FR2878851A1 - Composes c-glycopeptides gem-difluores, leur preparation et leur utilisation en cryochirurgie et/ou cryopreservation - Google Patents
Composes c-glycopeptides gem-difluores, leur preparation et leur utilisation en cryochirurgie et/ou cryopreservation Download PDFInfo
- Publication number
- FR2878851A1 FR2878851A1 FR0412782A FR0412782A FR2878851A1 FR 2878851 A1 FR2878851 A1 FR 2878851A1 FR 0412782 A FR0412782 A FR 0412782A FR 0412782 A FR0412782 A FR 0412782A FR 2878851 A1 FR2878851 A1 FR 2878851A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- alkyl
- tert
- tbdps
- tbdms
- tms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 238000002681 cryosurgery Methods 0.000 claims abstract description 7
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- -1 trimethylsilyl (TMS) group Chemical group 0.000 claims description 17
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 44
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 19
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 0 C*[C@]1(O)O[C@@](CC*)[C@@](*)[C@](*)[C@]1* Chemical compound C*[C@]1(O)O[C@@](CC*)[C@@](*)[C@](*)[C@]1* 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- DQUHYEDEGRNAFO-QMMMGPOBSA-N (2s)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN DQUHYEDEGRNAFO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 108010053481 Antifreeze Proteins Proteins 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N Alanyl-alanine Chemical group CC(N)C(=O)NC(C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008195 galaktosides Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical group FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- HOVAGTYPODGVJG-TVPFVARWSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound COC1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-TVPFVARWSA-N 0.000 description 1
- IXEBJCKOMVGYKP-KUTUMLQASA-N (3r,4s,5s,6r)-2-methoxy-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxane Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)OC)OCC1=CC=CC=C1 IXEBJCKOMVGYKP-KUTUMLQASA-N 0.000 description 1
- OGOMAWHSXRDAKZ-BJPULKCASA-N (3r,4s,5s,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-ol Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)O)OCC1=CC=CC=C1 OGOMAWHSXRDAKZ-BJPULKCASA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001295 alanines Chemical class 0.000 description 1
- AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N alpha-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical group OC(=O)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-PZRMXXKTSA-N methyl alpha-D-galactoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-PZRMXXKTSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/003—Peptides being substituted by heterocyclic radicals, e.g. bleomycin, phleomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
L'invention concerne un composé C-glycopeptide gem-difluoré de formule :où n est un nombre entier compris entre 3 et 4,Y, Y' sont des groupes indépendants où Y, Y' = H, OR, N3, NR'R", SR'''avec R = H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS et R', R" = H, alkyl,allyl, Bn, tosylate (Ts), C(=O)-alkyl, C(=O)-Bn et R''' = H, alkyl, Ac.R4 est notamment un groupement H, CH3, CH2OH, CH2-OGP où GP est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac),R5 = OH, OGP', NH2, NHGP' où GP' est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac),R6 est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée. Elle s'applique notamment à la préparation de composés utilisables notamment pour la cryochirurgie et la cryopréservation.
Description
où N est un nombre entier compris entre 1 et 5 et un des trois groupes R',
R2, R3 est égal à :
H F2C\ O HN ln L'invention concerne un procédé pour la synthèse de composés C-glycopeptides gem difluorés. Elle s'applique plus particulièrement, mais non exclusivement, à la préparation de composés utilisables notamment pour la cryochirurgie et la cryopréservation.
Il est connu que l'eau pure gèle à 0 C et ce phénomène s'accompagne d'une augmentation de volume due à une croissance tridimensionnelle de la glace.
Cette expansion et l'osmose qui en résulte causent de sérieux dommages dans les tissus vivants: les membranes cellulaires sont rompues, le flux de 20 sang cesse et les microstructures des cellules sont perturbées.
Depuis de nombreuses années, les scientifiques étudient l'influence de glycoprotéines antigel sur ces phénomènes. Ces glycoprotéines sont extraites de poissons, d'amphibiens, de plantes et d'insectes mais ils n'ont pas encore été capables de produire des composés analogues suffisamment stables et présentant une activité au moins égale voire supérieure aux molécules naturelles pour des applications commerciales.
En effet, ces composés, en raison de la présence d'une liaison osidique (liaison impliquant l'oxygène dit en position anomérique), sont fragiles vis-à-vis de plusieurs systèmes enzymatiques dont les enzymes glycosidases et les enzymes hydrolases.
2878851 -2- II est donc intéressant, pour permettre aux composés de conserver leurs propriétés biologiques, de remplacer l'oxygène de la liaison osidique afin que cette liaison ne soit plus dégradée par un processus enzymatique.
Des analogues où l'oxygène est remplacé par un groupement CH2 ont été synthétisés, mais, en dépit d'un accroissement de la stabilité et d'un encombrement stérique semblable à celui de l'oxygène, le groupement CH2 ne s'est pas toujours révélé être un bon mime de l'oxygène osidique. En conséquence, on ne retrouve pas forcément les propriétés biologiques du composé initial.
D'autres classes de composés où l'oxygène est remplacé par un azote ou un soufre et plus récemment par un groupe difluorométhylène sont étudiées afin de conférer aux composés glycoconjugués une stabilité accrue en milieu biologique.
En effet, le groupe CF2 est particulièrement résistant aux processus de dégradations biochimiques et il permet donc la synthèse de structures non hydrolysables.
Cette transposition O/CF2 semble particulièrement adaptée pour mimer l'oxygène sur le plan électronique; les deux atomes de fluor jouant le rôle des deux doublets libres de l'oxygène.
De tels composés seraient utilisables en vue de nombreuses applications telles que la cryochirurgie ou encore la cryopréservation des cellules, plaquettes sanguines, tissus et organes.
La cryochirurgie aussi appelée cryothérapie est l'utilisation de froid extrême 30 produit par de l'azote liquide (ou de l'argon gazeux) pour détruire des tissus anormaux.
Elle est utilisée pour traiter des tumeurs externes telles que celles de la peau mais elle est aussi utilisée pour traiter des tumeurs à l'intérieur du corps et 2878851 -3- spécialement dans la prostate et le foie. Les chercheurs ont testé la cryochirurgie comme traitement pour un certain nombre de cancers incluant les cancers du sein, du colon, du rein.
De surcroît, des études rapportent, qu'à une certaine concentration (5-10 mg/ml), les glycoprotéines et les protéines antigel produisent des cristaux de glace en forme de spicule qui augmentent la probabilité de rupture et de mort des cellules durant la congélation. Cette propriété des cristaux de glace modifiés par les glycoprotéines et les protéines antigels a des applications très intéressantes dans le traitement de certains cancers quand ils sont utilisés en conjonction avec la cryochirurgie.
Des études initiales sur les souris suggèrent que l'utilisation de glycoprotéines et de protéines antigel augmente l'efficacité de cette procédure.
Par ailleurs, il y a un grand besoin de stocker et de préserver des cellules vivantes irremplaçables, dont le sperme, les ovules et les embryons, avec beaucoup moins de dommages qu'avec les méthodes courantes autorisées.
On parle plus généralement de cryopréservation.
Ainsi, des composés présentant une bonne stabilité pourraient être utiles: pour maintenir des organes humains entiers tels que des reins, des coeurs et des foies à transplanter quand le besoin se présente sans contrainte de temps, - pour préserver des cornées et autres tissus délicats avec un minimum de dommages et suffisamment longtemps pour permettre une distribution internationale, - pour conserver des plaquettes sanguines, pour protéger les organismes et les plantes rares et fragiles de l'extinction.
Sur cette base, l'invention a pour objet de résoudre les inconvénients précités.
A cet effet, elle propose un composé C-glycopeptide gem-difluoré de formule générale I: R1 O R3
H N N
H H
O R2 O où N est un nombre entier compris entre 1 et 5, et si RI= R2= H, CH3, alors R3=
OH N R6
H F2C\ / O où n est un nombre entier compris entre 3 et 4, Y, Y' sont des groupes indépendants Où Y, Y' = H, OR, N3, NR'R", SR"' ...
avec R = H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS,..., R', R" = H, alkyl, allyl, Bn, tosylate (Ts), C(=O)-alkyl, C(=O)-Bn,..., R"'= H,alkyl,Ac.
