JP5537951B2 - 癌及びグルコース代謝障害の治療に用いる合成親油性イノシトールグリカン - Google Patents
癌及びグルコース代謝障害の治療に用いる合成親油性イノシトールグリカン Download PDFInfo
- Publication number
- JP5537951B2 JP5537951B2 JP2009543256A JP2009543256A JP5537951B2 JP 5537951 B2 JP5537951 B2 JP 5537951B2 JP 2009543256 A JP2009543256 A JP 2009543256A JP 2009543256 A JP2009543256 A JP 2009543256A JP 5537951 B2 JP5537951 B2 JP 5537951B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- inositol
- myo
- palmitoyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 70
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 65
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 118
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 title description 99
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 93
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 35
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 title description 27
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 117
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 44
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 19
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 18
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 16
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 claims 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- -1 inositol glycan compounds Chemical class 0.000 description 109
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 description 78
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 59
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 51
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 41
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 41
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 39
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 18
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 17
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 14
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 14
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 14
- 230000034994 death Effects 0.000 description 13
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 11
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 11
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 10
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 9
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-Deoxy-Hexose Chemical compound NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 102100032538 Phosphatidylinositol-glycan-specific phospholipase D Human genes 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 108010045724 glycoprotein phospholipase D Proteins 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000026792 palmitoylation Effects 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 5
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 5
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 5
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 5
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 5
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 5
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 5
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 4
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150006573 PAN1 gene Proteins 0.000 description 4
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 235000021316 daily nutritional intake Nutrition 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 4
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 4
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000000501 Lipidoses Diseases 0.000 description 3
- 206010024585 Lipidosis Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 3
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 3
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000003520 lipogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 102100031132 Glucose-6-phosphate isomerase Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010042204 Glycosylphosphatidylinositol diacylglycerol-lyase Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 101710112604 Phosphatidylinositol-glycan-specific phospholipase D Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000006256 asymmetric dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-JMVOWJSSSA-N cis-inositol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-JMVOWJSSSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-NIPYSYMMSA-N epi-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O CDAISMWEOUEBRE-NIPYSYMMSA-N 0.000 description 2
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- WGXGAUQEMYSVJM-UHFFFAOYSA-N hexadecanenitrile Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC#N WGXGAUQEMYSVJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000004001 inositols Chemical group 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011624 metabolic syndrome animal model Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIZJIRRXGXBJAU-UHFFFAOYSA-N methyl (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonate Chemical compound C1CC2CC(=O)C1(CS(=O)(=O)OC)C2(C)C PIZJIRRXGXBJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GNIYUCBRSA-N muco-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GNIYUCBRSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-CDRYSYESSA-N scyllo-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-CDRYSYESSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- FHYWHTCMYPMRRX-ACFIUOAZSA-N (2r,3r,4r,5s,6r)-3-azido-2-fluoro-4,5-bis(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxane Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)N=[N+]=[N-])F)OCC1=CC=CC=C1 