CZ305273B6 - Mastné kyseliny jako faktory aktivace a přežití neutrofilů - Google Patents

Mastné kyseliny jako faktory aktivace a přežití neutrofilů Download PDF

Info

Publication number
CZ305273B6
CZ305273B6 CZ2003-2685A CZ20032685A CZ305273B6 CZ 305273 B6 CZ305273 B6 CZ 305273B6 CZ 20032685 A CZ20032685 A CZ 20032685A CZ 305273 B6 CZ305273 B6 CZ 305273B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mct
compound
effect
cells
sodium
Prior art date
Application number
CZ2003-2685A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032685A3 (cs
Inventor
Lyne Gagnon
Jean Barabe
Pierre Laurin
Christopher Penney
Boulos Zacharie
Original Assignee
Prometic Biosciences Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prometic Biosciences Inc. filed Critical Prometic Biosciences Inc.
Publication of CZ20032685A3 publication Critical patent/CZ20032685A3/cs
Publication of CZ305273B6 publication Critical patent/CZ305273B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2086—IL-13 to IL-16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
    • C11C3/00—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom
    • C11C3/003—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fatty acids with alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
    • C11C3/00—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom
    • C11C3/02—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fatty acids with glycerol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Použití kovových solí mastných kyselin pro výrobu léčiva k léčbě stavu vybraného z myelosuprese, poranění, transplantace kostní dřeně a neutropenie.

Description

Vynález se týká prevence a/nebo léčby neutropenie. Tato prevence a léčba zahrnuje léčbu neutropenie, jež je spojena s použitím chemoterapie a radioterapie, dále léčbu neutropenie, jejíž původ je v infekcích, hematologických onemocněních a podvýživě. Vynález se dále obecně týká snižování toxicity léčiv a zvyšování jejich účinností. Vynález se zejména týká použití středně dlouhých mastných kyselin, jako například kyselina kaprinová, kyselina kaprylová nebo jejich solí nebo triglyceridů nebo jejich mono- nebo diglyceridů nebo jiných jejich analogů jako neutrofilních faktorů přežití a aktivačních faktorů nebo faktorů proliferace kmenových buněk kostní dřeně.
Dosavadní stav techniky
Chemoterapie používá cytotoxická činidla jako například, ale není omezeno na, cyklofosfamid, doxorubicin, daunorubicin, vinblastin, vinkristin, bleomycin, etoposid, topotekan, irinotekan, taxoter, taxol, 5-fluorouracil, metotrexát, gemcitabin, karboplatin nebo chlorambucil, pro ničení karcinogenních buněk a tumorů. Tato činidla jsou však nespecifická a zejména ve vysokých dávkách toxická pro normální a rychle se dělící buňky. To vede často k různým vedlejším účinkům u pacientů, kteří podstupují chemoterapii a radiopteraii. Jedním z vedlešjších účinků je myelosuprese, závažné snížení tovrby krevních buněk v kostní dřeni. Je pro něj charakteristická leukopenie, neutropenie a trombocytopenie. Závažná chronická neutropenie (idiopatická, cyklická a kongenitální) je také charakterizována selektivním úbytkem cirkulujících neutrofilů a zvýšením vnímavosti k bakteriálním infekcím.
Základem léčby rakoviny chemoterapeutickými léčivy je kombinace mechanismu cytotoxicity a mechanismu selekce rychle proliferujících tumorových buněk. Chemoterapeutická léčiva jsou však zřídka selektivní. Cytotoxicita chemoterapeutických činidel limituje podávané dávky, ovlivňuje léčebné cykly a vážně ohrožuje kvalitu života onkologického pacienta.
Ačkoli ostatní normální tkáně mohou být také nepříznivě ovlivněny, kostní dřeň je obzvláště citlivá k proliferačně specifické léčbě, jako například chemoterapie nebo radioterapie. Akutní a chronická intoxikace kostní dřeně je častým vedlejším účinkem terapií rakoviny a vede ke snížení počtu krevních tělísek v krvi a anémii, leukopenii, neutropenii, agranulocytóze a trmbocytopenii. Jednou z příčin takového účinkuje snížení množství hematopoetických buněk (například pluripotentních kmenových buněk a dalších progen borových buněk) způsobené jak letálním účinkem cytotoxických činidel, tak ozařováním těchto buněk a diferenciací kmenových buněk, která je vyvolána zpětnovazebným mechanizmem, který je nastartován ztrátou zralejších částí kostní dřeně. Dalším důvodem je snížení schopnosti kmenových buněk obnovovat se, kteráje také spojena jak s přímými (mutace) tak nepřímými (stárnutí populace kmenových buněk) účinky. (Tubiana, M., a kol., Radiotherapy a Oncology 29:1-17, 1993). Léčení rakoviny tak často vede ke snížení počtu polymorfonukleámích neutrofilů (PMN) nebo neutropenii. PMN jsou prvním obranným mechanismem organismu proti invazním patogenům a hrají podstatnou roli při akutní infekci, jejich primární funkcí je fagocytóza a likvidace infekčních činidel. Aby mohly splnit tuto úlohu, opouštějí PMN v odpověď na chemotaktické faktory krevní oběh a vstupují do napadené oblasti, kde se uplatní jejich biologická funkce. V organismu, který vykazuje normální množství krevních buněk, tvoří neutrofily přibližně 60 % celkového množství leukocytů. (SI Units Conversion Guide, 66-67 (1992), New England Journal of Medicine Books). Ovšem až třetina pacientů, kteří jsou léčeni na rakovinu chemoterapií, může trpět neutropenii. Normální průměrné množství neutrofilů u zdravého dospělého lidského jedince je řádově 4400 buněk/μΐ, s rozsahem 1800-7700 buněk/μΐ. Množství 1000 buněk/μΐ až 500 buněk/μΐ znamená mírnou neutropenii a množství 500 buněk/μΐ nebo menší znamená závažnou neutropenii. Pacienti v myelosupresivním
- 1 CZ 305273 B6 stavu jsou náchylní k infekci a často trpí poruchami srážlivosti krve, což vyžaduje hospitalizaci. Nedostatek neutrofilů a krevních destiček je hlavní příčinou chorob a úmrtnosti, které provázejí léčení rakoviny a přispívá k vysoké ceně léčby rakoviny. Za výše zmíněných podmínek může být použití jakýchkoli činidel, která umožňují zastavit apoptózu neutrofilů nebo stimulují aktivaci a mobilizaci neutrofilů, terapeuticky cenné. Snaha obnovit pacientův imunitní systém po chemoterapii zahrnuje použití růstových faktorů krvetvorby pro stimulaci zbývajících kmenových buněk k proliferaci a diferenciaci, což vede k vytvoření zralých buněk bojujících s infekcí.