R4 est notamment un groupement H, CH3, CH2OH, CH2-OGP où GP est un groupe protecteur tel qu'un
HN
groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tertbutyldiméthylsilyle (TBDMS), tertbutyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac) , R5 =OH, OGP', NH2, NHGP' où GP' est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tertbutyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac), R6 est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée, si R'= R3= H, CH3, alors R2= où n est un nombre entier compris entre 3 et 4, Y, Y' sont des groupes indépendants Où Y, Y' = H, OR, N3, NR'R", SR"' avec R = H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS,..., R', R" = H, alkyl, allyl, Bn, tosylate (Ts), C(=O)-alkyl, C(=O)-Bn,..., R"' = H, alkyl, Ac. 10 n
R4 est notamment un groupement H, CH3, CH2OH, CH2-OGP où GP est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS), tertbutyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac), R5 = OH, OGP', NH2 NHGP' où GP' est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tertbutyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac), R6 est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée, si R2= R3= H, CH3, 15 alors R'=
Y
où n est un nombre entier compris entre 3 et 4, Y, Y' sont des groupes indépendants Où Y, Y' = H, OR, N3, NR'R", SR"' avec R = H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS,..., R', R" = H, alkyl, allyl, Bn, tosylate (Ts), C(=O) -alkyl, C(=O)-Bn,..., 10
HN
2878851 -7- R"' = H, alkyl, Ac.
R4 est notamment un groupement H, CH3, CH2OH, CH2-OGP où GP est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS), tertbutyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac), R5 =OH, OGP', NH2, NHGP' où GP' est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tertbutyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac), R6 est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée, Selon une variante, le composé pourra plus précisément avoir une formule générale Il: R90 10
R o
N H R90
2878851 -8- où N est un nombre entier compris entre 1 et 5, n est un nombre entier compris entre 3 et 4, R5 = OH, OGP', NH2, NHGP' où GP' est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert- butyldiméthylsilyle (TBDMS), tertbutyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac), R6 est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée, R7= H, CH3, R8 = H, CH3.
R9 est un atome d'hydrogène (H) ou un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tertbutyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac), Les composés de formules générales I--II à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable ainsi que leurs éventuels dérivés pourront être présentés sous différentes formes galéniques adaptées à leur utilisation par exemple des solutions ou suspensions éventuellement injectables.
Des compositions pourront comporter au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 2 ou un de ses dérivés ou un de ses sels obtenus par addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
Outre les excipients inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, tels que l'eau distillée, le glucose, le lactose d'amidon, le talc, les huiles végétales, l'éthylène glycol..., les compositions ainsi obtenues pourront également contenir des agents de préservation.
D'autres principes actifs pourront être ajoutés dans ces compositions.
2878851 -9- La quantité de composé selon l'invention et d'autres éventuels principes actifs dans de telles compositions pourra varier selon les applications, l'âge et le poids du malade le cas échéant.
Des exemples de préparation de composés selon l'invention seront décrits ci-après, à titre d'exemples non limitatifs.
Les abréviations rencontrées sont définies ainsi: éq. : équivalent g: gramme Hz: Hertz mg: milligramme MHz: mégaHertz min.: minute mL: millilitre mmol: millimole mol: micromole nmol: nanomole Les caractéristiques des appareils utilisés pour effectuer les analyses de tous les composés décrits dans la présente demande sont indiquées cidessous: Les spectres RMN 'H, 13C, 19F ont été enregistrés sur des spectromètres BRUKER DPX 300 et DPX 600. En RMN 1H et 13C, le tétraméthylsilane est utilisé comme référence interne. En RMN 19F, la référence externe est le fluorotrichlorométhane CFCI3. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (ppm), les constantes de couplage J en Hertz (Hz).
Les abréviations suivantes ont été utilisées: s pour singulet, bs pour un large singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet ou massif, dd pour doublet de doublet...
Les spectres de masse ont été obtenus sur un spectrophotomètre de type Micromass TOF-SPEC, E 20 kV, a-cyano. pour l'ionisation Maldi et JEOL AX500, 3 kV, Canon FAB JEOL, Xe, 4 kV, courant limite 10 A, Gly-NBA 50:50 pour l'ionisation FAB.
Les séparations par chromatographie sur colonne sont réalisées sous pression légère en suivant les techniques de chromatographie sur silice Kieselgel 60 (230-400 Mesh, Merck).
Le suivi est assuré par chromatographie sur couches minces (CCM) avec des plaques Kieselgel 60E-254-0.25mrn. On appelle rapport frontal (Rf) le rapport de la distance de migration d'un composé sur un support donné sur la distance de migration d'un éluant.
Les figures ci-après décrivent la préparation de composés glycoconjugués 15 gem-difluorés de formule générale I: R90
O
N H R90
où N est un nombre entier compris entre 1 et 5, n est un nombre entier compris entre 3 et 4, 2878851 - 111 - R5 = OH, OGP', NH2, NHGP' où GP' est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tertbutyldiméthylsilyle (TBDMS), tertbutyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac), R6 est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée, R7= H, CH3, R8 = H, CH3.
R9 est un atome d'hydrogène (H) ou un GP groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tertbutyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac), Et plus précisément d'un composé de formule: BnO OH BnO CF2
O
NH BnO Boc
2878851 -12- Préparation de la lactone de départ 1.
Dans un premier temps une lactone 1 est préparée par benzylation du méthylgalactopyrannoside 2 (Figure 1), déprotection de la position anomérique (Figure 2), puis oxydation (Figure 3) : Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant du méthyl-D-galactopyranoside 2 (5 g; 26 mmol; 1 éq.) et de l'iodure de tétrabutylammonium nBu4NI (500 mg; 1,3 mmol; 0, 05 éq.) dans le diméthylformaldéhyde DMF (250 ml) est introduit de l'hydrure de sodium NaH (3,7 g; 0,15 mol; 6 éq.) par petites portions. Puis du bromure de benzyle BnBr (18 ml; 0,15 mol; 6 éq.) est additionné et le mélange est laissé sous agitation pendant au moins 36 heures.
Le milieu est hydrolysé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium NaHCO3. Puis la phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'éther. Les phases organiques sont ensuite rassemblées, lavées plusieurs fois à l'eau, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées.
Le produit ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle dans des proportions de neuf pour un. Après concentration des fractions recueillies, le produit 3 se présente sous la forme d'une huile incolore avec un rendement pondéral de 95%.
Caractérisation du produit 3: Rf: 0,38 (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
C35 H 3806 M=554,67 g.mol-' Dans un ballon contenant le 1-O-Méthyl2,3,4,6-Tetra-O-Benzyl-D-galactopyranose 3 (5,5g; 9,92 mmol) dans 80 mL d'acide acétique 4, est additionné 11 mL d'acide sulfurique H2SO4 à une concentration molaire de 2878851 - 13- 3M. Le milieu réactionnel est chauffé à 100 C pendant une heure. La solution est ensuite diluée dans 100 mL. d'eau froide.
Le mélange est extrait quatre fois avec 100 mL de toluène. Les phases organiques sont rassemblées, puis lavées avec 100 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium NaHCO3 et enfin avec 100 mL d'eau. La phase organique est ensuite concentrée.
Le produit ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle dans des proportions de 8,5 pour 1,5. Après concentration des fractions recueillies, le produit 5 se présente sous la forme de cristaux blancs avec un rendement pondéral de 75%.
Caractérisation du produit 5: Rf: 0,65 (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4).
C34H3606 M=540,65 g.mol-1 Dans un ballon sous atmosphère inerte, contenant le 2,3,4,6-Tetra-O-Benzyl-D-Galactopyranose 5 (4 g; 7,4 mmol) sont introduits le diméthylsulphoxyde DMSO (25,6 mL) et l'anhydride acétique Ac2O (16,8 mL). Le mélange est laissé sous agitation pendant 12 heures.
Une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium NaHCO3 est additionnée, puis la phase aqueuse est extraite deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées cinq fois à l'eau. Cette phase organique est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée.
