PL223348B1 - Zastosowanie karboksylanu - Google Patents

Zastosowanie karboksylanu

Info

Publication number
PL223348B1
PL223348B1 PL366435A PL36643502A PL223348B1 PL 223348 B1 PL223348 B1 PL 223348B1 PL 366435 A PL366435 A PL 366435A PL 36643502 A PL36643502 A PL 36643502A PL 223348 B1 PL223348 B1 PL 223348B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
use according
patient
neutropenia
medicament
manufacture
Prior art date
Application number
PL366435A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366435A1 (pl
Inventor
Lyne Gagnon
Jean Barabe
Pierre Laurin
Christopher Penney
Boulos Zacharie
Original Assignee
Prometic Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prometic Biosciences Inc filed Critical Prometic Biosciences Inc
Publication of PL366435A1 publication Critical patent/PL366435A1/pl
Publication of PL223348B1 publication Critical patent/PL223348B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2086—IL-13 to IL-16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
    • C11C3/00—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom
    • C11C3/003—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fatty acids with alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
    • C11C3/00—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom
    • C11C3/02—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fatty acids with glycerol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania karboksylanu, a mianowicie jako czynnika zwiększającego przeżycie i aktywację neutrofili lub czynnika proliferacji komórek macierzystych szpiku kostnego.
Chemioterapia dotyczy stosowania środków cytotoksycznych, takich jak, lecz nie wyłącznie, cyklofosfamid, doksorubicyna, daunorubicyna, winblastyna, winkrystyna, bleomycyna, etopozyd, topotekan, irinotekan, taksoter, taksol, 5-fluorouracyl, metotreksat, gemcytabina, cisplatyna, karboplatyna lub chlorambucil, w celu zniszczenia komórek i guzów nowotworowych. Jednakże środki te nie są spec yficzne i, szczególnie w dużych dawkach, są toksyczne dla normalnych i szybko dzielących się komórek. Prowadzi to często do występowania różnych działań ubocznych u pacjentów poddawanych chemioterapii i radioterapii. Jednym z takich działań ubocznych jest mielosupresja, czyli znaczne zmniejszenie wytwarzania komórek krwi w szpiku kostnym. Charakteryzuje ją leukopenia, neutropenia i trombocytopenia. Ciężką przewlekłą neutropenię (idiopatyczną, okresową i wrodzoną) także chara kteryzuje selektywne zmniejszenie liczby krążących neutrofili i zwiększoną podatność na zakażenia bakteryjne.
Istotą leczenia nowotworu z użyciem chemioterapeutyków jest połączenie mechanizmu cytotoksyczności z mechanizmem selektywności wobec szybko namnażających się komórek nowotworowych w porównaniu do komórek organizmu gospodarza. Jednakże rzadko się zdarza, aby leki chemioterapeutyczne wykazywały taką selektywność. Cytotoksyczność środków chemioterapeutycznych ogranicza podawane dawki leków, wpływa na cykle leczenia i w poważnym stopniu zagraża jakości życia pacjenta onkologicznego.
Chociaż inne prawidłowe tkanki mogą być także uszkadzane, szpik kostny jest szczególnie wrażliwy na sposoby leczenia specyficzne wobec proliferacji komórek, takie jak chemioterapia lub radioterapia. Ostre i przewlekłe uszkodzenie szpiku kostnego jest częstym działaniem ubocznym różnych sposobów leczenia przeciwnowotworowego; prowadzi do spadku mian komórek krwi i niedokrwistości, leukopenii, neutropenii, agranulocytozy i trombocytopenii. Jedną z przyczyn występowania tych efektów jest zmniejszenie liczby komórek hematopoetycznych (np. pluripotencjalnych komórek macierzystych i innych komórek progenitorowych) spowodowane zarówno zabójczym działaniem środków cytotoksycznych lub promieniowania na te komórki, jak i różnicowaniem komórek macierzystych, stymulowanym przez mechanizm ze sprzężeniem zwrotnym, zainicjowany ubytkiem bardziej dojrzałych przedziałów szpiku kostnego. Drugą przyczyną jest zmniejszenie zdolności komórek macierzystych do samoodnowy, co ma również związek zarówno z bezpośrednimi działaniami (mutacje), jak i pośrednimi (starzenie się populacji komórek macierzystych). (Tubiana, M. i inni, Radiotherapy and Oncology 29: 1-17, 1993). Zatem różne sposoby leczenia przeciwnowotworowego często prowadzą do spadku liczby wielojądrzastych neutrofili (PMN) lub neutropenii. PMN stanowią pierwszą linię obrony przed atakiem patogenów i odgrywają główną rolę w czasie ostrego zapalenia; ich podstawową funkcją jest fagocytoza i zabijanie czynników zakaźnych. Dla wypełnienia tego zadania PMN opuszczają układ krążenia w odpowiedzi na czynniki chemotaktyczne i wchodzą do zaatakowanego obszaru, aby w ypełniać swoje biologiczne funkcje. U osobników z prawidłową morfologią krwi, neutrofile stanowią około 60% wszystkich leukocytów. (SI Units Conversion Guide, 66-67 (1992), New England Journal of Medicine Books). Jednakże aż u jednego na trzech pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu nowotworu może występować neutropenia. W warunkach prawidłowych średnie miano neutrofili u zdrowych dorosłych ludzi wynosi około 4400 komórek/pl, w zakresie wartości 1800-7700 komórek/pl. Miano w zakresie 1000-500 komórek/pl oznacza umiarkowaną neutropenię, a miano 500 komórek/pl lub poniżej oznacza ciężką neutropenię. Pacjenci w stanie mielosupresji są p odatni na zakażenia i często występują u nich zaburzenia krzepnięcia krwi, wymagające hospitalizacji. Brak neutrofili i płytek krwi jest główną przyczyną chorobowości i umieralności po leczeniu przeciwnowotworowym i przyczynia się do wysokich kosztów leczenia przeciwnowotworowego. W tych powyżej opisanych warunkach zastosowanie dowolnego środka zdolnego do zahamowania apoptozy neutrofili lub do pobudzenia aktywacji i mobilizacji neutrofili może mieć znaczenie terapeutyczne. Wysiłki zmierzające do odbudowania układu odpornościowego pacjenta po zastosowaniu chemioterapii obejmują zastosowanie hematopoetycznych czynników wzrostowych w celu pobudzenia pozostających komórek macierzystych do proliferacji i różnicowania się w dojrzałe komórki zdolne do zwalczania zakażenia.
W przypadku przeszczepu szpiku kostnego wykorzystywano zjawisko znane jako „mobilizacja” do uzyskania większej liczby komórek macierzystych/komórek progenitorowych z krwi obwodowej. Metoda ta jest obecnie stosowana w autologicznym lub alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego.
PL 223 348 B1
Stosuje się czynniki wzrostowe w celu zwiększenia liczby obwodowych progenitorowych komórek macierzystych, które można uzyskać przed zastosowaniem leczenia mieloablacyjnego i podaniem progenitorowych komórek macierzystych we wlewie dożylnym.
Przeszczep szpiku kostnego zastosowany po leczeniu także może zwalczyć neutropenię. Jednakże wymaga to 10-15 dni leczenia, w czasie których pacjent jest podatny na zakażenie. Środki zdolne do pobudzenia komórek macierzystych szpiku kostnego mogą ułatwić i przyspieszyć zasiedlenie komórek macierzystych i w ten sposób skrócić okno neutropeniczne, występujące po przeszczepie szpiku kostnego.
Jakkolwiek hematopoetyczne czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący kolonie granuloc ytarno-makrofagowe (GM-CSF) i czynnik stymulujący kolonie granulocytarne (G-CSF) mogą wywierać takie działanie, ich stosowanie jest kosztowne, gdyż muszą być wytwarzane technikami rekombinacji. Stosowanie takiej terapii po leczeniu jest zbędne, jeśli pacjenci są w trakcie leczenia „chronieni lekami” (chemioochrona) przed immunosupresją.
WO95/30413 dotyczy zastosowania kwasów tłuszczowych w przyspieszaniu proliferacji krwiotwórczych komórek macierzystych, jednakże publikacja ta zdecydowanie zachęca do stosowania j edynie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych do stymulowania hematopoezy. Ponadto kolejne badania wykonane przez tę samą grupę naukowców, opublikowane w artykule z Blood (1997), wskazują, że jakiekolwiek dalsze badania powinny koncentrować się na kwasach tłuszczowych C16-C18.
