JP6983868B2 - 即効性の植物由来医薬化合物及び栄養補給剤 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年４月２２日に出願された米国特許仮出願第６２／３２６，４９０号及び２０１６年１２月２日に出願された米国特許仮出願第６２／４２９，５４４号の優先権を主張するものであり、その各々の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、即効性の植物由来医薬化合物又は栄養補給剤を様々な担体組合せで提供する。担体としては、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸、浸透促進剤、及び／又は様々な他の有益な担体を挙げることができる。植物由来組成物／担体組合せは、経口投与後投与便益（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｂｅｎｅｆｉｔ）を創出することができる。
歴史的に、植物の世界は人間及び動物の病気の治療のため、また良好な健康状態を維持する際の予防薬として使用される医薬剤の最も重要な起源であった。しかし、少なくともこの１５０年の間、西洋医学は合成の化学薬品が優勢であった。
しかし、今や、多くの植物及び植物抽出物が病気の予防及び治療のための極めて効果的な作用剤であることが次第に認識されて来ている。単一の植物が多くの薬学的に活性な作用物質を保有することができ、それから得られる抽出物がさまざまな生理学的過程でその活性を発揮し、望ましい治療効果の範囲を増大することができる。
一例として、米国特許出願公開第２０１５／００５０３７３号は、テリハボク属（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｇｅｎｕｓ）由来の植物の代謝異常を治療するための使用を記載している。カロフィラム（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ）はおよそ１８０〜２００種の熱帯常緑樹の顕花植物の属である。テリハボク属（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｇｅｎｕｓ）には４つの下位範疇：サンタマリア（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｅ）、カロフィラム・カレドニクルン（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｃａｌｅｄｏｎｉｃｕｒｎ）、テリハボク（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｉｎｏｐｈｙｌｌｕｍ）及びオトギリソウ（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｓｏｕｌａｔｔｒｉ）が含まれる。テリハボク（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｉｎｏｐｈｙｌｌｕｍ）は、高さが平均２５〜６５フィートの中〜大形の常緑樹である。この植物のいろいろな医薬用途が文献に報告されており、例えば、この植物の樹皮の煎じ薬は内出血の治療に用いられる。テリハボク（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｉｎｏｐｈｙｌｌｕｍ）の種子から抽出された油は関節リウマチ又は関節疾患；掻痒；湿疹；頭にできる吹き出物；眼病；及び腎不全を治療するのに使用される。
米国特許出願公開第２０１４／０１９３３４５号は、植物キャッツクロー（Ｕｎｃａｒｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ）、タチジャコウソウ（Ｔｈｙｍｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、カモミール（Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ ｒｅｃｕｔｉｔａ）、サリックス・アルバ（Ｓａｌｉｘ ａｌｂａ）、キンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ウスニア・バルバタ（Ｕｓｎｅａ ｂａｒｂａｔａ）、リグスティカム・ポルテリーオシャ（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ｐｏｒｔｅｒｉｉ−ｏｓｈａ）、ヒメコウジ（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）、チャノキ（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、セイヨウスノキ（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ）、レモンバーム（Ｍｅｌｉｓｓａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ニンニク（Ａｌｌｉｕｍ ｓａｔｉｖｕｍ）、チャノキ（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）及びクラメリア・トリアンドラ（Ｋｒａｍｅｒｉａ ｔｒｉａｎｄｒａ）の、粘膜病変を治療するための使用を記載している。
米国特許出願公開第２０１０／００６８２９７号は、植物ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍ）、ヤブデマリ（Ｖｉｂｕｒｎｕｍ ｐｌｉｃａｔｕｍ）、チャノキ（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、及びカエデ属の種（Ａｃｅｒ ｓｐｐ．）の抗菌剤としての使用を記載している。
数多くの医学的用途がアサ植物でも確認されている。例えば、アサ植物の抽出物であるデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ、ドロナビノールともいわれる）は経口送達用としてゴマ油に配合されている。ＴＨＣは中枢性交感神経様作用活性を含めて中枢神経系（ＣＮＳ）に対して複合効果を示す。ＴＨＣは著しい食欲増進作用を有することが示されており、ＡＩＤＳ関連食欲不振の治療に使用されている。ＴＨＣは食欲、気分、認知、記憶及び知覚に対して効果を示す。また、この薬は制吐作用特性を有しており、がん化学療法に伴う悪心及び嘔吐を制御するために使用されている。これらの効果は用量依存性であるように見える。
疼痛治療におけるＴＨＣの効力はＰｈａｒｍ． Ｊ． ２５９， １０４， １９９７及びＰｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ３， ５４６， １９９７に記載されている。合成カンナビノイドのナビロンは、制吐作用及び抗不安薬であり、また多発性硬化症（ＭＳ）、末梢神経障害及び脊髄損傷のような様々な病因の疼痛を治療するのに有用であることも報告されている（Ｌａｎｃｅｔ， １９９５， ３４５， ５７９， Ｐｈａｒｍ． Ｊ． ２５９， １０４， １９９７； Ｂａｋｅｒ ＆ Ｐｒｙｃｅ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ． ２００３ Ａｐｒ；１２（４）：５６１−７））。ＴＨＣはまた経口で投与されたときＡＩＤＳの治療に有用であることも報告されている（Ｊ． Ｐａｉｎ． Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅ． １９９５， １０， ８９−９７）。
その健康上の利益が文献で十分に立証されているもう１つ別のカンナビノイドはカンナビジオール（ＣＢＤ）である。ＴＨＣと対照的に、ＣＢＤは精神活性作用を発揮しない。ＣＢＤは抗うつ（Ｚａｎｅｌａｔｉ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ２０１０． １５９（１）：１２２−８；）、抗不安（Ｒｅｓｓｔｅｌ ＢＭ， ｅｔ ａｌ． Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００９． １５６（１）：１８１−１８８）、抗炎症（Ｖｕｏｌｏ Ｆ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． ２０１５． ５３８６７０）、及び神経保護作用（Ｃａｍｐｏｓ ＡＣ， ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ． ２０１６． １１２：１１９−１２７）を有することが報告されている。
アサ植物に対する追加の使用には、中毒（Ｄｅ Ｖｒｉｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ）． ２００３ Ｊｕｌ；１６８（１−２）：１６４−９）；ＡＤＨＤ（Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ｃｈｅ， Ｈａｒｍ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ． ２００７； ４：１６）；アルコール依存症（Ｂａｓａｖａｒａｊａｐｐａ ＆ Ｈｕｎｇｕｎｄ， Ｓｅｅ ｃｏｍｍｅｎｔ ｉｎ ＰｕｂＭｅｄ Ｃｏｍｍｏｎｓ ｂｅｌｏｗＡｌｃｏｈｏｌ． ２００５ Ｊａｎ−Ｆｅｂ；４０（１）：１５−２４）；アルツハイマー病（Ｅｕｂａｎｋｓ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ． ２００６ Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；３（６）：７７３−７）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（Ｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒ Ｏｔｈｅｒ Ｍｏｔｏｒ Ｎｅｕｒｏｎ Ｄｉｓｏｒｄ． ２００４ Ｍａｒ；５（１）：３３−９）；不安（Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｆｅｂ ２００１， １７８ （２） １０７−１１５）；喘息（Ｔａｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ， １９７５； １１２， ３７７）；自己免疫疾患（Ｌｙｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ． １９８９ Ｊｕｎ；２３（１）：７３−８１）；細菌感染症（Ｎｉｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ． ２０１０ Ｊｕｌ；８１（５）：４１３−９）；骨量減少（Ｂａｂ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｍｅｄ． ２００９；４１（８）：５６０−７）；脳損傷／脳卒中（Ｓｈｏｈａｍｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１１ Ａｕｇ；１６３（７）：１４０２−１０）；がん（Ｇｕｉｎｄｏｎ ＆ Ｈｏｈｍａｎｎ， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１１ Ａｕｇ；１６３（７）：１４４７−６３）；心臓病（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１０ Ｊｕｌ；１６０（５）：１２３４−４２）；ハンチントン病（Ｌａｓｔｒｅｓ−Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ２００３ Ｍａｒ；８４（５）：１０９７−１０９）；炎症（ＡＡＰＳ Ｊ． ２００９ Ｍａｒ； １１（１）： １０９−１１９）；パーキンソン病（Ｓｉｅｒａｄｚａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ． ２００１ Ｄｅｃ １１；５７（１１）：２１０８−１１）；及び乾癬（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ． ２００９ Ａｕｇ； ３０（８）： ４１１−４２０）の治療がある。
アサ植物に対する文書に記載された追加の使用には、後天性甲状腺機能低下症、急性胃炎、広場恐怖症、強直、関節炎、アスペルガー症候群、アテローム性動脈硬化、自閉症、双極性障害、血液疾患、悪液質、手根管症候群、脳性まひ、頸部椎間板疾患、頸腕症候群、慢性疲労症候群、慢性痛、群発性頭痛、結膜炎、クローン病、嚢胞性線維症、鬱病、皮膚炎、糖尿病、ジストニア、摂食障害、湿疹、てんかん、発熱、線維筋痛、流感、真菌感染症、消化器疾患、緑内障、神経膠腫、グレーブス病、肝炎、ヘルペス、高血圧、無気力、失禁、乳児死亡率、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、不眠症、肝線維症、狂牛病、更年期、片頭痛、乗り物酔い、ＭＲＳＡ、筋ジストロフィー、爪・膝蓋骨症候群、神経炎症、ニコチン中毒、肥満、強迫性障害（ＯＣＤ）、膵炎、パニック障害、歯周病、幻肢痛、ツタウルシアレルギー（ｐｏｉｓｏｎ ｉｖｙ ａｌｌｅｒｇｙ）、月経前症候群（ＰＭＳ）、近位型筋強直性ミオパチー、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、レイノー病、下肢静止不能症候群、統合失調症、強皮症、敗血性ショック、帯状疱疹、鎌状赤血球病、発作、睡眠時無呼吸、睡眠障害、ストレス、吃音、顎関節障害（ＴＭＪ）、緊張性頭痛、耳鳴り、トゥレット症候群、トラウマ的記憶、消耗症候群、及び離脱の治療がある。
米国特許出願公開第２０１５／００５０３７３号明細書 米国特許出願公開第２０１４／０１９３３４５号明細書 米国特許出願公開第２０１０／００６８２９７号明細書
Ｐｈａｒｍ． Ｊ． ２５９， １０４， １９９７ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ３， ５４６， １９９７ Ｌａｎｃｅｔ， １９９５， ３４５， ５７９， Ｐｈａｒｍ． Ｊ． ２５９， １０４， １９９７； Ｂａｋｅｒ ＆ Ｐｒｙｃｅ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ． ２００３ Ａｐｒ；１２（４）：５６１−７） Ｊ． Ｐａｉｎ． Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅ． １９９５， １０， ８９−９７ Ｚａｎｅｌａｔｉ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ２０１０． １５９（１）：１２２−８ Ｒｅｓｓｔｅｌ ＢＭ， ｅｔ ａｌ． Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００９． １５６（１）：１８１−１８８ Ｖｕｏｌｏ Ｆ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ 炎症． ２０１５． ５３８６７０ Ｃａｍｐｏｓ ＡＣ， ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ． ２０１６． １１２：１１９−１２７ Ｄｅ Ｖｒｉｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ）． ２００３ Ｊｕｌ；１６８（１−２）：１６４−９ Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ｃｈｅ， Ｈａｒｍ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ． ２００７； ４：１６ Ｂａｓａｖａｒａｊａｐｐａ ＆ Ｈｕｎｇｕｎｄ， Ｓｅｅ ｃｏｍｍｅｎｔ ｉｎ ＰｕｂＭｅｄ Ｃｏｍｍｏｎｓ ｂｅｌｏｗＡｌｃｏｈｏｌ． ２００５ Ｊａｎ−Ｆｅｂ；４０（１）：１５−２４ Ｅｕｂａｎｋｓ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ． ２００６ Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；３（６）：７７３−７ Ｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒ Ｏｔｈｅｒ Ｍｏｔｏｒ Ｎｅｕｒｏｎ Ｄｉｓｏｒｄ． ２００４ Ｍａｒ；５（１）：３３−９ Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｆｅｂ ２００１， １７８ （２） １０７−１１５ Ｔａｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ， １９７５； １１２， ３７７ Ｌｙｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ． １９８９ Ｊｕｎ；２３（１）：７３−８１ Ｎｉｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ． ２０１０ Ｊｕｌ；８１（５）：４１３−９ Ｂａｂ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｍｅｄ． ２００９；４１（８）：５６０−７ Ｓｈｏｈａｍｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１１ Ａｕｇ；１６３（７）：１４０２−１０ Ｇｕｉｎｄｏｎ ＆ Ｈｏｈｍａｎｎ， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１１ Ａｕｇ；１６３（７）：１４４７−６３ Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１０ Ｊｕｌ；１６０（５）：１２３４−４２ Ｌａｓｔｒｅｓ−Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ２００３ Ｍａｒ；８４（５）：１０９７−１０９ ＡＡＰＳ Ｊ． ２００９ Ｍａｒ； １１（１）： １０９−１１９ Ｓｉｅｒａｄｚａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ． ２００１ Ｄｅｃ １１；５７（１１）：２１０８−１１ Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ． ２００９ Ａｕｇ； ３０（８）： ４１１−４２０