2878851 - 14- Le produit est ensuite purifié par chrornatographie sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle dans des proportions de huit pour deux. Après concentration des fractions recueillies, la lactone 1 se présente sous la forme d'une huile incolore avec un rendement pondéral de 82%.
Caractérisation du produit 1: Rf: 0,61 (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
C34H3406 M= 538,63 g.mol"1 RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 3,6 (m, 2H, H6) ; 3,8 (dd, 2,1-9,6, 1H, HI3) ; 4,1 (s, 1H, H4) ; 4,2 (m, 1H, H5) ; 4,4-5, 1 (m, 9H, H2; 4OCH2Bn) ; 7,2 (m, 20H, H ar.) RMN 13C (CDCI3, 75,5 MHz) 67, 4 (C6) ; 72,4 (C5) ; 72,6 (OCH2Bn) ; 73,5 (OCH2Bn) ; 74,5 (C4) ; 75,1 20 (OCH2Bn) ; 77,1 (C2) ; 79,9 (C3) ; 127,4 -128,3 (Car.) ; 137,2; 137,3; 137,6 (Car. quat.) ; 169,8 (CO).
Préparation d'un composé am difluoroester 7 L'addition d'un bromodifluoroester sur la lactone 1 est réalisée via une réaction de Reformatsky (Figure 4).
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant du zinc Zn (1,7 g; 26 mmol; 7 éq.) préalablement activé et décapé, est additionné du tétrahydrofurane THF (30 mL). Le milieu est porté au reflux, puis un mélange constitué de la lactone 1 (2 g; 3,7 mmol; 1 éq.) et de bromodifluoroacétate d'éthyle 6 (1,42 mL; 11 mmol; 3 éq.) dans le THF (30 mL) est additionné goutte à goutte. La réaction est laissée au reflux pendant 3 heures. Après retour à la température ambiante, une solution d'acide chlorhydrique HCI 1 N (60 mL) puis du dichlorométhane (6 mL.) sont ajoutés au milieu réactionnel. Les phases aqueuses et organiques sont séparées et la phase aqueuse est extraite à nouveau deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées.
Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle dans des proportions de huit pour deux. Après concentration des fractions recueillies, le produit 7 se présente sous la forme d'une huile incolore avec un rendement pondéral de 82%.
Caractérisation du produit 7: Rf: 0,35 (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
C38H40F208 M= 662,72 g.mol_1 RMN 19F (CDCI3; 282,5 MHz) -118,4 (d, JF_F=256Hz) ; -120,2 (d, JF_F=256Hz).
RMN 1H (CDCI3, 300MHz) 1,1 (t, 7,2, 3H, CI-I3); 3,4-3,5 (m, 2H, H61) ; 3,7-3,8 (dd, 2,5-9,5, 1H, H3); 3,8 (d, 2, 1H, H4) ; 4-4,1 (m, 3H, H5; CI-I2) ; 4,25-4,85 (m, 9H, H2; 4OCH2Bn) ; 7,2 (m, 20H, !Jar).
RMN 13C (CDCI3, 75,5 MHz) 14,2 (CH3) ; 63,6 (CH2) ; 68,6 (C6) ; 71, 7 (C5) ; 73,2 (OCH2Bn) ; 73,9 (OCH2Bn) ; 74,1 (C4) ; 74,9 (OCH2Bn) ; 75, 1 (C2) ;75,8 (OCH2Bn) ; 81,2 (C3) ; 96,9 (t, 27Hz, Cl) ; 113 (t, 264Hz, CF2) ; 128,0 -128,9 (par.) ; 138,2;138,3; 138,6; 139,1 (Car. quat.) ; 163, 3 (t, 31Hz, CO2Et).
Première voie d'accès pour l'introduction de la chaîne peptidique: 2878851 -16- L'introduction de la chaîne peptidique peut se faire de 2 façons différentes. La première a été appliquée pour la synthèse d'un monomère Lysine-Alanine-Alanine. On introduit d'abord le premier aminoacide qui réagit sur la fonction difluoroester (Figure 5). Après obtention du premier glycoaminoacide, l'ester de la lysine est saponifié (Figure 6), puis le motif Alanine-Alanine est introduit par couplage peptidique (Figure 7).
Les fonctions N puis O terminales du monomère ainsi obtenu sont ensuite déprotégées (Figures 8 et 9), puis pour finir on réalise la débenzylation de l'unité galactosidique (Figure 10) : A) Introduction du premier acide aminé (Figure 5) : Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le produit de départ 7 (50 mg; 0,075 mmol; 1 éq.) en solution et l'acétate de la Boc-lysine-OMe 8 (48 mg; 0,15 mmol; 2 éq.) dans le dichloroéthane (3 ml) est additionnée la triéthylamine Et3N (53 pl; 0,375 mmol; 5 éq.). Le mélange est chauffé au reflux pendant 48 heures puis hydrolysé à l'eau et extrait trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées.
Le solvant est évaporé puis le mélange est purifié par chromatographie sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle dans des proportions de sept pour trois. Après concentration des fractions recueillies, le produit 9 se présente sous la forme d'un solide blanc avec un rendement pondéral de 84%.
Caractérisation du produit 9: Rf: 0,58 (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3).
C48H58F2N2011 M= 876,98 g.mol-1 RMN 19F (CDCI3, 282,5 MHz) -117,1 (d, JF_F=260Hz) ; -121,8 (d, JF_F=260Hz).
2878851 - 17- RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 1,1(m, 2H, C 2) ;1,2-1,5 (m, 2H, CH2);1,3 (s, 9H, (CH3)3C);1,6 (m, 2H, CH2); 3,0-3,1 (m, 2H, CH2NH) ; 3,4-3,5 (m, 2H, H6); 3,6 (s, 3H, OCH3); 3,8 (m, 2H, H3; H4); 4,1 (m, 2H, CHNH (Lys) ; H51); 4,2-4,9 (m, 8H, 4OCi12Bn); 4,3 (d, 3,3, 1H, H2); 5 (s, 2H, 2NH) ; 6,7 (s, 1H, 1NH) ; 7,2 (m, 20H, H ar.).
RMN 93C (CDCI3, 75,5 MHz) 22,9 (CH2) ; 27,3 (C-12) ; 28,7 ((CH3)3C) ; 32,4 (CH2) ; 39,4 (CH2N) ; 52,7 (OCH3) ; 53,6 (NCH Lys) ; 68,7 (C6) ; 71,1 (C5) ; 73,4 et 73,7 (2OCH2Bn) ; 74,5 (C4) ; 75,0 (OCH2Bn; C2) ; 75,8 (OCH2Bn) ; 80,3 ((CH3)3C) ; 80,9 (C3) ; 97,1 (t, 28Hz, Cl) ;112,8 (t; 260Hz) ; 128,0 -128,9 (Car.) ; 138,2; 138,3; 138,7; 139,0 (Car. quat.) ; 155,9 (CO(Boc)) ; 164,1 (t, 28Hz, CF2CONH) ; 173,6 (CO2Et).
B) Saponification de l'ester de la lysine (Figure 6) : Dans un ballon contenant le produit de départ 9 (1,25 g; 1,43 mmol; 1 éq.) dans le THF (10 mL), est introduite la lithine LiOH (70 mg; 2,9 mmol; 2 éq.) en solution dans l'eau (1 mL) puis le mélange est laissé 24 heures en réaction. Le milieu réactionnel est repris dans le dichlorométhane. Une solution d'acide chlorhydrique HCI 1 N (5 mL) est ajoutée. La phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau (5 mL), séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées.
Le produit 10 ainsi obtenu se présente sous la forme d'un solide blanc avec un rendement pondéral quantitatif.
Caractérisation du produit 10: C47H56F2N2011 M= 862,95g.mo1-1 RMN 19F (CDCI3, 282,5 MHz) -117,2 (d, JF_F=260Hz) ; -121,5 (d, JF_F=260Hz).