W publikacji Wanten i in. Journal of Lipid Research tom. 42 nr 3 marca 2001, pp. 428-436, ujawniono badanie mechanizmu aktywacji istniejących już neutrofili i efekt MCT (średniołańc uchowych triglicerydów) i LT (długołańcuchowych triglicerydów) w hodowli neutrofili wyodrębnionych z ludzkiej krwi. Zaobserwowano aktywność fagocytozy cząsteczek drożdży (zymosan traktowany surowicą) przez istniejące neutrofile. Wanten i in. zaobserwowali, że MCT stymuluje aktywność istniejących neutrofili oraz, że mechanizm aktywacji jest zależny od Ca2+ i PKC. Brak jest natomiast omówienia dot yczącego granulopoezy, czyli wytwarzania nowych neutrofili przez komórki macierzyste.
Zatem istnieje nadal zapotrzebowanie na nowe środki i sposoby, które umożliwiłyby zmniejszenie niepożądanych skutków ubocznych stanu mielosupresji, wywołanego leczeniem chemioterapeutycznym i radioterapią.
Zgodnie z powyższym, celem wynalazku jest dostarczenie środków zawierających kwas kaprynowy, kwas kaprylowy, kwas laurynowy lub ich sole z metalami (sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe) albo ich triglicerydy albo ich mono- lub diglicerydy albo inne analogi do wytwarzania środków farmaceutycznych o działaniu chemioterapeutycznym, jako pojedynczego środka lub połączenia dwóch lub większej liczby środków, ewentualnie z innymi środkami chemioterapeutycznymi lub takimi lekami, które wywołują stan mielosupresji.
Kolejny cel wynalazku dotyczy zastosowania kwasu kaprynowego, kwasu kaprylowego lub ich soli sodowych lub triglicerydów albo ich mono- lub diglicerydów lub związków pokrewnych jako czynników pobudzających hematopoezę.
Wynalazek dotyczy zastosowania karboksylanu do wytwarzania leku do leczenia stanów związanych z przeszczepem szpiku lub do leczenia stanów wybranych spośród mielosupresji, ran u pacjenta, i neutropenii; przy czym karboksylan stanowi sól o wzorze II (Ri-CO-O)nM II gdzie R1 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C7-C11 alkil; a
M oznacza kation jednowartościowy metalu (n=1) lub kation dwuwartościowy metalu (n=2).
Korzystne jest zastosowanie, w którym M stanowi kation wybrany z grupy obejmującej jon wapniowy, magnezowy, potasowy i sodowy.
Korzystne jest zastosowanie, w którym związek stanowi kaprylan sodu, kaprynian sodu, kaprylan wapnia, kaprynian wapnia.
Korzystne jest zastosowanie, w którym M stanowi kation jednowartościowy.
Korzystne jest zastosowanie, w którym związek stanowi kaprynian sodu.
Korzystne jest zastosowanie, w którym stężenie związku we krwi wynosi powyżej 1 μM.
Korzystne jest zastosowanie, w którym stężenie związku we krwi wynosi powyżej 1 mM.
Korzystne jest zastosowanie, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta mielosupresji, której przyczyną jest chemioterapia.
Korzystne jest zastosowanie, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta mielosupresji, której przyczyną jest radioterapia.
PL 223 348 B1
Korzystne jest zastosowanie, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta przewlekłej neutropenii.
Korzystne jest zastosowanie, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta przejściowej neutropenii.
Korzystne jest zastosowanie, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta neutropenii, której przyczyną jest choroba hematologiczna.
Korzystne jest zastosowanie, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta indukowanej lekiem neutropenii.
Korzystne jest zastosowanie, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta neutropenii, której przyczyną jest niedobór żywieniowy.
Korzystne jest zastosowanie, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta neutropenii, której przyczyną jest zakażenie.
Korzystne jest zastosowanie, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta neutropenii, której przyczyną jest radioterapia.
Korzystne jest zastosowanie, do wytwarzania leku do leczenia ran u pacjenta.
Korzystne jest zastosowanie, w którym lek służy do indukowania mobilizacji neutrofili, co ułatwia przeszczep szpiku u pacjenta.
Korzystne jest zastosowanie, do oddzielnego lub jednoczesnego podawania z ludzkim czynnikiem stymulującym kolonie.
Korzystne jest zastosowanie, w którym czynnikiem stymulującym kolonie jest G-CSF lub GM-CSF.
Wynalazek zaspokaja zatem zapotrzebowanie na środki chemioochronne przez dostarczenie nowego sposobu pobudzenia układu hematopoezy u ssaka, w tym człowieka. Wynalazek także umożliwia leczenie mielosupresyjnych efektów chemioterapii i radioterapii oraz wszystkich innych sytuacji, w których pobudzenie układu hematopoezy może mieć wartość terapeutyczną, takich jak, lecz nie wyłącznie, przeszczep szpiku kostnego i przewlekała neutropenia oraz neutropenia będąca wynikiem zakażeń, chorób hematologicznych i niedoborów żywieniowych. Leczenie to wspomaga układ hematopoezy w zwalczeniu mielosupresji, zwiększa przeżycie i aktywację neutrofili u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu.
Zgodnie z tym leczeniem, środek zawierający jeden lub większą liczbę kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha, takich jak kwas kaprynowy, kwas kaprylowy, lub ich sole albo ich triglic erydy albo ich mono- lub diglicerydy albo inne analogi w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku podaje się ssakowi, korzystnie człowiekowi, w ilości skutecznej w zapobieganiu lub leczeniu neutropenii, celem zmniejszenia niepożądanych działań chemioterapii i radioterapii oraz w leczeniu neutropenii, której przyczyną jest zakażenie, choroby hematologiczne i niedobory żywieniowe.
Ponadto wynalazek umożliwia stosowanie środków zawierających kwas kaprynowy, kwas kaprylowy lub ich sole sodowe albo ich triglicerydy albo ich mono- lub diglicerydy albo inne analogi i zastosowanie takich związków w leczeniu mielosupresji i wynikającej z niej immunosupresji.
Celem wynalazku było dostarczenie sposobu skutecznego w zapewnieniu chemioochrony ssaka, w tym człowieka.
Innym celem wynalazku było dostarczenie sposobu skutecznego w zwiększeniu skuteczności chemioterapii i radioterapii u ssaka, w tym człowieka.
Kolejnym celem wynalazku było dostarczenie sposobów z użyciem dawek bardziej zbliżonych do normalnych, lub nawet zwiększenia dawki środków chemioterapeutycznych niezbędnych do osiągnięcia lepszego efektu terapeutycznego przy jednoczesnym uniknięciu nasilenia działań ubocznych.
Kolejnym celem wynalazku było dostarczenie sposobu skutecznego w zmniejszaniu lub elim inowaniu neutropenii wywołanej chemioterapią u ssaka, w tym człowieka.
Kolejnym celem wynalazku było dostarczenie sposobu leczenia neutropenii będącej efektem chorób hematologicznych, takich jak przewlekłe idiopatyczne neutropenie, okresowa neutropenia, zespół leniwych leukocytów, zespół Chediak-Higashi'ego, białaczka i niedokrwistość aplastyczna.
Kolejnym celem wynalazku było dostarczenie sposobu leczenia neutropenii, której przyczyną jest zakażenie, takie jak zakażenie wirusowe (np. HIV, odra, zapalenie wątroby, żółta gorączka, mononukleoza) oraz bakteryjne (np. dur brzuszny, paradur, bruceloza).
Na koniec innym celem wynalazku było dostarczenie sposobu, który powoduje minimalne działania uboczne lub ich brak w organizmie leczonego osobnika.
Powyższe i inne cele, cechy i zalety wynalazku staną się jasne po zapoznaniu się z poniższym szczegółowym opisem ujawnionej postaci i załączonych zastrzeżeń patentowych.
PL 223 348 B1
Krótki opis rysunków
Fig. 1 przedstawia wpływ MCT na apoptozę PMN.
Fig. 2 przedstawia wpływ MCT na fagocytozę PMN.
Fig. 3A i 3B przedstawiają wpływ doksorubicyny na apoptozę PMN.
Fig. 4A przedstawia przebieg w czasie odpowiedzi MCT na neutrofile poddane działaniu doksorubicyny.
Fig. 4B przedstawia przebieg w czasie odpowiedzi doksorubicyny na neutrofile poddane działaniu MCT.
Fig. 5 przedstawia wpływ MCT i trikapryny na proliferację szpiku kostnego.
Fig. 6 przedstawia wpływ MCT na miano komórek szpiku kostnego u zwierząt z immunosupresją.
Fig. 7 przedstawia wpływ MCT na miano komórek śledziony u zwierząt z immunosupresją.
Fig. 8 przedstawia wpływ MCT i GM-CSF na masę grasicy u normalnych myszy.
Fig. 9 przedstawia wpływ MCT, kaprylanu sodu i kaprynianu sodu na miano komórek szpiku kostnego u zwierząt z immunosupresją.