Při transplantaci kostní dřeně byl také využit jev, známý jako „mobilizace“ pro získání většího množství kmenových/progenitorových buněk z periferní krve. Tato metoda se dnes používá pro autologní nebo alogenní transplantace kostní dřeně. Růstové faktory se používají pro zvýšení množství periferních progenitorových kmenových buněk, které mají být získány před myeloablační terapií a infuzí progenitorových kmenových buněk.
Terapie následující po transplantaci kostní dřeně může také zahrnovat léčbu neutropenie. Takové terapie však vyžadují 10 až 15 dní léčby, kdy jsou pacienti citliví k infekci. Činidla schopná stimulovat kmenové buňky kostní dřeně mohou usnadnit a urychlit začlenění kmenových buněk a tak zkrátit neutropenické období, které následuje po transplantaci kostní dřeně.
Ačkoli růstové faktory krvetvorby, jako například granulocyt-makrofág kolonie stimulující faktor (GM-CSF) a granulocyt kolonie stimulující faktor (G-CSF), se mohou v takových případech uplatnit, jejich použití je nákladné, protože musí být vyrobeny rekombinantní technologií. Taková post-terapeutická podpůrná léčba není nezbytná v případě, že je pacient „chemicky chráněn“ proti snížení imunity.
Je proto zapotřebí získat nové kompozice a způsoby snižování nežádoucích vedlejších účinků myelosupresivních stavů způsobených chemoterapií a radioterapií.
Podstata vynálezu
Stávající vynález vychází z poznatku, že určité soli jsou činidla chemické ochrany. Podle stávajícího vynálezu, sloučenina je použita pro výrobu léčiva k léčbě stavu vybraného z myelosuprese, poranění, transplantace kostní dřeně a neuropenie, kde sloučenina je sůl vzorce (Ri-CO-O)nM kde Ri je C7-C11 alkyl a M je kovový monokation (n=l) nebo dikation (n=2), s výhodou je M kation vápníku, hořčíku, draslíku nebo sodíku.
Dalším provedením podle vynálezu je použití sloučeniny, kde sloučenina je s výhodou kaprylát sodný, kaprinát sodný, kaprylát vápenatý, kaprinát vápenatý.
Ještě dalším provedením podle vynálezu je použití sloučeniny, kde M je monokation, s výhodou je sloučneinou kaprinát sodný.
Stávající vynález poskytuje prostředky pro léčbu myelosupresivních účinků chemoterapie a radioterapie a ještě jiných stavů, ve kterých stimulace hematopoetického systému může být teapeutickou hodnotou jako takovou, ale není to omezeno na transplantaci kostní dřeně a chronické neutropenii, stejně tak i neutropenii vyplývající z infekcí, hematologických onemocnění, radioterapie a nedostatečné výživy. To napomáhá hematopoietickému systému čelícímu myelosupresi, přičemž dochází k vyššímu neutrofilního přežití a aktivace, u pacientů, kteří podstupují takovouto léčbu.
. ? CZ 305273 B6
Ještě dalším provedením vynálezu je přípravek obsahující sloučeninu podle vynálezu a lidský, kolonie stimulující faktor, pro současné nebo oddělené použití k léčbě stavů, jak jsou definovány výše. S výhodou je faktorem G-CSF nebo GM-CSF.
Ještě dalším provedením vynálezu je kompozice obsahující sloučeninu podle vynálezu a interleukin 15.
Vysoké dávky chemoterapie a radioterapie ničí hematopoetické buňky v kostní dřeni, což způsobí pacientovi závažný pokles množství neutrofilů a krevních destiček. Po takové léčbě musí pacient strávit několik týdnů na jednotce intenzivní péče, aby byl ochráněn před infekcí a horečkou, jež může být způsobena neutropenií. Trombocytopenie vede k pomalejšímu srážení krve a krvácivým poruchám, což vyžaduje transfuzi krevních destiček. Myelosuprese je faktor, který limituje dávkování při léčbě rakoviny a nedostatek neutrofilů a krevních destiček je hlavní příčinou morbidity a mortality po takové léčbě rakoviny.
Při transplantaci kostní dřeně mohou být použity dva přístupy. Před transplantací může stimulace kostní dřeně zvýšit množství periferních progenitorových kmenových buněk. Čerstvě transplantovaná kostní dřeň však neobsahuje dostatek dospělých neutrofilů nebo intermediálních neutrofilů pro obnovení pacientova imunitního systému. Pacient se tedy ocitá na určité období ve stavu snížené obranyschopnosti proti infekci a pomalejšího srážení krve. Terapie zahrnující stimulaci a aktivaci neutrofilů urychluje zotavování po transplantaci kostní dřeně snižováním neutropenie a trombocytopenie.
Když se použije v chemoterapii a radioterapii, kompozice obsahující sůl se podá před, během a/nebo po léčbě, aby se zkrátilo neutropenické okno a zrychlilo se doplnění hematopoietického systému. Dále je možné použít kombinaci solí v řadě bodů, které se týkají léčby chemoterapie a radioterapie. Případně je možné podat kombinaci simultánně; před, během a/nebo po léčbě chemoterapií a radioterapií. Při těžké neutopeniise použije kompozice obsahující sůl, jako terapeutické činidlo. Při transplantaci kostní dřeně se použije sůl, aby se zvýšil počet periferních kmenových buněk dostupných pro transplantaci po ablační radioterapii nebo chemoterapii. Po transplantaci kostní dřeně může být také použita sůl, aby se stimulovaly kmenové buňky kostní dřeně, tedy aby se zkrátila doba zotavení z neutropenie.
