ES2295397T3 - Acidos grasos como factores de supervivencia y activacion de neutrofilos. - Google Patents

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Abstract

Utilización de un compuesto en la producción de un medicamento destinado al tratamiento de un estado seleccionado de entre mielosupresión, heridas, transplante de médula ósea y neutropenia, en el que el compuesto es una sal de fórmula (R1-CO-O)nM en el que R1 es C7-11 alquilo y M es un monocatión metálico (n = 1) o dicatión (n = 2).

Description

Ácidos grasos como factores de supervivencia y activación de neutrófilos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la prevención y/o al tratamiento de la neutropenia. Esto comprende el tratamiento de la neutropenia asociada a la utilización de quimioterapia y radioterapia así como también al tratamiento de la neutropenia originada por infecciones, enfermedades hematológicas y deficiencias en la nutrición. La presente invención se refiere asimismo generalmente a reducir la toxicidad de los fármacos e incrementar la eficacia de los fármacos. En particular, la presente invención se refiere a la utilización de ácidos grasos de longitud de cadena media tales como el ácido cáprico o ácido caprílico, o las sales de triglicéridos de los mismos o a mono- o diglicéridos u otros análogos de los mismos como factores de supervivencia de los neutrófilos y como factores de activación de las células progenitoras de la médula ósea.
Antecedentes de la invención
El término quimioterapia se refiere a la utilización de agentes citotóxicos tales como, ciclofosfamida, doxorubicina, daunorubicina, vinblastina, vincristina, bleomicina, etopoxido, topotecan, irinotecan, taxotere, taxol, 5-fluorouracilo, metotrexato, gencitabine, cisplatino, carboplatino o clorambucil pero sin limitarse a los mismos con el fin de erradicar las células cancerosas y los tumores. Sin embargo, dichos agentes no son específicos y, particularmente en grandes dosis, son tóxicos para las células normales y las células que se dividen rápidamente. Esto generalmente genera diversos efectos secundarios en los pacientes sometidos a quimioterapia y radioterapia. La mielosupresión, una reducción grave de la producción de células sanguíneas en la médula ósea, es uno de tales efectos secundarios. Se caracteriza por la leucopenia, neutropenia y trombocitopenia. La netropenia crónica grave (idiopática, cíclica y congénita) se caracteriza también por una disminución selectiva en el número de neutrófilos circulantes y a una susceptibilidad incrementada a las infecciones bacterianas.
La esencia del tratamiento del cáncer con fármacos quimioterapéuticos es combinar un mecanismo de citotoxicidad con un mecanismo de mayor selectividad por las células tumorales proliferantes que por las células del huésped. Sin embargo, es poco frecuente que los fármacos quimioterapéuticos posean dicha selectividad. La citotoxicidad de los agentes qumioterapéuticos limita las dosis de administración, afecta los ciclos de tratamiento y complica seriamente la calidad de vida del paciente oncológico.
Aunque otros tejidos normales también puedan ser afectados adversamente, la médula ósea es particularmente sensible a los tratamientos específicos por la proliferación tales como la quimioterapia o la radioterapia. La toxicidad aguda y crónica en la médula ósea es un efecto secundario común de las terapias contra el cáncer que conduce a una disminución del número de células sanguíneas y anemia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis y trombocitopenia. Una causa de tales efectos es una disminución en el número de células hematopoyéticas (p. ej., células progenitoras pluripotentes y otras células progenitoras) producida tanto por el efecto letal de los agentes citotóxicos y la radiación sobre dichas células como por la diferenciación de las células progenitoras provocada mediante un mecanismo de retroalimentación inducido por la depleción de los compartimentos más maduros de la médula. La segunda causa es una reducción de la capacidad de autorenovación de las células progenitoras, que también está relacionada tanto con efectos directos (mutaciones) como con efectos indirectos (envejecimiento de la población de células progenitoras) [Tubiana, M., et al., Radiotherapy and Oncology 29:1-17 (1993)]. En consecuencia, el tratamiento del cáncer frecuentemente produce una disminución de los neutrófilos polimorfonucleados (PMN) o neutropenia. Los PMN so la primera línea de defensa contra los patógenos invasores y tienen un papel central durante las inflamaciones agudas, siendo su función primaria fagocitar y matar los agentes infecciosos. Con el fin de alcanzar este objetivo, los PMN dejan la circulación en respuesta a factores quimiotácticos y penetran