FHYWHTCMYPMRRX-ACFIUOAZSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRMGFQFLHNYNCY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanesulfonic acid;hydroiodide Chemical compound I.OCCS(O)(=O)=O NRMGFQFLHNYNCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOLACKDSSUBCNN-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1C(C(O)=O)C=CC=C1C ZOLACKDSSUBCNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000013218 HFD mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000013266 Human Regular Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010090613 Human Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 206010052341 Impaired insulin secretion Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000006536 aerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N borazine Chemical compound B1NBNBN1 BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 210000000540 fraction c Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000004280 healthy diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229940038563 human regular insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 231100000405 induce cancer Toxicity 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000013289 male long evans rat Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 125000000311 mannosyl group Chemical class C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OQUKIQWCVTZJAF-UHFFFAOYSA-N phenol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC1=CC=CC=C1 OQUKIQWCVTZJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700022737 rat Fat1 Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A−O1−B(I)
[式中、Aはグルコサミン及びガラクトサミンからなる群から選ばれるヘキソサミンであり;O1はアルファ1,6結合、アルファ1,3結合、又はアルファ1,2結合であり;Bはイノシトール、myo−イノシトール、chiro−イノシトール、scyllo−イノシトール、epi−イノシトール、cis−イノシトール、neo−イノシトール、muco−イノシトール、及びallo−イノシトールからなる群から選ばれる]で表される1以上の化合物から選択できる。B部分は互いに独立して任意にホスフェート、チオホスフェート、アルキル基(C1−22)、又はアシル残基(O=C−C0−21)で一置換又は二置換されていてよい。ある実施形態では、本発明の親油性イノシトールグリカン化合物は、1種以上の式II:
1−アルキル(C1−22)−2−アシル(O=C−C0−21)−sn−グリセロール−ホスフェート(III)
で表される化合物から選ばれる。AAPA化合物は、その塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体も包含する。アルキル−アシル−ホスファチジン酸(AAPA)化合物の例としては、AAPA1(1−O−アルキル(18:0)−2−O−アシル−(18:0)−sn−グリセロール−ホスフェート)、AAPA2(1−O−アルキル(18:0)−2−O−アシル−(20:4)−sn−グリセロール−ホスフェート)、及びAAPA3(1−O−アルキル(18:0)−2−O−アシル−(22:4)−sn−グリセロール−ホスフェート)が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、併用は相乗効果を示す。
親油性IG類:脂肪酸でアシル化されたイノシトール残基を有するグリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)アンカーが動物から発見されている。このアンカーは、イノシトールがアシル化された遊離GPIと同様に、アシル化IG類(ホスフェート残基を持たないイノシトールグリカン)の前駆体として利用できる。GPI−PLCはアシル化イノシトール環を有するGPI類を開裂できないが、GPI−PLDはそれができる。更に、グリコシルホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼD(GPI−PLD)は、遊離GPI類を、GPI−PLC(ホスホリパーゼC)によって生成するIPG類に類似の生物学的活性を有するIGへと変換できる。例えば、これらは試験管内でPKA(プロテインキナーゼA)を阻害できる。しかしながら、IG又はGPIの構造(例えばアシル化イノシトール環の有無等)は、本発明以前には知られていなかった。
典型的IG化合物13及び14は、完全に保護された化合物63及び68から得られる。糖化学分野では、ベンジルエーテルをアルコールの保護基として用いる。アミンの保護基としてはアジドを用いる。リン酸エステル68は63から順次得られる。
モノ−O−アシル化ジオール74の調製方法をスキーム5に要約して示す。上記3つの方法とは異なり、非対称ジオールのアキシャルヒドロキシ基のエステル化に方法D及びEを用いた。実際に方法Dを用いて、パルミトイル化GPI−アンカーの合成に用いるアシル化イノシトール構成要素を調製した。この合成では、エカトリアルヒドロキシル基の保護(アルキル化、75に類似の中間体を生成)、残存アルコールのエステル化、並びに脱保護を行った。方法Eでは、アルキル化により75を調製せず、中間体O−スタンニレン76を直接アシル化する。しかしながら、アキシャルヒドロキシル基のエステル化は、少数の例でしか観測されず、イノシトールの場合は起こらなかった。
トリクロロアセトイミデートドナー65aと環状炭酸エステル66のカップリングを行った。カップリング反応でTMSOTfを用いてアクセプターをシリル化できることが知られているため、促進剤としてTfOHを選択した。また、TfOHをより弱いドナー(即ち、より電子吸引性が高い基を有するドナー)と共に用いると、カップリング反応で高いα選択性が得られるという前例があった。
スキーム4に示す計画に従って、アリルアルコール67とトリクロロアセトイミデート65aのカップリングを検討した。トリクロロアセトイミデート法を用いたアノマー結合形成の選択性を制御する方法としては、(隣接基の関与の他に)少なくとも2つの方法が考えられる。
本発明の式(I)及び式(II)の親油性イノシトールグリカン化合物(並びにその塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体)は、実質的に如何なる方法でも投与でき、また同時又は連続的に投与できる。他の実施形態では、親油性イノシトールグリカン化合物を、経皮貼布剤を用いて経皮投与できる。
本発明で好適に用いられる医薬組成物は、式(I)又は式(II)で表される親油性イノシトールグリカン化合物(或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体)を、有効量、即ち目的(例えば細胞増殖又は癌の治療、予防、又は抑制)を達成するに十分な量だけ含有する。本発明の化合物の治療有効量は多くの要因に依存すると考えられ、このような要因としては、動物の年齢及び体重、治療を要する正確な症状及び重篤性、製剤の特性、投与経路等が挙げられる。最終的には治療有効量は担当の医師又は獣医が判断すると考えられる。当業者は有効量を決定できる。式(I)で表される化合物の腫瘍成長(結腸癌、乳癌等)治療用の1日有効量は、対象(哺乳動物)の体重1kgあたり通常は0.1〜100mgであり、より一般的には1〜10mgであると考えられる。即ち、対象が70kgの成体哺乳動物の場合、実際の1日用量は通常70〜700mgであると考えられる。1日総投与量を1回で投与してよいが、より一般的には同じ量を複数回(2回、3回、4回、5回、又は6回)に分けて投与してもよい。塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体の有効量は、式(I)の化合物自体の有効量との割合で決定できる。上述した他の症状を治療する場合も、適切な用量は類似していると予想される。
パクリタキセル、その類似体ドセタキセル等のジテルペノイド類;ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン等のビンカアルカロイド類;エトポシド、テニポシド等のエピポドフィロトキシン類;5−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン等のフルオロピリミジン類;アロプリノール、フルダラビン、メトトレキサート、クラドラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン等の代謝拮抗物質;及び9−アミノカンプトセシン、イリノテカン、CPT−11、7−(4−メチルピペラジノメチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20−カンプトセシンの種々の光学形態等のカンプトセシン類が挙げられるが、これらに限定されない。
メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン等のアルキル化剤;ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン等の抗腫瘍抗生物質;及びシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン等の白金配位錯体が挙げられるが、これらに限定されない。
タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン等の抗エストロゲン剤;酢酸メゲストロール等のプロゲストロゲン剤;アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン等のアロマターゼ阻害剤;フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン等の抗アンドロゲン剤;酢酸ゴセレリン、ロイプロリド等のLHRH作動剤及び拮抗剤;フィナステライド等のテストステロン−5−アルファ−ジヒドロリダクターゼ阻害剤;マリマスタット等のメタロプロテイナーゼ阻害剤;抗プロゲストゲン剤;ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤;セレコキシブ等の2型シクロオキシゲナーゼ(COX−2)阻害剤;本明細書に記載のもの以外のVEGFR阻害剤、TIE−2阻害剤等の他の血管形成阻害剤;肝細胞成長因子機能阻害剤等の成長因子機能阻害剤;erb−B2、erb−B4、上皮細胞成長因子受容体(EGFr)、血小板由来成長因子受容体(PDGFr)、本発明に記載のもの以外の血管内皮成長因子受容体(VEGFR)、TIE−2;及びサイクリン依存性阻害剤(CDK2阻害剤、CDK4阻害剤等)等の他のチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