Vynález je proto užitečný ke stimulaci hematopoiézy k léčbě myelosuprese, která vzniká při chemoterapii nebo radioterapii; chronické a přechodné neutropenie; neutropenie vyvolání lékem; a neutropenie, kteá vzniká při hematologickém onemocnění, nedostatečné výživy, infekci a radioterapie. Přechodná neutropenie může vyvstat vlivem stresu z důvodu přepravy zvířete nebo cestování lidí či zvířat. Použití podle vynálezu je prospěšné při stimulaci hematopoiézy k léčbě poranění u pacienta a aby přivodila mobilizaci neutrofilů k usnadnění transplantace kostní dřeně u pacienta.
Jak je zde použit pojem „kompozice obsahující sůl“, který se týká kompozice obsahující uvedenou aktivní složku jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
Jak je zde použit pojem „farmaceuticky přijatelný nosič“, který se týká složky, která nepřekáží fyziologickým účinkům soli a která není toxická pro savce, včetně člověka.
Kompozice pro použití podle stávajícího vynálezu připravena za použití soli a farmaceuticky přijatelných nosičů postupy, které jsou odborníku v dané oblasti známy (Merck Index, Merck&Co., Rahway, NJ). Tyto kompzice obsahují, ale nejsou omezeny na kapaliny, oleje, emulze, aerosoli, inhalační prostředky, tobolky, pilulky, náplasti a čípky.
Všechny postupy zahrnují krok vnesení aktivní složky(žek) do spojení s nosičem, který sestává z jedné nebo více složek.
- 3 CZ 305273 B6
Zde používaný pojem „chemoterapie“ znamená proces zabíjení proliferujících buněk s použitím toxických činidel. Slovní spojení „během chemoterapie“ znamená v období, po které trvá účinek podávaného cytotoxického činidla. Naopak slovním spojením „po skončení chemoterapie“ jsou míněny všechny situace, kdy je kompozice podávána po podání cytotoxického činidla bez ohledu na jakékoli předchozí podávání stejného činidla a dále bez ohledu na přetrvávání účinku podaného cytotoxického činidla.
Je-li způsob podle vynálezu aplikován na chemoterapii, kyselina kaprinová nebo kyseliina kaprylová nebo jejich soli nebo triglyceridy nebo mono- nebo diglyceridy nebo jiné jejich analogy nebo MCT kompozice mohou být podávány před, v průběhu a po skončení chemoterapie, (tj. před, v průběhu nebo po skončení podávání cytotoxického činidla).
„Cytotoxickým činidlem“ je míněno činidlo, které zabíjí vysoce proliferujcí buňky, jako jsou například tumorové buňky nebo hematopoetické buňky. Příklady cytotoxických činidel, která mohou být použita v provedení vynálezu, zahrnují, ale nejsou omezeny na: cyklofosfamid, doxorubicin, daunorubicin, vinblastin, vinkristin, bleomycin, etoposid, topotekan, irinotekan, taxoter, taxol, 5-fluorouracil, metotrexát, gemcitabin, cisplatina, karboplatína nebo chlorambucil a agonista kterékoli z dříve uvedených sloučenin. Cytotoxická činidla mohou také být antivirová činidla, jako například AZT (tj., 3'-azido-3'-deoxytymidin) nebo 3TC/lamivudin (tj. 3—tiacytidin). Zde používaný pojem „leukopenie“ znamená abnormální snížení množství leukocytů v krvi.
Zde používaný pojem „neutropenie“ znamená přítomnost abnormálně malého množství neutrofilů v krvi.
V jednom způsobu provedení je farmaceutická kompozice s výhodou ve formě jakékoli kompozice pro orální, podjazykové podávání nebo inhalaci (nosní sprej), intravenózní, intramuskulámí, podkožní podávání, vhodné pro použití v léčbě neutropenie, trombocytopenie nebo jako faktoru přežití a aktivace neutrofilů.
Množství kompozice podle vynálezu, které je zapotřebí pro použití v léčbě, se mění v závislosti na způsobu podávání, povahou onemocnění, které má být léčeno, věkem a kondicí pacienta a závisí na posouzení ošetřujícího lékaře. Potřebná dávka může být podána najednou nebo rozdělena do dávek podávaných ve vhodných intervalech, například dvakrát, třikrát čtyřikrát nebo vícekrát denně.
I když je možné, pro použití v léčbě, podávat sůl jako surovou chemikálii, je výhodné podávat aktivní složku ve formě farmaceutické formulace.
Podle výhodného provedení vynálezu je množství podávané aktivní složky takové, že koncentrace v krvi (volné a/nebo vázané na sérový albumin) je větší než 1 μΜ. Ve zvláště výhodném provedení je koncentrace v krvi větší než 1 mM.
Podle ještě dalšího provedení vynálezu je farmaceutická kompozice ve formě, která je vhodná pro podávání orální (včetně podjazykového) nebo parenterální (včetně intramuskulámího, podkožního, rektálního a intravenózního). Formulace může být, tam, kde je to vhdoné, rozdělena do malých dávkových jednotek a může být připravena kterýmkoliv postupem známým ve farmacii. Všechny postupy zahrnují krok spojení aktivní sloučeniny s kapalnými nosiči nebo jemně rozmělněnými pevnými nosiči nebo oběma a poté, je-li to zapotřebí, tvarování produktu do požadované formulace. Je-li to zapotřebí, může dříve zmíněná formulace upravena tak, aby se aktivní složka uvolňovala postupně.
Následující Příklady ilustrují vynález.
