FR2548190A1 - Procede de preparation de la sinefungine et de composes analogues - Google Patents

Procede de preparation de la sinefungine et de composes analogues Download PDF

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    • C07H19/16—Purine radicals

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET UN PROCEDE DE PREPARATION DE LA SINEFUNGINE ET DE COMPOSES ANALOGUES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R PEUT REPRESENTER UN RADICAL ALCOYLE DE 1 A DANS LAQUELLE R PEUT REPRESENTER UN GROUPE ALCOYLE DE 1 A 3ATOMES DE CARBONE; R PEUT REPRESENTER UN GROUPE ALCOYLE DE 1 A 3ATOMES DE CARBONE, SUR UN ALDEHYDE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) CES COMPOSES PRESENTENT DES PROPRIETES ANTIVIRALES ET ANTIPARASITAIRES INTERESSANTES.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE LA SINEFUNGINE
ET DE COMPOSES ANALOGUES
L'invention a pour objet un procédé nouveau de préparation de la sinéfungine et de composés analogues de la sinéfungine.
L'invention vise également en tant que tels les nouveaux analogues de la sinéfungine ainsi obtenus, ainsi que leur application, mettant en jeu leur action antifongique, leur activité inhibitrice de la replication virale et de la transformation cellulaire ainsi que leur action antiparasitaire.
La sinéfungine est un nucléoside naturel que l'on sait isoler à partir de milieux de cultures de Streptomyces qriseolus (R. L. HAilIL et al., 1971, Abst.
llth Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemother, p. 21 et
L. D. BOECK et al., 1973, Antimicro. Ag. Chemother, 3, p. 49-56) ou de cultures de Streptomyces incarnatus (brevet US nO 4 189 349).
La sinéfungine a révélé d'intéressantes propriétés antifongiques, notamment sur la croissance de différentes souches de Candida in vitro et in vivo (R. S.
GORDEE et al., 1973, J. ANTIBIOTICS, 26, p. 466-470).
Mais dans le cadre de son activité antifongique, la si- néfungine naturelle, telle qu'obtenue à partir des milieux de cultures mentionnées ci-dessus, peut être néphrotoxique, comme l'ont montré certains essais effectués sur des animaux de laboratoire.
C'est la publication de la structure chimique de la sinéfungine en 1977 (J. R. TURNER et al., 1977, 17th
Int. Conf. Antimicro. Ag. Chemother, p. 49) qui a suscité un regain d'intérêt pour cette molécule. Cette structure chimique peut être représentée par la formule suivante
Figure img00020001
La sinéfungine présente donc deux carbones asymétriques en 6' et 9' dont la stéréochimie absolue a été déterminée comme étant 9'(S) et 6'(S) (cf. Dr. R.
NAGARAJAN, Gordon Conference sur purines et pyrimidines, 1981).
La structure de le sinéfungine rappelle celle de la 5-adénosyl-méthionine (SAM) et de la S-adénosyl hozocystéine (SAH), respectivement substrat et produit des methyltrensférases. Or, certaines parmi ces méthyl transfésses constituent non seulement une cible potentielle en chimiothérapie, mais présentent aussi une importance de plus en plus manifeste dans la régulation normale de différents processus cellulaires.
Par ailleurs, l'analogie structurale de la sinéfungine avec la SAH, inhibiteur physiologique des méthyltransférases explique que cette molécule ait été testée dans différents systèmes biologiques et à des doses inférieures aux doses toxiques, ce qui a montré notamment l'activité inhibitrice vis-å-vis de certains virus ainsi que l'action marquée contre différents parasites in vitro et in vivo.
Les résultats biologiques intéressants présentés par la sinéfungine naturelle ont conduit à chercher des voies de synthèse pour sa préparation.
Une première voie d'approche concernant la synthèse de la sinéfungine a été entreprise par MOFFAT, mais elle s'est révélée inappropriée car il n'a pas été possible de séparer la sinéfungine de son épimère dont le carbone asymétrique en 6' présente la configuration absolue R, ci-après dénommé épimère en C6' (cf. Nucleic
Acid Research, vol. 10, nO 20, 1982). La difficulté d'un procédé de préparation de la sinéfungine réside dans la présence des deux carbones asymétriques.
Or, la Société Demanderesse a trouvé un procédé approprié qui permet d'obtenir, pour la première fois, la sinéfungine par voie de synthèse, séparément de son épimère en C6'.
C'est donc l'un des buts de l'invention que de fournir un procédé permettant d'obtenir séparément par synthèse la sinéfungine et son épimère en C6'.
C'est aussi l'un des buts de l'invention que de proposer un procédé permettant de modifier la structure de la sinéfungine, pour accéder à des composés actifs et non toxiques, de structure analogue à celle de la sinéfungine.
C'est aussi l'un des buts de l'invention que de fournir de nouveaux composés non toxiques, présentant des propriétés du type de celles de la sinéfungine.
Le procédé conforme à l'invention de préparation du composé de formule (I)
Figure img00030001

dans laquelle - B représente le groupe adényl, guanyl, thymyl, cytosyl, hypoxanthyl, dans lesquels les groupes NH2 sont éventuellement substitués par un groupe protecteur tel que le groupe benzoyle
Figure img00030002

représente C = O, CH2,
Figure img00030003
R4 étant un hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment méthyle, (étant entendu que le symbole de la double liaison dans C = X est utilisé dans ce texte par convention spéciale pour la commodité du lan- gage pour désigner deux liaisons qui peuvent aussi bien lier le carbone concerné soit au même atome -cas de la double liaison clsssique- soit à deux atomes distincts);; - R1 représente un hydrogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié présentant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule
Figure img00040001

dens laquelle
- Y représente H, COOH, NH2,
- Z représente H, COOH, NH2, Z étant différent de NH2 lorsque Y représente NH2,
- n représente 0, 1, 2 ; le groupe COOH étant éventuellement substitué par un groupe protecteur, tel que le t-butylester et le groupe
NH2 étant éventuellement substitué par un groupe protecteur, tel que le t-butyloxycarbonyl ou le groupe carbobenzoxy ;I est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II)
Figure img00040002

dans laquelle - R2 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, notamment éthyle - R3 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, notamment méthyle - B représente le groupe adényl, guanyl, thymyl, cytosyl, hypoxanthyl, dont les groupes NH2 sont éventuellement substitués par un groupe protecteur tel que le groupe benzoyle sur un aldéhyde de formule
Figure img00050001

dans laquelle R1 représente
- un hydrogène, un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone
- ou un groupe
Figure img00050002

dans lequel
. Y représente H, COOH, NH2, z Z représente H, COOH, NH2, Z étant différent de NH2, lorsque Y représente NH2,
n 1 vaut û, 1, 2, le groupe COOH étant éventuellement substitué par un groupe protecteur, tel que le t-butylester et le groupe
NH2 étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butyloxycarbonyl ou le groupe carbobenzoxy pour donner le nitrile insaturé de formule (Iv)
Figure img00050003

ce composé (IV) pouvant, dans une première variante, pour obtenir un composé de formule (VII I) indiqué ciaprès, être réduit en nitrile saturé de formule (V)
Figure img00060001

le composé de formule (V) étant ensuite hydrolysé en amide de formule (VI)
Figure img00060002