2878851 -18- RMN 1H (CDCI3,300MHz) 1,2 (m, 2H, CH2); 1,3-1,5 (m, 2H, CH2); 1,3 (s, 9H, (CH3)3C); 1,6 (m, 2H, CH2); 3,0-3,1 (m, 2H, CH2NH); 3,4-3,5 (m, 2H, H6); 3,8 (m, 2H, H3; H4) ; 4,1 (m, 2H, CHNH (Lys) ; H5); 4,2-4,9 (m, 8H, 4OCH2Bn); 4,4 (d, 3,4, 1H, H2); 5,1 (d, 7,5, 1H, NH); 6,6 (s, 1H, NH); 7,2 (m, 20H, Har.).
RMN 13C (CDCI3,75,5MHz) 22,6 (CH2) ; 27,3 (CH2) ; 28,7 ((CH3)3C) ; 32,0 (CH2) ; 39,4 (CH2N) ; 53,7 (NCH Lys) ; 68,7 (C6) ; 71,1 (C5) ; 73,4 et 73,7 (2OCH2Bn) ; 74,4 (C4) ; 74,9 (C2) ; 75,0 (OCH2Bn) ; 75,8 (OCH2Bn) ; 80,5 ((CH3)3C) ; 80,9 (C3) ; 97,0 (t, 28Hz, Cl) ;112,8 (t; 260Hz) ; 127, 9 -128,9 (Car.) ; 138,1; 138,2; 138,6; 139,0 (Car. quat.) ; 156,2 (CO(Boc) ) ; 164,0 (t, 28Hz, CF2CONH) ; 176,7 (CO2H).
C) Introduction d'un motif Alanine-Alanine par couplaqe peptidique (Figure 7) : Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'acide 10 (520 mg; 0,6 mmol; 1 éq.) dans le dichlorométhane (15 mL) est introduit le carbonyldiimadozale CDI (117 mg; 0,72 mmol; 1,2 éq.). Le mélange est laissé sous agitation pendant une heure. Puis une solution préparée sous atmosphère inerte et constituée du trifluoroacétate-Alanine-Alanine-OMe 11 (229 mg; 0,79 mmol; 1,3 éq.), de diisopropyléthylamine DIEA (347 L; 1, 99 mmol; 3,3 éq.) dans le dichlorométhane (15 mL) est additionnée sur ce mélange puis le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 36 heures. Le mélange est ensuite hydrolysé à l'eau, puis extrait trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées.
2878851 - 19- Le solvant est évaporé puis le mélange est purifié par chromatographie sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle dans des proportions de trois pour sept. Après concentration des fractions recueillies, le produit 12 se présente sous la forme d'un solide blanc avec un rendement pondéral de 55%.
Caractérisation du produit 12: Rf: 0,46 (acétate d'éthyle).
C54H68F2N4013 M= 1019,13g.mo1-1 RMN 19F (CDCI3, 282,5 MHz) -116,9 (d, JF_F=260Hz) ; -121,7 (d, JF_F=260Hz).
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 1,2-1,4 (m,1 0H, 2CH3; 2CH2); 1,3 (s,9H, (CH3)3C); 1,6 (m,2H, CH2); 3,0-3,2 (m,2H, NHCH2); 3,4-3,5 (m,2H, H6); 3,6 (s,3H, OCH3); 3,8-3,9 (m,2H, H3; H4); 4,0 (m,1 H, CHNH (Lys)); 4,1 (t, 6, 2,1 H, H5); 4,2-4,9 (m,10H, 4OCH2Bn; 2CH (Ala)); 4,3 (d, 3,3, 1H, H2); 5, 3 (d, 6,4, 2H, 2NH); 7 (m,1 H, NH); 7,2 (m,20H, Har.).
RMN 13C (CDCI3, 75,5 MHz) 18,3 et 18,6 (2CH3) ; 22,8 (CH2) ; 28,7 ((CH3)3C et CH2) ; 32,1 (CH2) ; 39,3 (CH2N) ; 48,5 et 49,2 (2CH Ala) ; 52, 9 (OCH3) ; 54,8 (NCH Lys) ; 68,7 (C6) ; 71,1 (C5) ; 73,5 et 73,7 (2OCH2Bn) ; 74,5 (C4) ; 75,0 (OCH2Bn; C2) ; 75,7 (OCH2Bn) ; 80,5 ((CH3)3C) ; 80,8 (C3) ; 97,1 (t, 27Hz, Cl) ;127,9 -128,9 (Car.) ; 138,2;138,3;138, 7; 139,0 (Car. quat.) ; 156,0 (CO(Boc)) ;164,2 (t, 28Hz, CF2CONH) ; 172,3 et 172,5 (2CONH) ; 173,6 (CO2Et).
D) Déprotection des fonctions N puis O terminales du monomère ainsi obtenu (Figures 8 et 9) : 2878851 - 20 - Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le produit de départ 12 (0,607 mg; 0,6 mmol; 1 éq.) dans le dichlorométhane (10 mL) est introduit de l'acide trifluoroacétique TFA (900 l- ; 12 mmol; 20 éq.). Le mélange est laissé à réagir pendant 12 heures puis le milieu réactionnel est concentré.
Quatre à cinq co-évaporations au toluène sont effectuées pour éliminer les traces d'eau et obtenir le produit 13 sous la forme d'une huile incolore avec un rendement quantitatif.
Caractérisation du produit 13: C51 H61 F5N4O13 M=1033,04 g.mol"1 RMN 19F (CDCI3, 282,5 MHz) -75,9; -116,9 (d, JF_F=260Hz) ; -120,7 (d, JF_F=260Hz).
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 1,2-1,4 (m, 10H, 2CH3; 2CH2) ; 1,6 (ni, 2H, CH2) ; 3,0 (m, 2H, NHCH2) 3,4 (m, 2H, H6) ; 3,5 (s, 3H, OCH3) ; 3,8-3,9 (m, 3H, CHNH (Lys) ;H3; H4) 4,1 (m, 1H, H5) ; 4,2-4,9 (m, 11H, 4OCH2Bn; 2CH (Ala) ; H2) ; 7,2 (m, 20H, H ar.).
RMN 13C (CDCI3, 75,5 MHz) 17,7 et 18,1 (2CH3) ; 21,9 (CH2) ; 28,5 (CH2) ; 31,0 (CH2) ; 39,1 (CH2N) ; 48,7 et 50,0 (2CH Ala) ; 52,8 (OCH3) ; 53,7 (NCH Lys) ; 68,8 (C6) ; 71,2 (C5) ; 73,3 et 73,8 (2OCH2Bn) ; 74,3 (C4) ; 75,0 (OCH2Bn) ; 75,1 (C2) ; 75,8 (OCH2Bn) ; 80,9 (C3) ; 97,1 (t, 27Hz, Cl) ;127,9 -128,9 (Car.) ; 138,1;138,3;138,6; 138,9 (Car. quat.) ; 162,0 (qdt, 34Hz, COCF3) ;164,2 (t, 28Hz, CF2CONH) ; 169,4 et 172,7 (2CONH) ; 173,6 (CO2Et).
Dans un ballon contenant le produit de départ 13 (671 mg; 0,65 mmol 1 éq.) dans le THF (5 mL) est introduite la lithine LiOH (47 mg; 1,9 mmol; 3 éq.) en solution dans l'eau (1 mL). Le mélange est laissé 12 heures en réaction puis repris dans le dichlorométhane. Une solution d'acide 2878851 - 21 chlorhydrique HCI 1 N (4 mL) est ajoutée et la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau (4 mL) puis concentrées.
Quatre à cinq co-évaporations au toluène sont effectuées pour éliminer les traces d'eau et obtenir le produit 14 sous la forme d'un solide blanc avec un rendement quantitatif.
Caractérisation du produit 14: C48H59CIF2N4011 M=941,45 g.mol-1 RMN 19F (CD3OD, 282,5 MHz) -120,4; -120,5.
RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) 1,2-1,3 (m,12H, 2CH3; 2CH2) ; 1,6 (m,2H, CH2) ; 3,0 (m, 2H, NHCH2) ; 3,1 (m,2H, H6) ; 3,5 (m, 3H, CHNH (Lys) ;H3; H4) ; 3,8-3,9 (m, 1H, H5) ; 4,2-4,9 (m,11 H, 4CH2OBn; 2CH (Ala) ; H2) ; 7, 2 (m, 20H, H ar.).