-4CZ 305273 B6
Příklady uskutečnění vynálezu
Studie chemické ochrany: in vivo indukce proliferace imunitních buněk nebo jejich ochrana pomocí MCT
U C57BL6 myších samic, 6 až 8 týdnů starých byla navozena snížená imunita pomocí 5fluoruracilu (5-FU) 80 mg nebo cyklofosfamidu (CY) 100 až 200 mg nebo taxoteru (TX) 12 mg, podaného intravenózně v den 0. Pro zjištění ochranného chemického účinku MCT nebo jiných sloučenin, byly myši předem pošetřeny orálním podáním dne -3, -2 a -1 nebo intravenózním podáním v den 0 testované sloučeniny. Myše se usmrtily dne +5 vpichem do srdce a dislokací krční páteře. Poté se připravily buněčné suspenze z thymu, sleziny a kostní dřeně, jak je uvedeno dále.
Tkáně se narušily v PBS pufru a kontaminované erytrocyty se lyžovaly v AKC pufru (155 mM NH4CI, 12 mM NaHCO3, 0,1 mM EDTA, pH 7,3) po dobu 5 minut. Buňky se získaly centrifugací a promytím třikrtá v PBS a resuspendovaly se v médiu tkáňové kultury. Buňky se sečetly na hematocytometru.
Výsledky ukazují, že středně dlouhý triglycerid (MCT) významně zvyšuje množství buněk v imunitních tkáních normálních zvířat a zvířat se sníženou imunitou ve srovnání se samotným nosičem, jak dokumentují následující tabulky a obrázky. V závislosti na pokusu a stavu imunity myši, mohou MCT zvýšit počet buněk kostní dřeně a/nebo sleziny a/nebo thymu.
Příklad 1
Účinek kapronanu sodného na in vivo indukci proliferace imunitních buněk nebo jejich ochranu se stanovil podle postupu uvedeného výše. Kapronan sodný (6,25 μΜ) má slabý (nevýznamný) účinek na množství buněk kostní dřeně a sleziny u myší s oslabenou imunitou pomocí CY (Tabulka 1).
Tabulka 1
kostní dřeň Slezina
#buněk (xlO6) P/kontrola P/CY #buněk (xlO6) P/kontrola P/CY
kontrola 48 ± 4,9 98 ± 24,2
CY 25 + 4,9 >0,0001 33 ±13,2 0,0018
CY + kapronan sodný 39 ± 17,9 0,2403 0,09 35 ± 10,6 0,0026 0,77
Příklad 2
Účinek kaprylátu sodného a kaprinanu sodného na in vivo indukci proliferace imunitních buněk nebo jejich ochranu se stanovil podle postupu uvedeného výše. Významné zvýšení proliferace nebo ochrany buněk kostní dřeně bylo pozorováno při preventivní léčbě kaprylátem sodným a
-5 CZ 305273 B6 kapronanem sodným u myší ošetřených CY od asi 24 χ 106 (CY) až 30 χ 106 (CY + 3% kaprylát sodný) nebo 35 χ 106 (CY+ 3% kapronan sodný).
Příklad 3
Studie účinku chemické ochrany byly provedeny podle popisu uvedeného výše, ale myši se následně léčily 12,5 μΜ kaprylátem sodným, kapronanem sodným podávanými orálně až dne 1, 2, 3 nebo 4. Významné zvýšení množství buněk kostní dřeně bylo pozorováno u následné léčby (tabulka 2).
Tabulka 2
kostní dřeň slezina
#buněk (x 106) P/kontrola P/CY #buněk (xlO6) P/kontrola P/CY
Kontrola 52 ±6,17 110 ±29,3
CY 19 ±4,99 >0,0001 30 ±9,5 0,0007
CY+ kaprylát sodný 26 ± 5,33 >0,0001 0,0455 36 ± 12,5 0,0009 0,394
CY + kapronan sodný 29 ± 4,45 0,0001 0,0140 28 ± 6,3 0,0007 0,696
Studie účinku chemické ochrany: imunofenotypový postup
C57BL/6 myší samice 6 až 8 týdnů staré se předem léčily ve dnech -3, -2 a -1 orálně, nebo dne 0 intravenózně, různými koncentracemi testované sloučeniny. Imunofenotypový postup se provedl také na zvířatech se sníženou imunitou. Imunosuprese bylo dosaženo 200 mg/kg cyklofosfamidu (CY) naočkovaného intravenózně dne 0. Myši byly usmrceny pátého dne vpichem do srdce. Odebrala se krev a slezina, připravila se buněčná suspenze a erytrocyty se lyžovaly v ACK pufru (155 mM NH4C1, 12 mM NaHCO3, 0,1 mM EDTA, pH 7,3) po dobu 5 minut. Buňky se promyly třikrát PBS, pH 7,4 a resuspendovaly se v médiu tkáňové kultury. Buňky se poté inkubovaly po dobu 45 minut na ledu s fluoresceinizothiokyanátem (FITC) nebo fykoerytrinem (PE) konjugovaným markrem buněčného povrchu podél návodu výrobce (Gibco/BRL, Cedarlane, Boehrínger Mannheim). Buňky se poté promyly PBS, zafixovaly 1% paraformaldehydem a analyzovaly Coulter XL průtokovým cytometrem. Analýza buněčných podskupin se provedla určením standardních markérů buněčného povrchu, které byly následující: TCR (T-buněčný receptor), CD4 (T helper). CD8 (T cytotoxický/supresor), CD1 lb (makrofág), NK (NK buňky) a Ly5 (B-buňky).
Buňky se obarvily 45 minutovou inkubací FITC nebo PE konjugovaným markérem buněčného povrchu podél návodu výrobce. Buňky se poté promyly PBS, zafixovaly 1 % paraformaldehydem a analyzovaly Coulter XL průtokovým cytometrem. Analýza buněčných podskupin se provedla určením standardních markérů buněčného povrchu, které byly následující: CD34 (hematopoetické progenitorové buňky), CD41 (destičky, megakaryocyty), CD 13 (myelomonocytické kmenové buňky, myelocyty, promonocyty) a CD38 (lymfoidní kmenové buňky, pro-B, pre-B).
-6CZ 305273 B6
Příklad 4
Imunofenotypizace kapronanu sodného se provedla podle imunofenotypového postupu uvedeného výše. 6,25 μΜ kapronan sodný významně zvýšil relativní procentu LY5-TCT- ne krev, z 40,41 8,84 za použití CY samotnéh ona 52,43 10,16 (p = 0,063, týden).