文献に記載されているとおりグルコサミンドナー65aを調製した(ディートリッヒ(Dietrich, H.)、エスピノーサ(Espinosa, J. F.)、キアラ(Chiara, J. L.)、ヒメネス・バルベロ(Jimenez-Barbero, J.)、レオン(Leon, Y.)、バレラ・ニエト(Varela-Nieto, I.)、マト(Mato, J. M.)、カノ(Cano, F. H.)、フォーセス・フォーセス(Foces-Foces, C.)、マルティン・ロマス(Martin-Lomas, M.)、ケミストリー・ア・ヨーロピアン・ジャーナル(Chem. Eur. J.)、1999、320〜336;キンジー(Kinzy, W.)、シュミット(Schmidt, R. R.)、リービッヒ・アナーレン・デル・ケミー(Liebigs Ann. Chem.)、1985、1537〜1545)。CCl3CN(neat)を用いるとアノマー比は1:1であった。CH2Cl2中で5〜10当量のCCl3CNを用いると、約1:3のα/β比が得られた。文献記載の手順に従ってパルミトニトリルからトリメチルオルトパルミテート80を調製した(プレソヴァ(Pressova, M.)、スマルト(Smrt, J.)、コレクション・オブ・チェコスロバキア・ケミカル・コミュニケーションズ(Collect. Czech. Chem. Commun.)、1989、54、487〜497)。パルミトニトリルは市販の塩化パルミトイルから合成した(ペーン(Pern, R. B.)、グリブル(Gribble, G.)、オーガニック・プレパレーションズ・アンド・プロシージャーズ・インターナショナル(Org. Prep. Proced. Int.)、1983、15、297〜302)。文献に記載のとおりp−トルエンスルホン酸ピリジニウムを調製した(ミヤシタ(Miyashita, M.)、ヨシコシ(Yoshikoshi, A.)、グリエコ(Grieco, P. A.)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.)、1977、42、3772〜3774)。三塩化リン、ベンジルアルコール、及びジイソプロピルアミンから2工程でO,O−ジベンジル−N,N−ジイソプロピルアミノホスホロアミダイトを調製した(タナカ(Tanaka, T.)、タマツクリ(Tamatsukuri, S.)、イケハラ(Ikehara, M.)、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)、1986、27、199〜202;ウールマン(Uhlmann, E.)、エンゲルス(Engels, J.)、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)、1986、27、1023〜1026)。以下の例外を除き、市販の試薬は更なる精製を行うことなく使用した。THF、トルエン、及び塩化メチレンは、アルミナ精製系を用いて精製した(パングボーン(Pangborn, A. B.)、ジャデーロ(Giardello, M. A.)、グラブス(Grubbs, R. H.)、ローゼン(Rosen, R. K.)、ティマース(Timmers, F. J.)、オルガノメタリックス(Organometallics)、1996、15、1518〜1520)。ベンジルアルコール及びジイソプロピルアミンをCaH2から蒸留した。三塩化リンを2時間還流し、再蒸留した。BF3・Et2Oは、文献に記載のとおり水素化カルシウムから真空蒸留して精製した(ヅヴァイフェル(Zweifel, G.)、ブラウン(Brown, H. C.)、「Hydration of Olefins, Dienes, and Acetylenes via Hydroboration」、オーガニック・リアクションズ(Organic Reactions)、コープ(Cope, A. C.)編、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons)、ニューヨーク、1963、第13号、142〜144頁)。HPLC等級のクロロホルムを濃H2SO4(3回)と振り、水で洗浄し、CaCl2で乾燥し、P2O5で蒸留した。出発物質を乾燥し、トルエンと共に蒸発させた。2〜10Torr、23℃で回転蒸発を行った。ベーカーガラス背面を有するシリカゲル板TLCを用いて、254nm蛍光指示薬、又は2.5%p−アニスアルデヒド、3.5%H2SO4、及び1%AcOHを含むエタノール溶液での染色によって、反応を観察した。NMRについては、1Hは300MHz、13Cは75MHz、19Fは283MHz、31Pは121MHzでデータを得、DISNMR又はXWinNMRソフトウェア環境で処理した。CDCl3溶液の内部標準としてTMS(0.03%)を用いた。d4−MeOH又はd3−MeCNに溶解した化合物の化学シフトについては、対応する残留溶媒のピークを基準とした。LR−MSは、ESIインレットを用いてサーモ・フィニガン(Thermo Finnigan)LTQ装置に記録した。陽イオン化方式では1%の酢酸を含む50%メタノール水溶液を使用し、陰イオン化方式では0.2%のトリエチルアミンを含む50%メタノール水溶液を使用した。
N−(2−アジド−3,4,6−トリ−O−ベンジル−1,2−ジデオキシ−α−D−グルコピラノシル)トリクロロアセトアミド(79)
79:Rf=0.65(EtOAc/ヘキサン体積比1:3);1H−NMR(CDCl3)δ3.57−3.73(m,3H,H−3,H−5,H−6)、3.78−3.96(m,3H,H−6’,H−4,H−2)、4.49(d,J=11.94,1H,PhCH 2 O)、4.58(d,J=10.63,1H,PhCH 2 O)、4.65(d,J=11.95,1H,PhCH 2 O)、4.77(d,J=10.62,1H,PhCH 2 O)、4.85(d,J=10.66,1H,PhCH 2 O)、4.92(d,J=10.67,1H,PhCH 2 O)、5.66(dd,J=6.55,5.37Hz,1H,H−1)、7.00(d,J=6.48,1H,NH)、7.1−7.2(m,2H,PhCH2O)、7.2−7.4(m,15H,PhCH2O(13H)+CHCl3)。
アノマー78のNMRデータは簡潔に示す(ジャオレック(Jaworek, C. H.)、「Synthesis of Inositol phosphate Glycans」、タフツ大学博士論文、マサチューセッツ州メドフォード、2000年5月)。
78β:Rf=0.36(EtOAc/ヘキサン体積比1:3);1H−NMR(CDCl3)δ3.38−3.53(m,3H)、3.65−3.78(m,3H)、3.83(ψt,J=3.57Hz,1H,Ino−H)、3.9−3.95(m,1H)、4.35(d,J=11.68Hz,1H,PhCH 2 O)、4.4(d,J=11.64Hz,1H,PhCH 2 O)、4.55−4.74(m,8H,PhCH 2 O(6H),GluN−H−1,Ino−H)、4.74−4.95(m,6H,PhCH 2 O(4H),Ino−H(2H))、7.18−7.45(m,36.3H,PhCH2O(30H)+CHCl3)。
78α:Rf=0.31(EtOAc/ヘキサン体積比1:3);1H−NMR(CDCl3)δ3.33(dd,J=11.07,1.82Hz,1H,GluN−H−6)、3.38−3.49(m,2H,GluN−H−2,GluN−H−6’)、3.58(dd,J=9.98,3.64Hz,1H,Ino−H)、3.74(dd,J=9.87,8.99Hz,1H,GluN−H−4)、3.8(ψt,J=3.39Hz,1H,Ino−H)、3.85−3.95(m,2H,GluN−H−6,Ino−H)、3.97−4.09(m,1H,GluN−H−5)、4.1(d,J=12.06Hz,PhCH 2 O)、4.07(s,2H,PhCH 2 O)、4.44−4.62(m,6H,PhCH 2 O(5H),Ino−H(1H))、4.67(d,J=12.19Hz,1H,PhCH 2 O)、4.74−4.93(m,5H,PhCH 2 O(3H),Ino−H(2H))、5.32(d,J=3.61Hz,1H,GluN−H−1)、7.18−7.45(m,34.2H,PhCH2O(30H)+CHCl3)。
3,4,5,6−テトラ−O−ベンジル−1−O−パルミトイル−myo−イノシトール(82)
Ar雰囲気下、ジオール17(20mg、37μmol)及び3mLのMeCNからなる溶液に、トリメチルオルトパルミテート80(137μL、117mg、0.37mmol、10当量)をシリンジで加えた。Ar注入口を素早く取り除き、固体の(+)−CSA(9mg、37μmol、1当量)を迅速に加え、反応フラスコにAr注入口を再度取り付け、反応混合物を23℃で30分間攪拌した。TLCではRf=0.32、0.42、0.76、0.95(EtOAc/ヘキサン体積比1:3)に4つのスポットが見られた。反応混合物中に出発物質17は残存していなかった。揮発性成分を真空下で蒸発させ、残渣をAr雰囲気下でCH2Cl2に再溶解し、氷浴(0℃)中で冷却した。Ar注入口を素早く取り除き、固体のYb(OTf)3(23mg、37μmol、1当量)を一気に加え、Ar注入口を再度連結し、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。TLCではRf=0.3、0.62、0.8、0.95(EtOAc/ヘキサン体積比1:5)に基本的には同じスポットが見られた。水(1滴)を加え、反応混合物を0℃で30分間攪拌した。TLCではRf=0.3、0.5、及び0.95に3つのスポットが見られた。反応混合物にトリエチルアミン(0.5mL)を加え、揮発性成分を真空下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン体積比1:7→1:6)で分離し、純粋な81(21mg)、81とカンファースルホン酸のメチルエステル(MeCSA)との混合物(7mg)、及びほぼ純粋な82(4mg、14%)を得た。81とMeCSAの混合物をPTLCで分離し、純粋な81を4mg得た(合計収率86%)。
Ar雰囲気下、ジオール17(22.6mg、41.9μmol)を入れたフラスコに、トリメチルオルトパルミテート80(0.2MのMeCN溶液を314μL、1.5当量)をシリンジで加え、得られた混合物を5分間攪拌した。(+)−CSA(1.9mg、8.18μmol、0.2当量)及び1mLのCH2Cl2からなる溶液を滴下し、反応混合物を23℃で30分間攪拌した。水(1滴)を0℃で加え、この温度で反応混合物を30分間攪拌し、方法Aと同様に反応を停止して、81(22mg、73%)及び82(6mg、20%)を得た。
Ar雰囲気下、ジオール17(22.5mg、41.7μmol)を入れたフラスコに、トリメチルオルトパルミテート80(0.2MのMeCN溶液を600μL、3当量)をシリンジで加え、得られた混合物を5分間攪拌した。Ar注入口を素早く取り除き、固体のPPTS(2mg、8.34μmol、0.2当量)を迅速に加え、Ar注入口を反応フラスコに再度取り付け、反応混合物を23℃で25分間攪拌した。水(2.1MのMeCN溶液を100μL、210μmol、5当量)を0℃で加え、この温度で反応混合物を40分間攪拌し、方法Aと同様に反応を停止して、81(27.3mg、84%)及び82(3.3mg、10%)を得た。
81:Rf=0.32(EtOAc/ヘキサン体積比1:3);1H−NMRスペクトルは文献の記載と完全に一致(シュリューター(Schlueter, U.)、ルー(Lu, J.)、フレーザーレイド(Fraser-Raid, B.)、オーガニック・レターズ(Org. Lett.)、2003、5、255〜257)
MeCSA:Rf=0.42(EtOAc/ヘキサン体積比1:3);1H−NMR(CDCl3)δ0.88(s,3H)、1.11(s,3H)、1.45(ddd,J=12.67,9.24,3.77Hz,1H)、1.68(ddd,J=13.85,9.28,4.51Hz,1H)、1.96(d,J=18.53Hz)、2.1−2.17(m,2H)、2.35−2.55(m,2H)、2.95(d,J=15.13Hz,1H)、3.62(d,J=15.13Hz,1H)、3.96(s,3H)。