Fig. 10 przedstawia działanie chemioochronne i skuteczność przeciwnowotworową MCT w połączeniu z subterapeutycznym stężeniem doksorubicyny w modelu czerniaka B16F10.
Fig. 11 przedstawia działanie chemioochronne i skuteczność przeciwnowotworową MCT w połączeniu z subterapeutycznym stężeniem cyklofosfamidu lub taksoteru w modelu raka sutka DA-3.
Fig. 12 przedstawia działanie chemioochronne i skuteczność przeciwnowotworową MCT w połączeniu z terapeutycznym stężeniem cyklofosfamidu lub taksoteru w modelu raka sutka DA-3.
Wysokie dawki chemioterapii i radioterapii niszczą hematopoetyczne komórki w szpiku kostnym, prowadząc do ciężkiego zubożenia pacjenta w neutrofile i płytki krwi. Po takim leczeniu pacjenci spędzają kilka tygodni na oddziale intensywnej opieki medycznej z powodu zakażeń i gorączki, będących wynikiem neutropenii. Trombocytopenia prowadzi do wydłużenia czasu krzepnięcia i występowania krwawień wymagających transfuzji płytek krwi. Mielosupresja jest czynnikiem ograniczającym stosowane dawki w leczeniu przeciwnowotworowym, a brak neutrofili i płytek krwi jest główną przyczyną chorobowości i umieralności po zastosowaniu leczenia przeciwnowotworowego.
W przypadku przeszczepu szpiku kostnego można zastosować dwa podejścia. Pobudzenie szpiku kostnego przed przeszczepem może doprowadzić do wzrostu liczby obwodowych progenitorowych komórek macierzystych. Jednakże świeżo przeszczepiony szpik kostny nie zawiera wystarczająco dojrzałych neutrofili lub pośrednich neutrofili, aby odbudować układ odpornościowy pacjenta. To zjawisko sprawia, że istnieje okres, w którym pacjent jest bardziej podatny na zakażenia i wydłużenie czasu krzepnięcia. Terapia obejmująca pobudzenie i aktywację neutrofili przyspiesza proces zdrowienia po przeszczepie szpiku kostnego, zmniejszając neutropenię i trombocytopenię.
Wynalazek ułatwia zwiększanie i aktywację neutrofili u pacjenta. Obecnie stosowane sposoby ukierunkowane są na odtworzenie układu hematopoetycznego pacjenta. Hematopoetyczne czynniki wzrostowe obecnie stosowane w ramach takiego leczenia obejmują czynnik stymulujący kolonie granulocytarne (G-CSF), czynnik komórek macierzystych (SCF) oraz czynnik stymulujący kolonie granulocytarno-makrofagowe (GM-CSF). G-CSF i GM-CSF mogą skrócić całkowity czas trwania neutropenii i trombocytopenii, ale cały czas pozostaje istotny przedział czasowy, w którym u pacjenta istnieje niedobór czynników krzepnięcia i jest on podatny na zakażenia.
W przypadku przeszczepu szpiku kostnego stosuje się również „mobilizację” do zebrania większej liczby komórek macierzystych/komórek progenitorowych z krwi obwodowej. Hematopoetyczne komórki macierzyste w szpiku kostnym są mobilizowane we krwi po zastosowaniu leczenia czynnik ami wzrostu. Czynniki wzrostowe stosowane w ramach takiego leczenia obejmują interleukinę-3 (IL-3), G-CSF, GM-CSF, SCF oraz rekombinowane białko fuzyjne, mające aktywne ugrupowania zarówno IL-3, jak i GM-CSF. Zmobilizowane komórki macierzyste następnie zbiera się po leczeniu czynnikiem wzrostowym i ponownie podaje dożylnie pacjentowi po następnym zastosowaniu wysokiej dawki ch emioterapii lub napromieniania, aby odbudować neutrofile i płytki krwi pacjenta.
Triglicerydy o średniej długości łańcucha (określane także w opisie jako „MCT”) zawierają glicerynę zestryfikowaną kwasami tłuszczowymi o łańcuchu zawierającym 8 atomów węgla (C8, kwas oktanowy lub kwas kaprylowy) i 10 atomów węgla (C10, kwas dekanowy lub kwas kaprynowy). MCT zazwyczaj zawiera mieszaninę estrów glicerylowych kwasów tłuszczowych C8 i C10. Jednakże MCT może także zawierać niewielkie ilości (po 2±1%) estrów glicerylowych C6 (kwas heksanowy lub k apronowy) i C12 (kwas dodekanowy lub leurynowy). CRODAMOL™ jest dostępnym w handlu MCT, sprzedawanym przez Croda Ltd., Toronto (Kanada). Jak pokazano w przykładzie, CRODAMOL™
PL 223 348 B1 stanowi MCT, który zawiera triestry gliceryny z kwasami tłuszczowymi C8 i C10, obecne w różnych proporcjach. Jednakże CRODAMOL™ nie zawiera żadnych estrów kwasów tłuszczowych C6 lub C12. Natomiast triglicerydy o długim łańcuchu (także znane pod nazwą „LCT”) składają się z gliceryny zestryfikowanej kwasami tłuszczowymi mającymi łańcuch węglowy o długości większej niż 12. Typowe kwasy tłuszczowe obecne w LCT obejmują kwasy palmitynowy (C16) i stearynowy (C18). Inaczej niż w przypadku MCT, LCT jest głównym składnikiem tłuszczów spożywczych. W rzeczywistości MCT i LCT mają znacząco różne właściwości biologiczne. Niektóre z różnic fizjologicznych pomiędzy MCT a LCT opisano w Harrison's Principles of Internal Medicine, 8 wydanie, 1520-1521 (1977), McGraw Hill Book Company lub 15 wydanie, 1668-1669 (2001). Przykładowo MCT, w przeciwieństwie do LCT, nie wymaga hydrolizy przez lipazę trzustkową, gdyż może być wchłonięty przez komórki nabłonka jelitowego.
MCT oraz jego składniki, kwasy tłuszczowe o średniej długości łańcucha, są nietoksycznymi substancjami, stosowanymi w przemyśle spożywczym i farmaceutycznym. Przykładowo K.A. Traul i inni w Food and Chemical Toxicology 39:79-98 (2000) podają, że MCT są stosowane w coraz większych ilościach w celach pokarmowych i żywieniowych, ponieważ wykazują szereg zalet w porówn aniu z LCT. MCT są także głównie stosowane jako emulgatory w różnych preparatach farmaceutycznych, przeznaczonych dla ludzi i weterynaryjnych, oraz w kosmetykach. Badacze cytują szereg badań toksykologicznych, które potwierdzają bezpieczeństwo MCT. Przykładowo zauważają, że bezpieczeństwo spożywania MCT przez ludzi z pokarmami do poziomu 1 g/kg potwierdzono w badaniach klinic znych. Kwasy tłuszczowe C8 i C10 cechuje podobne bezpieczeństwo i zastosowanie. Przykładowo w The Merck Index, 11 wydanie, 266 (1989) podano, że kwas kaprylowy ma LD50 (doustnie, szczury) = 10,08 g/kg, co oznacza, że jest on praktycznie nietoksyczny. Rzeczywiście, zgodnie w rozdziałem 184 Kodeksu Regulacji Federalnych (Code of Federal Regulations, CFR), amerykańska Federalna Agencja ds. Leków (Federal Drug Agency, FDA) przyznała kwasowi kaprylowemu oznaczenie GRAS (Generally Recognized As Safe czyli Ogólnie Uważany Za Bezpieczny). Podobnie, zgodnie z rozdziałem 172 (CFR) wolne kwasy tłuszczowe (np. kaprynowy, kaprylowy) i ich sole z metalami są uważane za bezpieczne dodatki do stosowania w żywności. Jak zauważyli D. Dimitrijevic i inni w Journal of Pharmacy and Pharmacology 53:149-154 (2001), kwas kaprynowy (sól sodowa) został zatwierdzony w Japonii i Szwecji do stosowania u ludzi jako środek poprawiający wchłanianie dla postaci leków do podawania doodbytniczego. W opisie patentowym US 4602040 (1986) opisano zastosowanie MCT jako zaróbki farmaceutycznej. W nowszej publikacji PCT WO 01/97799 opisano zastosowanie kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha, w szczególności kwasu kaprylowego i kaprynowego, jako środków przeciwdrobnoustrojowych.