RMN 13C (CD3OD, 75,5 MHz) 17,7 et 18,1 (2CH3) ; 23,5 (CH2) ; 29,9 (CH2) ; 32,7 (CH2) ; 40,5 (CH2N) ; 49,7 et 50,0 (2CH Ala) ; 53,7 (NCH Lys) ; 70,2 (C6) ; 72,4 (C5) ; 74,2 et 74,7 (2OCH2Bn) ; 76,1 et 76,6 (2OCH2Bn) 76,7 (C4 et C2) ; 82,1 (C3) ; 98,0 (t, 27Hz, Cl) 111,7 (t, 260Hz; CF2) ; 129 -130,6 (Car.) ; 139,7;140,1;140,2; 140,5 (Car. quat.) ;165,5 (t, 28Hz, CF2CONH) ; 174,0 et 174,5 (ÇO).
E) Débenzylation de l'unité galactosidique (Figure 10) : Un ballon contenant le produit de départ 14 (150 mg; 0,16 mmol) dans un mélange d'acide acétique CH3CO2H (5 mL), de tétrahydrofurane THF (1,5 mL) et d'eau (1,5 mL) en présence d'une pointe de spatule de palladium sur charbon Pd/C est placé sous atmosphère d'hydrogène. Le mélange est laissé sous agitation pendant une nuit puis filtré sur un filtre Millipore . Le 2878851 - 22 - mélange est ensuite concentré pour obtenir le produit 15 sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 70%. Caractérisation du produit 15: C20H35CIF2N4011 M=580,96 g.mol"1 RMN 19F (CD3OD, 282,5 MHz) -120,0 (d, JF_F=258Hz) ; -121,3 (d, JF_F=258Hz) ; -121,6 (d, JF_F=258Hz) ; - 123,0 (d, JF_F=258Hz). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) 1,4 (2d, 7,7, 6H, 2CH3);1,3-1,5 (m, 2H, CH2); 1,7
(m, 2H, CH2) ; 1,9 (m, 2H, 15 CLI2); 3,2 (m, 2H, NHCLI2); 3,7-3, 8 (m, 4H, H6; H5; H3) ; 4,2 et 4,4 (2m, 2H, H2) ;3,9 (m, 1H, CHNH (Lys)) ; 4,3 et 4,5 (2m, 2H, 2CH (Ala) . RMN 13C (CD3OD, 75,5 MHz) 18,7 et 18,9 (2CH3) ; 23,5 (CH2) ; 30,1 (CH2) ; 32,8 (CI-12) ; 40,5 (CH2N) ; 50,9 (2CH Ala) ; 54,7 (NCH Lys) ; 64,7 (C6) ; 72,7(C5), 76,2, 77,7 (C4 et C2), 82,4 (C3) ; 100,6 (Cl) ; 115,6 (t, 260Hz; CF2) ;165,5 (CF2CONH) ; 170,7 et 174, 6 (CO).
Masse (FAB+) : 545 (M±CI) Deuxième voie d'accès pour la préparation de la chaîne peptidique: Elle consiste en la saponification du dérivé gem-difluoroester 7 qui sera ensuite couplé avec différents peptides.
A) Saponification du dérivé qem-difluoroester 7 (Figure 11) Dans un ballon contenant l'ester 7 (0,5 g;1,75 mmol, 1 éq.) dans l'éthanol (5 mL) est additionnée une solution aqueuse de lithine LiOH (2 M; 0,75 mL, 2 éq.) ou une solution aqueuse de soude NaOH (0,07 g; 1,6 mmol). Le 2878851 - 23 mélange est laissé sous agitation pendant douze heures puis il est évaporé et repris avec du dichlorométhane. Le mélange est acidifié par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique HCI 1M, puis extrait plusieurs fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées.
Le produit 16 est obtenu sous la forme d'une huile blanche avec un rendement quantitatif.
Caractérisation du produit 16: C36H36 F208 M= 634,66g.mol"1 RMN 19F (CDCI3, 282,5 MHz) -117,3 (d, JF_F=259Hz) ; -119,0 (d, JF_F=259Hz).
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 3,2 (dd, 4,5Hz et 9,8Hz,1H, H6) ; 3,5 (dd, 7,7Hz et 9,8Hz,1H, H6) ; 3,7 (d, 2Hz, 1H, H4) ; 3,8 (dd, 2,6Hz et 9,5Hz, 1H, H3); 4 (dd, 4,5Hz et 7,7Hz;1H, 20 H5) ; 4,3-4,9 (m, 9H, H2; 4OCH2Bn) ; 7,2 (m, 20H, Har).
RMN 13C (CDCI3, 75,5 MHz) 69,4 (C6) ; 71,7 (C5) ; 73,5 (OCH2Bn) ; 74,0 (OCH2Bn) ; 74,1 (C4) ; 75,0 (OCH2Bn) ; 75,1 (C2) ;75,9 (OCH2Bn) ; 80, 8 (C3) ; 95,4 (t, 27Hz, Cl) ; 112,5 (t, 260Hz, CF2) ; 127,8 -129,0 (Car.) ; 137,6;138,0; 138,1 (Car. quat.) ; 163,1 (t, 30Hz, CO2H).
B) Préparation des différents peptides à coupler avec le composé gemdifluoré 16.
Chacun des peptides à coupler avec le composé gem-difluoré 16 est préparé par une série de réactions de déprotections et de couplage peptidique: Un premier couplage entre deux alanines est réalisé (Figure 12) : 2878851 -24- Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant de la Boc-Alanine-OH 17 (1 g; 5,29 mmol; léq.) dans le dichlorométhane (25 mL) est introduit du carbonyldiimadozale CDI (882 mg; 5,44 mmol; 1,03 éq.). Le mélange est laissé sous agitation pendant une heure. A ce mélange est additionné une solution préparée sous atmosphère inerte et constituée de Cl-+H3N-Alanine-OMe 18 (738 mg; 5,29 mmol; 1 éq.), de diisopropyléthylamine DIEA (1,94 mL; 11,1 mmol; 2,1 éq.) dans le dichlorométhane (15 mL). Le mélange est laissé sous agitation pendant 36 heures puis le milieu est hydrolysé à l'eau et extrait trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées.
Le solvant est évaporé puis le mélange est purifié par chromatographie sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle dans des proportions de cinq pour cinq. Après concentration des fractions recueillies, le produit 19 se présente sous la forme d'un solide blanc avec un rendement pondéral de 82%.
Caractérisation du produit 19: C12H22N205 M=274,31 g.mol-1 RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 1,3 (2d, 7,2, 6H, 2CH3) ; 1,4 (s, 9H, ((PH3)3C) ; 3,7 (s, 3H, OCH3) ; 4,2 (m, 1H, CH) ; 4,6 (m, 1H, CH) ; 4,2 (m, 1H, CH) ; 5,2 (d, 7,4, 1H, NH) ; 6,9 (s, 1H, NH).
RMN 13C (CDCI3, 75,5 MHz) 18,6 et 18,8 (2CH3) ; 28,7 ((CH3)3C) ; 48,3 et 50,2 (2CH) ; 52,8 (OCH3) ; 80,4 ((CH3)3p) ; 155,8 0 (CO(Boc)) ; 172,8 et 173,6 (CONH et Ç02Et).
La fonction O-terminale du dipeptide 19 ainsi obtenu est déprotégée puis le dipeptide 19 est couplé avec un acide aminé lysine N- protégé (Figure 13) : 2878851 -25- 1) Déprotection de l'unité dipeptidique Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant Boc-Alanine- Alanine-OMe 19 (1 g; 3,8 mmol; 1 éq.) dans le dichlorométhane (20 mL) est introduit de l'acide trifluoroacétique TFA (5,6 mL; 76 mmol; 20 éq.). Quatre à cinq coévaporations au toluène sont effectuées pour éliminer les traces d'eau.
