく、 １．０〜２．０ｍｇ／ｋｇの範囲が最も好ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 プライス，ジョン アメリカ合衆国ヴァージニア州22903，シ ャーロッツヴィル，イースト・マウンテン ウッド・ロード 719 (72)発明者 ハング，ローラ アメリカ合衆国ヴァージニア州22901，シ ャーロッツヴィル，マールボーロ・コート 3512 (72)発明者 ピッカリエロ，トーマス アメリカ合衆国ヴァージニア州29060，ブ ラックスバーグ，マーフィー・ストリート 203

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． β結合によって結合したＤ−ヘキソサミンおよびイノシトールを含む化 合物。 ２． イノシトールが、ミオイノシトールおよびキロイノシトールから成る群 より選択される請求項１に記載の化合物。 ３． イノシトールがＤ−ピニトールであり且つヘキソサミンに対する結合が １，４′である請求項２に記載の化合物。 ４． ヘキソサミンが、Ｄ−グルコサミンおよびＤ−ガラクトサミンから成る 群より選択される請求項３に記載の化合物。 ５． ヘキソサミンがＤ−ガラクトサミンである請求項４に記載の化合物。 ６． 少なくとも一つのヒドロキシル基が、リン酸基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基 、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆エステル基、Ｃ₆アリールオキシ基ま たはＣ₇〜Ｃ₈アリールアルコキシ基で置換されている請求項２または請求項５に 記載の化合物。 ７． 少なくとも一つのヒドロキシル基が、メトキシ基、エトキシ基またはプ ロポキシ基で置換されている請求項６に記載の化合物。 ８． リン酸基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルコキシ基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆エステル基、Ｃ₆アリールオキシ基またはＣ₇〜Ｃ₈アリールアルコキシ基が 、イノシトール環の１′位、２′位または６′位のヒドロキシル基の少なくとも 一つに置換する請求項５に記載の化合物。 ９． 少なくとも一つのヒドロキシル基が、メトキシ基またはリン酸基で置換 されている請求項２または請求項５に記載の化合物。 １０．イノシトールがキロイノシトールであり且つヘキソサミンに対する結合 が１，４である請求項２に記載の化合物。 １１．ヘキソサミンが、Ｄ−グルコサミンおよびＤ−ガラクトサミンから成る 群より選択される請求項１０に記載の化合物。 １２．ヘキソサミンがＤ−ガラクトサミンである請求項１１に記載の化合物。 １３．少なくとも一つのヒドロキシル基が、リン酸基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ 基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆エステル基、Ｃ₆アリールオキシ基 またはＣ₇〜Ｃ₈アリールアルコキシ基で置換されている請求項２または請求項１ ２に記載の化合物。 １４．少なくとも一つのヒドロキシル基が、メトキシ基、エトキシ基またはプ ロポキシ基で置換されている請求項１２に記載の化合物。 １５．リン酸基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルコキシ基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆エステル基、Ｃ₆アリールオキシ基またはＣ₇〜Ｃ₈アリールアルコキシ基が 、イノシトール環の１′位、２′位、３′位または６′位のヒドロキシル基の少 なくとも一つに置換する請求項１１に記載の化合物。 １６．少なくとも一つのヒドロキシル基が、メトキシ基、アミン基またはリン 酸基で置換されている請求項２または請求項１１に記載の化合物。 １７．欠陥グルコース代謝の治療方法であって、請求項１〜１６に記載の化合 物の有効量を薬学的に許容しうる担体と一緒に投与することを含む上記方法。