82:Rf=0.6(EtOAc/ヘキサン体積比1:3);1H−NMR(CDCl3)δ0.88(m,3H,CH2CH2(CH2)12 CH 3 )、1.17−1.35(m,24H,CH2CH2 (CH 2 ) 12 CH3)、1.53−1.65(m,8H,CH2 CH 2 (CH2)12CH3(2H),“H2O”(6H))、2.2−2.41(m,2H,CH 2 CH2(CH2)12CH3)、2.42(s,1H,OH)、3.5−3.59(m,2H,H−3,H−5)、3.94(ψt,J=9.51Hz,1H,H−4)、4.07(ψt,J=9.67,1H,H−6)、4.29(ψt,J=2.65Hz,1H,H−2)、4.67(d,J=11.61Hz,1H,PhCH 2 O)、4.71(d,J=11.61Hz,1H,PhCH 2 O)、4.72(d,J=11.21Hz,1H,PhCH 2 O)、4.8−4.92(m,6H,PhCH 2 O(5H)、H−1)、7.2−7.4(m,23.4H,PhCH2O(20H)+CHCl3)。
63:Rf=0.22(EtOAc/PhH体積比1:14);1H−NMRスペクトルは文献の記載と完全に一致した(リュー(Liu X.)、シーバーガー(Seeberger, P.)、ケミカル・コミュニケーションズ(Chem. Commun.)、2004、1708〜1709)。
83:Rf=0.41(EtOAc/PhH体積比1:14);1H−NMR(CDCl3)δ0.88(m,3.6H,CH2CH2(CH2)12 CH 3 (3H))、1.19−1.4(m,29.2H,CH2CH2 (CH 2 ) 12 CH3(3H))、1.6−1.75(m,2H,CH2 CH 2 (CH2)12CH3(2H))、2.32(s,1H,OH)、2.42(t,J=7.64Hz,2H,CH 2 CH2(CH2)12CH3)、3.03(dd,J=11.2,2.07Hz,1H,GluN−H−6)、3.11(dd,J=11.28,1.72Hz,1H,GluN−H−6’)、3.29(dd,J=10.3,3.73Hz,1H,GluN−H−2)、3.46(ψt,J=9.44Hz,1H,Ino−H−5)、3.6(dd,J=9.51,2.63Hz,1H,Ino−H−3)、3.7(dd,J=10.06,9.00,1H,GluN−H−4)、3.87−4.05(m,3H,GluN−H−3,GluN−H−5,Ino−H−4)、4.18−4.41(m,4H,PhCH 2 O(2H),Ino−H−2,Ino−H−6)、4.5(d,J=12.05Hz,PhCH 2 O)、4.6−4.74(m,4H,PhCH 2 O)、4.8−4.98(m,5H,PhCH 2 O(4H),Ino−H−1)、5.05(d,J=10.9Hz,1H,PhCH 2 O)、5.34(d,J=3.69Hz,1H,GluN−H−1)、7.05−7.15(m,4H,PhCH2O)、7.15−7.4(m,32H,PhCH2O(30H)+CHCl3);{1H}13C−NMR(CDCl3)δ173.5、138.8、18.7、138.4、138.38、138.3、137.8、129.0、128.9、128.8、128.7、128.6、128.55、128.5、128.45、128.4、128.3、128.1、128.06、128.0、127.9、127.8、98.6、82.0、81.0、80.4、80.2、78.6、76.4、76.1、75.7、75.1、74.7、74.68、73.8、73.2、70.9、68.1、67.8、63.5、34.8、32.4、30.15、30.1、30.05、29.9、29.8、29.7、29.6、25.1、23.1、14.6。
85:Rf=0.46(EtOAc/ヘキサン体積比1:3);1H−NMR(CDCl3)δ0.88(m,3H,CH2CH2(CH2)12 CH 3 )、1.15−1.38(m,25.7H,CH2CH2 (CH 2 ) 12 CH3(24H))、1.55−1.67(m,4.16H,CH2 CH 2 (CH2)12CH3(2H),“H2O”)、2.38(m,2H,CH 2 CH2(CH2)12CH3)、3.47−3.57(m,2H,H−3,H−5)、3.83(ψt,J=9.58Hz,1H,H−4)、3.83(ψt,J=9.65Hz,1H,H−6)、4.36−4.45(m,2H,H−1(1H),PhCH 2 O(1H))、4.7(d,J=10.88Hz,1H,PhCH 2 O)、4.73−5.08(m,10H,PhCH 2 O)、5.94(ψt,J=2.68Hz,1H,H−2)、7.15−7.4(m,33.26H,PhCH2O(30H)+CHCl3);{1H}13C−NMR(CDCl3)δ173.0、138.7、138.45、138.4、137.7、136.1、136.0、135.95、135.9、128.75、128.7、128.6、128.55、128.5、128.3、128.2、128.0、127.9、127.7、82.8、81.4、80.3、80.2、78.4、76.6、76.5、76.2、75.8、72.4、69.7、69.6、69.4、69.3、68.5、34.6、32.1、29.9、29.7、29.6、29.2、25.5、22.9、14.4;{1H}31P−NMR(CDCl3)δ0.14。
68:Rf=0.53(Et2O/ヘキサン/EtOH体積比150:100:2);1H−NMR(CDCl3)δ0.88(m,3H,CH2CH2(CH2)12 CH 3 )、1.15−1.35(m,26H,CH2CH2 (CH 2 ) 12 CH3(24H))、1.53−1.65(m,7.5H,CH2 CH 2 (CH2)12CH3(2H),“H2O”)、2.25−2.45(m,2H,CH 2 CH2(CH2)12CH3)、3.2(dd,J=10.33,3.77Hz,1H,GluN−H−2)、2.25(dd,J=11.1,2.14Hz,1H,GluN−H−6)、3.32(m,1H,GluN−H−6’)、3.44(ψt,J=9.44Hz,1H,Ino−H−5)、3.51(dd,J=9.8,2.65Hz,1H,Ino−H−3)、3.68(ψt,J=9.92Hz,1H,GluN−H−4)、3.81(ψt,J=9.56Hz,1H,Ino−H−4)、3.98(ψt,J=10.18Hz,1H,GluN−H−3)、4.08(m,1H,GluN−H−5)、4.21(ψt,J=9.63Hz,1H,Ino−H−6)、4.25(d,J=11.96Hz,1H,PhCH 2 O)、4.37(d,J=11.01Hz,1H,PhCH 2 O)、4.40(d,J=10.74Hz,1H,PhCH 2 O)、4.52(m,1H,Ino−H−1)、4.53(d,J=12.06Hz,1H,PhCH 2 O)、4.65−4.78(m,4H,PhCH 2 O)、4.85(s,2H,PhCH 2 O)、4.90(d,J=10.59Hz,1H,PhCH 2 O)、4.96(d,J=10.63Hz,1H,PhCH 2 O)、5.0(d,3JP−H=8.43Hz,2H,PhCH 2 O)、5.05(d,3JP−H=8.47Hz,2H,PhCH 2 O)、5.52(d,J=3.72Hz,GluN−H−1)、5.98(ψt,J=2.54Hz,1H,Ino−H−2)、7.0−7.1(m,4H,PhCH2O)、7.1−7.4(m,43.5H,PhCH2O(40H)+CHCl3);{1H}13C−NMR(CDCl3)δ172.7、138.6、138.2、137.9、137.7、136.1、136、135.9、135.8、128.8、128.7、128.64、128.6、128.52、128.5、128.4、128.3、128.2、128.1、128.0、127.9、127.8、127.7、97.6、81.7、80.8、80.0、78.6、78.4、77.8(CHCl3により隠されている、HMQCから抽出)、76.5、75.9、75.4、75.05、74.5、74.4、73.6、72.4、70.7、69.96、69.88、69.7、69.64、68.6、68.1、63.4、34.5、34.2、29.9、29.8、29.6、29.58、29.3、25.4、22.9、14.3;{1H}31P−NMR(CDCl3)δ−0.23;LR−MS m/z 1406.24(M+H+)、1428.7(M+Na+)、C84H100N3O14Pの計算値1405.69;HRMS m/z 1428.6834(M+Na+)、C84H100N3NaO14P+の計算値1428.6835;誤差(ppm)−0.1。
2−アジド−3,4,6−トリ−O−ベンジル−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→6)−3,4,5−トリ−O−ベンジル−1−O−(ジベンジルホスホノ)−2−パルミトイル−D−myo−イノシトール(68)
86:Rf=0.66(EtOAc/ヘキサン体積比2:3);1H−NMR(CDCl3)δ0.88(m,3.4H,CH2CH2(CH2)12 CH 3 (3H))、1.12−1.35(m,27.4H,CH2CH2 (CH 2 ) 12 CH3(24H))、1.5−1.7(m,14.62H,CH2 CH 2 (CH2)12CH3(2H),“H2O”)、2.34(m,2H,CH 2 CH2(CH2)12CH3)、3.2(m,1H,GluN−H−2)、3.22(dd,J=10.74,1.76Hz,1H,GluN−H−6)、3.33(dd,2JH−P=7.7Hz,3JNH−GluN−H−2=2.89Hz,1H,NH)、3.49(ψt,J=9.15,1H,Ino−H−5)、3.53−3.61(m,2H,Ino−H−3,GluN−H−6’)、3.72(ψt,J=9.1Hz,1H,GluN−H−4)、3.79−3.87(m,2H,GluN−H−5,Ino−H−4)、3.97(ψt,J=9.86Hz,1H,GluN−H−3)、4.03(ψt,J=9.51Hz,1H,Ino−H−6)、4.3(d,J=12.11Hz,1H,PhCH 2 O)、4.36(ψtd,3JH−P=9.73Hz,3JIno−H−6−Ino−H−1=9.73Hz,3JIno−H−2−Ino−H−1=2.67Hz)、4.45−4.55(m,3H,PhCH 2 O)、4.67−4.88(m,7H,PhCH 2 O)、4.96(dd,3JH−P=7.69Hz,2JH−H=11.74Hz,1H,PhCH 2 O−P)、4.98(d,J=9.3Hz,1H,PhCH 2 O)、5.06(dd,3JH−P=6.78Hz,2JH−H=11.78Hz,1H,PhCH 2 O−P)、5.33(d,J=3.71Hz,1H,GluN−H−1)、5.87(ψt,J=2.57Hz,1H,Ino−H−2)、7.07−7.17(m,2H,PhCH2O)、7.2−7.4(m,41H,PhCH2O(33H)+CHCl3);{1H}31P−NMR(CDCl3)δ7.91;LR−MS m/z 1272.68(M+H+)、1294.72(M+Na+)、C77H94NO13Pの計算値1271.65。
2−アミノ−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→6)−2−パルミトイル−D−myo−イノシトール(13)
1H−NMR(d4−MeOH)δ0.9(m,3H,CH2CH2(CH2)12 CH 3 )、1.21−1.45(m,26H,CH2CH2 (CH 2 ) 12 CH3(24H),グリース)、1.58−1.7(m,2H,CH2 CH 2 (CH2)12CH3)、2.35−2.5(m,2H,CH 2 CH2(CH2)12CH3)、3.1(dd,J=10.58,3.67Hz,1H,GluN−H−2)、3.27−3.37(m,3.6H,Ino−H(1H),CHD2OD)、4.43(ψt,J=9.43,1H,GluN−H−4)、3.48−3.61(m,2H,Ino−H(2H))、3.63−3.86(m,5H,Ino−H(2H),GluN−H−3,GluN−H−6,GluN−H−6’)、4.08(ddd,J=2.48,4.21,9.71Hz,1H,GluN−H−5)、5.33(d,J=3.67Hz,1H,GluN−H−1)、5.42(ψt,J=2.48Hz,1H,Ino−H−2);{1H}13C−NMR(d4−MeOH)δ175.3、98.1、82.3、75.8、75.0、74.7、74.1、72.1、71.6、71.5、62.0、56.5、35.3、33.2、31.0、30.8、30.71、30.7、30.4、26.1、24.0、14.6;LR−MS m/z 580.36(M+H+)、602.45(M+Na+)、C28H53NO11の計算値579.36。