Příklad 5 Studie účinku chemické ochrany: imunofenotypový test kostní dřeně
Účinek MCT, kaprylátu sodného, kaprinanu sodného na imunofenotypovou analýzu kostní dřeně byl testován podle postupu uvedeného výše. Při použití cyklofosfamidu je zaznamenáno významné zvýšení ve všech testovaných podskupinách (CD34+; CD13+, CD4+ a CD38+). Přídavek kaprylátu sodného nebo kaprinanu sodného zvyšuje množství buněk v linii CD13+, což jsou myelomonocytické kmenové buňky, myelocyty a promonocyty. Toto zvýšení relativního procenta vCD13+je významné ve srovnání s cyklofosfamidem samotným. Výsledky jasně ukazují na to, že sodné soli indukují významné zvýšení množství buněk kostní dřeně (jak ukazují předcházející příklady) a dále zvyšují relativní procento prekurzoru fagocytujících buněk (PMN a monocyty). To může být příčinou lepšího zotavování z cytotoxické léčby nebo ochránit organismus proti infekčním činidlům (tabulka 3).
Tabulka 3
Účinek MCT, kaprylátu sodného, kaprinanu sodného na imunofenotypovou analýzu kostní dřeně u myší, kterým byla snížena imunita cyklofosfamidem (CY, 200 mg/kg).
% buněk CD34+ CD 13+ CD41± CD38+
Kontrola 1,1 ±0,3 0,8 ± 0,2 1,6 ±0,2 29,8 ± 6,5
cyklofosfamid (CY) 10 ± 1,0 3,2 ± 0,5 4,2 ±0,6 39,6 ±13,6
CY + kaprylát sodný 11,2 ±1,3 4,9 ± 1,2 p < 0,017 4,6 ±1,3 36 + 9,7
CY + kaprinan sodný 9,1 ±3,1 4,7 ± 1,7 p < 0,06 3,7 ±0,7 44,3 ±22,8
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1. Použití sloučeniny pro výrobu léčiva k léčbě stavu vybraného z myelosuprese, poranění, transplantace kostní dřeně a neuropenie, kde sloučenina je sůl vzorce (Ri-CO-O)nM kde R] je C7-C1, alkyl a M je kovový monokation (n=l) nebo dikation (n-2).
2. Použití podle nároku 1, kde M je kation vápníku, hořčíku, draslíku nebo sodíku.
3. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kaprylát sodný, kaprinát sodný, kaprylát vápenatý, kaprinát vápenatý.
4. Použití podle kteréhokoliv z předcházejícího nároku, kde M je monokation.
-7CZ 305273 B6
5. Použití podle nároku 1, kde sloučenina je kaprinát sodný.
6. Použití podle kteréhokoliv z předcházejícího nároku, kde stavem je neuropenie vyvolaná léčivem nebo neuropenie vznikající z hematologických chorob, z nedostatečné výživy, z infekcí
5 nebo radioterapie.
7. Produkt pro simultánní nebo separované použití k léčbě stavů jak jsou definovány v nároku laž6, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 5 a lidský faktor stimulující kolonie.
o
8. Produkt podle nároku 7, kde faktor je G-CSF nebo GM-CSF.
9. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, jakje definovaná v kterémkoliv z nároků 1 až 5 a interleukin 15.
7 výkresů
-8CZ 305273 B6
Zvýšení fagocytózy lidských neutrofilů pomocí MCT
0Π kontrola B 2.5% MCT §5% MCT
Pokusy
Obrázek 2
-9CZ 305273 B6
Účinek doxorubicinu na apoptózu neutrofilů
Obrázek 3A
Obrázek 3B
- 10CZ 305273 B6
Účinek MCT na doxorubicinem indukovanou apoptózu neutrofilů 40-,
33 kontrola DOXÍO^M
HDox + MCT (24 mM) Dox + MCT (12 mM) Dox + MCT(6mM) SlDox + MCT (3 mM)
Doba inkubace
Odpověď MCT v závislosti na čase byla vyhodnocena v čase 0,30min, 1h, 2h a 4h po doxorubicinem indukované(5*10‘5M) apoptóze (doba inkubace 0).
Obrázek 4A
60,00-,
Doba inkubace
Obrázek 4B
Obrázek 5
Obrázek 6
Účinek MCT na množství buněk sleziny u zvířat se sníženou imunitou
P <04)036
Obrázek 7
- 12CZ 305273 B6
Účinnek MCT a GM-CSF na váhu thymu u normálních myší
Obrázek 8
- 13 CZ 305273 B6
Účinek chemické ochrany a protinádorový účinek MCT v kombinaci s
CZ2003-2685A 2001-04-18 2002-04-18 Mastné kyseliny jako faktory aktivace a přežití neutrofilů CZ305273B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28445801P 2001-04-18 2001-04-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032685A3 CZ20032685A3 (cs) 2004-06-16
CZ305273B6 true CZ305273B6 (cs) 2015-07-15

Family

ID=23090294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-2685A CZ305273B6 (cs) 2001-04-18 2002-04-18 Mastné kyseliny jako faktory aktivace a přežití neutrofilů

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7745488B2 (cs)
EP (2) EP1385498B1 (cs)
JP (3) JP5026655B2 (cs)
KR (1) KR20030096323A (cs)
CN (1) CN1633286A (cs)
AP (1) AP1740A (cs)
AU (2) AU2002308456B2 (cs)
BG (1) BG66418B1 (cs)
BR (1) BR0208984A (cs)
CA (2) CA2444463C (cs)
CY (1) CY1107081T1 (cs)
CZ (1) CZ305273B6 (cs)
DE (1) DE60223670T2 (cs)
DK (2) DK1900364T3 (cs)
EA (1) EA007322B1 (cs)
EE (1) EE200300510A (cs)
ES (2) ES2439738T3 (cs)
HU (1) HUP0303817A3 (cs)
IL (3) IL158322A0 (cs)
MX (1) MXPA03009436A (cs)
NO (1) NO335105B1 (cs)
NZ (2) NZ528690A (cs)
OA (1) OA12506A (cs)
PL (2) PL223348B1 (cs)
PT (2) PT1385498E (cs)
SI (1) SI1385498T1 (cs)
SK (1) SK12772003A3 (cs)
TN (1) TNSN03089A1 (cs)
WO (1) WO2002083120A2 (cs)
ZA (1) ZA200307778B (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ528690A (en) 2001-04-18 2005-08-26 Prometic Biosciences Inc Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as neutrophil survival and activation factors