las zonas afectadas para ejercer sus funciones biológicas. En los individuos con números normales de células sanguíneas, los neutrófilos comprenden aproximadamente el 60% del número total de leucocitos. [SI Units Conversion Guide, 66-67 (1992), New England Journal of Medical Books]. Sin embargo, hasta uno de cada tres pacientes que reciben tratamiento quimioterapéutico contra el cáncer sufre neutropenia. El número medio normal de neutrófilos en un ser humano adulto saludable es de aproximadamente 4400 células/\mul, comprendido entre 1800 y 7700 células/\mul. Un número comprendido entre 1.000 y 500 células/\mul es una neutropenia moderada y un número de 500 células/\mul o inferior es una neutropenia grave. Los pacientes en estados mielosupresuprimido están predispuestos a las infecciones y frecuentemente sufren trastornos de la coagulación, y necesitan hospitalización. La deficiencia de neutrófilos y plaquetas es la causa principal de morbidez y mortalidad resultante del tratamiento del cáncer y contribuye al precio elevado de la terapia contra el cáncer. En los estados mencionados anteriormente, la utilización de cualquier agente capaz de inhibir la apoptosis de los neutrófilos o de estimular la activación y movilización de los neutrófilos puede tener valor terapéutico. Los esfuerzos para restablecer el sistema inmune de los pacientes después de la quimioterapia implican la utilización de factores de crecimiento hematopoyético destinados a estimular la proliferación y diferenciación las células progenitoras restantes a células maduras que luchan contra las infecciones.
En el transplante de médula ósea, también se ha explotado un fenómeno conocido como "movilización", con el fin de cosechar un número superior de células progenitoras/troncales de la sangre periférica. Este procedimiento se utiliza normalmente en los transplantes autólogos alogénicos de médula ósea. Se utilizan factores de crecimiento con el fin de incrementar el número de células progenitoras periféricas que se cosechan antes de la terapia mieloablativa y la infusión de células progenitoras.
El transplante de médula ósea posterapia también puede contrarrestar la neutropenia, pero necesita entere 10 y 15 días de tratamiento, que dejan al paciente vulnerable a las infecciones. Los agentes capaces de estimular las células progenitoras de la médula ósea pueden facilitar y acelerar el injerto de las células progenitoras, reduciendo así la ventana neutropénica después del transplante de médula ósea.
Aunque los factores de crecimiento hematopoyético tales como el factor de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y el factor de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF) pueden ejercer dichas acciones, su utilización es cara debido a que se han de producir mediante procedimientos recombinantes. Dichos tratamientos posterapéuticos mejoradores son innecesarios si se "quimio-protege" a los pacientes de la inmunosupresión.
El documento WO95/30413 da a conocer la utilización de ácidos grasos como aceleradores de la proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas. Sugiere que los ácidos grasos insaturados de cadena larga tales como el ácido linolénico, así como los ácidos grasos saturados de cadena larga (C_{16} o más larga), pueden tener la función de incrementar la proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas.
Sumario de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertas sales son agentes quimioprotectores. Según la presente invención, se utiliza un compuesto con el fin de producir un medicamento destinado al tratamiento de un estado seleccionado de mielosupresión, heridas, neutropenia y transplante de médula ósea, en el que el compuesto es una sal de fórmula genera
(R_{1}-CO-O)_{n}M
en el que R_{1} es C_{7-11} alquilo y M es un monocatión metálico (n = 1) o dicatión (n = 2).
La presente invención proporciona un mecanismo destinado al tratamiento de los efectos mielosupresores de la quimioterapia y radioterapia, y cualquier otra situación en la que la estimulación del sistema hematopoyético pueda tener un valor terapéutico tal como, pero sin ser limitante, el transplante de médula ósea y la neutropenia crónica, así como también la neutropenia resultante de las infecciones, enfermedades hematológicas y deficiencias nutricionales. Esto ayuda al sistema hematopoyético a contrarrestar la mielosupresión, incrementar la supervivencia y activación de los neutrófilos, en pacientes que sufren dichos tratamientos.
Descripción de la invención
Cuando se utiliza en quimioterapia y radioterapia, un compuesto que comprende la sal se administra antes, durante y/o después del tratamiento, con el fin de acortar la ventana neutropénica y acelerar la reposición del sistema hematopoyético.