à partir duquel les deux isomères (R) et (5) en 6' du composé (VI) sont séparés par chromatographie, lesquels, par réarrangement oxydatif d'Hoffman conduisent respec tivement aux deux amines (R) et (S) de formule (VII)
Figure img00060003

dans lesquelles les carbones en 6' ont gardé les configurations initiales des deux amides isomères (R) et (S) de formule (VI) et dans lesquelles la fonction amine est de préférence protégée par un groupe protecteur GP, tel que le groupe t-butyloxycarbonyle, les éventuels groupes protecteurs des fonctions amine, acide et le groupe R3 étant ensuite éliminés pour donner les deux isomères en 6' du composé de formule (VIII) ::
Figure img00070001

le composé de formule (IV) pouvant encore, dans une seconde variante du procédé selon l'invention, pour ultérieurement obtenir un composé de formule (IX), (X) ou (XI), être directement transformé en amide, suivi du réarrangement oxydatif pour donner le composé de formule (IX) ::
Figure img00070002

dans lequel la fonction cétone du carbone en 6' peut éventuellement être réduite pour donner le composé de formule (X)
Figure img00070003

dont les deux isomères en 6' peuvent être séparés, les éventuels groupes protecteurs des fonctions amine et acide et le groupe R3 étant ensuite éliminés le groupe de formule (X) ou ses deux isomères en 6' pouvant éventuellement être transformés en composés de formule, (Xl)
Figure img00080001

à partir duquel les deux isomères en 6' peuvent être séparés, les éventuels groupes protecteurs des fonctions amine, acide et le groupe R3 étant ensuite éliminés.
On a constaté que l'on pouvait avoir recours à ce procédé pour obtenir séparément la sinéfungine et son épimère en C6' ainsi que d'autres composés analogues à le ainéfungine et leurs épimères correspondants.
En ce qui concerne le composé de départ de for aule (II), les groupes NH2 de B sont protégés par des groupes protecteurs couramment utilisés, tels que le groupe benzoyle.
Le groupe B représente de préférence le groupe adényl.
Dans les composés de départ de formule (Il), les oxygènes du groupe
Figure img00080002

peuvent également être protégés par les groupes acyle de 1 b 4 atomes de carbone, notamment acétyle ou benzoyle.
En ce qui concerne la réaction de condensation du composé de formule (II) sur le composé de formule (III), elle a généralement lieu dens un solvant en utilisant une base telle qu'un hydrure, un alcoylate de 1 à 4 atomes de carbone, notamment le tertiobutylate ou le méthylate.
Comme base, on utilise avantageusement CH3ONa ou
Mg(OCH3)2. Le solvant organique est avantageusement le méthanol.
En ce qui concerne la transformation directe du nitrile insaturé de formule (IV) en amide, les conditions utilisées sont celles classiquement utilisées pour hydrater une fonction nitrile, à savoir eau oxygénée ou peroxyde en milieu basique.
Cette réaction est de préférence effectuée comme suit : le nitrite (IV) en solution dans un mélange méthanol/NaOH aqueux 0,2 M en présence d'un équivalent de diméthylsulfoxyde (DMSO) est traité par de l'eau oxygénée à 30 , à 500C pendant 3 heures.
En ce qui concerne le réarrangement oxydatif de l'amide sus-mentionné en cétone de formule (IX), les conditions sont celles d'une réaction d'oxydation par des espèces halogénées électropositives.
Cette réaction est de préférence effectuée comme suit : l'amide insaturé est traité dans un mélange H20/ diméthylformamide par 1,5 équivalents de (iodobenzène) bis-trifluoroacétate à OOC.
En ce qui concerne la réduction de la fonction cétone du carbone en 6' du composé de formule (IX) pour donner le composé de formule (X), les conditions de réaction sont celles classiquement utilisées pour réduire une fonction cétone en une fonction alcool tertiaire, à savoir réduction par un hydrure tel que NaBH4.
Cette réaction est de préférence effectuée comme suit : le composé (IX) en solution dans le méthanol est traité par 1,5 équivalents de NaBH4 à température ordinaire.
En ce qui concerne la transformation du cornposé de formule (X) en composé de formule (XI) les conditions de réaction sont celles classiquement utilisées de substitution du groupe OH d'un alcool tertiaire par le groupe SR4, è savoir par tosylation suivie de l'addition de R4SH.
Cette réaction est de préférence effectuée comme suit : le tosylate- du composé (x) est ajouté à une solution de diméthylformamide (DMF) contenant 1,1 équivalents de thiol, 1,1 équivalents de soude pilée et 0,2 équivalent de iodure de sodium.
Un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention consiste à préparer des composés de formule:
Figure img00100001

dans laquelle a R représente
- un hydrogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié présentant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 è 3 atomes de carbone ou
- un radical de formule
Figure img00100002

dens laquelle
. Y représente H, COOH, NH2,
.Z représente H, COOH, NH2, Z étant différent de NH2, lorsque Y représente NH2,
n représente 0, 1, 2 le groupe COOH étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butylester et le groupe
NH2 étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butyloxycarbonyl ou le groupe ca-rbobenzoxy - B représente le groupe adényl, guanyl, thymyl, cytosyl, hypoxanthyl, dont les groupes NH2 sont éventuellement substitués par un groupe protecteur tel que le groupe benzoyle ; caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (II)
Figure img00110001

dans laquelle - R2 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, notamment éthyle - R3 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, notamment méthyle sur le composé de formule (III)
Figure img00110002

dans laquelle - R1 représente un radical de formule
Figure img00110003

dans laquelle
.Y représente H, COOH, NH2,
, Z représente H, COOH, NH2, Z étant différent de NH2, lorsque Y représente NH2,
n représente 0, 1, 2 le groupe COOH étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butylester et le groupe
NH2 étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butyloxycarbonyl ou le groupe carbobenzoxy pour obtenir le composé de formule (IV)
Figure img00120001

ce composé de formule (IV) étant ensuite réduit, pour obtenir le composé de formule (V)
Figure img00120002

ce composé de formule (V) étant ensuite hydraté pour donner le composé de formule (VI)
Figure img00120003

dont les deux isomères en 6' (R) et (S) sont séparés notamment par chromatographie liquide, chacun des épimères (R) et (S) en 6' étant ensuite transformés par réarrangement d'Hoffman, 'respectivement en épimères (R) et (S) en 6' de formule (VII)
Figure img00130001

dans laquelle GP représente un groupe protecteur de l'amine, tel que le t-butyloxycarbonyl et dans laquelle la configuration (R) et (S) du carbone en 6' des amines de formule (VI) est conservée, lesquels épimères sont ensuite déprotégés pour donner les deux épimères en 6' de formule (XII)
Figure img00130002

notamment par saponification pour éliminer le groupe protecteur des éventuels fonctions acide et traitement acide pour éliminer les groupes protecteurs des fonctions amine, éventuellement suivi d'un traitement à l'acide formique pour éliminer le groupe R3.
La réaction de condensation du composé de formule (II) sur le composé de formule (III) conduit à un mélange de nitriles insaturés.
C'est une condensation d'Horner-Emmons dont les conditions sont celles classiquement utilisées, à savoir utilisation d'une base pour former l'ylure du phosphonate (II) avec un aldéhyde (III).
Comme base, on utilise de préférence Mg(OCH3)2.
Le solvant utilisé est de préférence le méthanol.
En ce qui concerne le passage du composé de for nulle (IV) au composé de formule (V) cette réaction conduit à un mélange de nitriles saturés.
Les conditions sont celles classiques de réduction d'une double liaison.
On a de préférence recours à du magnésium en présence de méthanol.
En ce qui concerne l'hydratation du composé de formule (V) en composé de formule (VI), il conduit à un mélange d'amides épimères en 6'.
Les conditions sont celles classiquement utili sées pour l'hydratation d'un nitrile en amide, à savoir le traitement par un peroxyde en milieu basique.
On a de préférence recours à l'addition d'eau oxygénée en milieu basique, à pH d'environ 9, obtenu par addition par exemple de NaOH.
A ce stade, les deux épimères en C6' des amides sont séparés facilement par chromatographie haute per dormance en phase liquide.
En ce qui concerne le réarrangement d'Hoffman de chacun des amides épimères de formule (VI) en leurs composés respectifs de formule (VII), les conditions de cette réaction sont telles qu'il y a rétention de configuration du carbone en 6'.
Le réarrangement d'Hoffman est de préférence effectué en ayant recours à
Figure img00140001