Jednakże, aż do nieoczekiwanego odkrycia ujawnionego w tym dokumencie, skuteczność kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha, takich jak kwas kaprynowy, kwas kaprylowy lub ich sole z metalami albo ich mono-, di- lub triglicerydy (MCT) jako czynników zwiększających przeżycie i aktywację neutrofili nie była znana. Jak opisano w tym dokumencie, MCT zawiera triglicerydy kwasów tłuszczowych C8 (kaprylowego) i C10 (kaprynowego), które stanowią co najmniej 98% aktywności dotyczącej pobudzania hematopoezy i dojrzewania neutrofili. D. Waitzberg i inni podają w Nutrition 13: 128-132 (1997), że emulsje lipidowe (LCT i MCT) jedynie w umiarkowanym stopniu zmniejszają bakteriobójcze działanie neutrofili i nie mają żadnego wpływu na monocyty. W rzeczywistości w jedynej publikacji, która zawiera sugestię, że MCT może oddziaływać na neutropenię, opisano badania kliniczne, w których MCT podawano razem z LCT i porównywano z samym LCT. Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych z samym MCT, a zatem jego wpływ na działanie układu odpornościowego nie jest jasny. Jednakże wyniki opisane przez S. Demierera i innych w Clinical Nutrition 19:253-258 (2000) wskazują, że MCT prowadzi do nasilenia neutropenii, gdy jest podany łącznie z LCT, w porównaniu z samym LCT. Sugerowano w związku z tym, iż MCT hamuje czynność i/lub przeżycie neutrofili. Pewnym wsparciem dla tej sugestii jest publikacja PCT WO 95/30413 gdzie podano, że nienasycone kwasy tłuszczowe o długim łańcuchu, takie jak kwas linolenowy, oraz nasycone kwasy tłuszczowe o długim łańcuchu (C16 lub dłuższym) mogą przyspieszać hematopoetyczną proliferację komórek macierzystych.
Wynalazek dotyczy zatem zastosowania kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha lub ich soli z metalami albo innych analogów lub MCT jako czynnika aktywacji hematopoezy lub czynnika wzrostowego i czynnika zwiększającego przeżycie i aktywację neutrofili. Przy stosowaniu w chemioterapii i radioterapii, środek zawierający kwasy tłuszczowe o średniej długości łańcucha albo ich sole z metalami albo ich triglicerydy albo ich mono- lub diglicerydy albo inne analogi lub MCT, podaje się przed leczeniem, w trakcie leczenia i/lub po leczeniu, aby skrócić okno neutropeniczne i przyspieszyć odtworzenie układu hematopoezy. Dodatkowo można stosować połączenie kwasów tłuszczowych
PL 223 348 B1 o średniej długości łańcucha i ich soli z metalami albo ich triglicerydów albo ich mono- lub diglicerydów albo innych analogów i/lub MCT, w wielu punktach czasowych w odniesieniu do chemioterapii i radioterapii (np. kwasy tłuszczowe przed leczeniem i MCT po leczeniu). Alternatywnie połączenie to można podawać równocześnie: przed leczeniem, w trakcie leczenia i/lub po leczeniu chemioterapią lub radioterapią. W przypadku ciężkiej neutropenii środek zawierający kwasy tłuszczowe o średniej długości łańcucha lub ich sole z metalami albo ich triglicerydy albo ich mono- lub diglicerydy albo inne analogi lub MCT stosuje się jako środek terapeutyczny. W przypadku przeszczepu szpiku kostnego kwasy tłuszczowe o średniej długości łańcucha lub ich sole z metalami albo ich triglicerydy albo ich mono lub diglicerydy albo inne analogi lub MCT stosuje się w celu zwiększenia liczby obwodowych komórek macierzystych, które są dostępne dla przeszczepu po ablacyjnej radioterapii lub chemioterapii. Kwasy tłuszczowe o średniej długości łańcucha lub ich sole z metalami albo ich triglicerydy albo ich monolub diglicerydy albo inne analogi lub MCT można także stosować po przeszczepie szpiku kostnego w celu pobudzenia komórek macierzystych szpiku kostnego, a tym samym skrócenia okresu zdrowienia z neutropenii.
Opisany sposób jest użyteczny do pobudzenia hematopoezy w celu leczenia mielosupresji, której przyczyną jest chemioterapia lub radioterapia; przewlekłej lub przejściowej neutropenii; neutropenii wywołanej lekiem; i neutropenii, której przyczyną jest choroba hematologiczna, niedobór żywieniowy, zakażenie lub radioterapia. Przyczyną przejściowej neutropenii może być stres spowodowany transportem zwierzęcia lub podróżą człowieka lub zwierzęcia. Sposób ten jest także użyteczny do pobudzenia hematopoezy w celu przyspieszenia gojenia ran u pacjenta oraz wywoływania mobilizacji neutrofili w celu ułatwienia przeszczepu szpiku kostnego u pacjenta.
Stosowane w opisie określenia w liczbie pojedynczej dotyczą jednego lub większej liczby elementów w zależności od kontekstu, w jakim zostały użyte.
Stosowane w opisie określenie „kwasy tłuszczowe o średniej długości łańcucha, takie jak kwas kaprynowy lub kwas kaprylowy lub ich sole z metalami albo ich triglicerydy albo ich mono- lub diglicerydy albo inne analogi lub kompozycje MCT” dotyczy środka zawierającego ten składnik czynny i jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników.
Stosowane w opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” dotyczy substancji, która nie zaburza fizjologicznego działania kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha, takich jak kwas kaprynowy, kwas kaprylowy lub ich sole z metalami albo ich triglicerydy albo ich mono- lub diglicerydy albo inne analogi lub kompozycje MCT, oraz nie jest toksyczna dla ssaków, w tym ludzi.
Kwas kaprynowy, kwas kaprylowy lub ich sole z metalami albo ich triglicerydy albo ich monolub diglicerydy albo inne analogi lub kompozycje MCT formułuje się z użyciem kwasu kaprynowego, kwasu kaprylowego lub ich soli z metalami albo ich triglicerydów albo ich mono- lub diglicerydów albo innych analogów oraz farmaceutycznie dopuszczalnych nośników sposobami znanymi fachowcom (MERCK INDEX, Merck & Co., Rahway, NJ, USA). Powyższe środki obejmują, lecz nie wyłącznie, płyny, oleje, emulsje, aerozole, środki do inhalacji, kapsułki, pigułki, plastry i czopki.
Wszystkie sposoby obejmują etap połączenia jednej lub większej liczby substancji czynnych z nośnikiem, którym jest jeden lub większa liczba dodatkowych składników.
Stosowane w opisie określenie „chemioterapia” dotyczy sposobu zabijania proliferujących komórek z użyciem środka cytotoksycznego. Wyrażenie „podczas chemioterapii” oznacza okres, w którym utrzymuje się efekt działania podanego środka cytotoksycznego. Natomiast wyrażenie „po chemioterapii” obejmuje wszystkie sytuacje, w których środek jest podawany po podaniu środka cytotoksycznego, bez względu na wcześniejsze podanie tego samego środka, a także bez względu na utrzymywanie się efektu podanego środka cytotoksycznego.
W przypadku chemioterapii, kwas kaprynowy, kwas kaprylowy lub ich sole z metalami albo ich triglicerydy albo ich mono- lub diglicerydy albo inne analogi lub kompozycje MCT można podawać przed chemioterapią, w czasie lub po chemioterapii (czyli przed podaniem, w czasie podawania lub po podaniu środka cytotoksycznego).
„Środek cytotoksyczny” oznacza środek, który zabija szybko proliferujące komórki, np. komórki nowotworowe, komórki zakażone wirusem lub komórki hematopoetyczne. Przykłady środka cytotoksycznego, który można stosować w realizacji wynalazku obejmują, lecz nie wyłącznie, cyklofosfamid, doksorubicynę, daunorubicynę, winblastynę, winkrystynę, bleomycynę, etopozyd, topotekan, irinotekan, taksoter, taksol, 5-fluorouracyl, metotreksat, gemcytabinę, cisplatynę, karboplatynę lub chlorambucil, oraz agonistów wszystkich wyżej wymienionych związków. Cytotoksycznym środkiem może
PL 223 348 B1 także być środek przeciwwirusowy, np. AZT (czyli 3'-azydo-3'-deoksytymidyna) lub 3TC/lamiwudyna (czyli 3-tiacytydyna).
Stosowane w opisie określenie „leukopenia” dotyczy nieprawidłowego zmniejszenia liczby leukocytów we krwi.
Stosowane w opisie określenie „neutropenia” dotyczy obecności nieprawidłowo małej liczby neutrofili we krwi.
W jednej korzystnej postaci środek farmaceutyczny jest w postaci dowolnego odpowiedniego środka do podawania doustnego, podjęzykowego lub drogą inhalacji (spray donosowy), dożylnego, domięśniowego, podskórnego, do stosowania w leczeniu neutropenii, trombocytopenii lub jako czynnika zwiększającego przeżycie i aktywację neutrofili.