WO2004069237A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Prometic Biosciences Inc. Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as stimulators of erythropoiesis
KR101120813B1 (ko) 2003-07-25 2012-03-23 프로메틱 바이오사이언시즈 인코포레이티드 중-쇄 지방산 금속염의 제조 방법
JP2007532629A (ja) * 2004-04-15 2007-11-15 キアスマ， インコーポレイテッド 生物学的障壁を横切る透過を促進し得る組成物
US20070219131A1 (en) * 2004-04-15 2007-09-20 Ben-Sasson Shmuel A Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
JP2008511553A (ja) * 2004-09-03 2008-04-17 プロメティック バイオサイエンシズ インコーポレーテッド 免疫調節活性および化学防護活性を有する置換型プリニル誘導体ならびにその単独使用または中鎖長の脂肪酸もしくはグリセリドとの併用
US8071580B2 (en) * 2004-10-01 2011-12-06 Prometic Biosciences Inc. Medium-chain length fatty alcohols as stimulators of hematopoiesis
PT1804780E (pt) * 2004-10-01 2012-01-19 Prometic Biosciences Inc Álcoois gordos com comprimento médio da cadeia como estimuladores da hematopoiese
JP5179198B2 (ja) * 2005-02-28 2013-04-10 アルファベータ エイビー アミロイドベータ−ペプチドの凝集を低減する化合物
US9255249B2 (en) 2006-05-17 2016-02-09 Cognate Bioservices, Inc. Isolation and purification of hematopoietic stem cells from post-liposuction lipoaspirates
US8324277B2 (en) 2007-08-01 2012-12-04 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Nitrated-fatty acids modulation of type II diabetes
MX338513B (es) * 2007-11-02 2016-04-20 Prometic Pharma Smt Ltd Acidos grasos de longitud de cadena mediana y gliceridos como agentes de nefroprotección.
BRPI0821395A2 (pt) * 2007-12-19 2015-06-16 Prometic Biosciences Inc Triglicerídeos, sais e ácidos graxos de cadeia média em combinação com gemcitabina para tratamento de câncer pancreático
CA2729053A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Bruce A. Freeman Vinyl substituted fatty acids
US8686038B2 (en) * 2008-06-19 2014-04-01 The Univsersity of Utah Research Foundation Use of nitrated lipids for treatment of side effects of toxic medical therapies
US20140024713A1 (en) 2008-06-19 2014-01-23 University Of Utah Research Foundation Use of nitrated lipids for treatment of side effects of toxic medical therapies
JP5623406B2 (ja) 2008-09-17 2014-11-12 キアズマ インコーポレイテッド 医薬組成物および関連する送達方法
EP2165713B1 (en) * 2008-09-19 2012-11-14 Nestec S.A. Whey and thymus function
EP2459189A4 (en) 2009-07-31 2013-01-16 Univ Pittsburgh FATTY ACIDS AS ANTI-INFLAMMATORY ACTIVE SUBSTANCES
WO2011041639A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Miller Raymond A Heteroatom containing substituted fatty acids
EP2394636B1 (en) * 2010-05-28 2014-03-19 Novagali Pharma S.A. Method for treating retinal conditions using an intraocular tamponade
WO2013028501A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 The University Of Utah Research Foundation Combination therapy with nitrated lipids and inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system
TWI572352B (zh) * 2012-03-01 2017-03-01 波麥堤克藥學Ｓｍｔ有限公司 用於製備具中鏈長度之脂肪酸的三酸甘油酯之方法
WO2013169355A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Paringenix, Inc. Treatment of myelosuppression
US20160199338A1 (en) 2013-08-19 2016-07-14 Enzychem Lifesciences Corporation Compositions containing monoacetyldiacylglycerol compound as an active ingredient for preventing or treating rheumatoid arthritis
CA2949096C (en) 2014-05-15 2019-04-30 Enzychem Lifesciences Corporation Methods for treating leukopenia and thrombocytopenia
WO2016126830A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Chiasma Inc. Method of treating diseases
US10052346B2 (en) 2015-02-17 2018-08-21 Cantex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of myelodysplastic syndromes with 2-O and,or 3-O desulfated heparinoids
SI3865484T1 (sl) 2015-07-07 2024-05-31 H. Lundbeck A/S Zaviralec pde9 z imidazo pirazinonsko hrbtenico za zdravljenje perifernih bolezni
SG10201913953UA (en) 2015-10-02 2020-03-30 Complexa Inc Prevention, treatment and reversal of disease using therapeutically effective amounts of activated fatty acids
US9808438B2 (en) 2015-11-09 2017-11-07 Enzychem Lifesciences Corporation Method for treating mucositis
CA3021660A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Receptor Life Sciences, Inc. Fast-acting plant-based medicinal compounds and nutritional supplements
SG11201810580PA (en) 2016-06-08 2018-12-28 Sunregen Healthcare Ag Lipids with odd number of carbon atoms and their use as pharmaceutical composition or nutritional supplement
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки
CN107382710B (zh) * 2017-08-19 2020-11-06 中国铁道科学研究院集团有限公司铁道建筑研究所 一种接枝抗氧剂分子的多元醇
WO2019052629A1 (en) * 2017-09-12 2019-03-21 Sunregen Healthcare Ag LIPIDS HAVING AN IMPERATIVE NUMBER OF CARBON ATOMS AND THEIR USE AS A PHARMACEUTICAL COMPOSITION OR FOOD SUPPLEMENT
KR20200066319A (ko) * 2017-10-05 2020-06-09 리셉터 홀딩스, 인크. 개선된 생체이용률을 갖는 약초 조성물
UY37920A (es) * 2017-10-05 2019-03-29 Receptor Life Sciences Inc Formulaciones cannabinoides sintéticas y a base de plantas de inicio rápido y acción prolongada
KR102054401B1 (ko) * 2018-03-26 2019-12-10 주식회사 엔지켐생명과학 1,2-디아실글리세롤 화합물, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 면역조절제