avec un équivalent de pyridine, en solution dans le diméthylformamide, suivie de l'addition de (t-But OCO2)O pour protéger la fonction amine.
Les deux composés de formule (VII) sont des épi jures en C6' et la configuration du carbone en position 8', 9' ou 10' selon que n vaut 0, 1 ou 2, est inchangée par rapport à la configuration initiale qu'il a dans le composé de départ de formule
Figure img00150001
En ce qui concerne la déprotection finale des deux épimères en 6' de formule (VII), on élimine de préférence d'abord l'éventuel groupe protecteur de la fonction COOH de R1 par saponification.
Lorsque le groupe protecteur est un ester, tel que l'ester de méthyle, on additionne par exemple K2C03, le solvant étant un mélange eau-méthanol.
On élimine ensuite le groupe protecteur de l'éventuelle fonction amine par traitement acide.
Lorsque ce groupe protecteur est le groupe t-butyloxycarbonyle, on utilise notamment CF3COOH, pendant environ une minute, à une température d'environ OOC.
On élimine enfin le groupe
Figure img00150002
Lorsque ce groupe est le groupe isopropylidène, on utilise l'acide formique, notamment à 80 %, en laissant sous agitation toute une nuit.
En ce qui concerne la déprotection du groupe B, celle-ci dépend de la signification de B. Lorsque B représente le groupe adényl, la déprotection a généralement lieu lorsqu'on réduit la double liaison du composé de formule (IV).
Fait généralement partie de l'invention, le procédé comprenant en plus des étapes décrites ci-dessus, la cyclisation intramoléculaire mettant en jeu le substituant du carbone en position 6', dans la mesure où celui-ci est un groupe amine ou alcool, et l'un des substituants du carbone en position (6 + 2 + n)' dans la mesure où celui-ci est un groupe carboxyle.
L'expression "position (6 + 2 + n)"' correspond à la position 8', lorsque n = O, à la position 9', lorsque n = 1 cas de la sinéfungine), à la position 10' lorsque n = 2.
Pour obtenir le lactame de formule
Figure img00160001

on part du composé de formule
Figure img00160002

dans laquelle - B représente le groupe adényl, guanyl, thymyl, cytosyl, hypoxanthyl, dont les groupes NH2 sont éventuellement substitués par un groupe protecteur tel que le groupe benzoyle - R3 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, notamment méthyle - R1 représente le groupe
Figure img00160003

Y @ représente H, COOH, NH2,
n = O, 1 ou 2 - GP représente un groupe protecteur tel que le groupe t-butyloxycarbonyl et dans laquelle la fonction COOH du groupe R1 est protégée par un groupe protecteur.
On déprotège la fonction amine du substituant porté par le carbone en 6' et 9' selon des méthodes connues, par exemple par addition d'acide trifluoroacétique à 0 C, pendant une minute.
La réaction de cyclisation proprement dite du composé se fait dans un solvant, le composé étant suffisamment dilué dans le solvant pour que les réactions intermoléculaires ne se produisent pas. La présence du groupe protecteur du groupe carboxyle facilite la réaction de cyclisation, car le groupe carboxyle est activé par le groupe protecteur.
La réaction se passe généralement en une nuit, le solvant utilisé étant la pyridine.
On élimine ensuite le groupe protecteur R3, comme indiqué ci-dessus.
Pour obtenir la lactone, de formule
Figure img00170001

on part du composé de formule
Figure img00170002

en éliminant l'éventuel groupe protecteur du groupe OH porté par le carbone en 6' puis en effectuant des opérations du type décrit ci-dessus pour l'obtention du lactame.
Sont nouveaux les composés de formule (I) sui vante
Figure img00180001

dans laquelle - 8 représente le groupe adényl, guanyl, thymyl, cyto syl., hypoxanthyl, dont les groupes NH2 sont éventuellement substitués par un groupe protecteur tel que le groupe benzoyle
Figure img00180002

représente C = O, CH2,
Figure img00180003
R4 étant un hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment méthyle -- R1 représente
- un hydrogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié présentant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone ou
- un radical de formule
Figure img00180004

dans laquelle
- Y représente H, COOH, NH2,
- Z représente H, COOH, NH2, Z étant différent de NH2, lorsque Y représente NH2,
- n représente 0, 1, 2 le groupe COOH étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butylester et le groupe
NH2 étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butyloxycarbonyl ou le groupe carbobenzoxy à condition que, lorsque C = X représente le groupe
Figure img00190001

dans lequel le carbone a la configuration absolue S et lorsque R1 représente le groupe
Figure img00190002

dans lequel le carbone terminal asymétrique a la configuration absolue S, n soit différent de 1.
Une classe préférée de composés nouveaux selon l'invention est constituée par ceux de formule (XIII) :
Figure img00190003

dans laquelle - B représente le groupe adényl, guanyl, thymyl, cytosyl, hypoxanthyl, dans lesquels les groupes NH2 sont éventuellement substitués par un groupe protecteur tel que benzoyle
Figure img00190004

représente C = O, CH2,
Figure img00190005
R4 étant un hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment méthyle
- Y représente H, COOH, NH2,
- Z représente H, COOH, NH2, Z étant différent de NH2, lorsque Y représente NH2,
- n représente 0, 1, 2 le groupe COOH étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butylester et le groupe H2 étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butyloxycarbonyl ou le groupe benzoxy ; à condition que, lorsque C = X représente le groupe
Figure img00200001

dans lequel le carbone a la configuration absolue S et lorsque
Figure img00200002

représente le groupe
Figure img00200003

dans lequel le carbone terminal asymétrique a la confi giration absolue S, n soit différent de 1.
Font également partie de l'invention les composés dérivés des composés obtenus par le procédé selon l'invention et qui présentent un cycle résultant de la réaction entre le substituant porté par le carbone en 6', dans la mesure où ce substituant est un groupe OH ou saine, et l'un des substituants porté. par le carbone en position (6 + 2 + n)', dans la mesure où ce substituant est le groupe carboxyle.
L'invèntion concerne également les sels obtenus, selon des procédés connus, à partir des composés de l'invention.
Compte tenu des conditions de déprotection utilisées, les composés préparés en mettant en oeuvre le procédé selon l'invention, sont en principe obtenus sous forme de leur sel, notamment sous forme de trifluoroacétate.
Le passage du sel au composé non salifié peut être effectué par des méthodes connues, par exemple le passage sur une résine échangeuse d'ions.
Le passage du composé non salifié au sel peut se faire par des méthodes connues.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée.
Pour ces exemples, on se reportera au schéma I ci-après
SCHEMA I
Figure img00210001

5a B =OCH3 6a B =OCH3 5b B =N'diBzAdenyl 6b B =Adenyl
5c B =N6BzAdenyl 6c B =N6BzAdenyl
Figure img00210002

7a B = OCH3 8a B =OCH3 7 B = Adeny
Figure img00210003
<tb> 8b
<tb> <SEP> #B <SEP> <SEP> =Adenyl
<tb> 8c
<tb>
Figure img00210004