植物由来の化合物及び栄養補給剤に関連する数多くの利益にも関わらず、経口形態で投与されたとき、その作用の発現が遅くなる可能性があり、これは場合によってはその有用性を損なう可能性がある。例えば、経口投与後、ＴＨＣは最も速くて１５分から１．５時間の作用の発現及び２〜４時間のピーク効果を有する。精神活性作用に関する作用の持続時間は４〜６時間であるが、食欲増進作用は投与後２４時間以上続くことがある。ＴＨＣは単一の経口投薬後殆んど完全に（９０〜９５％）吸収される。しかし、初回通過肝代謝及び不十分な水溶性（ＴＨＣの水溶解度は２．８ｍｇ／Ｌである）の複合効果のため、投与薬量の１０〜２０％のみが体循環に達する。したがって、大麻の経口消費はカンナビノイドの低いバイオアベイラビリティー、及び遅い作用発現によって特徴付けられる。こうして、この一例から分かるように、植物由来の化合物及び栄養補給剤の経口投与には改良の余地がある。
本開示は、経口送達用に処方された即効性の植物由来医薬化合物及び栄養補給剤（まとめて、植物由来組成物）を提供する。即効性の送達を提供することにより、生理学的な利益がより早く観察され、これらの化合物の有用性が増大する。
開示されている即効性の植物由来組成物はさまざまな状態において治療上有効量を提供する際に様々な投与便益を創出することができる。代表的な投与便益としては、増大した吸収、増大したバイオアベイラビリティー、より速い作用の発現、より高いピーク濃度、より速いピーク濃度までの時間、より短い作用の持続時間、増大した主観的治療効果、及び増大した客観的治療効果がある。
植物由来組成物の即効性は、１種以上のＮ−アシル化脂肪アミノ酸、吸収促進剤、及び／又は界面活性剤、洗剤、アゾン、ピロリドン、グリコール及び胆汁塩のような様々な他の有益な担体を経口製剤に含ませることによって作り出される。特定の実施形態において、経口製剤中のＮ−アシル化脂肪アミノ酸は、例えば、１〜５０個の炭素原子を含む線状、分岐、環状、二環状、又は芳香族であることができる。Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸を植物由来組成物と共に使用すると即効性の利益を得ることができるということは、本明細書にさらに記載される植物由来成分の特定の様相を考えると予想外のことであった。例えば、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸が化合物の吸収を増大させる能力は化合物の水溶性に比例する。多くの植物由来化合物は水溶性でなく、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸の存在により影響を受けるとは期待されていなかった。
特定の実施形態において、植物由来組成物は、サンタマリア（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｅ）、カロフィラム・カレドニクルン（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｃａｌｅｄｏｎｉｃｕｒｎ）、テリハボク（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｉｎｏｐｈｙｌｌｕｍ）、オトギリソウ（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｓｏｕｌａｔｔｒｉ）、キャッツクロー（Ｕｎｃａｒｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ）、タチジャコウソウ（Ｔｈｙｍｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、カモミール（Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ ｒｅｃｕｔｉｔａ）、サリックス・アルバ（Ｓａｌｉｘ ａｌｂａ）、キンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ウスニア・バルバタ（Ｕｓｎｅａ ｂａｒｂａｔａ）、リグスティカム・ポルテリーオシャ（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ｐｏｒｔｅｒｉｉ−ｏｓｈａ）、ヒメコウジ（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）、チャノキ（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、セイヨウスノキ（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ）、レモンバーム（Ｍｅｌｉｓｓａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ニンニク（Ａｌｌｉｕｍ ｓａｔｉｖｕｍ）、チャノキ（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、クラメリア・トリアンドラ（Ｋｒａｍｅｒｉａ ｔｒｉａｎｄｒａ）、ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍ）、ヤブデマリ（Ｖｉｂｕｒｎｕｍ ｐｌｉｃａｔｕｍ）、タバコ（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ ｔａｂａｃｕｍ）、ピチュリ（Ｄｕｂｏｉｓｉａ ｈｏｐｗｏｏｄｉｉ）、オオトウワタ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｓｙｒｉａｃａ）、ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ）、アサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）、インド大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａ）、カンナビス・ルデラリス（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｒｕｄｅｒａｌｉｓ）、及びカエデ属の種（Ａｃｅｒ ｓｐｐ．）、又はこれらの抽出物を含む。特定の実施形態において、植物由来組成物はアサ植物、又はその抽出物を含む。
図１Ａ及び１Ｂは、水溶性と、分子の吸収を改良するＳＮＡＣの能力との実証された相関性を示す。図１Ａは、クロモリン、ビタミンＢ１２、アトルバスタチン、及びイバンドロネートに対してプロットしたＳＮＡＣに由来する改良の倍数（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）を、各分子の水溶解度と共に示す。プロットされたデータは、対数近似曲線に対して目立った一致を示し（Ｒ２＝０．９９８）、各々の水溶解度とＳＮＡＣが吸収を改良する程度との対数関係を示している。 図１Ａから誘導された対数近似曲線にしたがってヘパリン、アシクロビル、ｒｈＧＨ、ＰＴＨ、ＭＴ−ＩＩ、ＧＬＰ−１、カルシトニン、ｙｙペプチド、及びＴＨＣの水溶解度をプロットしたものである。 代表的なカンナビノイドの構造を示す。 代表的なカンナビノイドの構造を示す。 化合物Ｉ〜ＸＸＸＶの修飾アミノ酸を示す。 化合物Ｉ〜ＸＸＸＶの修飾アミノ酸を示す。 化合物Ｉ〜ＸＸＸＶの修飾アミノ酸を示す。 式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、及び（ｒ）の脂肪酸アミノ酸を示し、ここで、Ｒ１は５〜１９個の炭素原子を含むアルキル基であり、Ｒ２はＨ（すなわち水素）又はＣＨ３（すなわちメチル基）であり、Ｒ３はＨであるか；又はその塩若しくは遊離酸形態である。 式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、及び（ｒ）の脂肪アミノ酸を示し、ここで、Ｒ１は５〜１９個の炭素原子を含むアルキル基であり、Ｒ２はＨ（すなわち水素）又はＣＨ３（すなわちメチル基）であり、Ｒ３はＨであるか；又はその塩若しくは遊離酸形態である。 、経口で投与された大麻／Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ、「試験」）製剤及び大麻（ＳＮＡＣなし、「対照」）製剤の作用の発現及び持続時間を比較した試験の平均結果を示す。 経口で投与された大麻／Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ、「試験」）製剤及び大麻（ＳＮＡＣなし、「対照」）製剤の作用の発現及び持続時間を比較した試験の平均結果を示す。 経口投与された大麻／Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ、「試験」）製剤及び大麻（ＳＮＡＣなし、「対照」）製剤の作用の発現及び持続時間を比較した試験における各個人の参加者に対する結果を示す。 経口投与された大麻／Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ、「試験」）製剤及び大麻（ＳＮＡＣなし、「対照」）製剤の作用の発現及び持続時間を比較した試験における各個人の参加者に対する結果を示す。 経口投与された大麻／Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ、「試験」）製剤及び大麻（ＳＮＡＣなし、「対照」）製剤の作用の発現及び持続時間を比較した試験における各個人の参加者に対する結果を示す。 経口投与された大麻／Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ、「試験」）製剤及び大麻（ＳＮＡＣなし、「対照」）製剤の作用の発現及び持続時間を比較した試験における各個人の参加者に対する結果を示す。 経口投与された大麻／Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ、「試験」）製剤及び大麻（ＳＮＡＣなし、「対照」）製剤の作用の発現及び持続時間を比較した試験における各個人の参加者に対する結果を示す。 経口投与された大麻／Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ、「試験」）製剤及び大麻（ＳＮＡＣなし、「対照」）製剤の作用の発現及び持続時間を比較した試験における各個人の参加者に対する結果を示す。 高いＳＮＡＣ薬量（２００ｍｇ、「高薬量」）、低いＳＮＡＣ薬量（１００ｍｇ、「低薬量」）及びＳＮＡＣなし（「対照」）で経口投与された大麻製剤の作用の強度、持続時間及び発現の比較を示す。 経口（「ＰＯ」）で投与されたＳＮＡＣと共に配合された大麻の作用の強度、持続時間及び発現を吸入（「ＩＮＨ」）により投与された大麻と比較して示す。
植物由来の化合物及び栄養補給剤に関連する数多くの利益にも関わらず、経口形態で投与されたとき、その作用の発現が遅くなる可能性があり、これは場合によってはその有用性を損なう可能性がある。例えば、経口投与後、ＴＨＣは最も速くて１５分から１．５時間の作用の発現及び２〜４時間のピーク効果を有する。精神活性作用に関する作用の持続時間は４〜６時間であるが、食欲増進作用は投与後２４時間以上続くことがある。ＴＨＣは単一の経口投薬後殆んど完全に（９０〜９５％）吸収される。しかし、初回通過肝代謝及び不十分な水溶性（ＴＨＣの水溶解度は２．８ｍｇ／Ｌである）の複合効果のため、投与薬量の１０〜２０％のみが体循環に達する。したがって、大麻の経口消費はカンナビノイドの低いバイオアベイラビリティー、及び遅い作用発現によって特徴付けられる。こうして、この一例から分かるように、植物由来の化合物及び栄養補給剤の経口投与には改良の余地がある。
本開示は、経口送達用に処方された即効性の植物由来医薬化合物及び栄養補給剤（まとめて、植物由来組成物）を提供する。即効性の送達を提供することにより、生理学的な利益がより早く観察され、これらの化合物の有用性が増大する。
開示されている即効性の植物由来組成物はさまざまな状態において治療上有効量を提供する際に様々な投与便益を創出することができる。代表的な投与便益としては、増大した吸収、増大したバイオアベイラビリティー、より速い作用の発現、より高いピーク濃度、より速いピーク濃度までの時間、より短い作用の持続時間、増大した主観的治療効果、及び増大した客観的治療効果がある。
植物由来組成物の即効性は、１種以上のＮ−アシル化脂肪アミノ酸、吸収促進剤、及び／又は界面活性剤、洗剤、アゾン、ピロリドン、グリコール及び胆汁塩のような様々な他の有益な担体を経口製剤に含ませることによって作り出される。特定の実施形態において、経口製剤中のＮ−アシル化脂肪アミノ酸は、例えば、１〜５０個の炭素原子を含む線状、分岐、環状、二環状、又は芳香族であることができる。Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸を植物由来組成物と共に使用すると即効性の利益を得ることができるということは、本明細書にさらに記載される植物由来成分の特定の様相を考えると予想外のことであった。例えば、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸が化合物の吸収を増大させる能力は化合物の水溶性に比例する。多くの植物由来化合物は水溶性でなく、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸の存在により影響を受けるとは期待されていなかった。
Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸（例えば、ＳＮＡＣ）と共に投与されたときに改良された吸収を有することが示された分子には、クロモリン、ビタミンＢ１２）、アトルバスタチン、イバンドロネート、ヘパリン、アシクロビル、組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）、副甲状腺ホルモン１−３４（ＰＴＨ １−３４）、α−メラノトロピン（ＭＴ−ＩＩ）、ＧＬＰ−１、カルシトニン、及びペプチドｙｙのような水溶性分子がある。
図１Ａは、水溶解度と、分子の吸収を改良するＳＮＡＣの能力との実証された相関性を示す。クロモリン、ビタミンＢ１２、アトルバスタチン、及びイバンドロネートについて、公表された結果は、血漿中濃度の経時変化から計算される曲線下面積（ＡＵＣ）を含む。ＳＮＡＣを伴う共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）の効果を定量化するために、ＳＮＡＣを伴う分子に対するＡＵＣをＳＮＡＣなしの分子に対するＡＵＣで割ることによって改良の倍数を計算することができる。図１Ａは、クロモリン、ビタミンＢ１２、アトルバスタチン、及びイバンドロネートに対してプロットされたＳＮＡＣに由来する改良の倍数を各々の分子の水溶解度と共に示す。プロットされたデータは、対数近似曲線に対する目立った一致を示し（Ｒ２＝０．９９８）、各々の水溶解度とＳＮＡＣがその吸収を改良する程度との対数関係を示している。
ヘパリン、アシクロビル、ｒｈＧＨ、ＰＴＨ、ＭＴ−ＩＩ、ＧＬＰ−１、カルシトニン、及びｙｙペプチドは、Ｃｍａｘ（最大薬物血漿中濃度）及び／又はＴｍａｘ（最大薬物血漿中濃度に到達するのにかかる時間）により立証されるように、ＳＮＡＣにより改良される吸収を有することが示されている他の分子である。図１Ｂに示されているように、これらの分子は各々０．１５ｍｇ／ｍｌより大きい水溶解度を有しており、したがって、このモデルは、ＳＮＡＣがそれらの吸収を改良することができるということを的確に予測している。この結果は、ＳＮＡＣに基づく吸収の改良が分子の水溶解度と相互に関連することを立証している。図１Ｂはさらに、対数近似曲線に対するＴＨＣの水溶解度（０．００２８ｍｇ／ｍｌ）及びそれに基づくＳＮＡＣの予測される効果を示している。少なくとも前記に基づき、本明細書に記載されている結果は予想外のことであり、当業者も合理的に期待することはなかったであろう。
以下、本開示の様々な態様をより詳細に記載する。
本開示は、経口製剤として植物性物質（ｖｅｇｅｔａｂｌｅ ｍａｔｔｅｒ）及び担体を含む即効性の植物由来組成物を提供する。植物由来組成物とは植物由来医薬化合物及び植物由来栄養補給剤を意味する。植物由来医薬化合物は、本開示の背景技術の欄に記載したもののような疾患を治療するために治療上有効な量を提供する。植物由来栄養補給剤は古典的な栄養不足に関連する便益を示し；補給が人体の構造又は機能にいかに影響を及ぼすことを意図しているのか説明し；補給剤がかかる構造又は機能を維持するように作用する際の確認された機構を特徴付け；及び／又は製品の消費に関連する一般的な健康状態を記載する。特定の実施形態において、栄養補給剤は特定の病気又は１群の病気を診断、軽減、治療、治癒、又は予防することはない。
植物由来組成物は植物性物質を含む。植物性物質は植物により産生される物質であり、植物全体若しくは植物部位（例えば、樹皮、木質、葉、茎、根、花、果実、種子、又はそれらの部分）及び／又はその滲出液若しくは抽出物全てを含む。特定の実施形態において、植物由来組成物は植物性生成物（ｂｏｔａｎｉｃａｌ ｐｒｏｄｕｃｔ）を含む。植物性生成物は植物材料（ｐｌａｎｔ ｍａｔｅｒｉａｌ）、藻類（ａｌｇａｅ）、大型菌類（ｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｆｕｎｇｉ）、及び／又はこれらの組合せを含むことができる。特定の実施形態において、植物由来組成物は様々な種類の植物性物質の混合物を含む。植物由来組成物はまた植物性物質に由来する物質、例えば、樹脂、油、ドライフラワー、キーフ（ｋｉｅｆ）、チンキ、煎じ液、等も含むことができる。特定の実施形態において、植物性物質は殆ど又は全く水溶性をもたない。特定の実施形態において、植物由来組成物は合成、半合成、又は化学修飾薬物を含まない。