2−アミノ−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→6)−2−パルミトイル−D−myo−イノシトール−1−ホスフェート(14)
1H−NMR(d4−MeOH)δ0.9(m,4H,CH2CH2(CH2)12 CH 3 (3H))、1.21−1.45(m,31H,CH2CH2 (CH 2 ) 12 CH3(24H))、1.58−1.2(m,2H,CH2 CH 2 (CH2)12CH3)、3.4(ψt,J=6.76Hz,2H,CH 2 CH2(CH2)12CH3)、3.11(dd,J=10.31,3.51Hz,1H,GluN−H−2)、3.27−3.47(m,5.59H,Ino−H−6,GluN−H−4,CHD2OD)、3.51−3.66(m,2H,Ino−H−3,Ino−H−4)、3.7−3.88(m,3H,GluN−H−6,GluN−H−6’,GluN−H−3)、3.94(ψt,J=9.23,1H,Ino−H−6)、4.16(m,1H,GluN−H−5)、4.13(ψt,J=8.97Hz,1H,Ino−H−1)、5.53(d,J=3.81Hz,1H,GluN−H−1)、5.6(br.s.,1H,Ino−H−2);{1H}13C−NMR(d4−MeOH)δ174.8、96.6、79.2、76.7、74.9、74.8、74.6、74.0、72.4、72.1、71.6、71.2、62.1、55.8、35.4、33.2、30.9、30.8、30.6、30.4、30.0、26.2、23.9、14.6;{1H}31P−NMR(d4−MeOH)δ1.26;LR−MS m/z 658.50(M−H+)、C28H54NO14Pの計算値659.3284。
2−アジド−3,4,6−トリ−O−ベンジル−1−フルオロ−1,2−ジデオキシ−α−D−グルコピラノ−ス(87)
87:Rf=0.66(EtOAc/ヘキサン体積比1:4);1H−NMR(CDCl3)δ3.49(ddd,3JH2−F=26Hz,3JH2−H3=10.08Hz,3JH2−H1=2.6Hz),1H,H−2)、3.68(dd,J=10.98,1.85Hz,1H,H−6)、3.75−3.87(m,2H,H−4,H−6’)、3.91−4.01(m,2H,H−3,H−5)、4.5(d,J=12.47Hz,1H,PhCH 2 O)、4.55(d,J=10.9Hz,1H,PhCH 2 O)、4.63(d,J=12.08Hz,1H,PhCH 2 O)、4.82(d,J=12.47Hz,1H,PhCH 2 O)、4.85(d,J=10.84Hz,1H,PhCH 2 O)、4.91(d,J=10.69Hz,1H,PhCH 2 O)、5.67(dd,2JH1−F=52.8Hz,3JH2−H1=2.67Hz,1H,H−1)、7.15−7.21(m,2H,PhCH2O)、7.28−7.4(m,13H,PhCH2O);{1H}13C−NMR(CDCl3)δ138、137.9、137.8、128.7、128.69、128.3、128.2、128.1、128.08、128.0、107.9、104.9、78.4、75.9、75.4、73.8、73.5、73.4、67.9、63.9、63.6;19F−NMR(CDCl3)δ−146.4(dd,J=52.7,25.8Hz)。
73β:Rf=0.61(EtOAc/ヘキサン体積比1:4);1H−NMR(CDCl3)δ3.3−3.49(m,3H,GluN−H−2,GluN−H−3,GluN−H−5)、3.59−3.82(m,5H,GluN−H−4,GluN−H−6,GluN−H−6’,Ino−H(2H))、4.25(m,1H,Ino−H)、4.45(m,1H,Ino−H)、4.47−4.62(m,3H,PhCH 2 O)、4.64(d,J=7.6Hz,1H,GluN−H−1)、4.65−4.75(m,2H,PhCH 2 O)、4.75−4.92(m,6H,PhCH 2 O)、4.97(d,J=10.16Hz,1H,PhCH 2 O)、5.68−5.8(m,2H,Ino−H(2H))、7.15−7.21(m,2H,PhCH2O)、7.21−7.41(m,33.3H,PhCH2O(28H)+CHCl3);{1H}13C−NMR(CDCl3)δ139.0、138.9、138.6、138.4、138.3、138.2、129.3、128.9、128.9、128.8、128.8、128.6、128.5、128.4、128.3、128.3、128.3、128.2、128.0、102.9、84.3、84.1、83.6、80.5、80.2、78.2、76.0、75.5、75.3、73.9、72.9、68.8、67.0。
73α:Rf=0.53(EtOAc/ヘキサン体積比1:4);1H−NMR(CDCl3)δ3.34(dd,J=10.9,1.9Hz,1H,GluN−H−6)、3.4(d,J=11.1,2.7,1H,GluN−H−6’)、3.45(dd,J=10.5,3.5Hz,1H,GluN−H−2)、3.65−3.79(m,3H,GluN−H−4,Ino−H(2H))、3.96(dd,J=10.1,9Hz,1H,GluN−H−3)、4.02(m,1H,GluN−H−5)、4.25(m,1H,Ino−H)、4.3(d,J=11.9Hz,1H,PhCH 2 O)、4.4(m,1H,Ino−H)、4.45(d,J=11Hz,1H,PhCH 2 O)、4.55(d,J=12Hz,1H,PhCH 2 O)、4.63−4.75(m,3H,PhCH 2 O)、4.77(d,J=11Hz,1H,PhCH 2 O)、4.82−5.0(m,5H,PhCH 2 O)、5.1(d,J=3.6Hz,1H,GluN−H−l)、5.7−5.83(m,2H,Ino−H(2H))、7.1−7.45(m,33.3H,PhCH2O(30H)+CHCl3);{1H}13C−NMR(CDCl3)138.7、138.4、138.3、138.3、138.0、137.9、128.9、128.7、128.6、128.5、128.5、128.3、128.2、128.1、128.1、128.0、127.9、127.8、127.8、127.7、125.3、95.2、84.1、82.3、80.6、80.4、78.3、76.1、76.0、78.5、75.6、75.1、73.6、72.7、70.8、67.9、63.4。
2−アジド−3,4,6−トリ−O−ベンジル−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→6)−3,4,5−トリ−O−ベンジル−1−パルミトイル−D−myo−イノシトール(83)、
2−アジド−3,4,6−トリ−O−ベンジル−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→3)−3,4,5−トリ−O−ベンジル−2−パルミトイル−D−myo−イノシトール(89)、及び
2−アジド−3,4,6−トリ−O−ベンジル−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→6)−3,4,5−トリ−O−ベンジル−1−パルミトイル−D−myo−イノシトール(90)
画分A:90、83、及び63の混合物
画分B:純粋な63
画分C:純粋な89(30mg)
画分Aの異性体をPTLC(EtOAc/ヘキサン体積比1:3)により分離し、90(6mg)、83(8mg)、及び63(28mg)を得た。パルミチン酸エステルの収率は合計で85%であり、比率は90/89=1/4.9、83/63=1/3.5であった。
90:Rf=0.57(EtOAc/PhH体積比1:14);1H−NMR(CDCl3)δ0.88(m,3.3H,CH2CH2(CH2)12 CH 3 )、1.15−1.37(m,28.3H,CH2CH2 (CH 2 ) 12 CH3(24H))、1.52−1.65(m,7.6H,CH2 CH 2 (CH2)12CH3(2H),“H2O”(5.6H))、2.2−2.43(m,2H,CH 2 CH2(CH2)12CH3)、2.96(br.s,1H,OH)、2.9(dd,J=11.26,1.77Hz,1H,GluN−H−6)、3.37(dd,J=11.22,2.61Hz,1H,GluN−H−6’)、3.53(ψt,J=9.43Hz,1H,Ino−H−5)、3.58(dd,1H,J=9.99Hz,1H,GluN−H−2)、3.7(dd,J=9.42,2.58Hz,1H,Ino−H−3)、3.75(ψt,J=9.25Hz,GluN−H−4)、3.86−3.99(m,3H,Ino−H−4,GluN−H−3,GluN−H−5)、4.1(ψt,J=9.87Hz,1H,Ino−H−6)、4.24(m,1H,Ino−H−2)、4.31(d,J=12.01Hz,1H,PhCH 2 O)、4.44−4.54(m,2H,PhCH 2 O)、4.67(d,J=10.62Hz,1H,PhCH 2 O)、4.72−4.79(m,2H,PhCH 2 O)、4.8−4.97(m,8H,PhCH 2 O(6H),Ino−H−1,GluN−H−1)、7.08−7.2(m,5H,PhCH2O)、7.2−7.4(m,33H,PhCH2O(25H)+CHCl3);{1H}13C−NMR(CDCl3)δ173.5、138.7、138.6、138.5、138.3、138.1、137.9、128.7、128.6、128.55、128.4、128.1、128.12、128.0、127.9、127.8、127.7、94.4、83.5、81.1、79.8、79.3、78.4、78.0、76.3、76.1、75.8、75.75、75.0、73.6、72.8、71.4、67.9、66.5、64.0、34.5、32.1、29.91、29.9、29.7、29.6、29.5、29.4、25.0、22.9、14.3。
89:Rf=0.08(EtOAc/PhH体積比1:14);1H−NMR(CDCl3)δ0.87(m,3.2H,CH2CH2(CH2)12 CH 3 (3H))、1.17−1.43(m,27H,CH2CH2 (CH 2 ) 12 CH3(24H))、1.62−1.73(m,2H,CH2 CH 2 (CH2)12CH3)、2.17(d,J=2.89Hz,1H,OH)、2.35−2.52(m,2H,CH 2 CH2(CH2)12CH3)、3.32(dd,J=10.24,3.6Hz,1H,GluN−H−2)、3.44−3.83(m,7H,Ino−H−1,Ino−H−3,Ino−H−5,Ino−H−6,GluN−H−4,GluN−H−6,GluN−H−6’)、3.87−4.08(m,3H,Ino−H−4,GluN−H−3,GluN−H−5)、4.38(d,J=12.06Hz,1H,PhCH 2 O)、4.47(d,J=10.99Hz,1H,PhCH 2 O)、4.58(d,J=12.05Hz,1H,PhCH 2 O)、4.7−4.9(m,8H,PhCH 2 O)、4.95(d,1H,PhCH 2 O)、5.22(d,J=3.72Hz,1H,GluN−H−1)、5.71(ψt,J=2.64Hz,1H,Ino−H−2)、7.0−7.17(m,5H,PhCH2O)、7.2−7.37(m,30H,PhCH2O(25H)+CHCl3);{1H}13C−NMR(CDCl3)δ173.6、138.5、138.4、138.0、137.9、128.9、128.7、128.65、128.6、128.5、128.48、128.3、128.25、128.2、128.1、127.94、127.9、127.8、93.9、83.6、81.61、81.23、80.1、78.3、76.1、75.8、75.4、75.1、73.4、72.7、70.7、70.4、68.2、67.1、63.0、34.36、32.14、29.9、29.87、29.81、29.62、29.6、29.36、25.1、22.9、14.4。
2−アミノ−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→6)−1−パルミトイル−D−myo−イノシトール(91)