Należy podkreślić, że ilość środka zgodnie z wynalazkiem, wymagana do stosowania w leczeniu, będzie różna w zależności od drogi podawania, rodzaju leczonej choroby, wieku i stanu pacjenta, i ostatecznie będzie zależała od decyzji lekarza prowadzącego. Żądaną dawką można dogodnie podawać w postaci pojedynczej dawki lub dawek podzielonych, przyjmowanych w odpowiednich odstępach czasowych, np. jako dwie, trzy, cztery lub większa liczba dawek dziennie.
Jakkolwiek istnieje możliwość, że do stosowania w terapii kwasy tłuszczowe o średniej długości łańcucha lub ich sole z metalami albo ich triglicerydy albo ich mono- lub diglicerydy albo inne analogi lub kompozycje MCT można podawać w postaci samych związków chemicznych, korzystne jest st osowanie substancji czynnej w preparacie farmaceutycznym.
W korzystnej postaci, podawana jest taka ilość składnika czynnego, aby osiągnąć jego stężenie we krwi (wolnego i/lub związanego z albuminą surowicy) większe niż 1 ąM. W szczególnie korzystnej postaci stężenie we krwi jest większe niż 1 mM.
W innej postaci środek farmaceutyczny jest w postaci do podawania doustnego (w tym podjęzykowego) lub pozajelitowego (w tym domięśniowego, podskórnego, doodbytniczego i dożylnego). Preparaty mogą, gdy jest to odpowiednie, być dogodnie obecne w oddzielnych jednostkach dawk owanych i mogą być wytwarzane dowolnymi sposobami znanymi w farmacji. Wszystk ie sposoby obejmują etap połączenia związku czynnego z ciekłymi nośnikami i/lub subtelnie rozdrobnionymi stałymi nośnikami, a następnie, gdy jest to konieczne, nadanie preparatowi żądanej postaci. Gdy istnieje takie zapotrzebowanie, powyżej opisane preparaty mogą być przystosowane do postaci o przedłużonym uwalnianiu składnika czynnego.
Kwasy tłuszczowe o średniej długości łańcucha lub ich sole z metalami albo ich triglicerydy albo ich mono- lub diglicerydy albo inne analogi lub MCT można także stosować w połączeniu z innymi terapeutycznie czynnymi środkami, takimi jak cytotoksyczne środki przeciwnowotworowe lub inne środki przeciwnowotworowe (leki immunomodulujące lub immunoregulujące lub szczepionki terapeutyczne lub leki hamujące angiogenezę itp.), leki immunosupresyjne (w tym leki przeciwzapalne), czynniki wzrostowe, takie jak czynnik stymulujący kolonie (korzystnie GM-CSF lub G-CSF), cytokina, taka jak interleukina 2 lub interleukina 15, lub ich połączenia. Poszczególne składniki takich połączeń można podawać albo kolejno (przed lub po) lub jednocześnie w oddzielnych lub złożonych preparatach farmaceutycznych. Opisane powyżej połączenie może dogodnie być przystosowane do stosowania w postaci preparatu farmaceutycznego.
Realizację wynalazku ponadto ilustrują poniższe przykłady, ale nie mają na celu jego ograniczenia. Jest oczywiste, że wybór dawki średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych lub ich soli albo ich triglicerydów albo ich mono- lub diglicerydów albo innych analogów albo MCT i pokrewnych preparatów farmaceutycznych podawanych każdemu z konkretnych pacjentów (człowiekowi lub zwierzęciu) będzie podlegać rozwadze prowadzącego lekarza, przepisującemu w sposób współmierny do odp owiednich dawek i w zależności od stanu choroby i indywidualnych czynników z punktu widzenia prowadzącego lekarza.
P r z y k ł a d 1.
Komórki szpiku kostnego otrzymano z kości udowej samic myszy C57BL/6 (w wieku 6-8 tygodni). Komórki przemywano i płukano w PBS. Zebrane komórki wirowano i ponownie przeprowadzano w zawiesinę w stężeniu 2 x 10 komórek/ml. 100 ąl komórek (2 x 10 komórek) inkubowano w 96-studzienkowej płytce do mikromianowania przez 48 godzin. Po inkubacji komórki poddaje się działaniu 1 ąCi [ H]-tymidyny przez 6 godzin. Płytki następnie zbierano aparatem Tomteck i zliczane licznikiem promieni β (Microbeta β-counter). Wbudowywanie [3H]-tymidyny do DNA jest bezpośrednim wskaźnikiem proliferacji komórek.
PL 223 348 B1
P r z y k ł a d 2. Badania chemioochrony: Indukcja proliferacji lub ochrony komórek układu odpornościowego w warunkach in vivo
U samic myszy C57BL/6, w wieku 6-8 tygodni wywołano immunosupresję poprzez podawanie 100-200 mg cyklofosfamidu (CY) dożylnie w dniu 0. Aby zbadać immunoochronne działanie MCT lub innych związków, myszy otrzymywały związek badany doustnie w dniu -3, -2 i -1 lub dożylnie w dniu 0. Myszy uśmiercano w dniu +5 przez nakłucie serca i zwichnięcie kręgów szyjnych.
Następnie przygotowywano zawiesiny komórek grasicy, śledziony i szpiku kostnego w następujący sposób. Tkanki miażdżono w buforze PBS a zanieczyszczające erytrocyty poddawano lizie w buforze ACK (155 mM NH4Cl; 12 mM NaHCO3; 0,1 mM EDTA; pH 7,3) przez 5 minut. Komórki zebrano przez odwirowanie i płukano trzykrotnie w PBS i ponownie przeprowadzano w zawiesinę w pożywce hodowli tkankowej. Komórki liczono hemacytometrem.
P r z y k ł a d 3. Badania chemioochrony
Wpływ kapronianu sodu na indukcję proliferacji lub ochrony komórek układu odpornościowego w warunkach in vivo oceniano według protokołu opisanego w przykładzie 2.
Kapronian sodu wywiera słabe działanie (nieistotne) na miano komórek szpiku kostnego i śledziony u myszy z immunosupresją wywołanym CY (tabela 1).
T a b e l a 1
Wpływ cyklofosfamidu (CY) i CY + kapronianu sodu na komórki szpiku kostnego i śledziony
Szpik kostny Śledziona
miano komórek (x 106) P/Kontrola P/CY miano komórek (x 106) P/Kontrola P/CY
Kontrola 48 ± 4,9 98 ± 24,2
CY 25 ± 4,9 >0,0001 33 ± 13,2 0,0018
CY + kapronian sodu (6,25 gM) 39 ± 17,9 0,2403 0,09 35 ± 10,6 0,0026 0,77
P r z y k ł a d 4. Badania chemioochrony
Wpływ kaprylanu sodu i kaprynianu sodu na indukcję proliferacji lub ochrony komórek układu odpornościowego w warunkach in vivo oceniano według protokołu opisanego w przykładzie 2.
Obserwowano znaczące przyspieszenie proliferacji lub ochrony komórek szpiku kostnego u myszy, które wyjściowo otrzymały kaprylanu sodu i kaprynianu sodu, a następnie CY (fig. 9).
P r z y k ł a d 5. Badania chemioochrony: schematy stosowane po leczeniu
Badania chemioochrony przeprowadzono według protokołu opisanego w przykładzie 2, z tym, że myszy otrzymywały, kaprylan sodu, kaprynian sodu lub kwas kaprynowy doustnie, w dniu 1,2, 3 i 4 po chemioterapeutyku.
Znaczący wzrost miana komórek szpiku kostnego obserwowano przy zastosowaniu u myszy po leczeniu CY, kaprylanu sodu i kaprynianu sodu (tabela 2). Kwas kaprynowy, zastosowany po leczeniu, indukował znaczący wzrost miana komórek śledziony i słaby wzrost miana komórek szpiku kostnego (tabela 2).