2) Synthèse peptidique Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant la Boc-Lysine(Z)-OH 20 (1,32 g; 3,46 mmol; 1 éq.) dans le dichlorométhane (20 mL) est introduit du carbonyldiimadozale CDI (560 mg; 3,56 mmol; 1,03 éq.). Le mélange est laissé sous agitation pendant une heure. Puis, sur ce produit est additionné une solution préparée sous atmosphère inerte et constituée de CF3CO2" +H3N-Alanine-Alanine-OMe obtenue lors de la réaction précédente (3,8 mmol; 1,1 éq.), de diisopropyléthylamine DIEA (1,26 mL; 7,27 mmol; 2,1 éq.) dans le dichlorométhane (20 mL). Le mélange est laissé sous agitation pendant 36 heures puis il est hydrolysé à l'eau et extrait trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées.
Le solvant est évaporé puis le mélange est purifié par chromatographie sur une colonne de silice avec comme éluant de l'acétate d'éthyle. Après concentration des fractions recueillies, le produit 21 se présente sous la forme d'un solide blanc avec un rendement pondéral de 66%.
Caractérisation du produit 21: C26H40N408 M=536,62g.mo1-' RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 1,3 (d, 7,2, 6H, 2CH3) ; 1,4 (s, 9H, ((CH3)3C) 1,3-1,7(m 6H;3CH2); 3,1 (m, 2H, NHCH2) ; 3,7 (s, 3H, OCH3) ; 4,1 (m, 1H, CH Lys) ; 4,6 (m, 1H, CH) ; 4,5 (m, 2H, CH Ala) ; 5,0 (s, 2H, PhCH2); 5,6 et 5,7 (m, 2H, 2NH) ; 7,3 (m, 5H, Har.) ; 7,4 (d, 7,14, 1H, NH).
2878851 - 26 - RMN 13C (CDCI3, 75,5 MHz) 18,1 et 18,7 (2CH3) ; 22, 7 (CH2) ; 28,7 ((CH3)3C) ; 29,7 (CH2) ; 32,5 (CH2) ; 40,7 (NCH2) ; 48,4 et 49,1 (2CH) ;52,7 (OCH3) ; 54,6 (CH Lys) ;66,8 (OCH2Bn) ; 80,2 ((CH3)3C) ; 128,3 -128,8 (Car.) ; 137,1 (Car. quat.) ; 156,2 et 157,1 (CO(Boc) et CO(Z)) ; 172,4, 172,7 et 173,6 (2CONH et CO2Et).
Des unités tripeptidiques sont déprotégées au niveau de leur fonction N-terminale (Figure 14a) ou O-terminale (Figure 14b) et une synthèse peptidique entre des unités tripeptidiques déprotégées au niveau de leur fonction N-terminale et des unités tripeptidiques déprotégées au niveau de leur fonction O-terminale est réalisée (Figure 14c) : N- déprotection (Figure 14a) Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le Boc-Lysine(Z)-Alanine-Alanine-OMe 21 (2 g; 3,7 mmol; 1 éq.) dans le dichlorométhane (40 mL) est introduit de l'acide trifluoroacétique l''FA (5,5 mL; 75 mmol; 20 éq.). Le mélange est laissé à réagir pendant 12 heures puis concentré. Quatre à cinq co-évaporations au toluène sont effectuées pour éliminer les traces d'eau pour obtenir la CF3CO2-+H3NLysine(Z)-Alanine-Alanine-OMe 22.
0-déprotection (Figure 14b) Dans un ballon contenant du BocLysine(Z)-Alanine-Alanine-OMe 21 (2 g; 3,7 mmol; 1 éq.) dans l'éthanol (45 mL) est introduit la lithine LiOH (107 mg; 4,5 mmol; 1,2 éq.) en solution dans l'eau (2 mL). Le mélange est laissé 12 heures en réaction. Puis le milieu réactionnel est évaporé, puis repris dans le dichlorométhane. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique HCI 1 N (20 mL) est ajoutée. La phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées pour obtenir la Boc-Lys(Z) -Ala-Ala-OH 23.
2878851 - 27 - Synthèse peptidique (Figure 14c) Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant du Boc-Lysine(Z)-Alanine-Alanine-OH 23 (3,7 mmol; 1 éq.) dans le dichlorométhane (50 mL) est introduit du carbonyldiimadozale CDI (665 mg; 4,10 mmol; 1,1 éq.). Le mélange est laissé sous agitation pendant une heure. Puis, sur ce produit, est additionné une solution préparée sous atmosphère inerte et constituée de CF3CO2"+H3N-Lysine(Z)-Alanine-Alanine-OMe 22 (3,7 mmol; 1 éq.), de diisopropyléthylamine DIEA (1,62 mL; 9,32 mmol; 2,5 éq.) dans le dichlorométhane (50 mL). Le mélange est laissé sous agitation pendant 48 heures. Le milieu est hydrolysé à l'eau, puis extrait deux fois au dichlorométhane et deux fois au chloroforme. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Le solvant est évaporé puis le mélange est purifié par chromatographie sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange acétate d'éthyle/méthanol dans des proportions de neuf pour un. Après concentration des fractions recueillies, le produit 24 se présente sous la forme d'une poudre blanche avec un rendement pondéral de 56%.
Caractérisation du produit 24: C46H68 N8013 M= 941,08g.mo1-1 RMN 1H (DMSO,300MHz) 1,3 (m, 12H, 4CH3) ; 1,4 (s, 9H, ((CH3)3C) 1,3-1,7(m 12H; 6CH2); 3,0 (m, 4H, 2NHCH2) ; 3,6 (s, 3H, OCH3) ; 4,1 (m, 1H, CH Lys) ; 4, 3 (m, 5H, 5CH Ala et Lys) ; 5,0 (s, 4H, PhCH2) ; 5,0 (s, 2H, PIhCH2); 6, 9 (m, 1H, NH) ; 7,3 (m, 5H, Har. ).
RMN 13C (DMSO),75,5MHz) 17,2, 18,3, 18,4 et 18,6 (4CH3) ; 22,8 et 23,2 (2CH2) ; 28,5 ((CH3)3C) ; 29,3 et 29,5 (2CH2) ; 31,8 et 32,0 (2CH2) ; 39,5 et 39,8 (2NCH2) ; 47,8, 48,0, 48,2 et 48,5 (4CH Ala) ;52,2 (OCH3) ; 52,6 et 54,6 (2CH Lys) ;65,4 (2OCH2Bn) ; 78,4 ((CH3)3C) ; 128,0 et 128,6 (Par.) ; 137,6 (Car. quat.) ;155,7 et 156,4 - 28 - (CO(Boc) et 2 CO(Z)) ; 171,3, 172,3, 172,4, 172,5 et 173,3 (6CONH et CO2Et).
La fonction amine située sur la chaîne latérale du composé 24 est déprotégée par hydrogénation (Figure 115) : Un ballon contenant le produit de départ 24 (400 mg; 0,43 mmol) dans le méthanol (10 mL) en présence d'une pointe de spatule de palladium sur charbon Pd/C est placé sous atmosphère d'hydrogène. Le mélange est laissé sous agitation pendant une nuit puis filtré sur millipore. Le milieu est ensuite concentré. Le produit 25 se présente sous la forme d'une poudre blanche avec un rendement quantitatif.
Caractérisation du produit 25: C30H56 N809 M= 672,81g.mo1-1 RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 1,2 (m, 12H, 4CH3) ; 1,4 (s, 9H, ((CH3)3C) 1,3-1,7(m 12H; 6CH2); 2,6 (m, 4H, 2NHCH2) ; 3,6 (s, 3H, OCH3) ; 3,8 (m, 1H, CH Lys) ; 4, 2 (m, 5H, 5CH AIa et Lys).
Masse (ES+) : 696 (M+Na) ; 674 (M+H) C) Couplage du composé qem- difluoré 16 avec le peptide 25 (Figure 16) Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'acide 16 (200 mg; 0,32 mmol; 1 éq.), le peptide 25 (105 mg; 0,16 mmol; 0,5 éq.), du 1- hydroxybenzotriazole HOBT (45 mg; 0, 33 mmol; 1,05 éq.) puis la N- méthylmorpholine NMM (32 L; 0,33 mmol; 1, 05 éq.) dans le DMF (3 mL) et introduit l'EDCI (63 mg; 0,33 mmol; 1,05 éq. ). Le milieu réactionnel est agité pendant 48 heures puis de l'eau est ajoutée et la phase aqueuse est extraite 2878851 - 29 - trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées. Le produit 26 est ainsi obtenu.