Además, es posible utilizar una combinación de sales en diferentes momentos en relación al tratamiento con quimioterapia o radioterapia. Por el contrario, es posible administrar la combinación simultáneamente; antes, durante y/o después del tratamiento con quimioterapia y radioterapia. En la neutropenia grave, se utiliza como agente terapéutico una composición que comprende la sal. En los transplantes de médula ósea, se utiliza la sal con el fin de incrementar el número de células progenitoras periféricas disponibles en el transplante después de una quimoterapia o radioterapia ablativa. La sal también se puede utilizar después de un transplante de médula ósea, con el fin de estimular las células progenitoras de la médula ósea, acortando así el período de tiempo de recuperación de la neutropenia.
Por consiguiente, la presente invención resulta útil para estimular la hematopoyesis en el tratamiento mielosupresor resultante de la quimioterapia o radioterapia; la neutropenia crónica o transitoria; la neutropenia inducida por fármacos y la neutropenia resultante de una enfermedad hematológica, deficiencia nutricional, infección o radioterapia. La neutropenia transitoria puede resultar del estrés debido al transporte de un animal o al viaje de un ser humano o animal. El procedimiento resulta útil asimismo para estimular la hematopoyesis en la cicatrización de una herida en un paciente y para inducir la movilización de los neutrófilos con el fin de facilitar el transplante de médula ósea en un paciente.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "uno" puede referirse a uno o más, dependiendo del contexto en el que se utilice.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "composición que comprende la sal" se refiere a una composición que comprende dicho ingrediente activo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que no interfiere con los efectos fisiológicos de la sal y que no es tóxico para los mamíferos, lo que comprende los seres humanos.
Una composición de utilización en la presente invención se formula utilizando la sal y un vehículos farmacéuticamente aceptable mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia (Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ). Dichas composiciones comprenden, líquidos, aceites, emulsiones, aerosoles, inhaladores, cápsulas, píldoras, parches y supositorios, pero sin limitarse a los mismos.
Todos los procedimientos comprenden la etapa de asociar el ingrediente(s) activo con un vehículo que comprende uno o más ingredientes accesorios.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "quimioterapia" se refiere a un procedimiento para matar las células proliferantes mediante la utilización de un agente citotóxico. La expresión "durante la quimioterapia" se refiere al período durante el cual dura el efecto de la administración del agente citotóxico. La expresión "después de la quimioterapia" pretende cubrir todas las situaciones en las que se administra una composición después de la administración de un agente citotóxico independientemente de toda administración anterior del mismo y también independientemente de la persistencia de los efectos de la administración del agente citotóxico.
Cuando la presente invención se aplica a quimioterapia, la sal se puede administrar antes, durante o después de la quimioterapia (es decir, antes, durante y después de la administración de un agente citotóxico).
La expresión "agente citotóxico" se refiere a un agente que mata las células muy proliferantes, por ejemplo, células tumorales, células infectadas por virus o células hematopoyéticas. Los ejemplos de agentes citotóxicos que se pueden utilizar en la práctica de la presente invención comprenden, pero sin ser limitantes, ciclofosfamida, doxorubicina, daunorubicina, vinblastina, vincristina, bleomicina, etoposido, topotecan, irinotecan, taxotere, taxol, 5-fluorouracilo, metotrexato, gemcitabine, cisplatino, carboplatino o clorambucil, y un agonista de uno cualquiera de tales compuestos. Un agente citotóxico también puede ser un agente antivírico, por ejemplo AZT (es decir, 3'-azido-3'-deoxitimidina) o 3TC/lamivudina (es decir, 3-tiazicitidina).
En la presente memoria el término "leucopenia" se refiere a una reducción anormal en el número de leucocitos en la sangre.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "neutropenia" se refiere a la presencia de números anormalmente pequeños de neutrófilos en la sangre.
En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica de la presente invención se encuentra en una forma cualquiera de composición destinada a la administración oral, sublingual, mediante inhalación (rociado nasal), intravenosa, intramuscular, subcutánea, de utilización en el tratamiento de la neutropenia, trombocitopenia o como factor de supervivencia y activación de los neutrófilos.
Se deberá apreciar la cantidad de una composición de la presente invención necesaria en un tratamiento oscilará dependiendo de la vía de administración, la naturaleza del estado que se está tratando, la edad y el estado del paciente, y estará finalmente a la discreción del médico responsable. La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una forma de dosis unitaria o en formas de dosis divididas administradas a intervalos, por ejemplo como una, dos o más dosis diarias.