T a b e l a 2
Wpływ cyklofosfamidu (CY), CY + kaprylanu sodu i CY + kaprynianu sodu, zastosowanych po leczeniu, na komórki szpiku kostnego i śledziony
Szpik kostny Śledziona
miano komórek (x 106) P/Kontrola P/CY miano komórek (x 106) P/Kontrola P/CY
Kontrola 52 ± 6,17 110 ± 29,3
CY 19 ± 4,99 >0,0001 30 ± 9,5 0,0007
CY + kaprylan sodu (12,5 gM) 26 ± 5,33 >0,0001 0,0455 36 ± 12,5 0,0009 0,394
CY + kaprynian sodu (12,5 gM) 29 ± 4,45 0,0001 0,0140 28 ± 6,3 0,0007 0,696
PL 223 348 B1
P r z y k ł a d 6. Badania chemioochrony: test immunofenotypowania
Samice myszy C57BL/6 w wieku 6-8 tygodni otrzymywały wyjściowo, doustnie w dniu -3, -2 i -1 lub dożylnie w dniu 0 różne stężenia MCT. Immunofenotypowanie prowadzono także na zwierzętach z immunosupresją. Immunosupresję osiągano za pomocą 100-200 mg/kg cyklofosfamidu (CY), podawanego w iniekcji w dniu 0. Myszy uśmiercano w dniu 5 przez nakłucie serca. Zebrano krew i śl edziony, przygotowano zawiesiny komórkowe i erytrocyty poddano lizie w buforze ACK (155 mM NH4Cl; 12 MM 10 NaHCO3; 0,1 EDTA; pH 7,3) przez 5 minut. Komórki przemyto trzykrotnie w PBS, pH 7,4 i ponownie przeprowadzono w zawiesinę w pożywce do hodowli tkankowej. Następnie komórki inkubowano przez 45 minut na lodzie z użyciem izotiocyjanianiu fluoresceiny (FITC) lub fik oerytryny (PE), sprzężonymi markerami powierzchni komórki, według zaleceń producenta (Gibco/BRL, Cedarlane, Boehringer Mannheim). Następnie komórki płukano w PBS, utrwalano 1% paraformaldehydem i analizowano za pomocą cytometru przepływowego (Coulter XL flow cytometer). Analizę podgrup komórek wykonywano przez oznaczenie standardowych markerów powierzchni komórek, które obejmowały: TCR (receptor limfocytów T), CD4 (limfocyty T pomocnicze), CD8 (limfocyty T cytotoksyczne/supresorowe), CD11b (makrofagi), NK (komórki NK) i Ly5 (limfocyty B).
Komórki szpiku kostnego otrzymano w sposób opisany w przykładzie 1. Komórki barwiono dr ogą inkubacji przez 45 minut w FITC lub PE, sprzężonymi markerami powierzchni komórki, według zaleceń producenta. Następnie komórki płukano w PBS, utrwalano 1% paraformaldehydem i analizowano za pomocą cytometru przepływowego (Coulter XL flow cytometer). Analizę podgrup komórek wykonywano przez oznaczenie standardowych markerów powierzchni komórek, które obejmowały: CD34 (hematopoetyczne komórki progenitorowe), CD41 (płytki krwi, megakariocyty), CD13 (mielomonocytarne komórki macierzyste, mielocyty, promonocyty) i CD38 (limfoidalne komórki macierzyste, pro-limfocyty B, pre-limfocyty B).
P r z y k ł a d 7. Badania chemioochrony: immunofenotypowanie
Immunofenotypowanie w obecności kwasu kaprynowego i kaprynianu sodu przeprowadzono zgodnie z protokołem opisanym w przykładzie 6.
Tabela 3 przedstawia wpływ kwasu kaprynowego i kaprynianu sodu na immunofenotypowanie krwi i śledziony. Co interesujące, kwas kaprynowy i kaprynian sodu prowadziły do znaczącego wzrostu względnego odsetka komórek LY5-TCR- we krwi. W przypadku śledziony kwas kaprynowy nie wywierał znaczącego wpływu, w porównaniu z samym cyklofosfamidem.
T a b e l a 3
Wpływ kwasu kaprynowego i kaprynianu sodu na immunofenotypowanie krwi i śledziony u myszy z immunosupresją indukowanym cyklofosfamidem (CY, 200 mg/kg)
Związki Podgrupa komórek CY 6,25 pM 12,5 pM
Immunofenotypowanie krwi
Kwas kaprynowy LY5-TCR- 56,36 ± 7,26 61,52 ± 5,16 p = 0,189 70,79 ± 3,95 p = 0,0029
Kaprynian sodu LY5-TCR- 40,91 ± 8,84 52,43 ± 10,16 p = 0,063 (słaby) -
Immunofenotypowanie śledziony
Kwas kaprynowy Brak znaczącego wpływu
Kaprynian sodu Nie wykonano
P r z y k ł a d 8. Badania chemioochrony: immunofenotypowanie szpiku kostnego
Wpływ kaprylanu sodu, kaprynianu sodu na immunofenotypowanie szpiku kostnego przeprowadzono zgodnie z protokołem opisanym w przykładzie 6. Podawanie cyklofosfamidu indukuje znaczący wzrost wszystkich badanych podgrup komórek (CD34+, CD13+, CD41+ i CD38+). Dodanie kaprylanu sodu lub kaprynianu sodu prowadzi do zwiększenia liczby komórek linii CD13+, do których należą mielomonocytarne komórki macierzyste, mielocyty i promonocyty. Ten wzrost względnego odsetka komórek CD13+ jest znamienny w porównaniu z samym cyklofosfamidem. Wyniki jednoznacznie pokazują, że związki indukują znaczący wzrost liczby komórek szpiku kostnego (co pokazaPL 223 348 B1 no w poprzednich przykładach) i dodatkowo zwiększają względny odsetek prekursorów komórek fagocytarnych (PMN i monocytów). Może to prowadzić do szybszego zdrowienia po leczeniu cytotoksycznym lub lepszej ochrony przed czynnikami zakaźnymi (tabela 4).
T a b e l a 4
Wpływ kaprylanu sodu i kaprynianu sodu na immunofenotypowanie szpiku kostnego u myszy z immunosupresją indukowanym cyklofosfamidem (CY, 200 mg/kg)
% Komórek CD34+ CD13+ CD41 + CD38+
Kontrola 1,1 ± 0,3 0,8 ± 0,2 1,6 ± 0,2 29,8 ± 6,5
Cyklofosfamid (CY) 10 ± 1,0 3,2 ± 0,5 4,2 ± 0,6 39,6 ± 13,6
CY + Kaprylan sodu 11,2 ± 1,3 4,9 ± 1,2 p<0,017 4,6 ± 1,3 36 ± 9,7
CY + Kaprynian sodu 9,1 ± 3,1 4,7 ± 1,7 p<0,06 3,7 ± 0,7 44,3 ± 22,8
Zastrzeżenia patentowe

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie karboksylanu do wytwarzania leku do leczenia stanów związanych z przeszczepem szpiku lub do leczenia stanów wybranych spośród mielosupresji, ran u pacjenta, i neutropenii; przy czym karboksylan stanowi sól o wzorze II (Ri-CO-O)nM II gdzie R1 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C7-C11 alkil; a M oznacza kation jednowartościowy metalu (n=1) lub kation dwuwartościowy metalu (n=2).
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym M stanowi kation wybrany z grupy obejmującej jon wapniowy, magnezowy, potasowy i sodowy.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek stanowi kaprylan sodu, kaprynian sodu, kaprylan wapnia, kaprynian wapnia.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1-3, w którym M stanowi kation jednowartościowy.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek stanowi kaprynian sodu.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 1-5, w którym stężenie związku we krwi wynosi powyżej 1 pM.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym stężenie związku we krwi wynosi powyżej 1 mM.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta mielosupresji, której przyczyną jest chemioterapia.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta mielosupresji, której przyczyną jest radioterapia.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta przewlekłej neutropenii.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta przejściowej neutropenii.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta neutropenii, której przyczyną jest choroba hematologiczna.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta indukowanej lekiem neutropenii.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta neutropenii, której przyczyną jest niedobór żywieniowy.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta neutropenii, której przyczyną jest zakażenie.
  16. 16. Zastosowanie według zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia u pacjenta neutropenii, której przyczyną jest radioterapia.
  17. 17. Zastosowanie według zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia ran u pacjenta.
  18. 18. Zastosowanie według zastrz. 1-7, w którym lek służy do indukowania mobilizacji neutrofili, co ułatwia przeszczep szpiku u pacjenta.
    PL 223 348 B1
  19. 19. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1-18, do oddzielnego lub jednoczesnego podawania z ludzkim czynnikiem stymulującym kolonie.
  20. 20. Zastosowanie według zastrz. 19, w którym czynnikiem stymulującym kolonie jest G-CSF lub GM-CSF.