PT3801526T (pt) 2018-05-25 2024-03-26 Cardurion Pharmaceuticals Inc Formas mono-hidratas e cristalinas de 6-[(3s,4s)-4-metil- 1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-3-tetra-hidropiran- 4-il-7h-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
CN114556680B (zh) * 2019-10-31 2024-04-26 日本瑞翁株式会社 锂离子二次电池间隔件用功能层、带有锂离子二次电池间隔件用功能层的间隔件、锂离子二次电池、以及它们的制造方法
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods
EP4419096A1 (en) * 2021-10-18 2024-08-28 Enzychem Lifesciences Corporation Compositions and methods for treating mucositis
WO2023205196A1 (en) * 2022-04-21 2023-10-26 Merck Sharp & Dohme Llc Process for preparing agglomerated crystalline medium-chain fatty acid sodium salts

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989002275A1 (en) * 1987-09-03 1989-03-23 New England Deaconess Hospital Corporation Dietary supplement utilizing omega-3/medium chain triglyceride mixtures
WO1995030413A1 (fr) * 1994-05-10 1995-11-16 The Kitasato Institute Accelerateur de proliferation de cellules souches hematopoietiques
WO1999026640A1 (en) * 1997-11-20 1999-06-03 Bukwang Pharm. Ind. Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing extracts of cervus nippon antlers having growth-stimulating activities of hematopoietic stem cells and megakaryocytes
WO2001095914A1 (en) * 2000-06-14 2001-12-20 William Leslie Porter Lipids for modulating immune response

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2002A (en) * 1841-03-12 Tor and planter for plowing
US2003A (en) * 1841-03-12 Improvement in horizontal windivhlls
US2004A (en) * 1841-03-12 Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels
US2006A (en) * 1841-03-16 Clamp for crimping leather
US2008A (en) * 1841-03-18 Gas-lamp eok conducting gas pkom ah elevated buhner to one below it
US4528197A (en) * 1983-01-26 1985-07-09 Kabivitrum Ab Controlled triglyceride nutrition for hypercatabolic mammals
US4703062A (en) * 1984-01-16 1987-10-27 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Parenteral nutrition with medium and long chain triglycerides
US4816440A (en) * 1985-09-26 1989-03-28 Cetus Corporation Stable formulation of biologically active proteins for parenteral injection
US6060459A (en) * 1987-10-28 2000-05-09 Pro-Neuron, Inc. Enhancing blood cell count with oxypurine nucleosides
US5011852A (en) * 1988-07-25 1991-04-30 Applied Analytical Industries, Inc. Liquid oral pharmaceutical compositions of non-steroidal anti-inflammatory drugs
JPH02134326A (ja) * 1988-11-14 1990-05-23 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 高度侵襲用経腸栄養剤
JP3249147B2 (ja) * 1990-06-01 2002-01-21 キリン−アムジエン・インコーポレーテツド 生理活性蛋白含有経口製剤
WO1992014480A1 (en) * 1991-02-22 1992-09-03 Amgen Inc. Use of gm-csf and g-csf to promote accelerated wound healing
JP3132085B2 (ja) * 1991-09-06 2001-02-05 ウェルファイド株式会社 脂肪乳剤
JPH05163160A (ja) * 1991-12-13 1993-06-29 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 免疫低下に伴う感染症の予防及び治療用栄養剤
US5214035A (en) * 1992-04-16 1993-05-25 Hoechst-Roussel Agri-Vet Company Thixotropic formulations
US5308832A (en) * 1992-07-27 1994-05-03 Abbott Laboratories Nutritional product for persons having a neurological injury
US5318781A (en) * 1993-04-06 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
US20010003739A1 (en) * 1993-06-24 2001-06-14 Astrazeneca Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5631219A (en) * 1994-03-08 1997-05-20 Somatogen, Inc. Method of stimulating hematopoiesis with hemoglobin
US5470861A (en) * 1994-08-04 1995-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. Method of promoting hair growth
US5549905A (en) * 1994-10-18 1996-08-27 Clintec Nutrition Co. Enternal composition for pediatric patients
IT1275802B1 (it) 1994-11-03 1997-10-17 Hoffmann La Roche Composizione di interferone
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
US5733884A (en) * 1995-11-07 1998-03-31 Nestec Ltd. Enteral formulation designed for optimized wound healing
CZ161898A3 (cs) * 1995-11-28 1998-11-11 B. Braun Melsungen Ag Hydrolýzně optimalizované lipidové emulze a jejich použití
AUPN933396A0 (en) * 1996-04-17 1996-05-09 Pfizer Pty Limited Non-aqueuos oral-drench compositions containing avermectin compounds
US5851534A (en) * 1996-05-03 1998-12-22 Dynagen, Inc. Methods for prevention and/or treatment of neutropenia
JPH10265380A (ja) 1997-03-17 1998-10-06 Bristol Myers Squibb Co 抗ガン剤
US6017531A (en) * 1997-06-02 2000-01-25 W. R. Grace & Co. Hydrophilic composition containing protease produced by Vibrio
AU9221698A (en) 1997-09-04 1999-03-22 Biozone Laboratories, Inc. Oral liposomal delivery system
AU1416199A (en) * 1997-11-19 1999-06-07 Hercules Incorporated Fluidized polymer suspensions of cationic polysaccharides in emollients and use thereof in preparing personal care compositions
EP1062952B1 (en) 1998-03-11 2003-08-06 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. Bubbling enteric preparations
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6479540B1 (en) * 1999-09-27 2002-11-12 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Compositions of tocol-soluble therapeutics