Caractérisation du produit 26: C102H124F4N8023 M=1906,16g. mol-1 Masse (MALDI+) : 1929 (M+Na) ; 1945 (M+K) L'invention ne se limite pas aux exemples précédemment décrits.
2878851 -30-
Claims (8)
1. Composé C-glycopeptide gem-difluoré de formule générale I: R O R3
H N
N N
H H O R2
où N est un nombre entier compris entre 1 et 5, et si R'= R2= H, CH3, alors R3=
Y
H F2C\ O nnnV'^ où n est un nombre entier compris entre 3 et 4, Y, Y' sont des groupes indépendants Où Y, Y' = H, OR, N3, NR'R", SR"' avec R = H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS, R', R" = H, alkyl, allyl, Bn, tosylate (Ts), C(=O)-alkyl, C(=O)-Bn, R"' = H, alkyl, Ac.
R4 est notamment un groupement H, CH3, CH2OH, CH2-OGP où GP est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert-
OH
O
N
2878851 - 31 - butyldiméthylsilyle (TBDMS), tert- butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac), R5 = OH, OGP', NH2, NHGP' où GP' est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS), tert- butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac), R6 est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée, si R'= R3= H, CH3, alors R2= H F2CO où n est un nombre entier compris entre 3 et 4, Y, Y' sont des groupes indépendants Où Y, Y' = H, OR, N3, NR'R", SR"' avec R = H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS, R', R" = H, alkyl, allyl, Bn, tosylate (Ts), C(=O)- alkyl, C(=O)-Bn, R"' = H, alkyl, Ac.
R4 est notamment un groupement H, CH3, CH2OH, CH2-OGP où GP est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert- butyldiméthylsilyle (TBDMS), tert- butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac),
HN 20
2878851 -32- R5 = OH, OGP', NH2, NHGP' où GP' est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac), R6 est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée, si R2= R3= H, CH3, alors RI=
Y
F2CO O dvvv, où n est un nombre entier compris entre 3 et 4, Y, Y' sont des groupes indépendants Où Y, Y' = H, OR, N3, NR'R", SR"'...
avec R = H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS, R', R" = H, alkyl, allyl, Bn, tosylate (Ts), C(=O)-alkyl, C(=O)-Bn, R"' = H, alkyl, Ac.
R4 est notamment un groupement H, CH3, CH2OH, CH2-OGP où GP est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tertbutyldiméthylsilyle (TBDMS), tert- butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac), R5 = OH, OGP', NH2, NHGP' où GP' est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn),
H
HN
- 33 - triméthylsilyle (TMS), tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac), R6 est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée,
2. Composé Cglycopeptide selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule générale: R90
N H R90
où N est un nombre entier compris entre 1 et 5, n est un nombre entier compris entre 3 et 4, R5 = OH, OGP', NH2, NHGP' où GP' est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert- butyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS) , acétate (Ac), R6 est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée, R7= H, CH3, R8 = H, CH3.
2878851 -34- R9 est un atome d'hydrogène (H) ou un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tertbutyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac),
3. Composé selon l'une des revendications 1 à 2,
caractérisée en ce qu'il est à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquernent acceptable
4. Composition, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 2 ou un de ses dérivés ou un de ses sels obtenus par addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comporte des excipients inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, tels que l'eau distillée, le glucose, le lactose d'amidon, le talc, les huiles végétales, l'éthylène glycol.
6. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comporte des agents de préservation.
7. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation de composés utilisables en cryochirurgie.
8. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation de composés utilisables en cryopréservation.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0412782A FR2878851B1 (fr) | 2004-12-02 | 2004-12-02 | Composes c-glycopeptides gem-difluores, leur preparation et leur utilisation en cryochirurgie et/ou cryopreservation |
| AU2005310961A AU2005310961A1 (en) | 2004-12-02 | 2005-12-02 | Gem difluorinated C-glycopeptides, their preparation and their use for the preservation of biological materials and/or in cryosurgery |
| CNA2005800449946A CN101090910A (zh) | 2004-12-02 | 2005-12-02 | 偕二氟化c－糖肽、其制备方法及其用于保存生物材料和/或在冷冻外科中的用途 |
| EP05820529.5A EP1817329B1 (fr) | 2004-12-02 | 2005-12-02 | C-glycopeptides gem-difluores, leur preparation et leur utilisation pour la conservation de matieres biologiques et/ou la cryochirurgie |
| RU2007124554/04A RU2007124554A (ru) | 2004-12-02 | 2005-12-02 | Гем-дифтористые с-гликопептиды, их получение и применение для консервации биологических материалов и/или в криохирургии |
| US11/720,670 US8394362B2 (en) | 2004-12-02 | 2005-12-02 | Gem difluorinated C-glycopeptides, their preparation and their use for the preservation of biological materials and/or in cryosugery |
| JP2007543945A JP2008521879A (ja) | 2004-12-02 | 2005-12-02 | Ｇｅｍ−ジフルオロ化されたｃ−グリコペプチド及びその調製並びに生物学的物質の保存及び／又は凍結外科への使用 |
| BRPI0518708-7A BRPI0518708A2 (pt) | 2004-12-02 | 2005-12-02 | c-glicopeptÍdeos gem difluorados, sua preparaÇço e seu uso para a preservaÇço de materiais biolàgicos e/ou em criocirurgia |
| CA2588801A CA2588801C (fr) | 2004-12-02 | 2005-12-02 | C-glycopeptides gem-difluores, leur preparation et leur utilisation pour la conservation de matieres biologiques et/ou la cryochirurgie |
| PCT/IB2005/003940 WO2006059227A1 (fr) | 2004-12-02 | 2005-12-02 | C-glycopeptides gem-difluores, leur preparation et leur utilisation pour la conservation de matieres biologiques et/ou la cryochirurgie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0412782A FR2878851B1 (fr) | 2004-12-02 | 2004-12-02 | Composes c-glycopeptides gem-difluores, leur preparation et leur utilisation en cryochirurgie et/ou cryopreservation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2878851A1 true FR2878851A1 (fr) | 2006-06-09 |
| FR2878851B1 FR2878851B1 (fr) | 2007-02-09 |
Family
ID=34951302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR0412782A Expired - Fee Related FR2878851B1 (fr) | 2004-12-02 | 2004-12-02 | Composes c-glycopeptides gem-difluores, leur preparation et leur utilisation en cryochirurgie et/ou cryopreservation |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8394362B2 (fr) |
| EP (1) | EP1817329B1 (fr) |
| JP (1) | JP2008521879A (fr) |
| CN (1) | CN101090910A (fr) |
| AU (1) | AU2005310961A1 (fr) |
| BR (1) | BRPI0518708A2 (fr) |
| CA (1) | CA2588801C (fr) |
| FR (1) | FR2878851B1 (fr) |
| RU (1) | RU2007124554A (fr) |
| WO (1) | WO2006059227A1 (fr) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2900406B1 (fr) * | 2006-04-27 | 2013-09-06 | Inst Nat Sciences Appliq | Mimes stables de sucres de type c-glycosides et c-glycoconjugues,leur procede de preparation et leurs applications notamment dans le domaine de la cosmetique et du medicament. |
| FR2900405B1 (fr) * | 2006-04-27 | 2013-11-29 | Inst Nat Sciences Appliq | Nouveaux composes c-glycosides monofluores, leurs procedes de preparation et leurs applications |