9c B = OCH3 GP = COCH3
Figure img00210005
<tb> 9B
<tb> <SEP> #B <SEP> <SEP> =Adenyl;R3=CO-O-t-But
<tb> 9c
<tb>
Figure img00220001
EXEMPLE 1 Préparation du composé de formule
Figure img00220002

dens laquelle'R1 représente
Figure img00220003

et 8 représente OCH3.
On prépare tout d'abord l'aldéhyde (d, 1) de formule 3e à partir de glycine par allylstion de son
N-ester-méthylique de N-benzol (G. STORK, A. Y. W.
LEORY, A. M. TOUZIN, J. Org. Chem., 1976, 41, 3 491 H.J. O DONNEL, J. M. BONIECE et S. E. EARP, Tetrahedron
Letters, 1978, 30, 2 641) suivi d'un traitement acide, d'une N-tert-butyloxycarbonylation et d'une ozonisation.
La condensation de l'aldéhyde 3a avec le c yano- phosphonate 5a (A. HAIlPTON, T. SASAKI et B. PAUL, J.
Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 4 404) en présence de
Mg(OCH3)2 et CH30H, conduit avec un rendement d'au moins 71 S au nitrile insaturé de formule 6a, dont le spectre
RMN comporte un aspect correspondant au signal de l'hydrogène en position 7, centré sur 6,36 ppm. La réduction (J. A. PROFITT, D. S. WATT, E. J. COREY, J. Org. Chem., 1975, 40, 127) de 6a conduit à un mélange de nitriles 7a (rendement 90 S) qui sont hydrolysés en amides correspondants 8a (rendement 41 S).
En présence de l,l-bis-(trifluoro-acétoxy) iodobenzène (A. S. RADHAKRISNHA, E. PARHAN, R. M. RIGGS, G.
M. LONDON, J. Org. Chem., 1979, 44, 1746), le composé de formule 8a subit un réarrangement d'Hoffman qui donne les amines correspondantes qui sont isolées après acéty latioh comme mélange de N-acétates de formule 9a, avec un rendement de 68 % pour les deux étapes finales.
EXEMPLE 2
Préparation du composé de formule
Figure img00230001

dans laquelle R1 représente (CH3)2CH- et B représente le groupe adényle dans lequel la fonction amine est protégée par le groupe benzoyle.
On condense le produit de formule 5b (A.
HAMPTON, T. SASAKI et B. PAUL, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 4 404) avec l'isobutyraldéhyde de formule 3b, en présence de NaOCH3 dans du méthanol, pour donner le nitrile insaturé de formule 6b avec un rendement de 73 W ([&alpha;]D25 = + 40 , c = 1,12 CHCl3).
Le spectre RN du composé de formule 6b présente un signal à 6,36 ppm correspondant au proton de l'hydrogène en position 7'. Le composé de formule 6b est ensuite réduit en un mélange de nitriles de formule 7b (rendement de 81 %) qui conduit à deux amides 8b, après réaction avec un peroxyde d'hydrogène alcalin avec un rendement de 71 X.
Les épimères en C6' de formule 8b peuvent ensuite être séparés par chromatographie sur colonne sous pression moyenne et caractérisés. La colonne utilisée est une colonne de type MERCK "LOBAR" remplie avec le rgel de silice de type 60 "230-400 Mesh" commercialisée par HERCK, l'éluant étant un mélange acétate d'éthyleéthanol à un gradient de 4 à 20 Z. On obtient :
Silice 60 "230-400 Mesh" CH3C0205C2H5 C2H5OH gradient 4 à 20 % amide moins polaire [&alpha;]D25 = 24 , c = 0,88 CHCl3 amide plus polaire [&alpha;]D25 = - 6 , c = 0,92 CHCl3.
Chaque amide de formule 8b subit un réarran gemment oxydatif d'Hoffman comme indiqué ci-dessus, pour donner l'amine correspondante. Dans les deux cas, les amines sont isolées sous forme de leur dérivé tertbutyloxycarbonyle de formule 9b avec un rendement de 80 X, qui ne diffèrent que par la configuration du carbone en position 6'.
Ce résultat est particulièrement intéressant, car il montre que sous les conditions de réaction utilisées, le réarrangement d'Hoffman des deux amides de formule 8b se fait avec une rétention complète de la configuration du carbone en 6'.
EXEMPLE 3
Préparation du composé de formule
Figure img00250001
Les abréviations utilisées au cours de la description du procédé de préparation sont les suivantes
CHCl3 : Chloroforme
CH2C12 : Dichlorométhane
DMSO : Diméthylsulfoxyde
DMF : N,N-diméthylformamide
MeOH : Méthanol
NaH : Hydrure de sodium en suspension à 50 dans
l'huile
AcOEt : Acétate d'éthyle
HMDS : Hexaméthyldisilazane n-Buli : Normal butyl lithium
THF : Tétrahydrofurane
Cx : Cyclohexane
CCM : Chromatographie sur couche mince
CCE : Chromatographie sur couche épaisse
HPTLC : Chromatographie haute performance sur couche
mince
FAB : Bombardement atomique rapide
CQ : Carbone quaternaire tBoc : Tert butyloxycarbonyl t-butO : Tert butyloxy t-but : Tert butyl isop : isopropylidène
Ph : Phényl
B :Base = Adényl
Les chromatographies sur couche mince (CCM) analytiques ont été effectuées sur plaque de silicagel du type "F 1 500 LS 254" commercialisée par SCHLEICHER & BR<
SCHULL et sur plaque du type "HPTLt gel de silice 60 r254 commercialisée par MERCK.
Les chromatographies sur colonne sont effectuées à l'aide d'une pompe faible pression (2 à 6 bars)
Duramat "CFG" sur colonne de type MERCK "LOBAR" remplie avec le gel de silice de type 60 "230-400 Mesh" commercialisé par HERCK.
Pour les chromatographies liquides haute pression, on utilise soit des colonnes silice (type
Lichrosorb Si-60 10 Il ) soit des phases greffées (Ultrasphère ODS 5 M). Les solvants sont distillés et dégazés avant d'être utilisés.
On prépare le (L)-sldéhyde de formule 3c à partir de la L-allylglycine disponible dans le commerce, avec un rendement de 76 %'.
On prépare ensuite les composés suivants [Cyano-6-didesoxy-5,6-diéthoxyphosphonate-6-o-isopropylidène-2,3-B-D-ribo hexafuranosyl]-9-benzoyl-N6-adénine.
5c
Dans un tricol maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 44,2 g (0,25 mole, 10 eq.) de cyanométhyl phosphonate de diéthyle à une suspension de 5,3 g (0,22 mole) de NaH dans 400 ml de DMSO anhydre. La solution est gardée sous agitation à 180C jusqu'à l'arrêt du dégagement gazeux (environ une heure). On ajoute alors 25 moles (15,62 g) de l'iodure de formule
Figure img00270001