Aunque es posible que, para una utilización terapéutica, se pueda administrar tanto la sal como el producto químico crudo, es preferible presentar el ingrediente activo en forma de formulación farmacéutica.
En una forma de realización preferida de la presente invención, la cantidad de ingrediente activo administrado es tal que la concentración en la sangre (libre o unido a albúmina sérica) es superior a 1 \muM. En una forma de realización particularmente preferida, la concentración en sangre es superior a 1 mM.
En otra forma de realización, la composición farmacéutica está en una forma de administración oral (que comprende sublingual) o parenteral (que comprende intramuscular, subcutánea, rectal e intravenosa). Las formulaciones pueden, cuando sea apropiado, estar presentadas en formas de dosis unitarias y se pueden preparar mediante uno cualquiera de los procedimientos bien conocidos en técnica farmacéutica. Todos los procedimientos comprenden la etapa de asociar el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o las dos cosas, si es necesario, y a continuación si es necesario, dar forma al producto en la formulación deseada. Cuando se desee, se pueden utilizar formulaciones adaptadas con el fin de proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo.
El monocatión o dicatión metálico utilizado en la presente invención es preferentemente calcio, magnesio, potasio o sodio. El agente activo es preferentemente caprilato sódico, caprato sódico, caprilato cálcico o caprato cálcico.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Ejemplos Estudios de quimioprotección: Protocolo de inducción in vivo de la proliferación o protección de las células inmunitarias
Se inmunosuprimieron ratones C57/BL/6 hembra, de entre 6 y 8 semanas mediante tratamiento con entre 100 y 200 mg de ciclofosfamida (CY) administrada intravenosamente el día 0. Con el fin de examinar el efecto inmunoprotector de MCT u otros compuestos, los ratones se pre trataron oralmente en los días -3, -2 y -1, o se trataron intravenosamente el día 0 con el compuesto de ensayo. Los ratones se sacrificaron el día + 5 mediante punción cardiaca y dislocación cervical.
Se prepararon suspensiones celulares del timo, bazo y médula ósea tal como sigue: se trituraron los tejidos en tampón PBS y los eritrocitos contaminantes se rompieron en tampón ACK (155 mM NH_{4}Cl, 12 mM NaHCO_{3}, 0,1 mM EDTA, pH 7,3) durante 5 minutos; a continuación se recogieron las células mediante centrifugación y se lavaron 3 veces en PBS y se resuspendieron en medio de cultivo de tejidos. Las células se contaron en un hemocitómetro.
Ejemplo 1
El efecto del caproato sódico en la inducción de la proliferación de las células inmunes o su protección se ensayó mediante el protocolo de inducción descrito anteriormente. El caproato sódico (6,25 \muM) tuvo una actividad débil (no significativa) sobre las cuentas en la médula ósea y del bazo de ratones CY-inmunodeprimidos (Tabla 1).
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TABLA 1
1 
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Ejemplo 2
El efecto del caprilato sódico y del caproato sódico sobre la inducción in vivo de la proliferación de las células inmunes o su protección se ensayó mediante el protocolo de inducción descrito anteriormente. Se observó un incremento significativo en la proliferación y protección del número de células con el pre-tratamiento de caprilato sódico y caproato sódico en ratones tratados con CY, comprendido entre aproximadamente 24 x 10^{6} (CY) y 30 x 10^{6} (CY + 3% caprilato sódico) o 35 x 10^{6} (CY + 3% caproato sódico).
Ejemplo 3
Se realizaron estudios de quimioprotección tal como se describió anteriormente en el protocolo de inducción anterior, excepto que los ratones fueron (post) tratados con 12,5 \muM caprilato sódico o caproato sódico por os los días 1, 2, 3 y 4. Se observó un incremento significativo en el número de células de médula ósea con el postratamiento (Tabla 2).
TABLA 2
2
Estudios de quimioprotección: Protocolo de inmunofenotipaje
Se trataron previamente hembras de entre 6 y 8 semanas de edad, C57BL/6 los días -3, -2 y -1 per os, o intravenosamente el día 0 con múltiples concentraciones del compuesto de ensayo. El inmunofenotipaje se realizó también en animales inmunodeprimidos.