特定の実施形態において、植物由来組成物には、サンタマリア（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｅ）、カロフィラム・カレドニクルン（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｃａｌｅｄｏｎｉｃｕｒｎ）、テリハボク（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｉｎｏｐｈｙｌｌｕｍ）、オトギリソウ（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｓｏｕｌａｔｔｒｉ）、キャッツクロー（Ｕｎｃａｒｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ）、タチジャコウソウ（Ｔｈｙｍｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、カモミール（Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ ｒｅｃｕｔｉｔａ）、サリックス・アルバ（Ｓａｌｉｘ ａｌｂａ）、キンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ウスニア・バルバタ（Ｕｓｎｅａ ｂａｒｂａｔａ）、リグスティカム・ポルテリーオシャ（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ｐｏｒｔｅｒｉｉ−ｏｓｈａ）、ヒメコウジ（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）、チャノキ（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、セイヨウスノキ（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ）、レモンバーム（Ｍｅｌｉｓｓａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ニンニク（Ａｌｌｉｕｍ ｓａｔｉｖｕｍ）、チャノキ（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、クラメリア・トリアンドラ（Ｋｒａｍｅｒｉａ ｔｒｉａｎｄｒａ）、ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍ）、ヤブデマリ（Ｖｉｂｕｒｎｕｍ ｐｌｉｃａｔｕｍ）、タバコ（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ ｔａｂａｃｕｍ）、ピチュリ（Ｄｕｂｏｉｓｉａ ｈｏｐｗｏｏｄｉｉ）、オオトウワタ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｓｙｒｉａｃａ）、ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ）、アサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）、インド大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａ）、カンナビス・ルデラリス（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｒｕｄｅｒａｌｉｓ）及び／又はカエデ属の種（Ａｃｅｒ ｓｐｐ．）又はこれらの抽出物に由来する植物性物質がある。
特定の実施形態において、植物由来組成物はアサ植物に由来する植物性物質を含む。アサ植物とは、種（又は亜種）アサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）、カンナビス・ルデラリス（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｒｕｄｅｒａｌｉｓ）、及びインド大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａ）を含む顕花植物を意味する。
アサ植物の特定の抽出物にはカンナビノイドがある。カンナビノイドは、細胞内でカンナビノイド受容体（すなわち、ＣＢ１及びＣＢ２）を活性化する、アサ植物に由来する１群の環状分子である。大麻から単離することができる少なくとも８５の異なるカンナビノイドがある。アサ植物により産生されるΔ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）のような多くのカンナビノイドは水に対する溶解性が極めて低いか又は全くない。最も注目に値するカンナビノイドはＴＨＣ及びＣＢＤである。追加の例として、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノジオール（ＣＢＤＬ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビネロール酸（ｃａｎｎａｂｉｎｅｒｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノールプロピル変異体（ＣＢＮＶ）、カンナビトリオール（ＣＢＯ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、及びテトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）がある。例えば、図２を参照されたい。アサ植物の抽出物は同様にフラボノイド化合物、テルペン、テルペノイド、及びいずれかのかかる構成成分の合成、半合成又は高度に精製されたバージョンを含む。
植物由来組成物の成分は、例えば、出発植物生産物の粉砕、煎じ出し、圧搾、及び抽出によって生成することができる。用語「抽出物」は、関連のある植物に見出される活性成分のいくつか又は全てを含有する多くの種類の調製物を全て含むことができる。抽出物は、水、脂肪質溶剤（例えばオリーブ油）、及びアルコール性溶剤（例えば７０％エタノール）を始めとする各種のいろいろな抽出溶剤を用いる冷浸法によって生成することができる。冷浸法は、通例、葉及び花のような植物の軟らかめの部分に、又は植物の所望の活性成分が熱に弱い場合に適用される。あるいは、前述の溶剤を使用して熱間抽出技術により所望の植物の抽出物を生成してもよく、この場合前記溶剤を高い温度に加熱し（この温度の正確な値は選んだ溶剤の性質に依存する）、抽出プロセスを通じてその温度に維持する。熱間抽出技術は、樹皮、木質の枝及び大きめの根のような植物のより堅くより頑丈な部分により一般的に適用される。場合によって、１種より多くの溶剤で、かつ異なる温度で順次抽出を行うことができる。植物抽出物は濃縮形態で使用してもよい。あるいは、抽出物を適宜その目的の用途に希釈してもよい。
国際公開第２００４／０２６８５７号は、カンナビノイドが少なくとも９９ｗｔ％のＴＨＣ（Δ９−テトラヒドロカンナビノール）に精製される、精製大麻抽出物を製造する方法を提供している。この方法では、アサ植物材料の粗製エタノール抽出物を活性炭のカラムに通し、回転蒸発によって蒸発させる。得られるＴＨＣが富化した抽出物を続いてＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０を詰めたカラムに通し、クロロホルム／ジクロロメタンで溶離する。使用した溶剤を回転蒸発によって除く。ＴＨＣが富化した抽出物の純度をさらに増大するためには、抽出物をメタノールに、その後ペンタンに溶解させ、回転蒸発に二回かける。
米国特許出願公開第２０１５／０１２６７５４号は、ａ）アサ植物材料の粗製溶剤抽出物を準備し；ｂ）その粗製抽出物を薄膜蒸発にかけて精製された抽出物を得；ｃ）その精製抽出物をクロマトグラフィーで分画して、予め設定された値より高いＴＨＣ含量を有する１以上の高純度画分と、予め設定された値より低いＴＨＣ含量を有する１以上の低純度画分とを生成し、ここで予め設定された値は乾燥物質の９５〜９９重量％の範囲であり；ｄ）１以上の高純度画分をもう一度薄膜蒸発にかけ；ｅ）乾燥物質の少なくとも９７％のＴＨＣを含有するＴＨＣ単離物を集める；方法を記載しており、ステップｂ）及び／又はステップｄ）で薄膜蒸発はワイプ薄膜蒸発（ｗｉｐｅｄ ｆｉｌｍ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いることによって行われる。この方法は、高い純度のＴＨＣ抽出物が、健康上のリスクのある溶剤を使用することなく良好な収率で得られるという利点を提供する。方法はさらに、特有のカンナビノイドプロフィールをもつＴＨＣ単離物を生成する点で極めて再現性がよいという利点を提供する。より特定的には、この方法では、少なくとも９７．０〜９９．５％のＴＨＣ及び０．４〜２．０％の他のカンナビノイド、例えば少なくとも０．３％のカンナビノール及びカンナビジオールを含有するＴＨＣ単離物が得られる（百分率は全て乾燥物質の重量による）。
植物抽出物を生成する追加の方法（熱間抽出、冷浸及びその他の技術を含む）が“Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｌａｎｔｓ： ａ ｆｉｅｌｄ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｌａｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｌａｎｄ ｏｆ Ｉｓｒａｅｌ （ｉｎ Ｈｅｂｒｅｗ）， ａｕｔｈｏｒ： Ｎ． Ｋｒｉｓｐｉｌ， Ｈａｒ Ｇｉｌｏ， Ｉｓｒａｅｌ， １９８６”及び“Ｍａｋｉｎｇ ｐｌａｎｔ ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ａｕｔｈｏｒ： Ｒ． Ｃｅｃｈ， ｐｕｂ． ｂｙ Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｈｅｒｂｓ， ２０００”を始めとする刊行物に記載されている。
特定の実施形態において、植物由来組成物の植物成分（例えば、植物抽出物）は、例えばオートクレーブ処理により殺菌した後放冷し、適当な温度（例えば、−２０℃）で保存し得る。特定の実施形態において、分画分子量（例えば、１０，０００Ｄａ未満）へのさらなる精製は、例えば、保存前の膜限外ろ過によって行うことができる。
特定の実施形態において、植物由来組成物は修飾アミノ酸、界面活性剤、洗剤、アゾン、ピロリドン、グリコール、又は胆汁塩のような担体を含む。アミノ酸は少なくとも１個の遊離アミン基を有するあらゆるカルボン酸であり、天然、非天然及び合成のアミノ酸を含む。ポリアミノ酸は、ペプチド、又は、結合することができる他の基により形成された結合、例えばエステル、無水物、若しくは無水物結合により結合された２個以上のアミノ酸である。ペプチドはペプチド結合により連結された２個以上のアミノ酸である。ペプチドは長さが２個のアミノ酸をもつジペプチドから数百のアミノ酸をもつポリペプチドまで変化することができる。Ｃｈａｍｂｅｒｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ， ｅｄｉｔｏｒ Ｐｅｔｅｒ Ｍ． Ｂ． Ｗａｌｋｅｒ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， Ｅｎｇｌａｎｄ： Ｃｈａｍｂｅｒｓ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， １９８９， ｐａｇｅ ２１５参照。ジ-ペプチド、トリ-ペプチド、テトラ-ペプチド、及びペンタ-ペプチドも使用することができる。
修飾アミノ酸である担体にはアシル化された脂肪酸アミノ酸（ＦＡ−ａａ）又はその塩があり、通例アミノ酸又はそのエステルをアシル化又はスルホン化により修飾することによって製造される。アシル化脂肪酸アミノ酸には、Ｎ−アシル化ＦＡ−ａａ又はアルファアミノ基が脂肪酸でアシル化されたアミノ酸が含まれる。
代表的なＮ−アシル化脂肪アミノ酸塩としてはナトリウムＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ）がある。ＳＮＡＣの他の名称としてナトリウム−Ｎ−サリチロイル−８−アミノカプリレート、モノナトリウム８−（Ｎ−サリチロイルアミノ）オクタノエート、Ｎ−（サリチロイル）−８−アミノオクタン酸モノナトリウム塩、モノナトリウムＮ−｛８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ｝オクタノエート、又はナトリウム８−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタノエートがある。ＳＮＡＣは次の構造を有する：
Figure 0006983868
 ＳＮＡＣの塩も担体として使用できる。
ＳＮＡＣの他の形態は次式のものを含む：
Figure 0006983868
 式中、Ｘ及びＺは独立してＨ、一価のカチオン、二価の金属カチオン、又は有機のカチオンである。一価のカチオンの例はナトリウム及びカリウムを含む。二価のカチオンの例はカルシウム及びマグネシウムを含む。有機のカチオンの例はアンモニウム及びテトラメチルアンモニウムを含む。
Ｎ−アシル化ＦＡ−ａａのような代表的な修飾アミノ酸は化合物Ｉ〜ＸＸＸＶとして提供される（図３参照）。これらの化合物の塩及びその他のＮ−アシル化ＦＡ−ａａも担体として使用することができる。
これらの化合物の多くは本開示に基づいて、アミノ酸から、当業者の技量の範囲内の方法によって容易に製造することができる。例えば、化合物Ｉ〜ＶＩＩはアミノ酪酸から誘導される。化合物ＶＩＩＩ〜Ｘ及びＸＸＸＩ〜ＸＸＩＩＶはアミノカプロン酸から誘導される。化合物ＸＩ〜ＸＸＶＩ及びＸＸＸＶはアミノカプリル酸から誘導される。例えば、上記修飾アミノ酸化合物は、単一のアミノ酸を、アミノ酸中に存在する遊離のアミノ部分と反応してアミドを形成する適当な修飾剤と反応させることによって製造することができる。当業者には公知のように望まれない副反応を避けるために保護基を使用し得る。
アミノ酸を金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又はカリウムの水性のアルカリ性溶液に溶解し、５℃〜７０℃、好ましくは１０℃〜４０℃の範囲の温度に１時間〜４時間の範囲、好ましくは２．５時間の期間加熱することができる。アミノ酸のＮＨ２基の当量当たり使用するアルカリの量は一般にＮＨ２１当量当たり１．２５〜３ミリモル、好ましくは１．５〜２．２５ミリモルの範囲である。溶液のｐＨは一般に８〜１３の範囲、好ましくは１０〜１２の範囲である。
その後、撹拌しながらアミノ酸溶液に適当なアミノ酸修飾剤を加える。混合物の温度を一般に５℃〜７０℃、好ましくは１０℃〜４０℃の範囲の温度に１〜４時間の範囲の期間維持する。アミノ酸の量に対して使用するアミノ酸修飾剤の量はアミノ酸中の遊離のＮＨ２全体のモルに基づく。一般に、アミノ酸修飾剤はアミノ酸中の全ＮＨ２基の１モル当量当たり０．５〜２．５モル当量、好ましくは０．７５〜１．２５当量の範囲の量で使用する。
混合物のｐＨを適切な酸、例えば濃塩酸で、ｐＨが２〜３に達するまで調節することによって反応をクエンチする。混合物は室温で静置すると分離して透明な上層及び白色又はオフホワイトの沈殿を形成する。上層を捨て、ろ過又はデカンテーションによって下層から修飾アミノ酸を集める。次いで粗製修飾アミノ酸を９〜１３、好ましくは１１〜１３の範囲のｐＨの水に溶解する。不溶性の物質をろ過により除き、ろ液を真空中で乾燥する。修飾アミノ酸の収率は一般に３０〜６０％の範囲であり、通常４５％である。
所望であれば、例えばアミノ酸化合物のベンジル、メチル、又はエチルエステルのようなアミノ酸エステルを使用して修飾アミノ酸を製造してもよい。ジメチルホルムアミド、ピリジン、又はテトラヒドロフランのような適切な有機溶媒に溶解させたアミノ酸エステルを適当なアミノ酸修飾剤と５℃〜７０℃の範囲の、好ましくは２５℃の温度で７〜２４時間の範囲の期間反応させることができる。アミノ酸エステルに対して使用するアミノ酸修飾剤の量はアミノ酸について上に記載したのと同じである。この反応は、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基を用いて、又は用いないで行うことができる。
その後、反応溶媒を負圧下で除去し、修飾アミノ酸エステルを適切なアルカリ性溶液、例えば１Ｎ水酸化ナトリウムで、５０℃〜８０℃の範囲、好ましくは７０℃の温度で、エステル基を加水分解し、遊離のカルボキシル基を有する修飾アミノ酸を形成するのに充分な時間の期間加水分解することによってエステル官能性を除去する。次いで加水分解混合物を室温に冷却し、例えば２５％塩酸水溶液で２〜２．５の範囲のｐＨに酸性化する。修飾アミノ酸は溶液から沈殿し、ろ過又はデカンテーションのような慣用の手段によって回収される。ベンジルエステルは有機溶媒中で遷移金属触媒を用いて水素化することにより除去することができる。
修飾アミノ酸は再結晶又は固体カラム支持体上での分別によって精製し得る。適切な再結晶溶媒系はアセトニトリル、メタノール及びテトラヒドロフランを含む。分別は、アルミナのような適切な固体カラム支持体上でメタノール／ｎ−プロパノール混合物を移動相として用いて；逆相カラム支持体でトリフルオロ酢酸／アセトニトリル混合物を移動相として用いて；そしてイオン交換クロマトグラフィーで水を移動相として用いて行うことができる。イオン交換クロマトグラフィーを実施するとき、好ましくは０〜５００ｍＭの塩化ナトリウム勾配を使用する。
特定の実施形態において、式
Figure 0006983868
 （式中、Ｙは
Figure 0006983868
 又はＳＯ２であり；
Ｒ１はＣ３〜Ｃ２４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニレン、シクロアルキレン、又はアリーレンのような芳香族であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ２〜Ｃ４アルケニルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、チエニル、ピロロ、又はピリジルであり、