dans 100 ml de DMSO. L'agitation est maintenue pendant 3 heures. Après neutralisation par l'acide acétique, le solvant est évaporé, le produit est repris par du
CH2C12. Après traitement habituel de la phase organique, l'excès de cyanométhyl phosphonate de diéthyle est évaporé sous vide secondaire (350, 10-5 5 mm Hg).L'huile brunâtre chromatographiée sur colonne moyenne pression (AcOEt puis gradient de MeOH de 2 à 8 Z) conduit à 840 mg de produit dibenzoylé 5b (rendement 5 %), 3,71 g de produit morobenzoylé 5c (rendement 26 %) de Rf respectifs 0,67 et 0,48 (AcOEt/MeOH, 95/5).
[ terbutyloxcarbhonylamino-9(5)-cyano-6-pentadésoxy 5.6,7.8,9-0-isopropylidène-2,3-ss-D ribo-ène-6-décafuranosyluronate de méthyl 2-9-benzoyl-N6-adénine. 6c
Dans un tricol muni de 2 robinets de verre et d'un septum en caoutchouc, on place à 0 C sous atmosphè- re d'argon que l'on maintient durant toute la réaction 575 mg (1 mmole) de phosphonate de 5c dans 1 ml de MeOH anhydre ainsi que 1 ml de méthanolate de magnésium 1M.
Sous agitation magnétique on ajoute à l'aide d'une seringue 1 ml de méthanol contenant 460 mg (2 eq.) de l'aldéhyde 3. L'addition est faite en 4 fois à intervalles d'un quart d'heure. La réaction suivie par CCM (AcOEt) est arrêtée après 4 heures puis neutralisée à 0 C par une solution d'acide oxalique dans le MeOH. Le mélange est transvasé dans un ballon puis évaporé à sec sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'un précipité blanc sur les perois.Le précipité filtré sur célite est lavé 3 fois par 20 ml de CH2Cl2. Après traitement habituel de la phase organique le résidu (510 mg) est chromatographié sur colonne moyenne pression (éluant :
AcOEt/CH2Cl2, 9/1 puis gradient de HeOH O à 10 S). On isole ainsi 25 mg d'aldéhyde de départ 300 mg de produit de condensation benzoylé 6c et 140 mg de produit diben zoylé 6b (rendement global 72,3 %).
[ terbutyloxycarbonylamino-9(5)-cyano-6-pentadésoxy5,6,7,8,9-0-isopropylidùne-2,3-B -D ribo-décafuranosyluronate de méthyl -9-adénine. 7
A 300 mg (0,46 mmole) du nitrile a,B insaturé 6c dissous dans 4,6 ml de MeOH, on ajoute 446 mg (18,4 mmo- le, 40 eq.) de copeaux de magnésium. La réaction thermique, est refroidie après 10 mn par un bain de glace. On laisse sous agitation magnétique durant une heure à 0 C puis une nuit à température ambiante. La CCM (AcOEttMeOH, 98/2) montre un produit majoritaire de même
Rf que le produit de départ mais qui se révèle avec une couleur orangee après pulvérisation d'une solution éthanolique d'H2504 à 10 % (produit de départ rouille).
Aprbs neutrelisation à l'acide oxalique la solution traitée comme pour le précédent produit conduit à 240 mg du dérivé saturé 7. Un échantillon de 40 mg chromatographié sur colonne moyenne pression (éluant : AcOEt/EtOH, 98/2) fournit 35 mg du nitrile désiré (rendement 84 S).
[ terbutyloxycarbonylamino-9(5)-carboxamide-6-penta désoxy-5,6,7,8,9-0-isopropylidène-2,3-ss B -D ribo-déca- furanosyluronate de méthyle ]-9-adénine. 8c(R) et 8c(S)
A 82 mg (0,17 mmole) de nitrile sont dissous dans 0,4 ml de MeOH, on ajoute 0,2 mmole (15 l de
DMSO, 80 Lil H202 30 S et 20 l de NaOH 0,2 M. La réaction est maintenue à 500C. la CCM (AcOEt/MeOH, 9/1) révèle une tache diffuse correspondant à un produit beaucoup plus polaire. Après 3 heures, la solution est évaporée puis reprise par du CHC13. La phase chloro
formique est ensuite traitée de façon habituelle.Le produit déposé sur plaque HPTLC (AcOEt/CH2Cl2/MeOH, 70/25/5), on observe deux taches
- Rf 0,17 amide le moins polaire 8c(S),
- Rf 0,12 amide le plus polaire 8c(R), produit de départ Rf 0,60.
Le produit brut est chromatographié par HPLC sur une colonne de silice.
Solvant A AcOEt/CH2Cl2/MeOH 35/25/20
Solvant B AcOEt/CH2C12 35/25 7 ml/mm. Conditions de départ 15 5 de A dans B, gradient 1 S de A dans B par mn.
On récupère 9,8 mg de l'amide 8c(S),
8,7 mg de l'amide 8c(R),
(rendement 22 S)
Amide 8c(S) (le moins polaire)
[ &alpha;]D25 = 110, (c = 0,98, CHCl3 @ @
Amide 8c(R) (le plus polaire)
. [&alpha;]D25 = 0 (c = 0,87, CHCl3) [ Amino-6-terbutyloxycarbonylamino-9(5)-pentadésoxy 5,6,7,8,9-0-isoprop ylidene-2,3- B-0 ribo-décafuranosyluronate de méthyle J-9-adénine.
7,2 mg (0,013 mmole) de l'amide 8c(S) sont dissous dans 100 1 d'un mélange H20/DMF 1/1 auquel on ajoute 8 mg de iodosobenzène bis(trifluoroacétate).
(0,019 mmole : 1,5 eq.). Après 15 mn, on ajoute 2 équivalents de pyridine (2 1), la solution jaunit légèrement. On laisse 2 heures sous agitation à température ambiante. L'évolution de la réaction est suivie par CCM
(AcOEt/MeOH, 9/1) lorsqu'il ne reste plus de produit de départ la solution est évaporée sous vide, puis reprise 2 fois dans un mélange toluène/éthanol 2/1 pour éliminer les traces de pyridine par coévaporation.
Protection de l'amine
On prépare une solution à 0 de 20 mg de dicarbonate de diterbutyle dans 250 1 de DMF dont on utilise 50 l (4 mg, 1,1 eq.) pour traiter l'amine. On ajoute 1 équivalent de triéthylamine (1,56 mg, 2 iii). On laisse remonter graduellement la température jusqu' à 250.
Après une heure, le milieu de réaction est évaporé à sec. Le produit brut est purifié par HPLC.
Solvant A AcOEt/MeOH 9/1,
B CH2Cl2, 6 ml/mn. Conditions départ 30 S de A dans B, gradient 1 % PAR mn.
On isole 5,1 mg du dérivé 9c(S) sous forme d'une laque incolore (rendement global 63 %).
. [&alpha;]D25 = -6 (c = 0,48 CHCl3)
Le même mode opératoire est utilisé pour le dérivé iso mère 8c(R) 8,7 mg (0,015 mmole) conduisant après purification à 6,2 mg du composé 9c(R) (rendement 66 %).
. [&alpha;]D25 = + 21 (c = 0,6, CHCl3).
D'après les données spectrales, il résulte que les deux composés 9c(R) et 9c(S) sont des épimères en C6'.