| FR2900656A1 (fr) * | 2006-05-03 | 2007-11-09 | Inst Nat Sciences Appliq | Composes c-glycopeptides gem-difluores, leur preparation et leur utilisation notamment pour la preservation de materiaux biologiques |
| WO2008149022A2 (fr) * | 2007-05-18 | 2008-12-11 | L'oreal | Utilisation de c-glycopeptides gem-difluores pour favoriser la pigmentation des matieres keratiniques |
| WO2012075277A2 (fr) * | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Novomer, Inc. | Procédés de synthèse |
| CA2822097C (fr) | 2010-12-22 | 2020-06-09 | Tfchem | Derives de glyco-cf2-serine et de glyco-cf2-threonine |
| CN106459122B (zh) * | 2014-03-17 | 2019-12-03 | Tf化学公司 | 用于生物材料和微生物的保存和保护的糖肽衍生物 |
| CA2950963A1 (fr) * | 2014-06-04 | 2015-12-10 | Protokinetix, Inc. | Utilisation de glycopeptides anti-vieillissement pour ameliorer la santedes cellules beta, les chances de survie et le resultat d'une greffe |
| US11096968B2 (en) | 2016-01-27 | 2021-08-24 | Protokinetix Inc. | Use of anti-aging glycoprotein for enhancing survival of neurosensory precursor cells |
| CA3051652C (fr) * | 2017-01-30 | 2023-11-28 | Tfchem | Derives de glycopeptides destines a etre utilises dans le traitement et/ou la prevention et/ou l'attenuation de maladies de fibrose |
| WO2019239425A1 (fr) * | 2018-06-11 | 2019-12-19 | Aarti Industries Limited | Procédé amélioré de préparation de 2,3,4,6-tétra-o-benzyl-d-galactose |
| AU2020312746A1 (en) * | 2019-07-17 | 2022-03-03 | Tfchem | Glycopeptides increasing lipid synthesis |
| KR102274195B1 (ko) * | 2019-12-04 | 2021-07-08 | 고려대학교 산학협력단 | 자기 조립 화합물을 포함하는 항-동결 조성물 |
| CN115427061A (zh) * | 2020-01-24 | 2022-12-02 | 普罗托基尼蒂克有限公司 | 抗衰老糖肽用于抑制移植物的免疫排斥 |
| US20240124510A1 (en) | 2021-01-20 | 2024-04-18 | Tfchem | Cyclic Glycoaminoacid Derivatives |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1181865A1 (fr) * | 2000-08-23 | 2002-02-27 | Universite Catholique De Louvain | Solutions cryoprotectrices |
| FR2842810A1 (fr) * | 2002-07-25 | 2004-01-30 | Inst Nat Sciences Appliq | Nouveaux composes gem difluores, leur procedes de preparation et leurs applications. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2228245B1 (es) * | 2003-04-01 | 2006-06-01 | Lipotec, S.A. | Composicion para la prevencion y el tratamiento de la celulitis. |
-
2004
- 2004-12-02 FR FR0412782A patent/FR2878851B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-12-02 WO PCT/IB2005/003940 patent/WO2006059227A1/fr active Application Filing
- 2005-12-02 EP EP05820529.5A patent/EP1817329B1/fr active Active
- 2005-12-02 JP JP2007543945A patent/JP2008521879A/ja active Pending
- 2005-12-02 CN CNA2005800449946A patent/CN101090910A/zh active Pending
- 2005-12-02 BR BRPI0518708-7A patent/BRPI0518708A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-02 US US11/720,670 patent/US8394362B2/en active Active
- 2005-12-02 RU RU2007124554/04A patent/RU2007124554A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-12-02 CA CA2588801A patent/CA2588801C/fr active Active
- 2005-12-02 AU AU2005310961A patent/AU2005310961A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1181865A1 (fr) * | 2000-08-23 | 2002-02-27 | Universite Catholique De Louvain | Solutions cryoprotectrices |
| FR2842810A1 (fr) * | 2002-07-25 | 2004-01-30 | Inst Nat Sciences Appliq | Nouveaux composes gem difluores, leur procedes de preparation et leurs applications. |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BERBER H ET AL: "Part 12: Mixed organofluorine - organosilicon chemistry. Reactions of difluoroenoxysilanes with glycosyl donors: synthesis of difluoro-C-glycosides and difluoro-C-disaccharides", CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL, VCH PUBLISHERS, US, vol. 7, no. 4, 2001, pages 903 - 909, XP002237146, ISSN: 0947-6539 * |
| DEVRIES A L: "Antifreeze glycopeptides and peptides: interactions with ice and water.", METHODS IN ENZYMOLOGY. 1986, vol. 127, 1986, pages 293 - 303, XP009048077, ISSN: 0076-6879 * |
| MARCOTTE S ET AL: "Synthesis of new alpha- and beta-gem-difluoromethylene C-glycosides in the galactose and glucose series", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 42, no. 34, 20 August 2001 (2001-08-20), pages 5879 - 5882, XP004295947, ISSN: 0040-4039 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2005310961A1 (en) | 2006-06-08 |
| CA2588801A1 (fr) | 2006-06-08 |
| US20100041584A1 (en) | 2010-02-18 |
| WO2006059227A1 (fr) | 2006-06-08 |
| RU2007124554A (ru) | 2009-01-10 |
| US8394362B2 (en) | 2013-03-12 |
| EP1817329A1 (fr) | 2007-08-15 |
| FR2878851B1 (fr) | 2007-02-09 |
| BRPI0518708A2 (pt) | 2008-12-02 |
| JP2008521879A (ja) | 2008-06-26 |
| CA2588801C (fr) | 2015-05-26 |
| CN101090910A (zh) | 2007-12-19 |
| WO2006059227B1 (fr) | 2006-11-02 |
| EP1817329B1 (fr) | 2013-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2878851A1 (fr) | Composes c-glycopeptides gem-difluores, leur preparation et leur utilisation en cryochirurgie et/ou cryopreservation | |
| EP0038758B1 (fr) | Dérivés d'acides aminés et leur application thérapeutique | |
| FR2900656A1 (fr) | Composes c-glycopeptides gem-difluores, leur preparation et leur utilisation notamment pour la preservation de materiaux biologiques | |
| EP0274453A2 (fr) | Nouveaux composés à activité d'inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés | |
| EP0595878A1 (fr) | Acylmercaptoalcanoyldipeptides, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique | |
| JP2006070021A (ja) | アナンダミドトランスポーターの阻害剤 | |
| EP0126009B1 (fr) | Nouveaux dérivés de peptides, leur préparation et leur application comme inhibiteurs de l'élastase | |
| EP1379547B1 (fr) | Cyclosporine modifiee utilisable en tant que pro-drogue et son utilisation | |
| JPH07503016A (ja) | 変形防止剤としての置換されたホスフィン酸含有ペプチジル誘導体 | |
| JPH0347196A (ja) | 酵素阻害剤 | |
| JP3457687B2 (ja) | 白内障治療用薬剤 | |
| EP1806141B1 (fr) | Antagonistes des récepteurs de type par-2 | |
| FR2842810A1 (fr) | Nouveaux composes gem difluores, leur procedes de preparation et leurs applications. | |
| UA61875C2 (en) | A medicament for use in the treatment of amyloidosis, an anthracycline and a pharmaceutical composition | |
| EP0311473A1 (fr) | Nouveaux dérivés fluorés d'acides aminés, utilisables en particulier comme agents tensioactifs ou contensioactifs, et préparations à usage biomédical comprenant ces dérivés | |
| CA2758103C (fr) | Peptides cycliques a activite antiparasitaire | |
| JPH0770029A (ja) | Ｈｉｖプロテアーゼ抑制剤 | |
| EP1144421B1 (fr) | Pseudo-peptides phosphiniques inhibiteurs des metalloproteases matricielles | |
| JP3746847B2 (ja) | 植物細胞増殖因子 | |
| EP1091966B1 (fr) | Inhibiteurs selectifs du site n-terminal de l' eca | |
| FR2548190A1 (fr) | Procede de preparation de la sinefungine et de composes analogues | |
| JPS63501957A (ja) | 新規な抗細菌剤および中間体 | |
| FR2537131A1 (fr) | Nouveaux derives d'acides amines et leur application therapeutique | |
| BE864505A (fr) | Procede de preparation de derives d'acide epoxysuccinique, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation notamment pour leur activite anti-inflammatoire | |
| LU80297A1 (fr) | Amides tetrapeptidiques a activite pharmacologique,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20140829 |