Ｒ３は任意に１個以上のＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＲ１、ＳＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１又は、ＳＯ３Ｈにより置換されている）
を有する修飾アミノ酸は、水中で、塩基の存在下、式
Figure 0006983868
 を有するラクタムを、式Ｒ３−Ｙ−Ｘ（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記の通りであり、Ｘは脱離基である）を有する化合物と反応させることによって製造できる。上記式で示されるラクタムは、例えばＯｌａｈ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ５３７−５３８ （１９７９）に記載されている方法によって製造することができる。
特定の実施形態において、修飾アミノ酸はまた、そのアルファアミノ基が脂肪酸でアシル化されたアミノ酸も含み、これは一般式Ａ−Ｘにより表すことができ、式中Ａはアルファ−アミノ酸残基であり、Ｘはアシル化によりＡのアルファ−アミノ基に結合された脂肪酸である。アミノ酸にはカチオン性及び非カチオン性のアミノ酸が含まれる。特定の実施形態において、用語「非カチオン性アミノ酸」とは、非極性の疎水性アミノ酸、極性の非荷電アミノ酸、及び極性の酸性アミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸を意味する。特定の実施形態において、本明細書で使用される用語「非カチオン性アミノ酸」とは、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、プロリン（Ｐｒｏ）、サルコシン、グリシン（Ｇｌｙ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、及びグルタミン（Ｇｉｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、及びグルタミン酸からなる群から選択されるアミノ酸を意味する。
特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは非極性の疎水性アミノ酸のアルファアミノ酸残基を含む。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは一般式Ａ−Ｘで表され、式中Ａは非極性の疎水性アミノ酸のアミノ酸残基であり、Ｘはアシル化によりＡのアルファ−アミノ基に結合された脂肪酸である。特定の実施形態において、本明細書で使用される用語「非極性の疎水性アミノ酸」とは当業者により使用されるアミノ酸のカテゴリー分類を意味する。特定の実施形態において、用語「非極性の疎水性アミノ酸」とは、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、プロリン（Ｐｒｏ）及びサルコシンからなる群から選択されるアミノ酸を意味する。
特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは極性の非荷電アミノ酸のアミノ酸残基を含む。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは一般式Ａ−Ｘで表され、式中Ａは極性の非荷電アミノ酸のアミノ酸残基であり、Ｘはアシル化によりＡのアルファ−アミノ基に結合された脂肪酸である。特定の実施形態において、本明細書で使用される用語「極性の非荷電アミノ酸」とは当業者により使用されるアミノ酸のカテゴリー分類を意味する。特定の実施形態において、用語「極性の非荷電アミノ酸」とは、グリシン（Ｇｌｙ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、及びグルタミン（Ｇｌｎ）からなる群から選択されるアミノ酸を意味する。
特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは極性の酸性アミノ酸のアミノ酸残基を含む。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは一般式Ａ−Ｘで表され、式中Ａは極性の酸性アミノ酸のアミノ酸残基であり、Ｘはアシル化によりＡのアルファ−アミノ基に結合された脂肪酸である。特定の実施形態において、本明細書で使用される用語「極性の酸性アミノ酸」は当業者により使用されるアミノ酸のカテゴリー分類を意味する。特定の実施形態において、用語「極性の酸性アミノ酸」とはアスパラギン酸（Ａｓｐ）及びグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を意味する。
特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａのアミノ酸残基は遺伝コードによりコードされていないアミノ酸のアミノ酸残基を含む。アシル化によるアミノ酸の修飾は、アミノ酸の遊離のアルファ−アミノ基と反応することが当技術分野で公知のアシル化剤を用いて容易に行うことができる。
特定の実施形態において、本発明でアルファ−アミノ酸又はアルファ−アミノ酸残基は他に述べない限りＬ−形態である。
特定の実施形態において、アミノ酸残基は遊離酸形態及び／又はそのナトリウム（Ｎａ＋）塩のようなその塩である。
アシル化ＦＡ−ａａの代表的な実施形態は一般的なＦａ−ａａの式Ｉで表すことができる。
Figure 0006983868
 式中、Ｒ１は５〜１９個の炭素原子を含むアルキル又はアリール基であり；Ｒ２はＨ（すなわち水素）、ＣＨ３（すなわちメチル基）であるか、又は（ＣＨ２）３基を介してＲ４に共有結合し；Ｒ３はＨ又は存在せず；Ｒ４はアミノ酸側鎖であるか又は（ＣＨ２）３基を介してＲ２に共有結合する；又はその塩である。
ＦＡ−ａａは５〜１９個の炭素原子からなる置換又は非置換のアルキル基を含む脂肪酸でアシル化することができる。特定の実施形態において、アルキル基は５〜１７個の炭素原子からなる。特定の実施形態において、アルキル基は５〜１５個の炭素原子からなる。特定の実施形態においてアルキル基は５〜１３個の炭素原子からなる。特定の実施形態においてアルキル基は６個の炭素原子からなる。
特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは腸内ｐＨ値で、特にｐＨ６．５〜７．０の範囲のようなｐＨ５．５〜８．０の範囲で可溶性である。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａはｐＨ９．０未満で可溶性である。
特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも５ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも２０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも４０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも６０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも７０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも８０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも９０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａの溶解度は、３７℃でＦＡ−ａａのｐＫａの上下１単位のｐＨ値の水溶液中で決定される。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａの溶解度は３７℃でｐＨ８の水溶液中で決定される。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａの溶解度は、３７℃でＦＡ−ａａのｐＩの上下１単位のｐＨ値の水溶液中で決定される。特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａの溶解度は３７℃でＦＡ−ａａのｐＩの上下１単位のｐＨ値の水溶液中で決定され、ここで前記ＦＡ−ａａは反対の荷電をもつ２個以上のイオン化可能な基を有する。特定の実施形態において、ＦＡ−ａａの溶解度は水性の５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８．０中３７℃で決定される。
特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、及び（ｒ）からなる群から選択される［式中、Ｒ１は５〜１９個の炭素原子を含むアルキル基であり、Ｒ２はＨ（すなわち水素）又はＣＨ３（すなわちメチル基）であり、Ｒ３はＨである］か、又はその塩若しくは遊離酸形態である。式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、及び（ｒ）は図４に示されている。
特定の実施形態において、アシル化ＦＡ−ａａは、ナトリウムＮ−ドデカノイルアラニナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−アラニン、ナトリウムＮ−ドデカノイルイソロイシナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−イソロイシン、ナトリウムＮ−ドデカノイルロイシナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−ロイシン、ナトリウムＮ−ドデカノイルメチオニナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−メチオニン、ナトリウムＮ−ドデカノイルフェニルアラニナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−フェニルアラニン、ナトリウムＮ−ドデカノイルプロリナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−プロリン、ナトリウムＮ−ドデカノイルトリプトファナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−トリプトファン、ナトリウムＮ−ドデカノイルバリナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−バリン、ナトリウムＮ−ドデカノイルサルコシナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−サルコシン、ナトリウムＮ−オレオイルサルコシナート、ナトリウムＮ−デシルロイシン、ナトリウムＮ−デカノイルアラニナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−アラニン、ナトリウムＮ−デカノイルロイシナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−ロイシン、ナトリウムＮ−デカノイルフェニルアラニナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−フェニルアラニン、ナトリウムＮ−デカノイルバリナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−バリン、ナトリウムＮ−デカノイルイソロイシナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−イソロイシン、ナトリウムＮ−デカノイルメチオニナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−メチオニン、ナトリウムＮ−デカノイルプロリナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−プロリン、ナトリウムＮ−デカノイルスレオニナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−スレオニン、ナトリウムＮ−デカノイルトリプトファナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−トリプトファン、ナトリウムＮ−デカノイルサルコシナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−サルコシン、Ｎ−ドデカノイルアスパラギナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−アスパラギン、ナトリウムＮ−ドデカノイルアスパラギン酸、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−アスパラギン酸、ナトリウムＮ−ドデカノイルシステイナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−システイン、ナトリウムＮ−ドデカノイルグルタミナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−グルタミン、ナトリウムＮ−ドデカノイルグリシナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−グリシン、ナトリウムＮ−ドデカノイルセリナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−セリン、ナトリウムＮ−ドデカノイルスレオニナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−スレオニン、ナトリウムＮ−ドデカノイルチロシナート、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−チロシン、ナトリウムＮ−デカノイルアスパラギナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−アスパラギン、ナトリウムＮ−デカノイルアスパラギン酸、Ｎ−デカノイル−Ｌ−アスパラギン酸、ナトリウムＮ−デカノイルシステイナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−システイン、ナトリウムＮ−デカノイルグルタミナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−グルタミン、ナトリウムＮ−デカノイルグリシナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−グリシン、ナトリウムＮ−デカノイルセリナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−セリン、ナトリウムＮ−デカノイルチロシナート、Ｎ−デカノイル−Ｌ−チロシン、ナトリウムＮ−ドデカノイルアスパラギナート、ナトリウムＮ−ドデカノイルグルタミン酸、Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−グルタミン酸、ナトリウムＮ−デカノイルグルタミン酸、Ｎ−デカノイル−Ｌ−グルタミン酸、Ａｍｉｓｏｆｔ ＨＳ−１１ Ｐ（ナトリウムステアロイルグルタマート）、Ａｍｉｓｏｆｔ ＭＳ−１１（ナトリウムミリストイルグルタマート）、Ａｍｉｓｏｆｔ ＬＳ−１１（ナトリウムドデカノイルグルタマート）、Ａｍｉｓｏｆｔ ＣＳ−１１（ナトリウムココイルグルタマート）、ナトリウムＮ−ココイルグルタマート、Ａｍｉｓｏｆｔ ＨＳ−１１ Ｐ、Ａｍｉｓｏｆｔ ＨＳ−１１ Ｐ（ナトリウムＮ−ステアロイルグルタマート）、（ナトリウムＮ−ミリストイルグルタマート））、（ナトリウムＮ−ドデカノイルグルタマート）、及びＡｍｉｓｏｆｔ ＨＳ−１１ Ｐの１種以上から選択することができる。
次のアシル化ＦＡ−ａａは市販されている。
Figure 0006983868
特定の実施形態において、用語「脂肪酸Ｎ−アシル化アミノ酸」、「脂肪酸アシル化アミノ酸」、又は「アシル化アミノ酸」は本明細書では同義で使用されており、そのアルファ−アミノ基が脂肪酸でアシル化されているアミノ酸を意味する。
特定の実施形態では低い溶解性、又は非常に低い溶解性を有する植物性物質を利用する。特定の実施形態では本質的に水不溶性の植物性物質を利用する。特定の実施形態において、水に対する溶解性は、米国薬局方（ＵＳＰ ３２）により溶質１部の溶解に必要な水の量にしたがって、低い〜ゼロ；低い溶解性：溶質１部の溶解に必要な水１００〜１０００部；非常に低い溶解性：必要な水１０００〜１０ ０００部；本質的に水不溶性：必要な水１０ ０００部超として定義される。しかし、塩基性のｐＨで、ＳＮＡＣ及び他の修飾アミノ酸並びに本明細書に記載されているＦＡ−ａａは水可溶性である。したがって、本明細書に記載されている投与便益は当然に予測することはできないであろう。特定の実施形態において、非常に低い溶解性とは、１ｍｇ／ｍｌ未満、０．１ｍｇ／ｍｌ未満、又は０．０１ｍｇ／ｍｌ未満の水又は水溶液に対する溶解度を意味することができる。
特定の実施形態において、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸は吸収促進剤として作用し、これにより投与便益を生み出す。吸収促進剤とは胃腸での吸収を促進する化合物を意味する。吸収促進剤は、吸収促進剤を含まない製剤と比較して、胃腸管内での薬物の溶解性を改良するか又は膜透過を増進することにより薬物吸収を改良することができる。吸収促進剤の追加の例には、界面活性剤、洗剤、アゾン、ピロリドン、グリコール又は胆汁塩がある。
特定の実施形態において、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸はバイオアベイラビリティー促進剤として作用する。バイオアベイラビリティーとは、対象により実際に吸収され血流に到達する活性成分の画分をいう。特定の実施形態において、バイオアベイラビリティー促進剤は、バイオアベイラビリティー促進剤を含まない製剤と比較して、血流中の活性成分の画分を増加させるか又は血流中の活性成分をより早い時期に検出させることになる。