En particulier, la comparaison des déplacements chimiques dus aux résonnances de OCH3, H-2, H-B, H-4' et
H-9' de leur spectre RMN à 400 MHz montre que ces deux dérivés sont des énantiomères purs en position C6' et C9'.
Cette interprétation a été confirmée en protégeant de la sinéfungine naturelle (obtenue par voie mierobiologique) comme indiqué ci-après.
Protection de la sinéfunqine naturelle
50 mg (0,13 mmole) de sinéfungine naturelle sont dissous dans 3 ml d'un mélange dioxane/eau, 2/1 auquel on ajoute 1 ml d'une solution de NaOH 1N et 2,2 eq.
(0,29 mmole) de dicarbonate de diterbutyle. La réaction est suivie par CCM (cellulose ; acide acétique/butanol/ eau 2/5/3).
Après évaporation le produit de réaction est dissous à froid dans un mélange d'acétone et de 2,2 diméthoxypropane en présence d'un excès suffisant d'éthérate de trifluorure de bore. La réaction est complète après 20 mn. Le produit brut traité par le diazométhane conduit après extraction au CH2Cl2 et purification par
HPLC sur colonne de silice à 29 mg de sinéfungine protégée (rendement 35 %).
Chromatographie Solvant A AcOEt/MeOH 9/1
Solvant B CH2C12 6 ml/mn. Conditions départ 30 S A dans B, gradient 1 S par mn.
. [&alpha;D25 = + 22 (c = 1,19, CHCl3)
Les données spectrales de la sinéfungine naturelle protégée sont identiques à celles de la sinéfungine 9c(S) obtenue à partir de l'amide le moins polaire 8c(S) sur HPLC.
[ Diamino-6,9(S)-pentadésoxy-5,6,7,8,9--D-ribo-déca- furanosyluronique j-9-adénine ditrifluoroacétate.
6 mg du dérivé 9c(S) sont traités par 6 mg de
K2C03 dans 0,5 ml d'une solution dioxane/eau, 1/1 à température ambiante pendant 6 heures pour éliminer l'ester méthylique. On ajoute alors 1,5 ml de dioxane puis on centrifuge le mélange dans un tube à hémolyse.
Le filtrat est évaporé puis traité à 0 pendant 1 mn par 1 ml d'acide trifluoroacétique pour éliminer le groupe tert-butyloxycarbonyle. La solution précipitée par 3 ml d'éther est centrifugée. Le lavage est répété 3 fois. Le produit homogène en CCM (phase inverse C18 : MeOH/H20, 70/30, 1 S NH40H) est laissé pendant une nuit dans une solution aqueuse d'acide formique à 80 S pour éliminer le groupe isopropylidène. La CCM ne révèle qu'un seul produit dont on récupère 5,2 mg (rendement 95 m).
La sinéfungine synthétique ainsi obtenue est sous forme de sel, à savoir de ditrifluoroacétate.
La sinéfungine synthétique ainsi obtenue est identique à la sinéfungine naturelle, comme il résulte de la chromatographie sur couche mince et du spectre de masse (FAB, glycérol m/z 382 (MH+, lûû).
La sinéfungine et les analogues selon l'invention présentent des propriétés biologiques de grande valeur notamment antifongiques, antivirales, antipara- sitaires. Ces composés présentent également des propriétés remarquables corrélées à leur affinité vis-à-vis de la majorité des méthyltransférases.
Les doses mises en jeu dans le cadre des activités antivirales, antiparasitaires et des activités biologiques reliées à l'affinité vis-à-vis des méthyltransférases, sont inférieures aux doses à partir desquelles ces composés sont susceptibles d'être toxiques.
Les résultats biologiques sont rassemblés dans les tableaux I, 11, III et IV ci-après.
Le tableau I concerne les états pathologiques au cours desquels l'activité d'une méthyltransférase change et per conséquent les états pathologiques dans lesquels la sinéfungine et les composés selon l'invention peuvent être utilisés.
Tableau I
Figure img00330001
Maladie <SEP> Méthylase <SEP> Observation <SEP> Référence
<tb> Certaines <SEP> formes <SEP> tRNA <SEP> - <SEP> augmentation <SEP> de <SEP> la <SEP> conc. <SEP> 6-10
<tb> de <SEP> cancer <SEP> de <SEP> certaines <SEP> bases <SEP> méthylées
<tb> de <SEP> tRNA <SEP> dans <SEP> certaines <SEP> tumeurs
<tb> et <SEP> cellules <SEP> infectées <SEP> par <SEP> des
<tb> virus <SEP> oncogènes
<tb> Dystrophie <SEP> muscu- <SEP> protéine <SEP> - <SEP> Elévation <SEP> de <SEP> la <SEP> quantité <SEP> 11
<tb> laire <SEP> chez <SEP> l'homme <SEP> méthylase <SEP> I <SEP> * <SEP> de <SEP> diméthylarginine
<tb> Myelose <SEP> érythrémique <SEP> protéine <SEP> - <SEP> Activité <SEP> augmentée <SEP> dans <SEP> 12
<tb> chronique <SEP> chez <SEP> méthylase <SEP> I <SEP> la <SEP> moelle <SEP> osseuse
<tb> l'homme
<tb> Hypertension <SEP> chez <SEP> phényléthanol- <SEP> - <SEP> Augmentation <SEP> de <SEP> l'activité <SEP> 13
<tb> le <SEP> rat <SEP> amine <SEP> N-méthyl <SEP> chez <SEP> les <SEP> rats <SEP> à <SEP> hypertension
<tb> transf6rase <SEP> spontanée
<tb> * protéine méthylase I: méthylase de l'arginine.
Le tableau II concerne l'implication de différentes méthyltransférases dans la régulation normale de différents processus biochimiques dans les cellules. Tableau II Reference
Reconnaissance membrane- Protéine méthylase II et méthylation 14 effecteur chimiotactisme des phospholipides membranaires
Synthèse protéique modification post-traductionnelle 15 des protéines par PMI*, II*, III* méthylation des mRNA en 5' 16
Expression génétique relation inverse entre méthylation 17 de DNA et expression de gènes dans certains cas *PMI protéine méthylase : méthylase de l'arginine (S-adénosylméthionine proteinarginine-N-méthyltransférase) *PMII : méthylase de l'acide aspartique et glutaminique (S-adénosylméthionine-protein-carboxyl-O-méthyltransférase) *PMIII : méthylase de la lysine (S-adénosyl-méthionine-proteinlysine-N-méthyltransférase)
Le tableau III concerne l'activité biologique de la sinéfungine et celle du métabolite correspondant, dé nomade A 9145C de formule
Figure img00360001