La inmunodepresión se logró mediante 200 mg/kg de ciclofosfamida (CY) inoculada i.v. el día 0. Los ratones se sacrificaron el día 5 mediante punción cardiaca. La sangre y los bazos se recogieron y se prepararon suspensiones de células y se rompieron los eritrocitos en tampón ACK (155 mM, NH_{4}Cl, 12 mM NaHCO_{3}, 0,1 mM EDTA, pH 7,3) durante 5 minutos. Las células se lavaron 3 veces en PBS, pH 7,4 y se resuspendieron en medio de cultivo de tejidos. A continuación, se incubaron las células en hielo durante 45 minutos con isotiocianato de fluoresceína (FITC) o con un marcador de la superficie celular conjugado a phycoerytrin (PE) según las recomendaciones del proveedor (Gibco/BRL, Cedarlane, Boehringer Mannheim). A continuación, las células se lavaron en PBS, se fijaron en 1% paraformaldehído y se analizaron en un citómetro de flujo Coulter XL. El análisis de los subconjuntos de células se realizó mediante la determinación de los siguientes marcadores estándar de la superficie celular: TCR (receptor de células T), CD4 (T ayudante), CD8 (T citotóxica/supresora), CD11b (macrófago), NK (células NK) y Lys5 (células B).
Las células se tiñeron mediante una incubación de 45 minutos en FITC o marcador de superficie celular conjugado a PE según las recomendaciones del proveedor. A continuación las células se lavaron en PBS, se fijaron con paraformaldehído y se analizaron mediante un citómetro de flujo Coulter XL. El análisis de los subconjuntos de células se realizó mediante la determinación de los siguientes marcadores de superficie estándar: CD34 (células progenitoras hematopoyéticas), CD41 (plaquetas, megacariocitos), CD13 (células progenitoras mielomonocíticas, mielocitos, promonocitos) y CD38 (células progenitoras linfoides, pro-B, pre-B).
Ejemplo 4
El inmunofenotipaje de caproato sódico se realizó siguiendo el protocolo de inmunofenotipaje descrito anteriormente. El caproato sódico 6,25 \muM incrementó significativamente el porcentaje relativo de LY5-TCT en la sangre, desde 40,91 "8,84 mediante la utilización de CY solamente hasta 52,43" 10,16 (p = 0,063, débil).
Ejemplo 5
El efecto del caprilato sódico y del caprato sódico sobre el inmunotipaje de la médula ósea se valoró mediante el protocolo descrito anteriormente. El tratamiento con ciclofosfamida indujo un incremento significativo en todos los subconjuntos estudiados (CD34+, CD13+, CD41+ y CD38+). La adición de caprilato sódico o caprato sódico amplificó el número del linaje CD31+ que son células progenitoras mielo monocíticas y promonocitos. Este incremento en el porcentaje relativo de CD13+ es significativo en comparación con la ciclofosfamida solamente. Los resultados demuestran claramente que las sales de sodio inducen un incremento significativo en el número de células de la médula ósea y además incrementan el porcentaje relativo de precursores de las células fagocíticas (PMN y monocitos). Esto puede resultar en una recuperación mejor del tratamiento citotóxico o en la protección contra los agentes infecciosos (Tabla 3).
TABLA 3
3

Claims (9)

1. Utilización de un compuesto en la producción de un medicamento destinado al tratamiento de un estado seleccionado de entre mielosupresión, heridas, transplante de médula ósea y neutropenia, en el que el compuesto es una sal de fórmula
(R_{1}-CO-O)_{n}M
en el que R_{1} es C_{7-11} alquilo y M es un monocatión metálico (n = 1) o dicatión (n = 2).
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que M es un catión de calcio, magnesio, potasio o sodio.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto es caprilato sódico, caprato sódico, caprilato cálcico o caprato cálcico.
4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que M es un monocatión.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto es caprato sódico.
6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el estado es neutropenia inducida por un fármaco o neutropenia producida por una enfermedad hematológica, por una deficiencia nutricional, por una infección o por radioterapia.
7. Producto que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y factor estimulante de colonias humano, para su utilización simultánea o por separado en el tratamiento de un estado según la reivindicación 1 ó 6.
8. Producto según la reivindicación 7, en el que el factor es G-CSF o GM-CSF.
9. Composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 e interleucina 15.
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