PL366435A 2001-04-18 2002-04-18 Zastosowanie karboksylanu PL223348B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28445801P 2001-04-18 2001-04-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366435A1 PL366435A1 (pl) 2005-01-24
PL223348B1 true PL223348B1 (pl) 2016-10-31

Family

ID=23090294

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366435A PL223348B1 (pl) 2001-04-18 2002-04-18 Zastosowanie karboksylanu
PL402948A PL222876B1 (pl) 2001-04-18 2002-04-18 Zastosowanie pochodnych glicerolu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL402948A PL222876B1 (pl) 2001-04-18 2002-04-18 Zastosowanie pochodnych glicerolu

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7745488B2 (pl)
EP (2) EP1385498B1 (pl)
JP (3) JP5026655B2 (pl)
KR (1) KR20030096323A (pl)
CN (1) CN1633286A (pl)
AP (1) AP1740A (pl)
AU (2) AU2002308456B2 (pl)
BG (1) BG66418B1 (pl)
BR (1) BR0208984A (pl)
CA (2) CA2444463C (pl)
CY (1) CY1107081T1 (pl)
CZ (1) CZ305273B6 (pl)
DE (1) DE60223670T2 (pl)
DK (2) DK1900364T3 (pl)
EA (1) EA007322B1 (pl)
EE (1) EE200300510A (pl)
ES (2) ES2439738T3 (pl)
HU (1) HUP0303817A3 (pl)
IL (3) IL158322A0 (pl)
MX (1) MXPA03009436A (pl)
NO (1) NO335105B1 (pl)
NZ (2) NZ528690A (pl)
OA (1) OA12506A (pl)
PL (2) PL223348B1 (pl)
PT (2) PT1900364E (pl)
SI (1) SI1385498T1 (pl)
SK (1) SK12772003A3 (pl)
TN (1) TNSN03089A1 (pl)
WO (1) WO2002083120A2 (pl)
ZA (1) ZA200307778B (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL223348B1 (pl) 2001-04-18 2016-10-31 Prometic Biosciences Inc Zastosowanie karboksylanu
AP2005003367A0 (en) * 2003-02-07 2005-09-30 Prometic Biosciences Inc Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as stimulators of erythropoiesis.
CN1839111B (zh) 2003-07-25 2010-04-21 普罗米蒂克生物科学公司 中链脂肪酸金属盐的制备方法
US20050232981A1 (en) * 2004-04-15 2005-10-20 Ben-Sasson Shmuel A Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US20070219131A1 (en) * 2004-04-15 2007-09-20 Ben-Sasson Shmuel A Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
ZA200701781B (en) * 2004-09-03 2008-11-26 Prometic Biosciences Inc Substituted purinyl derivatives with immunomodulator and chemoprotective activity and use alone or with medium-chain length fatty acids or glycerides
ES2376201T3 (es) * 2004-10-01 2012-03-09 Prometic Biosciences Inc. Alcoholes grasos de longitud de cadena media como estimuladores de la hematopoyesis.
US8071580B2 (en) 2004-10-01 2011-12-06 Prometic Biosciences Inc. Medium-chain length fatty alcohols as stimulators of hematopoiesis
EP1858912B1 (en) * 2005-02-28 2012-04-11 Alphabeta AB Compounds for reducing aggregation of amyloid beta-peptide
EP2079832A4 (en) 2006-05-17 2010-08-04 Cognate Therapeutics Inc ISOLATION AND PURIFICATION OF HEMATOPOIETIC STEM CELLS FROM LIPOSUCCION ASPIRATES
DK2180787T3 (da) 2007-08-01 2014-02-03 Univ Pittsburgh Nitrooliesyremodulering af type ii-diabetes
CN101878028A (zh) * 2007-11-02 2010-11-03 普罗米蒂克生物科学公司 作为肾保护剂的中链长度脂肪酸和甘油酯
DK2231166T3 (da) * 2007-12-19 2013-06-24 Prometic Biosciences Inc Fedtsyrer med medium kædelængde, salte og triglycerider i kombination med gemcitabin til behandling af pankreascancer
EP2280928B1 (en) 2008-05-01 2018-07-25 Complexa Inc. Vinyl substituted fatty acids
US20140024713A1 (en) 2008-06-19 2014-01-23 University Of Utah Research Foundation Use of nitrated lipids for treatment of side effects of toxic medical therapies
CN102099024B (zh) * 2008-06-19 2015-11-25 犹他大学研究基金会 硝化脂质在毒性医疗疗法的副作用的治疗上的用途
EP2343982B1 (en) 2008-09-17 2017-03-22 Chiasma Inc. Pharmaceutical compositions and related methods of delivery
EP2165713B1 (en) * 2008-09-19 2012-11-14 Nestec S.A. Whey and thymus function
CA2769624C (en) 2009-07-31 2018-09-11 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Electrophilic fatty acid derivatives as anti-inflammatory agents
US8686167B2 (en) 2009-10-02 2014-04-01 Complexa, Inc. Heteroatom containing substituted fatty acids
EP2394636B1 (en) * 2010-05-28 2014-03-19 Novagali Pharma S.A. Method for treating retinal conditions using an intraocular tamponade
EP2744491B1 (en) 2011-08-19 2020-07-29 The University of Utah Research Foundation Combination therapy with nitrated lipids and inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system
TWI572352B (zh) * 2012-03-01 2017-03-01 波麥堤克藥學Ｓｍｔ有限公司 用於製備具中鏈長度之脂肪酸的三酸甘油酯之方法
PT2846809T (pt) 2012-05-09 2021-02-05 Cantex Pharmaceuticals Inc Tratamento de mielossupressão
KR101621856B1 (ko) 2013-08-19 2016-05-17 한국생명공학연구원 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 조성물
RU2702122C2 (ru) * 2014-05-15 2019-10-04 Энзикем Лайфсайенсиз Корпорейшн Способы лечения лейкопении и тромбоцитопении
CA2975599A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Chiasma Inc. Method of treating diseases
EP3258941A4 (en) 2015-02-17 2018-09-26 Cantex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers and hematopoietic stem cell disorders privileged by cxcl12-cxcr4 interaction
US10513524B2 (en) 2015-07-07 2019-12-24 H. Lundbeck A/S PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone and imidazo pyrazinone backbone for treatment of peripheral diseases
BR112018006687A2 (pt) 2015-10-02 2018-10-09 Complexa Inc prevenção, tratamento e reversão de doenças utilizando montantes terapeuticamente eficazes de ácidos graxos ativos
US9808438B2 (en) 2015-11-09 2017-11-07 Enzychem Lifesciences Corporation Method for treating mucositis
JP6983868B2 (ja) 2016-04-22 2021-12-17 レセプター・ホールディングス・インコーポレイテッド 即効性の植物由来医薬化合物及び栄養補給剤
CN117298092A (zh) 2016-06-08 2023-12-29 善睿圣医药保健股份有限公司 具有奇数碳的脂类化合物及其作为医药组合物或者营养补充剂的用途
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки
CN107382710B (zh) * 2017-08-19 2020-11-06 中国铁道科学研究院集团有限公司铁道建筑研究所 一种接枝抗氧剂分子的多元醇
WO2019052629A1 (en) * 2017-09-12 2019-03-21 Sunregen Healthcare Ag LIPIDS HAVING AN IMPERATIVE NUMBER OF CARBON ATOMS AND THEIR USE AS A PHARMACEUTICAL COMPOSITION OR FOOD SUPPLEMENT
CN111225678A (zh) * 2017-10-05 2020-06-02 受体控股公司 快速起效且延长作用的植物类及合成大麻素制剂
UY37919A (es) * 2017-10-05 2019-03-29 Receptor Life Sciences Inc Composiciones de hierbas con mejor biodisponibilidad
KR102054401B1 (ko) * 2018-03-26 2019-12-10 주식회사 엔지켐생명과학 1,2-디아실글리세롤 화합물, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 면역조절제
CN117843645A (zh) 2018-05-25 2024-04-09 伊马拉公司 一种pde9抑制剂的一水合物和结晶形态
US20220416362A1 (en) * 2019-10-31 2022-12-29 Zeon Corporation Functional layer for electrochemical device and method for manufacturing the same, separator with functional layer for electrochemical device and method for manufacturing the same, and electrochemical device and method for manufacturing the same
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods
WO2023067501A1 (en) * 2021-10-18 2023-04-27 Enzychem Lifesciences Corporation Compositions and methods for treating mucositis
WO2023205196A1 (en) * 2022-04-21 2023-10-26 Merck Sharp & Dohme Llc Process for preparing agglomerated crystalline medium-chain fatty acid sodium salts

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2004A (en) * 1841-03-12 Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels
US2003A (en) * 1841-03-12 Improvement in horizontal windivhlls
US2006A (en) * 1841-03-16 Clamp for crimping leather
US2002A (en) * 1841-03-12 Tor and planter for plowing
US2008A (en) * 1841-03-18 Gas-lamp eok conducting gas pkom ah elevated buhner to one below it
US4528197A (en) * 1983-01-26 1985-07-09 Kabivitrum Ab Controlled triglyceride nutrition for hypercatabolic mammals