特定の実施形態において、吸収促進剤及び／又はバイオアベイラビリティー促進剤により生み出される追加の投与便益には、吸収促進剤及び／又はバイオアベイラビリティー促進剤を含まないことを除いてあらゆる面で同様であるものに基づく対照の植物由来組成物又は経口製剤と比較して、より速い作用の発現、より高いピーク濃度、より速いピーク濃度までの時間、より短い作用の持続時間、増大した主観的治療効果、及び／又は増大した客観的治療効果が含まれる。
吸収促進剤及び／又はバイオアベイラビリティー促進剤（例えば、及び特定の実施形態において、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸）を利用する実施形態は、様々な生理学的状態に対処するように設計された多くの経口の植物由来組成物が遅延した作用の発現、及び低いバイオアベイラビリティーを特徴とするので不適切であることから、有益である可能性がある。遅延した作用の発現は迅速な治療効果を必要とする臨床的適応（例えば疼痛及び片頭痛）において困難な課題となり；低いバイオアベイラビリティーは別の投与形態（例えば煙を吸う、蒸気を吸う）で必要とされるよりもかなり高い薬量の摂取を患者に要求する。本明細書に開示されている特定の実施形態は改良されたバイオアベイラビリティー及び治療効果の発現までのより短い時間を有する植物由来組成物経口製剤を提供する。
前述のように、特定の実施形態において、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸は主観的治療促進剤として作用する。主観的な治療促進とは、対象により認識される症状の目立った軽減を意味する。特定の実施形態において、主観的治療促進剤は、主観的治療促進剤を含まない製剤と比較して、症状の軽減を増大するか又は症状をより迅速に軽減する。
特定の実施形態において、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸は客観的治療促進剤として作用する。客観的な治療促進とは、医師により投与されたとき、血液若しくは唾液アッセイ又は健康の試験によって検出される栄養不足のような臨床的尺度の軽減を意味する。特定の実施形態において、客観的治療促進剤は、客観的治療促進剤を含まない製剤と比較して、客観的な臨床的尺度の軽減を増大するか又は軽減をより迅速にもたらす。
特定の実施形態は大麻並びに吸収促進剤及び／又はバイオアベイラビリティー促進剤を含む。これらの実施形態は、現在入手可能な経口剤形により摂取される大麻と比較して、より迅速な大麻の吸収及びより高いバイオアベイラビリティーを可能にすることができる。
特定の実施形態において、本明細書に開示されている担体は、増大した吸収、増大したバイオアベイラビリティー、作用のより速い発現、より高いピーク濃度、より速いピーク濃度までの時間、より短い作用の持続時間、増大した主観的治療効果、増大した客観的治療効果、改良された味、及び改良された口当たりから選択される投与便益を生み出す。増大した吸収、増大したバイオアベイラビリティー、作用のより速い発現、より高いピーク濃度、より速いピーク濃度までの時間、より短い作用の持続時間に関連する投与便益は不利な状態をより迅速に軽減することができる（例えば、疼痛の軽減）。「口当たり」とは、経口剤形を摂取する（例えば、噛む又は飲み込む）際に人が感じる快さの味に関連しない様相を意味する。口当たりの態様には、組成物の硬さ及びもろさ、組成物が噛み応えがあるか、ザラザラするか、油っぽいか、クリーム状か、水っぽいか、粘つくか、容易に溶解するか、渋いか、発泡性か、などであるかどうか、並びに組成物の大きさ、形状、及び形態（錠剤、粉末、ゲル、等）がある。
植物由来組成物は、植物性物質、投与便益を示す担体、及び１種以上の添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を加え、混合し、懸濁し、溶解し、ブレンドし、造粒し、錠剤し、カプセル化し、又は他の剤形特有の手法を実施した後、包装することによって、対象への投与用に製造することができる。明確にするために、担体は投与便益を示すように貢献する。添加剤は必ずしも必要ではないが投与便益に貢献することができる。
特定の実施形態は経口製剤として製造された植物由来組成物を含む。代表的な経口製剤には、カプセル、被覆錠剤、食用、エリキシル剤、エマルション、ゲル、ジェルカップ、顆粒、ガム、ジュース、液剤、油、ペースト、ペレット、丸薬、粉末、速溶性錠剤、サシェ、半固体、スプレー、溶液、懸濁液、シロップ、錠剤、等がある。
代表的な添加剤の種類としては、結合剤、緩衝剤、キレート剤、コーティング剤、着色剤、錯体形成剤、希釈剤（すなわち、充填剤）、崩壊剤、乳化剤、香味料、流動促進剤、潤滑剤、保存料、放出剤、界面活性剤、安定剤、可溶化剤、甘味料、増粘剤、湿潤剤、及び賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）がある。
結合剤は、造粒の際に粉末粒子の接着を起こすために使用される物質である。代表的な結合剤には、アカシア、圧縮性糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、ゼラチン、スクロース及びその誘導体、マルトデキストリン、セルロースポリマー、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びメチルセルロース、アクリルポリマー、例えば不溶性アクリレートアンモニオメタクリレートコポリマー、ポリアクリレート又はポリメタクリルコポリマー、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、グアーガム、並びにポリエチレングリコールがある。
着色剤は、製剤に色を付けるために経口製剤に含ませることができる。代表的な着色剤には、ブドウ皮エキス、ビートレッドパウダー、ベータカロテン、アナトー、カルミン、ウコン、及びパプリカがある。追加の着色剤として、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ２０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ． ６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ． ２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ． ５、ＦＤ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ． ５、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ８、カラメル、及び酸化第二鉄がある。
希釈剤は経口製剤の造粒を増進することができる。代表的な希釈剤として、微晶質セルロース、スクロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ラクトース及び炭素原子１３個未満のポリオール、例えばマンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール並びに薬学的に許容されるアミノ酸、例えばグリシンがある。
崩壊剤も、溶解を容易にするために経口製剤に含ませることができる。崩壊剤（Ｄｉｓｅｎｔｅｇｒａｎｔ）、例えば透過促進（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｓｉｎｇ）及びウィッキング剤（ｗｉｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）は、経口製剤の内部並びに外部から溶解を促進する水又は唾液を経口製剤中に引き込むことができる。使用できるかかる崩壊剤、透過促進及び／又はウィッキング剤には、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、そのアルファ化及び加工デンプン、セルロース作用剤（ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ ａｇｅｎｔ）、例えばＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌ、モンモリロナイト粘土、架橋ＰＶＰ、甘味料、ベントナイト、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、例えば寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、アラビア、キサンタン及びトラガカント、水性溶媒に対して高い親和性をもつシリカ、例えばコロイドシリカ、沈降シリカ、マルトデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ポリマー、例えばカーボポール、並びにセルロース作用剤、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースがある。経口製剤の溶解は、使用する比較的小さい粒径の成分を含ませることにより容易にすることができる。
代表的な分散又は懸濁剤としては、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、トラガカント（ｆｒａｇａｃａｎｔｈ）、ゼラチン、水素添加食用脂、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールシロップ、及び合成の天然ガムがある。
代表的な乳化剤としてはアカシア及びレシチンがある。
フレーバー剤（Ｆｌａｖｏｒａｎｔ）は、心地よい香味そしてしばしば香気を経口製剤に付与するために使用される天然又は人工の化合物である。代表的なフレーバー剤には、天然及び合成の香味油、香味芳香剤、植物、葉、花、及び果実の抽出物並びにこれらの組合せがある。かかるフレーバー剤としてアニス油、桂皮油、バニラ、バニリン、ココア、チョコレート、ナチュラルチョコレート香味、メントール、ブドウ、ペパーミント油、ウィンターグリーン油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグ油、セージ油、苦扁桃油、カッシア油；かんきつ油、例えばレモン、オレンジ、ライム及びグレープフルーツ油；並びに果実精、例えばリンゴ、セイヨウナシ、桃、ベリー、ワインドベリー、ナツメヤシ、ブルーベリー、キーウィ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、及びアンズがある。特定の実施形態において、使用できるフレーバー剤には天然のベリー抽出物及び天然の混合ベリー香味、並びにクエン及びリンゴ酸がある。
流動促進剤は製造中の粉末ブレンドの流れを改良し、経口製剤重量変化を最小にする。代表的な流動促進剤には、二酸化ケイ素、コロイド状又はヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、トウモロコシデンプン、及びタルクがある。
潤滑剤は、組成物の圧縮中の摩擦を低減する、経口製剤に使用される物質である。代表的な潤滑剤にはステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、鉱油及び植物油、安息香酸、ポリ（エチレングリコール）、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリル、及びラウリル硫酸ナトリウムがある。
代表的な保存料としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、及びソルビン酸がある。
代表的な甘味料としては、アスパルテーム、デキストロース、フルクトース、異性化糖、マルトデキストリン、グリチルリチン酸一アンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、ステビア、スクラロース、及びスクロースがある。
特定の実施形態は飲み込める組成物を含む。飲み込める組成物は、口中に入れたとき容易には溶けず、噛むことなく又は不快感なく丸ごと飲み込むことができるものである。米国特許第５，２１５，７５４号及び同第４，３７４，０８２号は飲み込める組成物を製造する方法を記載している。特定の実施形態において、飲み込める組成物は、鋭い端を含有しない形状及び滑らかで均一かつ実質的に泡のない外側コーティングを有し得る。
飲み込める組成物を製造するためには、慣用のコンパウンディング技術にしたがって、各々の成分を適切な担体と共に密な混和物として組み合わせるとよい。飲み込める組成物の特定の実施形態において、組成物の表面をポリマー性のフィルムでコートしてもよい。かかるフィルムコーティングはいくつかの有益な効果を有する。まず第１に、口の内面への組成物の接着が低減することにより、その対象の組成物を飲み込む能力を増大させる。第２に、フィルムはある種の成分の不快な味を隠す補助となり得る。第３に、フィルムコーティングは組成物を大気中の分解から保護することができる。飲み込める組成物を製造する際に使用できるポリマー性フィルムとしては、ビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びアセテート、セルロース誘導体、例えばメチル及びエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシルプロピルメチルセルロース、アクリレート及びメタクリレート、コポリマー、例えばビニル-マレイン酸及びスチレン-マレイン酸タイプ、及び天然のガム並びに樹脂、例えばゼイン、ゼラチン、シェラック及びアカシアがある。
特定の実施形態において、経口製剤は噛むことができる組成物を含み得る。噛むことができる組成物は、快い味及び口当たりを有し、比較的に軟らかく、噛んだ後迅速により小さい破片に壊れ溶解し始めて、結果として実質的に溶液として飲み込まれるようになるものである。
米国特許第６，４９５，１７７号は、改良された口当たりを有する噛むことができる組成物を製造する方法を記載している。米国特許第５，９６５，１６２号は、殊に噛んだとき、口内で迅速に崩壊する食べられるユニットを製造するためのキット及び方法を記載している。
噛むことができる組成物を創出するためには、上に記載した属性を達成するようにある種の成分を含ませるべきである。例えば、噛むことができる組成物は、心地よい香味及び口当たりを生み出し、口内での相対的な軟らかさ及び溶解性を促進する成分を含むべきである。以下の考察はこれらの特性を達成する役に立ち得る成分を記載する。
糖類、例えば白砂糖、コーンシロップ、ソルビトール（溶液）、マルチトール（シロップ）、オリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、スクロース、フルクトース、ラクトース、グルコース、ライカシン（ｌｙｃａｓｉｎ）、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、マンニトール、イソマルトース、デキストロース、ポリデキストロース、デキストリン、圧縮性セルロース、圧縮性蜂蜜、圧縮性糖蜜及びこれらの混合物を加えて口当たり及び嗜好性を改良してもよい。フォンダン又はガム、例えばゼラチン、寒天、アラビアガム、グアーガム、及びカラギーナンを加えて組成物の噛み応えを改良してもよい。使用できる脂肪質材料としては、植物油（例えば、ヤシ油、パーム硬化油、トウモロコシ胚芽硬化油、ヒマシ硬化油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、パームオレイン油、及びパームステアリン油）、動物油（例えば、融点が３０°〜４２℃の範囲である精製油及び精製ラード）、カカオ脂、マーガリン、バター、及びショートニングがある。
アルキルポリシロキサン（さまざまな分子量範囲及びさまざまな異なる置換パターンで市販されているポリマー）も、噛むことができる組成物の食感、口当たり、又は両方を高めるために使用することができる。「食感を高める」とは、アルキルポリシロキサンが、その噛むことができる組成物の堅さ、もろさ、及び噛み応えの１以上を、アルキルポリシロキサンを欠く同じ製剤と比べて改良することを意味する。「口当たりを高める」とは、アルキルポリシロキサンが、口内で液化されたときに噛むことができる組成物のザラザラする食感を、アルキルポリシロキサンを欠く同じ製剤と比べて低減することを意味する。
アルキルポリシロキサンは、一般に、ケイ素及び酸素を含有するポリマー骨格を含み、１個以上のアルキル基が骨格のケイ素原子からぶら下がっている。それらはその等級に応じて、さらにシリカゲルを含むことができる。アルキルポリシロキサンは一般に粘稠な油である。飲み込める、噛むことができる又は溶ける組成物に使用することができる代表的なアルキルポリシロキサンにはモノアルキル又はジアルキルポリシロキサンがあり、ここでアルキル基は任意にフェニル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル基から各々独立して選択される。使用できる特定のアルキルポリシロキサンはジメチルポリシロキサン（一般にシメチコンといわれる）である。より具体的には、シメチコンＧＳと指称される粒状のシメチコン製剤を使用できる。シメチコンＧＳは３０％のシメチコンＵＳＰを含有する製剤である。シメチコンＵＳＰは９０．５重量％以下の（ＣＨ３）３−Ｓｉ｛ＯＳｉ（ＣＨ３）２｝ＣＨ３を４．０％〜７．０重量％のＳｉＯ２と混和して含有する。
噛むことができる組成物で出現する可能性があるべたつきを予防し、また摂取の際の活性成分のエマルション又は懸濁液への変換を促進するために、組成物はさらに乳化剤、例えばグリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、スクロース脂肪酸エステル、レシチン及びこれらの混合物を含んでいてもよい。特定の実施形態において、かかる乳化剤の１種以上は投与される製剤の重量で０．０１％〜５．０％の量で存在し得る。特定の実施形態において、乳化剤のレベルがそれより低いか又はそれより高いと、乳化が起こらないか、又はワックス値が上昇する。