US6835750B1 (en) * 2000-05-01 2004-12-28 Accera, Inc. Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II
DE60107846T3 (de) * 2000-06-20 2010-11-04 Nutrition Sciences Mittelkettige fettsäuren und deren verwendung als antimikrobielles mittel
US6967028B2 (en) * 2000-07-31 2005-11-22 Mainelab Prolonged release microspheres for injectable administration
IL142535A0 (en) 2001-04-11 2002-03-10 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammation
NZ528690A (en) 2001-04-18 2005-08-26 Prometic Biosciences Inc Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as neutrophil survival and activation factors
US20040052836A1 (en) 2002-09-13 2004-03-18 Li Luk Chiu Pharmaceutical compositions containing at least one stable liposphere having an improved shelf life
WO2004069237A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Prometic Biosciences Inc. Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as stimulators of erythropoiesis
US6725510B1 (en) * 2003-04-25 2004-04-27 Almetta Clyburn Inclining coffin
KR101120813B1 (ko) 2003-07-25 2012-03-23 프로메틱 바이오사이언시즈 인코포레이티드 중-쇄 지방산 금속염의 제조 방법
JP2008511553A (ja) * 2004-09-03 2008-04-17 プロメティック バイオサイエンシズ インコーポレーテッド 免疫調節活性および化学防護活性を有する置換型プリニル誘導体ならびにその単独使用または中鎖長の脂肪酸もしくはグリセリドとの併用
US8071580B2 (en) * 2004-10-01 2011-12-06 Prometic Biosciences Inc. Medium-chain length fatty alcohols as stimulators of hematopoiesis

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989002275A1 (en) * 1987-09-03 1989-03-23 New England Deaconess Hospital Corporation Dietary supplement utilizing omega-3/medium chain triglyceride mixtures
WO1995030413A1 (fr) * 1994-05-10 1995-11-16 The Kitasato Institute Accelerateur de proliferation de cellules souches hematopoietiques
WO1999026640A1 (en) * 1997-11-20 1999-06-03 Bukwang Pharm. Ind. Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing extracts of cervus nippon antlers having growth-stimulating activities of hematopoietic stem cells and megakaryocytes
WO2001095914A1 (en) * 2000-06-14 2001-12-20 William Leslie Porter Lipids for modulating immune response

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Systemtaic protection againstr radiation. II. Effect of protein and lipid constituents of diet" Radiation research 66 (2) s. 267-273 (1976) (abstrakt) *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2763637C (en) 2016-08-23
AU2002308456B2 (en) 2005-12-22
DE60223670T2 (de) 2008-03-06
NO20034644D0 (no) 2003-10-17
US8487001B2 (en) 2013-07-16
EE200300510A (et) 2004-02-16
JP2004525957A (ja) 2004-08-26
ES2295397T3 (es) 2008-04-16
DK1385498T3 (da) 2008-03-25
ES2439738T3 (es) 2014-01-24
US20100279959A1 (en) 2010-11-04
WO2002083120A3 (en) 2003-05-22
IL158322A0 (en) 2004-05-12
US7745488B2 (en) 2010-06-29
EA007322B1 (ru) 2006-08-25
PT1900364E (pt) 2013-12-19
CA2763637A1 (en) 2002-10-24
CZ20032685A3 (cs) 2004-06-16
BG66418B1 (bg) 2014-03-31
JP5026655B2 (ja) 2012-09-12
EP1385498A2 (en) 2004-02-04
TNSN03089A1 (en) 2005-12-23
AU2006201163A1 (en) 2006-04-13
NO20034644L (no) 2003-11-25
SK12772003A3 (sk) 2004-07-07
WO2002083120A2 (en) 2002-10-24
EP1900364B1 (en) 2013-09-25
EP1900364A2 (en) 2008-03-19
DK1900364T3 (da) 2014-01-13
AP2003002888A0 (en) 2003-12-31
EP1385498B1 (en) 2007-11-21
EP1900364A3 (en) 2009-09-23
MXPA03009436A (es) 2004-12-06
NZ528690A (en) 2005-08-26
JP5657879B2 (ja) 2015-01-21
BR0208984A (pt) 2004-06-29
JP6420089B2 (ja) 2018-11-07
IL195200A (en) 2011-11-30
PL223348B1 (pl) 2016-10-31
AP1740A (en) 2007-05-10
PL366435A1 (en) 2005-01-24
NO335105B1 (no) 2014-09-15
PL402948A1 (pl) 2013-05-13
EA200301131A1 (ru) 2004-04-29
AU2006201163B2 (en) 2006-10-05
HUP0303817A2 (hu) 2004-03-01
US20040147599A1 (en) 2004-07-29
CY1107081T1 (el) 2012-10-24
NZ541140A (en) 2006-11-30
HUP0303817A3 (en) 2009-10-28
ZA200307778B (en) 2004-04-21
IL195200A0 (en) 2009-08-03
SI1385498T1 (sl) 2008-04-30
PL222876B1 (pl) 2016-09-30
DE60223670D1 (de) 2008-01-03
IL158322A (en) 2011-09-27
JP2014231519A (ja) 2014-12-11
CA2444463A1 (en) 2002-10-24
BG108280A (bg) 2004-09-30
OA12506A (en) 2006-05-29
PT1385498E (pt) 2007-12-14
CA2444463C (en) 2012-03-20
CN1633286A (zh) 2005-06-29
KR20030096323A (ko) 2003-12-24
JP2010053135A (ja) 2010-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ305273B6 (cs) Mastné kyseliny jako faktory aktivace a přežití neutrofilů
EP1592416B1 (en) Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as stimulators of erythropoiesis
Gennari et al. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor improves survival in two models of gut-derived sepsis by improving gut barrier function and modulating bacterial clearance
JP6755865B2 (ja) 血球減少症の治療またはその持続時間の低減のためのホルボールエステル組成物およびその使用方法
JP4460220B2 (ja) オリゴヌクレオチド組成物、および細胞の分化を誘導するためのオリゴヌクレオチド組成物の使用
TW201121965A (en) Use of a quinolone derivative containing 7-(4-aminomethyl-3-oxime)pyrrolidine group that is capable of inducing granulocyte colony stimulating factor for treatment of neutropenia and recovery of hematopoiesis
JP4948414B2 (ja) 造血刺激剤としての中間鎖長脂肪アルコール

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220418