1H−NMR(d4−MeOH)δ0.9(m,3.8H,CH2CH2(CH2)12 CH 3 (3H),グリース)、1.21−1.45(m,31H,CH2CH2 (CH 2 ) 12 CH3(24H),グリース)、1.58−1.72(m,2H,CH2 CH 2 (CH2)12CH3)、2.3−2.52(m,2H,CH 2 CH2(CH2)12CH3)、3.13(dd,J=10.71,3.84Hz,GluN−H−2)、3.23−3.49(m,3H,Ino−H−3,Ino−H−5,GluN−H−4)、3.63−3.85(m,4H,Ino−4,GluN−H−3,GluN−H−6,GluN−H−6’)、4.0−4.1(m,2H,Ino−H−6,GluN−H−5)、4.19(ψt,J=2.55Hz,1H,Ino−H−2)、4.71(dd,J=10.22,2.58Hz,1H,Ino−H−1)、5.26(d,J=3.76Hz,1H,GluN−H−1);{1H}13C−NMR(d4−MeOH)δ175.0、97.0、79.5、76.4、74.8、74.5、74.3、72.6、71.6、71.2、71.1、61.9、56.3、35.3、33.2、30.9、30.8、30.7、30.6、30.5、25.9、23.9、14.6;LR−MS m/z 580.34(M+H+)、602.44(M+Na+)、C28H53NO11の計算値579.36。
2−アミノ−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→3)−2−パルミトイル−D−myo−イノシトール(92)
1H−NMR(d4−MeOH)δ0.9(m,3.9H,CH2CH2(CH2)12 CH 3 (3H),グリース)、1.21−1.44(m,31H,CH2CH2 (CH 2 ) 12 CH3(24H),グリース)、1.58−1.72(m,2H,CH2 CH 2 (CH2)12CH3)、2.35−2.52(m,2H,CH 2 CH2(CH2)12CH3)、3.13(dd,J=10.67,3.58Hz,1H,GluN−H−2)、3.25(ψt,J=9.01Hz,1H,Ino−H)、3.38(m,1H,Ino−H)、3.54(dd,J=9.91,2.86Hz,1H,Ino−H)、3.58−3.72(m,3H,Ino−H(2H),GluN−H−6)、3.75,3.87(m,3H,Ino−H,GluN−H−3,GluN−H−6’)、4.2(ddd,J=2.2,5.13,10.16Hz,1H,GluN−H−5)、5.38(d,J=3.55Hz,1H,GluN−H−1)、5.45(ψt,J=2.32Hz,1H,Ino−H−2);{1H}13C−NMR(d4−MeOH)δ177、94.6、76.8、76.7、74.7、74.3、73.1、72.9、71.8、71.4、71.2、62.2、55.9、35.5、33.2、30.9、30.8、30.7、30.6、30.5、26.1、23.9、14.6;LR−MS m/z 580.30(M+H+)、602.34(M+Na+)、C28H53NO11の計算値579.36。
2−アミノ−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→3)−1−パルミトイル−D−myo−イノシトール(93)
1H−NMR(d4−MeOH)δ0.9(m,3.5H,CH2CH2(CH2)12 CH 3 (3H),グリース)、1.21−1.4(m,30H,CH2CH2 (CH 2 ) 12 CH3(24H),グリース)、1.58−1.7(m,2H,CH2 CH 2 (CH2)12CH3)、2.38−2.5(m,2H,CH 2 CH2(CH2)12CH3)、3.16(dd,J=10.52,3.62Hz,1H,GluN−H−2)、3.28(ψt,J=9.06,1H,Ino−H−5)、3.4(dd,J=9.98,8.94Hz,1H,GluN−H−4)、3.56−3.89(m,6H,Ino−H−3,Ino−H−4,Ino−H−6,GluN−H−3,GluN−H−6,GluN−H−6’)、4.04(ddd,J=9.59,5.21,2.5Hz,1H,GluN−H−5)、4.18(ψt,J=2.45Hz,1H,Ino−H−2)、4.65(dd,J=10.25,2.5Hz,1H,Ino−H−1)、5.18(d,J=3.62Hz,1H,GluN−H−1);{1H}13C−NMR(d4−MeOH)δ175.2、93.8、77.1、76.6、75.4、74.4、72.5、71.8、71.6、71.4、68.0、62.1、55.9、35.1、33.2、31.0、30.9、30.8、30.6、30.4、26.1、23.9、14.58;LR−MS m/z 580.45(M+H+)、602.45(M+Na+)、C28H53NO11の計算値579.36。
以下の実施例では、本発明の親油性イノシトールグリカン化合物が癌細胞の死亡を誘導し、担癌マウスの生存を改善できることを示す。
ヒト膵臓癌細胞株(Panc−1、MiaPaca2、BXPC3、Aspc1)、ヒト肝臓癌細胞株(HuH7)、ヒト胃癌細胞株(AGS、MKN45)、ヒト結腸癌細胞株(CoCM−1)、ヒト乳癌細胞株(MCF−7)、ヒト神経芽腫細胞(SH−SY5Y)、ヒト前立腺癌細胞(PC3)、マウスエールリッヒ腹水癌細胞、及びマウス3T3−L1線維芽細胞が、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection、米国メリーランド州ロックビル)から得られた。これら癌細胞を10%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640中で培養した。培地はCO25%の湿潤環境で37℃に保った。
試験キットCellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay kit(プロメガ株式会社、米国ウィスコンシン州マディソン)を用いて、製造者の使用説明書に従って細胞増殖試験を行った。簡潔に述べると、96ウェルの培養皿中、培地に1ウェルあたり5×103個の細胞を播種した。この細胞培養系に、最終濃度が0、1、10、及び100μMとなるようにIGを加えた。得られた系を3日間又は7日間培養した後、テトラゾリウム化合物の3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム塩、及びMTSを含有する試薬であるCellTiter 96 AQueous One Solution Reagentを培地に20μL/ウェル加えた。この培養皿をCO2インキュベーターで1時間培養した後、96ウェル培養皿読取機で490nmの吸収を記録した。
雄ddyマウスに標準食及び水を随意に与え続け、体重を20〜30gとした。エールリッヒ腹水癌細胞(5×106個)をマウスの腹腔内に注射した。その7日後から、7日の間、毎日マウスにIG1又はIG1+アルキル−アシル−ホスファチジン酸(AAPA)を腹腔内注射した。動物が自然死した時点で実験を終了した。
本実施例で用いた親油性イノシトールグリカン化合物は、上述した新規化学合成法によって調製した。それら合成化合物は幾つかのヒト腫瘍細胞株に対して細胞毒性を示すことが分かっている。そのような腫瘍細胞としては、ヒト膵臓癌細胞(Panc−1、MiaPaca2、BXPC3、Aspc1)、ヒト肝臓癌細胞(HuH7)、ヒト胃癌細胞(AGS、MKN45)、ヒト結腸癌細胞(CoCM−1)、ヒト乳癌細胞(MCF−7)、ヒト神経芽腫細胞(SH−SY5Y)、ヒト前立腺癌細胞(PC3)、及びマウスエールリッヒ腹水癌細胞が挙げられるが、これらに限定されない。これら化合物は、後述するヒト臍帯静脈内皮細胞(図8)を例外として、ヒト正常細胞(ヒト皮膚線維芽細胞、ヒト表皮角化細胞等が挙げられるが、これらに限定されない)に対しては細胞毒性を示さない。図4〜6に示すデータから、該化合物は癌細胞中で固有の細胞死メカニズムを活性化し、その結果細胞毒性を示すことが分かる。
他の態様では、本発明の組成物及び方法を用いて血糖を調節できる。式(I)及び式(II)の親油性イノシトールグリカン化合物(並びにその塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体)は、血糖調節に使用できる。即ち、本発明の組成物及び方法は、グルコース代謝障害の発病を予防又は抑制するため、或いはグルコース代謝障害を治療するために使用できる。親油性イノシトールグリカン化合物をグルコース代謝障害の治療的処置及び予防的処置に用いることができる。一実施形態においては、親油性イノシトールグリカン化合物又はその機能性類似体を投与することによって、血糖を調節できる。親油性イノシトールグリカン化合物及び機能性類似体はインスリンの分泌を調節でき、そのため血糖を調節できる。グルコース代謝障害とは、グルコースの取り込み又は放出、或いはインスリンの発現、産生、分泌、又は使用に関連する疾患である。ここでグルコース代謝障害は肥満、糖尿病、インスリン抵抗症、高血糖症、耐糖能障害、高インスリン血症、X症候群、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、粥状動脈硬化症、及び糖尿病性腎症からなる群から選ぶことができるが、これらに限定されない。
3T3−L1脂肪細胞中のグリコーゲン合成及び脂質生成
3T3−L1線維芽細胞を、25mMグルコース+10%ウシ胎仔血清(FBS)を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)内に保持した。2日後、併せて10%のFBS、167nMのインスリン、0.25μmol/リットルのデキサメタゾン、及び0.5mMのイソブチルメチルキサンチンを含有するDMEMを添加して分化を開始した。3日後、培地をDMEM+10%FBS+167nMインスリンに置換した。更に2日後、培地をDMEM+10%ウシ胎仔血清に置換した。細胞の>90%が脂肪細胞表現型を示し分化操作が完了した後、含脂肪細胞を6〜14日間使用した。実験に先立って、5mMのグルコース、0.2%のウシ血清アルブミン、25mMのHepes(pH7.4)、100ユニット/mlのペニシリン、100ユニット/mlのストレプトマイシン、及び0.29mg/mlのグルタミンを含有するDMEM培地で細胞を2回洗浄し、同じ培地で2時間インキュベートした。24ウェルの皿でグリコーゲン及び脂質の合成を測定した。DMSO中、IGを様々な濃度で用いて30分間前治療した後、1〜100nMインスリンの存在下及び非存在下で細胞を30分間活性化した。次に、全てのウェルに1μCiの[14C]−グルコース(約220cpm/nmol)を加えた。37℃で60分間培養した後、氷上で細胞をPBSで3回洗浄し、脂肪細胞を1mlの蒸留水中に回収した。400μlのPBSに400μlの細胞懸濁液を加えた。5mlのベータフルオー(Betafluor、ナショナルダイアグノスティクス社(National Diagnostics))で脂質を一晩抽出し、シンチレーション計測によって脂質へのグルコース混入を測定した。600μlの50%KOHに400μlの細胞懸濁液を加え、グリコーゲンを沈殿させ、放射能を液体シンチレーションカウンターで計測した。
雄ロング−エバンスラットを解剖して得た副睾丸脂肪パッドから含脂肪細胞を単離し、イノシトールグリカン又はインスリンによる処置に反応して起こるトリグリセリドへの[6−3H]−グルコースの混入を従来法により測定した(チャクラボルティ(Chakraborty, N.)及びダラルカオ(M. d'Alarcao)、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー(Bioorganic & Medicinal Chemistry)、13、2005、6732〜6741)。図10に示すように、この測定ではIG−1とIG−2の両方が脂質生成を促進した。このデータを受容体結合モデルと照合すると(チャクラボルティ(Chakraborty, N.)及びダラルカオ(M. d'Alarcao)、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー(Bioorganic & Medicinal Chemistry)、13、2005、6732〜6741)、IG−1及びIG−2の脂質生成活性化のEC50値はそれぞれ14μM及び2.5μMであった。一方、40μMのIG−13、IG−14、又はIG−15を用いた場合は、この試験において脂質生成活性化は殆ど又は全く起こらなかった(図11)。