dans différents systèmes.
Les abréviations ont les significations sui vantes fEP : fibroblastes d'embryons de poulet
RSV 2 Rous sarcoma virus
FES : fibroblastes d'embryons de souris Tableau III 1) Activité antifongique Concentration minimum d'inhibition Référence
Candida albicans Sinefungine 1,56 g/m1 4
Candida utilis pathogènes " " 0,06 ppm des plantes
Fusarium culmorum " " " " 15,6 " Dr. D. Berg
Pythium " " " " < 0,06 " Bayer A.G.
Pyricularia oryzae " " " " < 0,06 " communication
Botrylis cinerea " " " " 250 " personnelle (1980) 2) Activité antivirale dose active Inhibition
Transformation des FEP Sinefungine 250 M 90 % 18 par le RSV A9145C
Virus polyome:formation Sinefungine 100 M 98 % 19 des plages dans FES
Virus Epstein-Barr trans- Sinefungine 11 g/ml(30 m) 100 % E.Henderson formation des lymphocytes A9145C 3,7 g/m1(10 m) 100 % humains
Virus de la vaccine for- Sinefungine 10 m 62 % 20 mation des plages dans les A9145C 10 m 77 % cellules L de souris Tableau III (suite) 3) Activité antiparasitaire in vitro Dose active Inhibition Référence
Plasmodium faloiparum dans 0,3-1 m 78-95 % 21 erythrocytes humains après 2 jours
Trypanosoma crusi 200-500 M 62-100 % 22 epimastigotes après 3 jours
Trypanosoma brucei 50-100 M > 90 % Allison
Leishmania asthiopica - 3 M 100 % 23 promastigotes après 24 heures
Leishmania tropica minor 3 M 72 % 23 promastigotes après 24 heures leishmania tropica major 300 M 34 % 23 promastigotes après 24 heures
Leishmamania donovani 0,03-0,3 M 83-97 % robert Géro promastigotes après 3 jours
Leishamania donovani 1-3 M 85-93 % R.A.Neal amastigotes après 7 jours
Leishmania Tropica 65 M 84 23 amastigotes après 4 jours
Entamoeba histolytico 20-40 M conc.amoebicide Ferrante
Naegleria fowleri > 2-3 M minimale Tabeau III (suite) 4) Activité antiparasitaire in vivo Dose Effet Référence
Plasmodium vinchei petteri 1 mg i.p. le ler 0 Clarck 1979 souris et 6e jour ou le 6e jour seulement
Trypanosoma cruzi parasites 1 mg i.p. augmentation du Gutteridge 1973 souris inf.à 103-104/ml temps de survie de sang - 17 à 21 jours
Trypanosoma b.brucei 3-6 inj. à 100 y guérison(+ de 60 j 24 souris i.p. de survie) pas de rechute-parasites disparus du sang 2 j après injection
Trypanosoma congolense 6-9 injections à guérison même avec 24 2 souches inf chronique 1 g i.p. une parasitaemie aigue initiale de 109/ml
Toxoplasma vivax 100 g(1 à 3)i.p. guérison ; les para- 24 souris sites disparaissent 10 y(1 à 2)i.p. les animaux restent en vie mais les parasites persistent dans le sang pendant 30 jours Tableau III (suite) 4) Activité antiparasitaire in vivo Dose Effet Référence
Toxoplasma gondii 5-50 g i.p. augmentation du temps A. Ferrante souris 2 jours après de survie de 7 à 20 infection jours
Leishmania tropica 1-5 mg 3 semai- 0 Bachrach souris nes après infection
Le tableau IV rassemble les résultats montrant l'affinité remarquable entre la sinéfungine et les méthyltransférases.
Certains des résultats sont comparés avec ceux obtenus en utilisant les composés SAM et SAH respectivement de formule
Figure img00410001
Les abréviations utilisées ont les significations suivantes
FEP : fibroblastes d'embryons de poulet
RSV : Rous saicoma virus
FES : fibroblastes d'embryons de souris
NDV : Newcastle disease virus
ODC : Ornithine décarboxylase CP : virus de polyhydrose cytoplasmique
PyV : Polyoma virus
Ki : correspond à la constante d'inhibition
Km : correspond à la constante d'affinité du substrat
pour l'enzyme.
TABLEAU IV
Mécanisme d'action a) Virus ki mRNA(guanine-7)méthyltransférase mRNA(nucléoside 2'diméthyltransrase
Molécule NDV Virus de la vaccine Virus de la vaccine Ref.
nM nM nM
Sinefungine 150 19 75 20
A9145C 250 1,3 1,8 25
SAH 1090 1040 530
Les 3 molécules stimulent la synthèse d'ARNm du CPV in vitro et inhibent sa méthylation en 5'. 26
Dans le cas du PyV et RSV la Sinefungine et A9145Caffectent les méthylases cellules hôtes. 19 b) Bactéries
E. coli : inhibition de la méthylation des protéines du chimiotactisme
I 50
Sinefungine 10-8M
A9145 C 10-9M
SAH 10-5M
Lactobacillus plantarum
Inhibition de la formation du noyau cyclopropanc des acides gras des membranes 28 in vitro ki
Sinefungine 220nM
A9145 C 11" Km SAM 31 M
SAH 487" c) Parasites Réf.
Trypanhosoma b. brucei
La Sinefungine stimule la synthèse du VSG probablement par stabilisation de son mRNA.
L'incorporation d'uridine, de thymidine et de méthionine est inhibée en présence de Sinéfungine dans les parasites mais il n'y a pas d'effet sur la traduction in vitro.
T. congolense
Inhibition de l'incorporation de méthionine dans les parasites. Pas d'action in vitro, et pas de stimulation de VSG 24 d) Levures et champignons
Saccharomyces cerevisae 50 M de Sinefungine inhibe la méthylation des stérols (SAM #24-sterol-Cméthyltransferase à 90%, A9145 C à 95 %) 29
Pyricularia oryzae 50ppm de Sinefungine inhibe la synthèse d'ergostérol à 50 %. II y a accumulation de 4,4-diméthyl-stérol (Berg, communication personnelle).
e) Cellules aviaires FEP 19,30,31
Inhibition de la méthylation des tRNA (ki4,6 M, kmSAM 7,9 M) protéines : PMI (ki 3.5 M Sinefungine, 0,5 M A9145 C) km SAM : 12 M)
PMII (ki 0.9 M Sinefungine ki 0.08 M A9145 C
PMII ki 4.9 M Sinefungine 3.9 A A 9145 C Tableau IV (suite) f) Cellules mammifères
Molécule Enzyme Source Rapport I50SAH Réf
I50 molécule
I50
Sinéfungine norepinephrine lapin 0,8 32 M 32
N-méthyltransférase
A 9145 C - 10 2,7 M
Sinefungine histamine N- cerveau 22 20 M 32 méthyltrans- de férase
A 9145 C cobaye 0,25 M
Sinefungine catechol Ome- foie de 0,09 660 M 32
A 9145 C transférase rat 0,04 > 1 M
Sinéfungine tRNA méthylase fibroblastes ki:0,5 m(km SAM 19 M) Raies et
PMI d'embryons de ki:043 M(" " 11,7 M) al
PMIII souris ki:0.55 M(" " 15,6 M)
Sinéfungine PMII thymus de ki:022 M veau
A 9145 C " " ki:002 M
Sinéfungine " surrénale ki::053 M 33 bovine
A 9145 C " ki:004 M Tableau IV (suite) Réf.
PMII de neuroblastome de souris 34 sinéfungine ki 0,47 M
A 9145 C ki 0,05 M
La taille des tumeurs est réduite mais il n'y a pas de prolongatioin de durée de vie des animaux (50 mg/kg s.c.)
Guanidoacétate méthyltransférase de foie de porc
Sinéfungine ki 18 M 35
Méthylation des phospholipides : membranes foie de rat 36
Sinéfungine ki 20 M
A 9145 C pas d'effet
Autres enymes que les méthylases
ODC de rein de rat ki Sinéfungine 800 M 37
Spermine synthéthase I50 35 M A 9145 C (prostate de rat)
Spermidine " " " 790 M " " " " 38
La sinéfungine n'inhibe pas.
La sinéfungine inhibe l'association de la SAH avec les hépatocytes in vitro 39 et rentre dans les cellules par SAM permase 29
Elle n'affecte pas la SAH hydrolase.
Les essais concernant la sinéfungine synthétique obtenue par le procédé conforme à l'invention montrent qu'elle a sensiblement la meme activité antiparasitaire que le sinéfungine naturelle.
Les essais montrent que le dérivé cyclique lec tame dérivé de la sinéfungine synthétique est également entiparasitaire.
Le parasite utilisé pour ces essais est le
Leishmanis donovani promastigotes.
Les résultats de ces essais sont rassemblés sur la figure unique 1, qui comporte 4 courbes I, II, III et IV.
On a indiqué en abscisses le temps d'incubation en jours et en ordonnées le nombre de parasites par ml.
La courbe I, en traits pleins, correspond aux résultats obtenus avec le témoin.
La courbe II, en traits pointillés longs, correspond aux résultats obtenus avec la sinéfungine naturelle, à une concentration de 0,1 pg/ml.
La courbe III, en traits mixtes, correspond aux résultats obtenus avec la sinéfungine synthétique, à une concentration'de 0,1 g/ml.
La courbe IV, en traits pointillés courts, correspond aux résultats obtenus avec le lactame, dérivé de la sinéfungine synthétique, à une concentration de 0,1 g/ml.
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Claims (2)