US4703062A (en) * 1984-01-16 1987-10-27 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Parenteral nutrition with medium and long chain triglycerides
US4871768A (en) * 1984-07-12 1989-10-03 New England Deaconess Hospital Corporation Dietary supplement utilizing ω-3/medium chain trigylceride mixtures
US4816440A (en) * 1985-09-26 1989-03-28 Cetus Corporation Stable formulation of biologically active proteins for parenteral injection
US6054441A (en) * 1987-10-28 2000-04-25 Pro-Neuron, Inc. Oxypurine nucleosides and their congeners, and acyl derivatives thereof, for improvement of hematopoiesis
US5011852A (en) * 1988-07-25 1991-04-30 Applied Analytical Industries, Inc. Liquid oral pharmaceutical compositions of non-steroidal anti-inflammatory drugs
JPH02134326A (ja) * 1988-11-14 1990-05-23 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 高度侵襲用経腸栄養剤
JP3249147B2 (ja) * 1990-06-01 2002-01-21 キリン−アムジエン・インコーポレーテツド 生理活性蛋白含有経口製剤
AU1462392A (en) * 1991-02-22 1992-09-15 Amgen, Inc. Use of gm-csf and g-csf to promote accelerated wound healing
JP3132085B2 (ja) * 1991-09-06 2001-02-05 ウェルファイド株式会社 脂肪乳剤
JPH05163160A (ja) * 1991-12-13 1993-06-29 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 免疫低下に伴う感染症の予防及び治療用栄養剤
US5214035A (en) * 1992-04-16 1993-05-25 Hoechst-Roussel Agri-Vet Company Thixotropic formulations
US5308832A (en) * 1992-07-27 1994-05-03 Abbott Laboratories Nutritional product for persons having a neurological injury
US5318781A (en) * 1993-04-06 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
US20010003739A1 (en) * 1993-06-24 2001-06-14 Astrazeneca Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5631219A (en) * 1994-03-08 1997-05-20 Somatogen, Inc. Method of stimulating hematopoiesis with hemoglobin
WO1995030413A1 (fr) * 1994-05-10 1995-11-16 The Kitasato Institute Accelerateur de proliferation de cellules souches hematopoietiques
US5470861A (en) * 1994-08-04 1995-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. Method of promoting hair growth
US5549905A (en) * 1994-10-18 1996-08-27 Clintec Nutrition Co. Enternal composition for pediatric patients
JPH08208510A (ja) 1994-11-03 1996-08-13 F Hoffmann La Roche Ag インターフェロン組成物
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
US5733884A (en) * 1995-11-07 1998-03-31 Nestec Ltd. Enteral formulation designed for optimized wound healing
BR9611826A (pt) * 1995-11-28 1999-07-13 Braun Melsungen Ag Emulsões de lipído otimizadas quanto a hidrólise e seu uso
AUPN933396A0 (en) * 1996-04-17 1996-05-09 Pfizer Pty Limited Non-aqueuos oral-drench compositions containing avermectin compounds
US5851534A (en) * 1996-05-03 1998-12-22 Dynagen, Inc. Methods for prevention and/or treatment of neutropenia
JPH10265380A (ja) * 1997-03-17 1998-10-06 Bristol Myers Squibb Co 抗ガン剤
US6017531A (en) * 1997-06-02 2000-01-25 W. R. Grace & Co. Hydrophilic composition containing protease produced by Vibrio
CA2303200A1 (en) 1997-09-04 1999-03-11 Brian C. Keller Oral liposomal delivery system
WO1999025312A1 (en) * 1997-11-19 1999-05-27 Hercules Incorporated Fluidized polymer suspensions of cationic polysaccharides in emollients and use thereof in preparing personal care compositions
DE69833333T2 (de) * 1997-11-20 2006-10-19 Jhon, Gil Ja Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend geweihextrakte von cervus nippon mit wachstumsstimulierender aktivität auf hematopoietische stammzellen und megakaryozyten
JP4372347B2 (ja) 1998-03-11 2009-11-25 あすか製薬株式会社 発泡性腸溶製剤
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
CA2385989A1 (en) * 1999-09-27 2001-04-05 Andrew Nienstedt Compositions of tocol-soluble therapeutics
US6835750B1 (en) * 2000-05-01 2004-12-28 Accera, Inc. Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II
ATE341331T1 (de) * 2000-06-14 2006-10-15 William Leslie Porter Lipide zur änderung des abwehrsystems
WO2001097799A1 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Nutrition Sciences Medium chain fatty acids applicable as antimicrobial agents
US6967028B2 (en) * 2000-07-31 2005-11-22 Mainelab Prolonged release microspheres for injectable administration
IL142535A0 (en) 2001-04-11 2002-03-10 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammation
PL223348B1 (pl) * 2001-04-18 2016-10-31 Prometic Biosciences Inc Zastosowanie karboksylanu
US20040052836A1 (en) 2002-09-13 2004-03-18 Li Luk Chiu Pharmaceutical compositions containing at least one stable liposphere having an improved shelf life
AP2005003367A0 (en) * 2003-02-07 2005-09-30 Prometic Biosciences Inc Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as stimulators of erythropoiesis.
US6725510B1 (en) * 2003-04-25 2004-04-27 Almetta Clyburn Inclining coffin
CN1839111B (zh) 2003-07-25 2010-04-21 普罗米蒂克生物科学公司 中链脂肪酸金属盐的制备方法
ZA200701781B (en) * 2004-09-03 2008-11-26 Prometic Biosciences Inc Substituted purinyl derivatives with immunomodulator and chemoprotective activity and use alone or with medium-chain length fatty acids or glycerides
US8071580B2 (en) * 2004-10-01 2011-12-06 Prometic Biosciences Inc. Medium-chain length fatty alcohols as stimulators of hematopoiesis

Also Published As

Publication number Publication date
US7745488B2 (en) 2010-06-29
DE60223670D1 (de) 2008-01-03
ES2439738T3 (es) 2014-01-24
NZ528690A (en) 2005-08-26
IL158322A (en) 2011-09-27
BG66418B1 (bg) 2014-03-31
NO20034644D0 (no) 2003-10-17
ES2295397T3 (es) 2008-04-16
EP1385498A2 (en) 2004-02-04
HUP0303817A3 (en) 2009-10-28
CA2763637C (en) 2016-08-23
MXPA03009436A (es) 2004-12-06
EP1900364B1 (en) 2013-09-25
EP1900364A2 (en) 2008-03-19
EA007322B1 (ru) 2006-08-25
ZA200307778B (en) 2004-04-21
WO2002083120A3 (en) 2003-05-22
SK12772003A3 (sk) 2004-07-07
PL222876B1 (pl) 2016-09-30
JP2014231519A (ja) 2014-12-11
AU2006201163B2 (en) 2006-10-05
NO335105B1 (no) 2014-09-15
PL366435A1 (pl) 2005-01-24
CA2444463C (en) 2012-03-20
CA2444463A1 (en) 2002-10-24
DE60223670T2 (de) 2008-03-06
KR20030096323A (ko) 2003-12-24
BR0208984A (pt) 2004-06-29
EE200300510A (et) 2004-02-16
AP2003002888A0 (en) 2003-12-31
PL402948A1 (pl) 2013-05-13
JP6420089B2 (ja) 2018-11-07
US20040147599A1 (en) 2004-07-29
IL195200A (en) 2011-11-30
AU2006201163A1 (en) 2006-04-13
CZ305273B6 (cs) 2015-07-15
IL158322A0 (en) 2004-05-12
AP1740A (en) 2007-05-10
CN1633286A (zh) 2005-06-29
NZ541140A (en) 2006-11-30
PT1385498E (pt) 2007-12-14
CY1107081T1 (el) 2012-10-24
WO2002083120A2 (en) 2002-10-24
AU2002308456B2 (en) 2005-12-22
EP1385498B1 (en) 2007-11-21
HUP0303817A2 (hu) 2004-03-01
US8487001B2 (en) 2013-07-16
CA2763637A1 (en) 2002-10-24
NO20034644L (no) 2003-11-25
BG108280A (bg) 2004-09-30
SI1385498T1 (sl) 2008-04-30
CZ20032685A3 (cs) 2004-06-16
DK1385498T3 (da) 2008-03-25
TNSN03089A1 (en) 2005-12-23
US20100279959A1 (en) 2010-11-04
OA12506A (en) 2006-05-29
PT1900364E (pt) 2013-12-19
JP2004525957A (ja) 2004-08-26
EA200301131A1 (ru) 2004-04-29
DK1900364T3 (da) 2014-01-13
EP1900364A3 (en) 2009-09-23
IL195200A0 (en) 2009-08-03
JP5657879B2 (ja) 2015-01-21
JP5026655B2 (ja) 2012-09-12
JP2010053135A (ja) 2010-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL223348B1 (pl) Zastosowanie karboksylanu
EP1592416B1 (en) Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as stimulators of erythropoiesis
AU2002308456A1 (en) Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as neutrophil survival and activation factors
JP4948414B2 (ja) 造血刺激剤としての中間鎖長脂肪アルコール