生後5週間の雄C57BL/6マウスを個別に収容し、標準食(65%の炭水化物、4%の脂肪、及び24%のタンパク質を含む)又は高脂肪食(60.2%の炭水化物、15.3%の脂肪、及び24.5%のタンパク質を含むクイックファット(Quick Fat、日本クレア株式会社、東京))を自由に摂取できるように5週間飼育した。Db/dbマウスも個別に収容し、標準食を自由に摂取できるように飼育した。生後5週間のC57BL/6マウスには、体重1gあたり75μgのストレプトゾトシン(STZ)を数回投与した。注射から7日間後、空腹時血漿グルコース濃度が400mg/dlを超えるマウスを、STZ糖尿病マウスとして使用した。東北大学の動物実験規則ガイドラインに従って動物実験を行った。
冷凍肝臓を均質化し、CHCl3:CH3OH(体積比2:1)でトリグリセリドを抽出し、乾燥し、2−プロパノール中に懸濁させた(17)。リピドス液(Lipidos、東洋紡績株式会社、大阪)を用いてトリグリセリド量を測定した。30%水酸化カリウムを含む飽和Na2SO4溶液に組織を100℃で30分間溶解し、続いてエタノール沈殿を行って、30〜50mgの冷凍肝臓からグリコーゲンを単離した。グリコーゲン量は490nmでフェノール−硫酸分光光度法によって決定し(18)、肝臓1ミリグラムあたりのグリコーゲンのマイクログラム数で表した。
グルコースエース(Glucose Ace、株式会社三和化学研究所、名古屋)を用いて血糖を測定した。血清中のインスリン及びレプチンは、ELISAキット(森永生科学研究所、横浜)を用いて決定した。血清中のアディポネクチン濃度及び腫瘍壊死因子α(TNF−α)濃度は、それぞれELISAキット(大塚製薬株式会社、東京)及びTNF−α分析キット(アマシャムバイオサイエンス社、スウェーデン国ウプサラ)を用いて測定した。血清中の総コレステロール濃度、トリグリセリド濃度、及びFFA濃度は、それぞれコレスカラー液及びリピドス液(Cholescolor及びLipidos、東洋紡績株式会社、大阪)、並びにNEFA−Cキット(和光純薬工業株式会社、大阪)を用いて決定した。
耐糖能については腹腔内耐糖能で評価した。耐糖能試験は、16時間絶食マウスを用いて行った。マウスには体重1kgあたり2gのグルコースを腹腔内投与し、その投与の直前、並びに15、30、60、及び120分後に血糖を測定した。
随意に摂餌させたマウスにIG−1を静脈内投与した。IG1又はヒトレギュラーインスリン(標準食マウスには体重1kgあたり1ユニット;高脂肪食マウス、db/dbマウス、及びSTZ糖尿病マウスには体重1kgあたり2ユニット;イーライリリー社、神戸)をマウスに尾静脈注射し、注射の直前、並びに30、60、90、120、180、240、及び300分後に血糖を測定した。
対応のないスチューデントt検定(unpaired Student's t-test)によって有意な統計的相違を評価した。<0.05のp値は有意であるとみなした。
本発明の式(I)及び式(II)の親油性イノシトールグリカン化合物(並びにその塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体)は、グリコーゲン合成及び脂質生成を活性化できる。既に記載したとおり、10〜1000μMの濃度でIG1を用いると、3T3−L1脂肪細胞中でグリコーゲン合成及び脂質生成が活性化される(図9A及び図9B)。IG1及びIG2はラットから単離した脂肪細胞の脂質生成を促進する(図10及び図11)。IG15も100μMの濃度で使用すると3T3−L1脂肪細胞中でグリコーゲン合成及び脂質生成を促進する(図12A及び図12B)。
Claims (7)
- 2−アミノ−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→6)−2−パルミトイル−D−myo−イノシトール(13)、
2−アミノ−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→6)−2−パルミトイル−D−myo−イノシトール−1−ホスフェート(14)、
2−アミノ−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→6)−1−パルミトイル−D−myo−イノシトール(91)、
2−アミノ−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→3)−2−パルミトイル−D−myo−イノシトール(92)、及び
2−アミノ−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→3)−1−パルミトイル−D−myo−イノシトール(93)からなる群から選ばれる化合物、又はその塩もしくは溶媒和物を含む細胞増殖抑制剤。 - 前記細胞増殖が癌に関連するものであることを特徴とする請求項1記載の細胞増殖抑制剤。
- 癌細胞が、ヒト膵臓癌細胞、ヒト胃癌細胞、ヒト乳癌細胞、ヒト肝臓癌細胞、及びヒト結腸癌細胞からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1又は2に記載の細胞増殖抑制剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の細胞増殖抑制剤を含む、癌を治療又は予防するための医薬組成物。
- 前記癌が、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、及び急性白血病からなる群から選ばれることを特徴とする請求項4に記載の医薬組成物。
- 更に、抗腫瘍薬を少なくとも1つ含有することを特徴とする請求項4又は5に記載の医薬組成物。
- 2−アミノ−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→6)−2−パルミトイル−D−myo−イノシトール(13)、
2−アミノ−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→6)−2−パルミトイル−D−myo−イノシトール−1−ホスフェート(14)、
2−アミノ−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→6)−1−パルミトイル−D−myo−イノシトール(91)、
2−アミノ−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→3)−2−パルミトイル−D−myo−イノシトール(92)、及び
2−アミノ−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル−(1→3)−1−パルミトイル−D−myo−イノシトール(93)
からなる群から選ばれる化合物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US87627706P | 2006-12-21 | 2006-12-21 | |
US60/876,277 | 2006-12-21 | ||
US87677906P | 2006-12-22 | 2006-12-22 | |
US60/876,779 | 2006-12-22 | ||
PCT/US2007/088562 WO2008080064A1 (en) | 2006-12-21 | 2007-12-21 | Synthetic lipophilic inositol glycans for treatment of cancer and glucose-metabolism disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010514701A JP2010514701A (ja) | 2010-05-06 |
JP5537951B2 true JP5537951B2 (ja) | 2014-07-02 |
Family
ID=39271629
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009543256A Expired - Fee Related JP5537951B2 (ja) | 2006-12-21 | 2007-12-21 | 癌及びグルコース代謝障害の治療に用いる合成親油性イノシトールグリカン |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100197625A1 (ja) |
EP (2) | EP2114414B1 (ja) |
JP (1) | JP5537951B2 (ja) |
WO (1) | WO2008080064A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013029116A1 (en) * | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Monash University | Method for predicting treatment responsiveness |
WO2020230741A1 (ja) * | 2019-05-13 | 2020-11-19 | 昭和電工株式会社 | がん細胞増殖抑制剤及びがん細胞増殖抑制用組成物 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8405479D0 (sv) | 1984-11-01 | 1984-11-01 | Nilsson Sven Erik | Sett att administrera flyktiga, fysiologiskt, aktiva emnen och anordning for detta |
US5316759A (en) | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Robert J. Schaap | Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs |
GB8615676D0 (en) | 1986-06-26 | 1986-07-30 | Stoppers Co Ltd | Nicotine containing lozenge |
DE3743947A1 (de) | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur gesteuerten abgabe von nicotin, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
US4839174A (en) | 1987-10-05 | 1989-06-13 | Pharmetrix Corporation | Novel transdermal nicotine patch |
US4943435A (en) | 1987-10-05 | 1990-07-24 | Pharmetrix Corporation | Prolonged activity nicotine patch |
AU630340B2 (en) | 1987-11-19 | 1992-10-29 | Indaus International Pty. Ltd. | Nicotine compositions |
US5004610A (en) | 1988-06-14 | 1991-04-02 | Alza Corporation | Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system |
US5364630A (en) | 1988-06-14 | 1994-11-15 | Alza Corporation | Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system |
US4908213A (en) | 1989-02-21 | 1990-03-13 | Schering Corporation | Transdermal delivery of nicotine |
US5230896A (en) | 1989-10-12 | 1993-07-27 | Warner-Lambert Company | Transdermal nicotine delivery system |
US5147654A (en) | 1990-07-23 | 1992-09-15 | Alza Corporation | Oral osmotic device for delivering nicotine |