経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態をとることができ、又は使用前の水も若しくは他の適切な賦形剤による再構成用の乾燥生成物として存在してもよい。
上記に加えて、飲み込める、噛むことができる及び／又は溶ける組成物又は本明細書に記載されている他のいずれかの経口製剤を製造する際、記載されている目的と適合する限り、あらゆる適当な充填剤及び添加剤を利用してもよい。
経口製剤はまた食用品も含む。食用品とは、食料又は飲料として消費することができるあらゆる製品を意味する。場合によって、食用品は植物抽出物の煎じ出しにより食材にされる。使用に適した食用可能な食料の例には、キャンディー、キャンディーバー、パン、ブラウニー、ケーキ、チーズ、チョコレート、ココア、クッキー、グミ、ロリポップ、ミント、ペーストリー、ピーナッツバター、ポップコーン、プロテインバー、餅、ヨーグルト、等がある。厳密にいえば食用ではないが、ガムも使用することができる。食用飲料の例としては、ビール、ジュース、フレーバーミルク、フレーバーウォーター、リカー、ミルク、ポンチ、ミルクセーキ、ソーダ、茶、及び水がある。特定の実施形態において、食用品は、食用品を作成するのに使用される成分と植物抽出物とを組み合わせることで作成される。例としてはバター及び油がある。代表的な油としては、ココナツオイル、グレープシードオイル、オリーブ油、ヤシ油、パパイヤシードオイル、ピーナッツ油、ゴマ油、発芽小麦油、小麦胚芽油、又はこれらのあらゆる組合せがある。
経口製剤は個別に、任意の大きさの１以上のパッケージ、缶、バイアル、ブリスターパック、又は瓶に複合ユニットとして包むか又は包装することができる。薬量は治療上有効な量を提供するような大きさとする。
特定の実施形態において、経口製剤は、経口製剤の少なくとも０．１％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも１％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも１０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも２０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも３０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも４０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも５０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも６０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも７０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも８０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも９０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも９５％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；又は経口製剤の少なくとも９９％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗの植物性物質（例えば、植物部位又は抽出物）を含む。
特定の実施形態において、経口製剤は、経口製剤の少なくとも０．１％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも１％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも１０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも２０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも３０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも４０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも５０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも６０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも７０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも８０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも９０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも９５％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；又は経口製剤の少なくとも９９％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗの担体を含む。
特定の実施形態において、経口製剤は、経口製剤の少なくとも０．１％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも１％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも１０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも２０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも３０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも４０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも５０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも６０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも７０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも８０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも９０％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；経口製剤の少なくとも９５％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗ；又は経口製剤の少なくとも９９％ｗ／ｖ若しくはｗ／ｗの添加剤を含む。
特定の実施形態において、１０ｇの乾燥植物抽出物を１５０ｍｌの水に対して使用できる。これにより、１〜９９％（ｗ／ｗ）の植物抽出物、２〜８０％（ｗ／ｗ）の植物抽出物、及び５〜５０％（ｗ／ｗ）の植物抽出物の有効濃度が得られる。
添加剤はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， ＦＭＣ Ｃｏｒｐ， Ｂａｙｅｒ， ＢＡＳＦ， Ａｌｅｘｉ Ｆｒｅｓ， Ｗｉｔｃｏ， Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ， Ｒｈｏｄｉａ， ， ＩＳＰ、などのような会社から市販されている。
追加の情報はＷＡＤＥ ＆ ＷＡＬＬＥＲ， ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ （２ｎｄ ｅｄ． １９９４）及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９０に見ることができる。さらに、製剤はＵ．Ｓ． ＦＤＡ及び／又は他の関連のある外国の規制機関により要求される無菌状態、発熱性、一般的安全性、及び純度の標準規格を満たすように製造することができる。
本明細書に開示されている植物由来組成物は対象（ヒト、獣医学的動物（イヌ、ネコ、爬虫類、鳥類、等）、家畜（ウマ、ウシ、ヤギ、ブタ、ニワトリ、等）、及び研究動物（サル、ラット、マウス、魚、等））を治療するのに使用することができる。対象を治療することは治療上有効な量を提供することを含む。治療上有効な量は、有効な量、予防的治療、及び／又は治療処置を提供するものを含む。
「有効な量」は、対象において所望の生理学的変化を起こすのに必要な植物由来組成物の量である。有効な量はしばしば試験目的で投与される。本明細書に開示されている代表的な有効量は、動物モデルにおいて疼痛知覚（神経障害性疼痛、急性疼痛、内蔵疼痛）を低減することができ、動物モデルにおいて食欲を刺激することができ、動物モデルにおいて発作（例えば、てんかん性発作）を低減することができ、動物モデルにおいて骨量減少を逆転することができ、動物モデルにおいて片頭痛を軽減する（頭蓋血管を収縮させる）ことができ、動物モデルにおいて中毒を治療することができ、動物モデルにおいて不安を低減することができ、及び／又は動物モデルにおいて喘息の症状を低減することができる。
「予防的治療」は、病気若しくは栄養不足の兆候若しくは症状を示していないか又は病気若しくは栄養不足の初期兆候若しくは症状のみを示す対象に、病気若しくは栄養不足をさらに発症するリスクを小さくし、抑制し、若しくは減少させる目的で投与されるように投与される処置を含む。したがって、予防的治療は病気又は栄養不足の発症に対する予防処置として機能する。
予防的治療の一例として、本明細書に開示されている経口製剤は、片頭痛を発症するリスクがある対象に投与することができる。片頭痛の有効な予防的治療は、対象が感じる１月当たりの片頭痛の数が少なくとも１０％又は特定の実施形態において２５％低下したときに現れる。
予防的治療の別の例として、本明細書に開示されている経口製剤は、てんかん性発作を有するリスクがある対象に投与することができる。てんかん性発作の有効な予防的治療は、１月当たりの発作の数が少なくとも１０％又は特定の実施形態において２５％低下したときに現れる。
予防的治療のもう１つ別の例として、本明細書に開示されている経口製剤は、神経障害性疼痛を患うリスクのある対象に投与することができる。神経障害性疼痛の有効な予防的治療は、神経障害性疼痛の出現が、標準の主観的又は客観的疼痛評価により測定して少なくとも１０％、又は特定の実施形態において２５％低下したときに現れる。
予防的治療の別の例として、本明細書に開示されている経口製剤は、突出痛を発症するリスクがある対象に投与することができる。突出痛の有効な予防的治療は、突出痛の発生が標準の主観的又は客観的疼痛評価により１０％、特定の実施形態において２５％低下したときに現れる。
予防的治療のもう１つ別の例として、本明細書に開示されている経口製剤は、化学療法により誘発される悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）を発症するリスクのある対象に投与することができる。ＣＩＮＶの有効な予防的治療は、ＣＩＮＶが標準の主観的又は客観的なＣＩＮＶ評価により測定して１０％、特定の実施形態において２５％低下するときに現れる。
栄養不足の予防的治療の一例として、本明細書に開示されている経口製剤は、ビタミンＣ不足によるくる病を、食事に含まれる鉄の不足による貧血を、及び／又はカルシウム不足による骨量減少を発症するリスクのある対象に投与することができる。これらの状態の有効な予防的治療は、これらの状態が本明細書に開示されている経口製剤による栄養補給に起因して回避されたか又は遅延したときに現れる。
「治療処置」は、病気又は栄養不足を有する対象に投与される処置を含み、病気又は栄養不足の重症度を治癒又は低減する目的で対象に投与される。
治療処置の一例として、本明細書に開示されている経口製剤は、片頭痛を有する対象に投与することができる。片頭痛の有効な治療処置は、頭痛の重症度が、標準の主観的又は客観的な頭痛評価により測定して、完全に低減若しくは軽減し、及び／又は頭痛がより迅速に消散したときに現れる。
治療処置の別の例は、ＣＩＮＶを感じている対象への本明細書に開示されている経口製剤の投与を含む。ＣＩＮＶの治療処置は、標準の主観的又は客観的なＣＩＮＶ評価により測定して、嘔吐が低減したかやんだ（又はより迅速にやんだ）か又は悪心が軽減したときに現れる。
治療処置のもう１つ別の例は、骨粗しょう症を有する対象への開示されている経口製剤の投与を含む。骨粗しょう症の有効な治療処置は、骨密度が１０％、特定の実施形態においては２５％増大したときに現れる。
治療処置のもう１つ別の例は、不安を有する対象への本明細書に開示されている経口製剤の投与を含む。不安の有効な治療処置は標準の主観的又は客観的な不安評価により測定して不安の重症度が完全に及び／又はより迅速に低減又は軽減したときに現れる。
治療処置の別の例は多発性硬化症を有する対象への本明細書に開示されている経口製剤の投与を含む。多発性硬化症の有効な治療処置は、標準の歩行試験におけるスコアが１０％、特定の実施形態においては２５％改良したときに現れる。
栄養不足の治療処置の一例として、本明細書に開示されている経口製剤は、ビタミンＣ不足によるくる病、食事に含まれる鉄不足による貧血、及び／又はカルシウム不足による骨量減少を有する対象に投与することができる。これらの状態の有効な治療処置はこれらの状態が本明細書に開示されている経口製剤による栄養補給に起因して低減又は消散したときに現れる。
治療処置は、投与に対する研究成分の存否に基づく有効な量とは区別することができる。しかし、当業者には理解されるように、ヒトの臨床試験では有効な量、予防的治療及び治療処置が重なり合う可能性がある。
投与のために、治療上有効な量（本明細書では薬量ともいう）は最初にインビトロアッセイ及び／又は動物モデル試験の結果に基づいて評価することができる。かかる情報は目的とする対象における有用な薬量をより的確に決定するために使用することができる。
特定の対象に投与される実際の投薬量は、対象、医師、獣医、研究者が、対象の標的、体重、状態、以前又は同時に起こる治療的介入、及び／又は特発性疾患を含めて物理的、生理学的及び心理学的要因のようなパラメーターを考慮して決定することができる。
有用な薬量は０．１〜５μｇ／ｋｇ又は０．５〜１μｇ／ｋｇの範囲であることができる。他の非限定例において、薬量は１μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ又は０．５〜１ｍｇ／ｋｇを含むことができる。他の非限定例において、薬量は１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ以上を含むことができる。
治療上有効な量は、治療計画の過程において（例えば、１時間毎、２時間毎、３時間毎、４時間毎、６時間毎、９時間毎、１２時間毎、１８時間毎、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、２週毎、３週毎、又は毎月一回）単一又は複数の薬量を投与することによって達成することができる。
１種以上の活性薬剤を、同時に若しくは１０分、１時間、３時間、１０時間、１５時間、２４時間、若しくは４８時間の時間窓内のような選択された時間窓内で、又は補完する活性薬剤が臨床的に関連のある治療濃度域内にあるとき投与することができる。
以下の代表的な実施形態及び実施例は本開示の特定の実施形態を示すために含まれる。当業者であれば本開示に照らして認識されるように、本開示の思想及び範囲から逸脱することなく、本明細書に開示されている特定の実施形態に多くの変更を加えることができ、それでも類似又は同様な結果を得ることができる。
代表的な実施形態
１．植物性物質及びＮ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩を含む植物由来組成物。
２．植物性生成物を含む、実施形態１の植物由来組成物。
３．植物性物質がサンタマリア（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｅ）、カロフィラム・カレドニクルン（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｃａｌｅｄｏｎｉｃｕｒｎ）、テリハボク（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｉｎｏｐｈｙｌｌｕｍ）、オトギリソウ（Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｓｏｕｌａｔｔｒｉ）、キャッツクロー（Ｕｎｃａｒｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ）、タチジャコウソウ（Ｔｈｙｍｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、カモミール（Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ ｒｅｃｕｔｉｔａ）、サリックス・アルバ（Ｓａｌｉｘ ａｌｂａ）、キンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ウスニア・バルバタ（Ｕｓｎｅａ ｂａｒｂａｔａ）、リグスティカム・ポルテリーオシャ（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ｐｏｒｔｅｒｉｉ−ｏｓｈａ）、ヒメコウジ（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）、チャノキ（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、セイヨウスノキ（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ）、レモンバーム（Ｍｅｌｉｓｓａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ニンニク（Ａｌｌｉｕｍ ｓａｔｉｖｕｍ）、チャノキ（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、クラメリア・トリアンドラ（Ｋｒａｍｅｒｉａ ｔｒｉａｎｄｒａ）、ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍ）、ヤブデマリ（Ｖｉｂｕｒｎｕｍ ｐｌｉｃａｔｕｍ）、タバコ（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ ｔａｂａｃｕｍ）、ピチュリ（Ｄｕｂｏｉｓｉａ ｈｏｐｗｏｏｄｉｉ）、オオトウワタ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｓｙｒｉａｃａ）、ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ）、アサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）、インド大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａ）、カンナビス・ルデラリス（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｒｕｄｅｒａｌｉｓ）及び／又はカエデ属の種（Ａｃｅｒ ｓｐｐ）、又はこれらの抽出物に由来する、実施形態１又は２の植物由来組成物。
４．植物性物質が大麻に由来する、実施形態１〜３のいずれかの植物由来組成物。
５．植物性物質がアサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）、カンナビス・ルデラリス（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｒｕｄｅｒａｌｉｓ）、又はインド大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａ）に由来する、実施形態１〜４のいずれかの植物由来組成物。
６．大麻抽出物を含む、実施形態１〜５のいずれかの植物由来組成物。
７．カンナビノイドを含む、実施形態１〜６のいずれかの植物由来組成物。
８．Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノジオール（ＣＢＤＬ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビネロール酸、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノールプロピル変異体（ＣＢＮＶ）、カンナビトリオール（ＣＢＯ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、及び／又はこれらの混合物を含む、実施形態１〜７のいずれかの植物由来組成物。
９．フラボノイド化合物、テルペン、又はテルペノイドを含む、実施形態１〜８のいずれかの植物由来組成物。
１０．Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸が化合物Ｉ〜ＸＸＸＶ（図３）、又は化合物ａ〜ｒ（図４）の１以上を含む、実施形態１〜９のいずれかの植物由来組成物。
１１．Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸がモノナトリウム−Ｎ−サリチロイル−８−アミノカプリレート、ジナトリウム−Ｎ−サリチロイル−８−アミノカプリレート、及びＮ−（サリチロイル）−８−アミノカプリル酸を含む、実施形態１〜１０のいずれかの植物由来組成物。
１２．Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩が
Figure 0006983868
 （式中、Ｘ及びＺは独立してＨ、一価のカチオン、二価の金属カチオン、又は有機のカチオンである）を含む、実施形態１〜１１のいずれかの植物由来組成物。
１３．一価のカチオンがナトリウム又はカリウムを含む、実施形態１２の植物由来組成物。
１４．金属カチオンがカルシウム又はマグネシウムを含む、実施形態１２の植物由来組成物。
１５．有機のカチオンがアンモニウム又はテトラメチルアンモニウムを含む、実施形態１２の植物由来組成物。
１６．ＸがＨである、実施形態１２の植物由来組成物。
１７．Ｘがナトリウム又はカリウムを含む一価のカチオンである、実施形態１２の植物由来組成物。
１８．Ｘがカルシウム又はマグネシウムを含む二価の金属カチオンである、実施形態１２の植物由来組成物。
１９．Ｘがアンモニウム又はテトラメチルアンモニウムを含む有機のカチオンである、実施形態１２の植物由来組成物。
２０．ＺがＨである、実施形態１２の植物由来組成物。
２１．Ｚがナトリウム又はカリウムを含む一価のカチオンである、実施形態１２の植物由来組成物。
２２．Ｚがカルシウム又はマグネシウムを含む二価のカチオンである、実施形態１２の植物由来組成物。
２３．ＸがＨであり、ＺがＨである、実施形態１２の植物由来組成物。
２４．ＸがＨであり、Ｚがナトリウムである、実施形態１２の植物由来組成物。
２５．Ｘがナトリウムであり、Ｚがナトリウムである、実施形態１２の植物由来組成物。
２６．Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸が投与便益を提供する、実施形態１〜２５のいずれかの植物由来組成物。
２７．投与便益が薬量依存性の投与便益である、実施形態２６の植物由来組成物。
２８．薬量依存性の投与便益が１００〜２００ｍｇの薬量におけるものである、実施形態２７の植物由来組成物。
２９．投与便益が、Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸を含まない対照組成物と比較して、植物性物質の測定される成分の増大した吸収、植物性物質の測定される成分の増大したバイオアベイラビリティー、植物性物質の測定される成分の作用のより速い発現、植物性物質の測定される成分のより高いピーク濃度、植物性物質の測定される成分のより速いピーク濃度までの時間、より短い作用の持続時間、増大した主観的治療効果、増大した客観的治療効果、改良された味、及び改良された口当たりの１以上を含む、実施形態２６の植物由来組成物。
３０．植物由来組成物が医薬組成物である、実施形態１〜２９のいずれかの植物由来組成物。
３１．植物由来組成物が栄養補給剤である、実施形態１〜３０のいずれかの植物由来組成物。
３２．界面活性剤、洗剤、アゾン、ピロリドン、グリコール又は胆汁塩を含む、実施形態１〜３１のいずれかの植物由来組成物。
３３．治療上有効な量の植物性物質を含む、実施形態１〜３２のいずれかの植物由来組成物。
３４．治療上有効な量が、後天性甲状腺機能低下症、急性胃炎、依存症、ＡＤＨＤ、広場恐怖症、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連食欲不振、アルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、強直、不安、関節炎、アスペルガー症候群、喘息、アテローム性動脈硬化、自閉症、自己免疫疾患、細菌感染症ｓ、双極性障害、骨量減少、血液疾患、脳損傷／脳卒中、悪液質、がん、手根管症候群、脳性まひ、頸部椎間板疾患、頸腕症候群、慢性疲労症候群、慢性痛、群発性頭痛、結膜炎、クローン病、嚢胞性線維症、鬱病、皮膚炎、糖尿病、ジストニア、摂食障害、湿疹、てんかん、発熱、線維筋痛、流感、真菌感染症、消化器疾患、緑内障、神経膠腫、グレーブス病、心臓病 肝炎、ヘルペス、ハンチントン病、高血圧、無気力、失禁、乳児死亡率、炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、不眠症、肝線維症、狂牛病、更年期、代謝異常、片頭痛、乗り物酔い、ＭＲＳＡ、多発性硬化症（ＭＳ）、筋ジストロフィー、粘膜病変、爪・膝蓋骨症候群、がん化学療法に伴う悪心及び嘔吐、神経炎症、ニコチン中毒、肥満、強迫性障害（ＯＣＤ）、疼痛、膵炎、パニック障害、パーキンソン病、歯周病、末梢神経障害、幻肢痛、ツタウルシアレルギー、月経前症候群（ＰＭＳ）、近位型筋強直性ミオパチー、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、乾癬、レイノー病、下肢静止不能症候群、統合失調症、強皮症、敗血性ショック、帯状疱疹）、鎌状赤血球病、発作、睡眠時無呼吸、睡眠障害、脊髄損傷、ストレス、吃音、顎関節障害（ＴＭＪ）、緊張性頭痛、耳鳴り、トゥレット症候群、トラウマ的記憶、消耗症候群、並びに離脱の症状を治療する、実施形態３３の植物由来組成物。
３５．ビタミン又はミネラルを含む、実施形態１〜３４のいずれかの植物由来組成物。
３６．ビタミン及びミネラルを含む、実施形態１〜３４のいずれかの植物由来組成物。
３７．ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、又はビタミンＫの１種以上から選択される、実施形態３５又は３６の植物由来組成物。
３８．ミネラルが、カルシウム、クロム、ヨウ素、鉄、マグネシウム、セレン又は亜鉛の１種以上から選択される、実施形態３５又は３６の植物由来組成物。
３９．実施形態１〜３８のいずれかの植物由来組成物を含む経口製剤。
４０．経口製剤が飲み込めるか又は噛むことができる、実施形態３９の経口製剤。
４１．経口製剤が液体又は固体である、実施形態３９又は４０の経口製剤。
４２．経口製剤が溶液、懸濁液、又はスプレーである、実施形態３９〜４１のいずれかの経口製剤。
４３．経口製剤が錠剤、カプセル又はサシェである、実施形態３９〜４１のいずれかの経口製剤。
４４．経口製剤が香味付けられている、実施形態３９〜４３のいずれかの経口製剤。
４５．より速い作用の発現を有する大麻の経口製剤を製造する方法であって、該方法が大麻の経口製剤に吸収促進剤を添加することを含み、該大麻の経口製剤が吸収促進剤を含まない大麻の経口製剤より速い作用の発現を有する、方法。
４６．吸収促進剤がＮ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩である、実施形態４５の方法。
４７．Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩が
Figure 0006983868
 （式中、Ｘ及びＺは独立してＨ、一価のカチオン、二価の金属カチオン、又は有機のカチオンである）を含む、実施形態４５又は４６の方法。
４８．Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸がモノナトリウム−Ｎ−サリチロイル−８−アミノカプリレート、ジナトリウム−Ｎ−サリチロイル−８−アミノカプリレート、及びＮ−（サリチロイル）−８−アミノカプリル酸から選択される、実施形態４５〜４７のいずれかの方法。
４９．治療上有効な量の実施形態１〜３９のいずれかの組成物又は実施形態４０〜４５のいずれかの製剤を対象に投与することによりそれを必要とする対象を治療することを含む、それを必要とする対象を治療する方法。
５０．治療上有効な量が有効な量、予防的治療、及び／又は治療処置を提供する、実施形態５０の方法。
５１．ヒト対象において病気又は疾患の１以上の症状を低減又は撲滅する方法であって、前記方法が治療上有効な量の実施形態１〜３９のいずれかの組成物又は実施形態４０〜４５のいずれかの経口製剤を対象に送達することにより病気又は疾患の１以上の症状を低減又は撲滅することを含み、前記病気又は疾患が後天性甲状腺機能低下症、急性胃炎、依存症、ＡＤＨＤ、広場恐怖症、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連食欲不振、アルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、強直、不安、関節炎、アスペルガー症候群、喘息、アテローム性動脈硬化、自閉症、自己免疫疾患、細菌感染症、双極性障害、骨量減少、血液疾患、脳損傷／脳卒中、悪液質、がん、手根管症候群、脳性まひ、頸部椎間板疾患、頸腕症候群、慢性疲労症候群、慢性痛、群発性頭痛、結膜炎、クローン病、嚢胞性線維症、鬱病、皮膚炎、糖尿病、ジストニア、摂食障害、湿疹、てんかん、発熱、線維筋痛、流感、真菌感染症、消化器疾患、緑内障、神経膠腫、グレーブス病、心臓病 肝炎、ヘルペス、ハンチントン病、高血圧、無気力、失禁、乳児死亡率、炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、不眠症、肝線維症、狂牛病、更年期、代謝異常、片頭痛、乗り物酔い、ＭＲＳＡ、多発性硬化症（ＭＳ）、筋ジストロフィー、粘膜病変、爪・膝蓋骨症候群、がん化学療法に伴う悪心及び嘔吐、神経炎症、ニコチン中毒、肥満、強迫性障害（ＯＣＤ）、骨粗しょう症、骨減少症、疼痛、膵炎、パニック障害、パーキンソン病、歯周病、末梢神経障害、幻肢痛、ツタウルシアレルギー、月経前症候群（ＰＭＳ）、近位型筋強直性ミオパチー、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、乾癬、レイノー病、下肢静止不能症候群、統合失調症、強皮症、敗血性ショック、帯状疱疹）、鎌状赤血球病、発作、睡眠時無呼吸、睡眠障害、脊髄損傷、ストレス、吃音、顎関節障害（ＴＭＪ）、緊張性頭痛、耳鳴り、トゥレット症候群、トラウマ的記憶、消耗症候群、又は離脱症候群である、方法。
改良されたバイオアベイラビリティー及び作用の発現までの短縮された時間を示す経口カンナビノイド剤形。
大麻治療の恩恵を受ける可能性がある健康状態の富を考えると、経口形式で改良されたバイオアベイラビリティーを示す即効性に優れた製品に対する重要な満たされてない要求が存在する。現在の経口大麻製品は低いバイオアベイラビリティー、及び作用発現までの長時間が課題となる食用品及び伝統的な医薬剤形を含む。本開示は、作用の発現までの改良された時間及び改良されたバイオアベイラビリティーを提供するために、全ての現在利用可能な経口大麻製品の短所に対処する。
［実施例１］代表的な製剤。溶液製剤。
大麻と１種以上のＮ−アシル化脂肪アミノ酸を水性／有機溶媒混合物中で混合する。得られたブレンドを１時間激しく撹拌する。溶解が不完全であれば、界面活性剤を加えることができ、撹拌を続けて最終の製剤を調製することができる。
懸濁製剤。大麻と１種以上のＮ−アシル化脂肪アミノ酸を水、水性／有機溶媒混合物又は有機溶媒混合物中で混合する。得られたブレンドを撹拌して懸濁させることができる。
溶液製剤。大麻と１種以上の吸収促進剤を水性／有機溶媒混合物中で混合する。得られたブレンドを１時間激しく撹拌する。溶解が不完全であれば、界面活性剤を加えることができ、撹拌を続けて最終の製剤を調製することができる。
懸濁製剤。大麻と１種以上の吸収促進剤を水、水性／有機溶媒混合物又は有機溶媒混合物中で混合する。得られたブレンドを撹拌して懸濁させることができる。
ジェルカップ組成物。懸濁製剤又は溶液製剤をジェルカップに充填して１ｇまでの大麻を含ませることができる。ジェルカップは腸溶コーティングで処理することも、又はコーティングなしで使用することもできる。
錠剤／カプセル組成物。溶液製剤及び懸濁製剤を蒸発、凍結乾燥、又は噴霧乾燥により乾燥させることができる。得られた乾燥製品を打錠添加剤と混合し、錠剤又はカプレットに圧縮して１ｇまでの大麻を含ませることができる。あるいは、乾燥製品をカプセルに充填することができる。
［実施例２］経口投与した大麻／ＳＮＡＣ組成物の作用の発現及び持続時間。この試験は、大麻の即効性の経口形態を可能にする際のＳＮＡＣの有用性を評価するために設計された。
参加者の選択。６人の試験参加者を採用して、大麻組成物を摂取させ、大麻に誘発される多幸感及び／又は不快の発現、持続時間、及び強度を記録した。試験参加者は、２つの別々の試験に参加した：１）水性エタノールに溶解した液体大麻抽出物を含む対照物質の使用、及び２）水性エタノールに溶解した液体大麻抽出物、並びにＳＮＡＣを含む試験物質の使用。
製剤。選択された大麻濃縮物は市販されており、エタノール溶液として参加者に与えた。濃縮物は薬量当たり８ｍｇのＴＨＣを含有する。これは、高い割合のＴＨＣを含有しており、使用者が報告した「多幸感」に対して目立った作用を示すので選択された。水性エタノールは大麻抽出物並びにＳＮＡＣを効果的に溶解するので溶媒として使用した。
方法。対照実験では、各参加者は大麻濃縮物を１５ｍｌ（大さじ一杯）の水性エタノールと混合し、すぐにその混合物を飲み込んだ。
試験実験では、各参加者は水性エタノール及び２００ｍｇのＳＮＡＣの予め混合した溶液と大麻濃縮物を混合し、溶解した混合物をすぐに飲み込んだ。
対照実験及び試験実験で、各参加者は投薬の時間、多幸感及び／又は不快の発現の時間、及び大麻薬量の投与後５時間の間１５分間隔で多幸感及び／又は不快の観察されたレベルを記録した。多幸感及び不快は１〜１０の範囲の尺度値を用いて報告された。表１に、各尺度値に対する多幸感及び不快レベルを記載する。
Figure 0006983868
結果。以下に示されている結果は全部で６人の参加者で得られた平均の尺度値である（図５Ａ及び５Ｂにも示されている）。
Figure 0006983868
Figure 0006983868
発現：６人の参加者全員が大麻／ＳＮＡＣ製剤（試験）の摂取後５分以内に多幸感を報告し、発現の時間は２〜５分の範囲であった。対照的に、大麻のみの製剤（対照）の摂取後参加者により報告された多幸感の最初の時点は摂取後１５分であり、発現の時間は１５分〜１時間１５分の範囲であった（個々の参加者の結果については図６Ａ〜６Ｆ参照）。摂取後１５分までで平均の報告された多幸感尺度値は大麻／ＳＮＡＣ製剤（試験）の場合３．８であった。対照的に、大麻のみの製剤（対照）の摂取後１５分で、平均の報告された多幸感尺度値は０．１７であった（各時点での平均については図５Ａ及び５Ｂ参照）。
強度：大麻／ＳＮＡＣ製剤（試験）の摂取後平均のピーク多幸感尺度値は４．７であり、これは摂取後３０分であった。対照的に、大麻のみの製剤（対照）の摂取後最高の平均多幸感尺度値は２．２であり、これは２時間１５分の時点であった（図５Ａ及び５Ｂ参照）。したがって、大麻／ＳＮＡＣ製剤の摂取はより高いピーク強度の多幸感に至り、これは大麻のみの製剤を摂取したときより平均１時間４５分速く起こった。観察された不快の強度は試験及び対照の両方で最小限度であり、ピークの平均尺度値は両方の実験で０．８３であった。
持続時間：結果は、吸収促進剤の添加が大麻の作用を短縮しないことを示している。
要約すると、ＳＮＡＣのような吸収促進剤を大麻の経口投薬製剤に加えると、作用のより速い発現及び大麻のピーク活性レベルで作用のより高い強度を示す。なお、吸収促進剤は大麻の作用の持続時間に影響を及ぼさない。
［実施例３］経口投与された低いＳＮＡＣ薬量の大麻／ＳＮＡＣ組成物の作用の発現及び持続時間。この試験は、大麻の即効性の経口形態を可能にする際の低い薬量でのＳＮＡＣの有用性を評価するために設計された。
参加者の選択。３人の試験参加者を採用し、大麻組成物を摂取させ、大麻により誘発される多幸感及び／又は不快の発現、持続時間、及び強度を記録した。試験参加者は２つの別々の試験に参加した：１）水性エタノールに溶解した液体大麻抽出物を含む対照物質の使用、及び２）水性エタノールに溶解した液体大麻抽出物並びにＳＮＡＣを含む試験物質の使用。
製剤。選択された大麻濃縮物は市販されており、エタノール溶液として参加者に与えた。濃縮物は薬量当たり８ｍｇのＴＨＣを含有する。これは、高い割合のＴＨＣを含有しており、使用者により報告される「多幸感」に対して目立った作用を示すので選択された。水性エタノールは大麻抽出物並びにＳＮＡＣを効果的に溶解するので溶媒として使用された。
方法。対照実験では、各参加者は大麻濃縮物を１５ｍｌ（大さじ一杯）の水性エタノールと混合し、その混合物をすぐに飲み込んだ。
試験実験では、各参加者は水性エタノール及び１００ｍｇのＳＮＡＣの予め混合した溶液と大麻濃縮物を混合し、溶解した混合物をすぐに飲み込んだ。
対照実験及び試験実験の両方で、各参加者は薬量投与の時間、多幸感及び／又は不快の発現の時間、及び大麻薬量の投与後５時間の間１５分間隔で多幸感及び／又は不快の観察されたレベルを記録した。多幸感及び不快は１〜５の範囲の尺度値を用いて報告された。表１に、各尺度値に対する多幸感及び不快のレベルを記載した。
結果。結果は、実施例２のデータと合わせて全ての参加者に対して図７に示されている。
発現：３人の参加者全員が大麻／ＳＮＡＣ製剤（試験）を摂取して５分以内に多幸感を報告し、発現の時間は２〜５分の範囲であった。対照的に、大麻のみの製剤（対照）の摂取後参加者により報告された多幸感の最初の時点は摂取後１５分であり、発現の時間は１５分〜１時間１５分の範囲であった。摂取後１５分まで、平均の報告された多幸感尺度値は大麻／ＳＮＡＣ製剤（試験）の場合３．０であった。対照的に、大麻のみの製剤（対照）の摂取の１５分後、平均の報告された多幸感尺度値は０．２５であった。
強度：大麻／ＳＮＡＣ製剤（試験）の摂取後平均のピーク多幸感尺度値は３．４であり、これは摂取後３０分で起こった。対照的に、大麻のみの製剤（対照）の摂取後最高の平均多幸感尺度値は２．２であり、これは２時間１５分の時点であった。ＳＮＡＣ薬量が２００ｍｇであった実施例２と比較して、実施例３の参加者はたった１００ｍｇのＳＮＡＣを実施例２で使用したのと同じ量の大麻と組み合わせて摂取した。この低下した量のＳＮＡＣの結果大麻作用が低下し、観察された大麻作用（多幸感）とＳＮＡＣ薬量との間の明らかな薬量反応関係を示している。実施例２と同じく、大麻／ＳＮＡＣ製剤の摂取は多幸感のより高いピーク強度を示し、これは大麻のみの製剤を摂取したときより平均１時間４５分速く起こった。
持続時間：結果は、吸収促進剤の添加が大麻の作用を短縮しないことを示している。
要約すると、ＳＮＡＣのような吸収促進剤を大麻の経口投薬製剤に加えると、作用のより速い発現及び大麻のピーク活性レベルでの作用のより高い強度を示す。なお、吸収促進剤は大麻の作用の持続時間に影響しない。変化する量のＳＮＡＣは観察される大麻作用（多幸感）とＳＮＡＣ薬量との間の明らかな薬量反応関係を生じる。
当業者には理解されるように、本明細書に開示されている各々の実施形態はその特定の述べられている要素、ステップ、成分又は構成部分を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）、から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）、又はからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）ことができる。したがって、用語「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」又は「包含している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は「含む、からなる、又はから本質的になる」を意味するものと解されたい。本明細書で使用されるとき、移行用語「含む」は包含することを意味するが、これに限定されることはなく、主要量であるとしても、特記されていない要素、ステップ、成分、又は構成部分を含有することも可能である。移行句「からなる」は特記されてない要素、ステップ、成分又は構成部分を排除する。移行句「から本質的になる」は実施形態の範囲を特記されている要素、ステップ、成分又は構成部分及びその実施形態に実質的に影響を及ぼさないものに限定する。本明細書で使用されるとき、重大な影響は本明細書に開示されている実験プロトコルで評価したとき投与便益の統計的に有意な低減を起こすであろう。
他に示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量のような特性、反応条件、などを表す全ての数はいかなる場合も用語「約」により修飾されているものと理解されたい。したがって、反対に示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメーターは本発明によって得ることが求められる所望の性質に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、そして特許請求の範囲の範囲に対する均等論の適用を制限する意図はなく、各々の数値パラメーターは少なくとも報告されている有効数字の数に照らして、そして通常の丸め方を使用することによって解するべきである。さらに明確さが必要な場合、用語「約」は、述べられている数値又は範囲と共に使用されているとき当業者が当然に考える意味を有し、すなわち、述べられている値若しくは範囲よりいくらか大きいか又はいくらか小さい値、述べられている値の±２０％；述べられている値の±１９％；述べられている値の±１８％；述べられている値の±１７％；述べられている値の±１６％；述べられている値の±１５％；述べられている値の±１４％；述べられている値の±１３％；述べられている値の±１２％；述べられている値の±１１％；述べられている値の±１０％；述べられている値の±９％；述べられている値の±８％；述べられている値の±７％；述べられている値の±６％；述べられている値の±５％；述べられている値の±４％；述べられている値の±３％；述べられている値の±２％；又は述べられている値の±１％の範囲内の値を意味する。
本発明の広い範囲を記載する数値範囲及びパラメーターは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載されている数値はできる限り正確に報告されている。しかし、いかなる数値も本来、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じるいくらかの誤差を含有する。
本発明を説明する上で（殊に以下の特許請求の範囲で）使用されている用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び同様な指示語は、本明細書中で他に示されない限り、又は文脈から明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を含むものと解されたい。本明細書中値の範囲の記述は、単に、その範囲内に入る各々別々の値に個別に言及する代わりの略記法として意図されている。本明細書中で他に示されない限り、各々個々の値は本明細書中で個別に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書中で他に示されない限り、又は文脈から明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序に実施することができる。本明細書に挙げられているいずれか及び全ての例、又は例となる言葉（例えば、「のような」）の使用は単に本発明の理解をより容易にすることを意図したものであり、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書のいかなる言葉も、特許請求の範囲に記載されていないが本発明の実施に必須のいずれかの要素を意味すると解してはならない。
本明細書に開示されている本発明の代わりの要素又は実施形態のグループは限定と考えるべきではない。各グループメンバーは個別に、又はそのグループの他のメンバー若しくは本明細書中に見出される他の要素と任意に組み合わせて参照され要求され得る。あるグループの１以上のメンバーが便宜上及び／又は特許性のためにあるグループに含まれてもよいし、又は省略されてもよいと考えられる。かかる包含又は省略が起こるとき、本明細書は、そのグループを、添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュグループの記載要件を満たすように修飾されているものとして含むと考えられる。
本発明を実施する上で本発明者が知る最良の態様を含めて本発明のいくつかの実施形態が本明細書に記載されている。もちろん、これらの記載されている実施形態に対する変形は以上の説明を読んだ当業者には明らかであろう。本発明者は当業者がかかる変形を適宜使用すると予想しており、また本発明者は本発明が本明細書に具体的に記載されているのとは異なって実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用法令により許容されるように添付の特許請求の範囲に記載の対象の全ての改変品及び等価物を包含する。さらに、上記要素のあらゆる可能な変化のいかなる組合せも、本明細書中で他に示されない限り、又はその他文脈から明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。
また、本明細書を通じて数多くの特許、刊行物、学術論文その他文書（参考資料）を参照した。これら参考資料は各々参照によりその全体が参照された教示のために個別に本明細書に組み込まれる。
締めくくりに、本明細書に開示されている本発明の実施形態は本発明の原理の例示であると理解されたい。使用し得る他の改変品は本発明の範囲内である。このように、例として、限定ではなく、本発明の別の態様も本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本発明は、上に正に示され記載されているものに限定されない。
本明細書に示されている詳細は例として本発明の好ましい実施形態の説明の目的のみのものであり、本発明の様々な実施形態の原理及び概念的見地の最も有用で容易に理解される説明と考えられるものを示すために挙げるものである。この点、本発明の基礎的理解に必要なものより詳細に本発明の構造細部を示すことを意図したものではなく、図面及び／又は実施例と合わせた記載により、本発明のいくつかの形態が実施の際に如何に具現化され得るかが当業者に明らかにされる。
本開示で使用されている定義及び説明は、次の例で明白かつ一義的に改変されない限り、又はその意義の適用がいずれかの構成を無意味若しくは本質的に無意味にするとき、将来の構成において統制することを意味し、意図している。その用語の構成がそれを無意味又は本質的に無意味にする場合、その定義はＷｅｂｓｔｅｒ’ｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、又はＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （Ｅｄ． Ａｎｔｈｏｎｙ Ｓｍｉｔｈ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， ２００４）のような当業者に知られた辞書に由来するべきである。

Claims (18)

  1. （ｉ）０．１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解度をもつカンナビノイド及び
    （ｉｉ）Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩を含む、
    経口送達用に処方された植物由来組成物であって、
    Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩が、
    Figure 0006983868
     （式中、Ｘ及びＺは独立して水素、一価のカチオン、二価の金属カチオン、又は有機のカチオンである）を含む、植物由来組成物。
  2. Ｘが水素であり、Ｚが水素である、請求項１に記載の植物由来組成物。
  3. Ｘが水素であり、Ｚがナトリウムである、請求項１に記載の植物由来組成物。
  4. Ｘがナトリウムであり、Ｚがナトリウムである、請求項１に記載の植物由来組成物。
  5. Ｚが水素、一価のカチオンとしてのナトリウム又はカリウム、又は二価のカチオンとしてのカルシウム又はマグネシウムから選択される、請求項１に記載の植物由来組成物。
  6. Ｘが水素、一価のカチオンとしてのナトリウム、カリウム又はアンモニウム、二価の金属カチオンとしてのカルシウム又はマグネシウム、又は有機のカチオンとしてのテトラメチルアンモニウムから選択される、請求項１に記載の植物由来組成物。
  7. Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩が、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレートを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の植物由来組成物。
  8. １００〜２００ｍｇのＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレートを含む、請求項７に記載の植物由来組成物。
  9. カンナビノイドが大麻に由来する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の植物由来組成物。
  10. 大麻が、アサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）、カンナビス・ルデラリス（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｒｕｄｅｒａｌｉｓ）、及びインド大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａ）から選択される、請求項９に記載の植物由来組成物。
  11. 大麻抽出物を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の植物由来組成物。
  12. カンナビノイドが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノジオール（ＣＢＤＬ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビネロール酸、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノールプロピル変異体（ＣＢＮＶ）、カンナビトリオール（ＣＢＯ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）又はこれらの混合物を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の植物由来組成物。
  13. カンナビノイドが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及び／又はカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の植物由来組成物。
  14. さらに、フラボノイド化合物、テルペン、又はテルペノイドを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の植物由来組成物。
  15. Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩を、０．１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解度をもつカンナビノイドに添加することを含む、バイオアベイラビリティーが増大した、植物由来組成物を含む経口製剤の製造方法であって、
    Ｎ−アシル化脂肪アミノ酸又はその塩が、式、
    Figure 0006983868
     （式中、Ｘ及びＺは独立して水素、一価のカチオン、二価の金属カチオン、又は有機のカチオンである）を含む、方法。
  16. １００〜２００ｍｇのＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレートを製剤に添加することを含む、請求項１５に記載の方法。
  17. カンナビノイドが、アサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）、カンナビス・ルデラリス（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｒｕｄｅｒａｌｉｓ）、又はインド大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａ）に由来する請求項１５に記載の方法。
  18. カンナビノイドが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及び／又はカンナビジオール（ＣＢＤ）である、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
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