  1. Figure img00500003
    représente C = O, CH2,
    Figure img00500002
    dans laquelle - 8 représente le groupe adényl, guanyl, thymyl, cyto syl, hypoxanthyl, dont les groupes NH2 sont éventuellement substitués par un groupe protecteur tel que le groupe benzoyle ;
    Figure img00500001
    REVENDICATIONS 1. Composé de formule
    - n représente 0, 1,
    - Z représente H, COOH, NH2, Z étant différent de NH2, lorsque Y représente NH2,
    - Y représente H, COOH, NH2,
    dans laquelle
    Figure img00500004
    - un radical de formule
    - un hydrogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié présentant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone ou
    R4 étant un hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment méthyle - R1 représente
    dans lequel le carbone terminal asymétrique a la configuration absolue S, n soit différent de 1.
    Figure img00510001
    dans lequel le carbone a la configuration absolue S et lorsque R1 représente le groupe
    Figure img00500005
    2 le groupe COOH étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butylester et le groupe NH2 étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butyloxycarbonyl ou le groupe carbobenzoxy ; à condition que, lorsque C = X représente le groupe
    Figure img00510004
    représente C = O, CH2,
    Figure img00510003
    dans laquelle - B représente le groupe adényl, guanyl, thymyl, cytosyl, hypoxanthyl, dans lesquels les groupes NH2 sont éventuellement substitués par un groupe protecteur tel que benzoyle
    Figure img00510002
    2. Composé de formule
    dans lequel le carbone terminal asymétrique a la configuration absolue S, n soit différent de 1.
    Figure img00520002
    représente le groupe
    Figure img00520001
    dans lequel le carbone a la configuration absolue S et lorsque
    Figure img00510005
    NH2 étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butyloxycarbonyl ou le groupe benzoxy à condition que, lorsque C = X représente le groupe
    R4 étant un hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment méthyle - Y représente H, COOH, NH2, - Z représente H, COOH, NH2, Z étant différent de NH2, lorsque Y représente NH2, - n représente 0, 1, 2; le groupe COOH étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butylester et le groupe
    dans laquelle - Y représente H, COOH, NH2, - Z représente H, COOH, NH2, Z étant différent de lorsque Y représente NH2, - n vaut 0, 1,
    Figure img00520006
    un radical de formule
    R4 étant un hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment méthyle - R1 représente un hydrogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié présentant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone ou
    Figure img00520005
    représente C = O, CH2,
    Figure img00520004
    dans laquelle : - B représente le groupe adényl, guanyl, thymyl, cytosyl, hypoxanthyl, dans lesquels les groupes NH2 sont éventuellement substitués par un groupe protecteur tel que le groupe benzoyle
    Figure img00520003
    3. Procédé de préparation des composés de for mute
  2. 2 le groupe COOH étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butylester et le groupe
    NH2 étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butyloxycarbonyl ou le groupe carbobenzoxy caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II)
    Figure img00530001
    dans laquelle - R2 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, notamment éthyle - R3 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, notamment méthyle - B représente le groupe adényl, guanyl, thymyl, cytosyl, hypoxanthyl, dont les groupes NH2 sont éventuellement substitués par un groupe protecteur tel que le groupe benzoyle sur un aldéhyde de formule
    Figure img00530002
    dans laquelle R1 représente
    - un groupe alcoyle ayant de 1à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone
    - ou bien un groupe
    Figure img00540001
    dans lequel
    Y représente H, COOH, NH2,
    - Z représente H, COOH, NH2, Z étant différent de NH2, lorsque Y représente NH2,
    - n veut 0, 1, 2 le groupe COOH étant éventuellement substitué par un groupe protecteur, tel que le t-butylester et le groupe NK2 étant éventuellement substitué par un groupe pro vecteur tel que le t-butyloxycarbonyl ou le groupe carbobenzoxy ; pour donner le nitrile insaturé de formule (IV)
    Figure img00540002
    ce composé (IV) pouvant, dans une première variante, pour obtenir un composé de formule (VIII) indiqué ciaprès, être réduit en nitrile saturé de formule (V)
    Figure img00540003
    le composé de formule (V) étant ensuite hydraté en amide de formule (VI) ::
    Figure img00550001
    à partir duquel les deux épimères (R) et (S) en 6' du composé (VI) sont séparés par chromatographie, lesquels, par réarrangement oxydatif d'Hoffman conduisent respectivement aux deux amines (R) et (S) de formule (VII)
    Figure img00550002
    dans lesquelles les carbones en 6' ont gardé les configurations initiales des deux amides épimères (R) et (S) de formule (VI) et dans lesquelles la fonction amine est de préférence protégée par un groupe protecteur GP, tel que le groupe t-butyloxycarbonyle, les éventuels groupes protecteurs des fonctions amine, acide et le groupe R3 étant ensuite éliminés pour donner les deux épimères en 6' du composé de formule (VIII) ::
    Figure img00550003
    le composé de formule (IV) pouvant encore, dans une seconde variante, pour obtenir un composé de formule (IX), (X) ou (XI), être directement transformé en amide, suivi du réarrangement oxydatif pour donner le composé de formule (IX) :
    Figure img00560001
    dans lequel la fonction cétone du carbone en 6' peut éventuellement être réduite pour donner le composé de formule (X) ::
    Figure img00560002
    dont les deux épimères en 6' peuvent être séparés, et les éventuels groupes protecteurs des fonctions amine et acide et le groupe R3 sont éliminés, le composé de for mule(X) ou ses deux épimères en 6' pouvant être transformés en composés de formule (XI)
    Figure img00560003
    à partir duquel les deux épimères en 6' peuvent être séparés, les éventuels groupes protecteurs des fonctions amine, acide et le groupe R3 étant ensuite éliminés.
    Figure img00610004
    en présence d'une base, notamment Mg(OCH3)2 pour obtenir le composé de formule 6c
    Figure img00610003
    dans laquelle R1 représente
    Figure img00610002
    dans laquelle B représente l'adényl dont le groupe NH2 est protégé par le benzoyle sur le composé de formule
    Figure img00610001
    - la condensation du composé de formule 5c
    caractérisé en ce qu'il comprend
    Figure img00600003
    5.Procédé de préparation du composé de formule
    notamment par saponification pour éliminer le groupe protecteur de l'amine, et traitement acide pour éliminer le groupe t-butyloxycarbonyle, éventuellement suivi d'un traitement à l'acide formique pour éliminer le groupe R3
    Figure img00600002
    dans laquelle GP représente un groupe protecteur de l'amine, tel que le t-butyloxyearbonyl et dans laquelle la configuration (R) et (S) en 6' des amines de formule (VI) est conservée, lesquels épimèrs sont ensuite dé protégés pour donner les deux isomères en 6' de formu- le
    Figure img00600001
    dont les deux isomères en 6', (R) et (S) sont séparés notamment par chromatographie liquide, chacun des épimères (R) et (S) en 6' étant ensuite transformés par réarrangement d'Hoffman, respectivement en épimères (R) et (S) en 6' de formule (VII)
    Figure img00590003
    ce composé de formule (V) étant ensuite hydraté pour donner le composé de formule (VI)
    Figure img00590002
    ce composé de formule (IV) étant ensuite réduit, pour obtenir le composé de formule
    Figure img00590001
    - n représente 0, 1, 2 ; le groupe COOH étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butylester et le groupe NH2 étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butyloxycarbonyl ou le groupe carbobenzoxy ; pour obtenir le composé de formule (IV) ::
    - Z représente H, COOH, NH2, Z étant différent de NH2, lorsque Y représente NH2,
    dans laquelle s Y # représente H, COOH, NH2,
    Figure img00580003
    dans laquelle * R1 représente un radical de formule
    Figure img00580002
    dans laquelle - R2 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, notamment éthyle - R3 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, notamment méthyle ; sur le composé de formule (III)
    Figure img00580001
    NH2 étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butyloxycarbonyl ou le groupe carbobenzoxy - B représente le groupe adényl, guanyl, thymyl, cytosyl, hypoxanthyl, dont les groupes NH2 sont éventuellement substitués par un groupe protecteur tel que le groupe benzoyle caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (II)
    - n représente 0, 1, 2 le groupe COOH étant éventuellement substitué par un groupe protecteur tel que le t-butylester et le groupe
    - Z représente H, COOH, NH2, Z étant différent de NH2, lorsque Y représente NH2,
    Y représente H, COOH, NH2,
    dans laquelle
    Figure img00570002
    - un radical de formule
    - un hydrogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié présentant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone ou
    dans laquelle - R1 représente
    Figure img00570001
    4. Procédé de préparation des composés de for mule
    Figure img00620002
    - l'hydratation du composé de formule 7, notamment par addition d'un peroxyde en milieu basique pour donner un mélange de composés épimères en C6' de formule 8c ::
    dans laquelle B représente le groupe edényl ;
    Figure img00620001
    - la réduction de la double liaison, notamment par Mg, du composé de formule 6c en un mélange de composés épimères en C6' de formule 7
    - suivi de l'élimination du groupe protecteur de la fonction acide, par saponification, puis de l'élimination des fonctions amines par traitement acide, notamment acide trifluoroacétique, puis élimination du groupe isopropylidène, notamment à l'aide d'acide formique.
    dans laquelle GP représente le N-tert butyloxyearbonyl, chaque amine ayant gardé la configuration de l'amide dont elle est issue ; ;
    Figure img00630001
    - le réarrangement oxydatif d'Hoffman de chacune des amines 8e (R) et (S) qui conduit respectivement aux amines (R) et (S) en C6', notamment à l'aide d'(iodosobenzine bis)-trifluoroacétate, suivi de l'addition d'un groupe protecteur de la fonctiona mine, tel que (tBut OC02)0 pour obtenir le composé de formule 9c
    C6', notamment par chromatographie liquide de haute précision ;
    - la séparation des deux épimères en (R) et (S)
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