US5035252A (en) | 1990-12-14 | 1991-07-30 | Mondre Steven J | Nicotine-containing dental floss |
US5293883A (en) | 1992-05-04 | 1994-03-15 | Edwards Patrica T | Non-combustible anti-smoking device with nicotine impregnated mouthpiece |
CA2166869A1 (en) | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Ooi Wong | Method and device for providing nicotine replacement therapy transdermally/transbuccally |
US5549906A (en) | 1993-07-26 | 1996-08-27 | Pharmacia Ab | Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation |
SE9303574D0 (sv) | 1993-11-01 | 1993-11-01 | Kabi Pharmacia Ab | Composition for drug delivery and method the manufacturing thereof |
USD358683S (en) | 1993-12-03 | 1995-05-23 | Bianco Dominic J | Cuticle pusher blade |
US5652221A (en) * | 1994-11-07 | 1997-07-29 | The University Of Virginia Patent Foundation | Method of treating defective glucose metabolism using synthetic insulin substances |
US6093697A (en) * | 1994-11-07 | 2000-07-25 | The University Of Virginia Patent Foundation | Synthetic insulin mimetic substances |
US5716635A (en) | 1995-07-19 | 1998-02-10 | M. E. Cody Products, Inc. | Plantago major transdermal patch for use in treating a tobacco or nicotine habit |
US5725876A (en) | 1996-05-17 | 1998-03-10 | Noven Pharmaceuticals Inc., | Compositions and methods for using low-swell clays in nicotine containing dermal compositions |
DE19649350A1 (de) * | 1996-11-28 | 1998-06-04 | Hoechst Ag | Inositolglykane mit insulinartiger Wirkung |
US5799633A (en) | 1997-08-08 | 1998-09-01 | Lexington Insulators | Electrical insulator with a duckbill-shaped valve |
GB9801899D0 (en) * | 1998-01-29 | 1998-03-25 | Univ London | Neurotrophic properties of ipgs analogues |
GB9828565D0 (en) * | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Rademacher Group Limited | Inositol-containing hexasaccharidies,their synthesis and their uses |
EP1409500B1 (en) * | 2000-05-12 | 2006-03-01 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Alkylated inositolglycans and their uses |
EP1406913A2 (en) * | 2000-05-12 | 2004-04-14 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Inositolglycans and their uses |
FR2835527B1 (fr) * | 2002-02-05 | 2004-03-12 | Centre Nat Rech Scient | Synthese de molecules de type inositolphosphate glycanne: traitement des troubles de la proliferation cellulaire et des desordres metaboliques caracterises par une resistance a l'insuline |
-
2007
- 2007-12-21 US US12/519,818 patent/US20100197625A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-21 EP EP07865960.4A patent/EP2114414B1/en not_active Not-in-force
- 2007-12-21 WO PCT/US2007/088562 patent/WO2008080064A1/en active Application Filing
- 2007-12-21 JP JP2009543256A patent/JP5537951B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-21 EP EP11000435A patent/EP2324837A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2114414B1 (en) | 2013-11-06 |
JP2010514701A (ja) | 2010-05-06 |
WO2008080064A1 (en) | 2008-07-03 |
US20100197625A1 (en) | 2010-08-05 |
EP2324837A1 (en) | 2011-05-25 |
EP2114414A1 (en) | 2009-11-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2712033C2 (ru) | Дейтерированное производное хенодезоксихолевой кислоты и фармацевтическая композиция, содержащая данное соединение | |
AU2010228982A1 (en) | Methods of treatment using combination therapy | |
WO1994024142A1 (en) | Novel sphingoglycolipid and use thereof | |
JP2019509990A (ja) | チェックポイントキナーゼ1(chk1)阻害剤として有用な3,5−二置換ピラゾール、並びにその調製及び用途 | |
KR20130061746A (ko) | 폐암을 치료하기 위한 방법 및 조성물 | |
KR20160054523A (ko) | 암 영상화 및 치료용 할로겐화 화합물, 및 이들의 사용 방법 | |
TWI422377B (zh) | 用於促進抗癌治療活性之方法及組成物 | |
CN101787064B (zh) | 阿糖胞苷衍生物及其在抗癌抗肿瘤中的用途 | |
JP2004537565A (ja) | 新規なダンマランサポゲニン、抗癌剤としてのその使用方法及びその製造方法 | |
DK2528598T3 (en) | RELATIONS TO suppress PERIPHERAL NERVE DISORDER INDUCED BY AN ANTI-CANCER AGENT | |
JP5537951B2 (ja) | 癌及びグルコース代謝障害の治療に用いる合成親油性イノシトールグリカン | |
US20200085784A1 (en) | Methods to treat fibrosis, nash, and nafld | |
JP2009527563A (ja) | ウイルス感染症を治療するのに有用な置換タラキサスタン | |
CZ356196A3 (en) | Pyridylbisphosphonates usable as pharmaceutical agent | |
WO2005116042A1 (en) | Treatment and prevention of cancer with new ginsenoside derivatives | |
JP5747263B2 (ja) | 神経細胞死抑制剤 | |
JPWO2008149563A1 (ja) | 作用選択的ビタミンd受容体作用剤 | |
EP3368543B1 (en) | Oxysterols and hedgehog signaling | |
KR101328620B1 (ko) | 신생혈관생성 억제용 조성물 | |
KR100564383B1 (ko) | 진세노사이드 유도체의 제조방법 | |
KR20130097121A (ko) | 암 전이를 치료하기 위한 방법 및 조성물 | |
RU2566757C2 (ru) | Арилфторфосфатные ингибиторы кишечного апикального мембранного натрий/фосфатного котранспорта | |
RU2798603C1 (ru) | Средство для повышения чувствительности тканей к инсулину при сахарном диабете 2го типа | |
CN113387945A (zh) | 化合物ptm-3、ptm-4及其制备方法和制备药物的用途 | |
WO2011064559A2 (en) | Novel inositol phosphate derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101216 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20101216 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130326 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130607 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20130607 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20130925 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20130925 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131119 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140210 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140415 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5537951 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140428 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |