KR20070063507A - 면역조절작용과 화학방어활성을 가진 치환된 퓨리닐 유도체및 단독 또는 중쇄 길이 지방산이나 글리세리드와의 혼합사용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암 치료 동안 특히 유용한 면역조절 작용을 하는 6-치환된 퓨리닐 화합물의 새로운 생물학적 활성에 관한 것이다. 총괄적으로, 이러한 새로운 생물학적 활성은 퓨리닐 화합물들을 암 화학요법 및/또는 방사선요법과 관련된 골수억제 치료를 위한 유용한 화학방어제가 되게 한다. 이 화학방어 활성은 면역조절작용 뿐만 아니라 이러한 화합물에 의해 나타나는 속발성 항암 활성이다. 이러한 화합물의 화학방어 유용성은 본 발명의 6-치환된 퓨리닐 화합물과 중쇄지방산, 염, 트리글리세리드, 모노- 또는 디글리세리드와의 조합으로 사용함으로써 한층 강화된다.
치환된 퓨리닐 유도체, 면역조절작용, 화학방어활성, 중쇄길이지방산, 글리세리드

Description

면역조절작용과 화학방어활성을 가진 치환된 퓨리닐 유도체 및 단독 또는 중쇄 길이 지방산이나 글리세리드와의 혼합 사용{Substituted purinyl derivatives with immunomodulator and chemoprotective activity and use alone or with medium-chain length fatty acids or glycerides}
본 발명은 암 치료 동안 특히 유용한 면역조절 작용을 하는 6-치환된 퓨리닐 화합물의 새로운 생물학적 활성에 관한 것이다. 총괄적으로, 이러한 새로운 생물학적 활성은 퓨리닐 화합물들을 암 화학요법(chemotherapy) 및/또는 방사선요법(radiotherapy)과 관련된 골수억제 치료를 위한 유용한 화학방어제가 되게 한다. 이 화학방어 활성은 면역조절작용 뿐만 아니라 이러한 화합물에 의해 나타나는 속발성 항암 활성이다. 이러한 화합물의 화학방어 유용성은 본 발명의 6-치환된 퓨리닐 화합물과 중쇄지방산, 염, 트리글리세리드, 모노- 또는 디글리세리드와의 조합으로 사용함으로써 한층 강화된다.
화학요법은 이에 한정되는 것은 아니지만, 암세포와 종양을 뿌리뽑기 위해 시클로포스파미드, 독소루비신, 다우노루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마 이신, 에토포시드, 토포테칸, 이리노테칸, 탁소테르, 탁솔, 5-플로로우라실, 메토트렉세이트, 젬시타빈, 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 클로람부실과 같은 세포독성 약물의 사용에 관한 것이다. 그러나, 이러한 물질들은 비특이적이고, 특히 고용량에서 정상에 독성이 있으며 세포를 빨리 분화시킨다. 이온방사선 역시 정상에 독성이 있고 세포를 빨리 분화시킨다. 이는 종종 화합요법 및/또는 방사선요법을 겪는 환자에게 다양한 부작용을 야기시킨다. 골수억제 즉, 골수에서 혈세포 생산량의 극심한 감소는 부작용의 한 예다. 이는 빈혈, 백혈구 감소증(leukopenia), 호중성 백혈구 감소증(neutropenia), 무과립 세포증(agranulocytosis) 및 혈소판 감소증(thrombocytopenia)이 특징이다. 또한, 극심한 만성 호중성 백혈구 감소증은 순환 중성구 및 박테리아 감염에 대한 강화된 감수성의 수에 있어서 선택적 감소가 특징이다.
화학치료 약물로 암을 치료하는 것의 본질은 세포독성 메카니즘과 숙주세포에 대한 종양 세포의 높은 증식 선택도의 메카니즘을 결합하는 것이다. 그러나, 화학치료 약물이 그러한 선택도를 가지는 것은 드물다. 화학치료제의 세포독성은 투여될수있는 양으로 한정되고, 치료 사이클을 반영하며, 심각하게는 암 환자의 삶의 질을 위태롭게 한다.
빈혈은 다양한 질병 및 장애의 증상이다. 이는 적혈구 수, 헤모글로빈의 양, 또는 적혈구용적율의 결정으로 특징지어진 것과 같은 혈액내 농축적혈구의 부피가 평균 이하로 감소될 때 존재하는 상태에 관한 것이다. 헤모글로빈은 혈액내 결합하고 운송하는 테트라펩티드이다. 본 발명에서는, 특히 암 치료에서 화학요법이나 방 사선요법의 이용과 관련된 빈혈을 처리하는데 관심을 둔다. BioWorld Today(4페이지, 2002.7.23)에 개시된 내용에 따르면, 미국내 화학치료를 겪는 암환자의 약 67%가 빈혈이 된다.
또한 암 치료는 종종 백혈구의 감소를 야기한다. 그 결과 상태는 백혈구 감소증과 관련된다. 더욱 상세하게는, 암 치료는 우세한 백혈구 아집단(subset)의 감소를 야기할 수 있다;다핵형 호중구. 개별 발현 정상 혈액 수에서, 중성구는 총 백혈구의 약 60%를 구성한다. 그러나, 화학치료를 받는 약 암환자 3명 중 1명이 호중성 백혈구 감소증을 겪고 있다.
조혈성장인자는 재조합 단백질로서 시장에서 사용가능하다. 이 단백질들은 호구성 백혈구 감소증의 치료와 빈혈치료를 위한 적혈구 생성인자(EPO)를 위한 과립구 집락자극인자(G-CSF) 및 과립구-대식세포 집락자극인자(GM-CSF)를 포함한다. 그러나, 이 재조합 단백질들은 고가이고 필요로 하는 환자 모두에 쉽게 사용할 수 없으며 그 사용이 제한적이다. 그러한 선-치료 개량 치료가 만약 환자들이 면역 억제로부터 "화학보호" 된다면 불필요하다. 국제출원 PCT/CA02/00535 및PCT/GB04/00457은 중쇄길이지방산, 글리세리드 및 화학보호제로서 유사체의 사용이 또한 조혈을 촉진하고 호구성 백혈구 감소증과 빈혈치료에 유용하다고 개시하고 있다. 그러나, 상기 성장인자 또는 화합물 중 어느 것도 환자를 "화학보호" 할 수 없으며, 동시에 항암활성을 가장 효과적으로 나타내는 환자의 면역 세포 아집단을 자극하지 않는다:세포독성 T-림프구(CTL). 따라서, 화학요법 및/또는 방사선요법으로 유도된 골수억제 상태의 원하지 않는 부작용을 줄이는 동시에 CTL의 촉진으로 면역 체계의 항암반응을 최대한으로 촉진시킬 수 있는 새로운 조성물 및 방법이 필요하다.
6-치환된 퓨리닐 알콕시카보닐 아미노산 시리즈(series)는 CTL을 자극하는 것으로 문헌에 개시되어 왔다;B.Zacharie et al., Journal of Medicinal Chemistry, 40, 2883-2894(1997) 및 S.Kadhim et al., International Journal of Immunopharmacology, 22, 659-671(2000). 상기 화합물 중 일부, 특히 [[5-[6-(N,N-디메틸아미노)퓨린-9-일]펜톡시]-카보닐]디-아르기닌([[5-[6-(N,N-dimethylamino)purin-9-yl]pentoxy]-carbonyl]d-arginine)은, 이하 화합물Ⅰ이라 하며, 면역성장요소나 시토카인 인터루킨 2(cytokine interleukin 2)에 비해 생체내(in vitro) CTL을 자극하는 것으로 나타났다. 또한, 이러한 CTL의 강력한 자극은 생체내 항암활성을 현저하게 하는 것으로 보여진다. 상기로부터 두가지 일반적 포인트가 나타난다:
(1) T-세포, 특히 CTL은 항암반응을 위한 중요한 면역세포아집단이다.
(2) 화합물 다수는 T-세포 계통(T-보조세포, CTL)에 대해 일차적으로 특이 면역 반응 활동을 자극하고, 그들은 항암 활성을 가진다. 그러한 "티모미메틱(thymomimetic)" 화합물은 레바미솔(levamisole), 메틸이노신 모노인산염(methyl inosine monophosphate), 이소프리노신(isoprinosine), 티모펜틴(thymopentin) 및 튜카레솔(tucaresol)을 포함한다.
그러나, 상기 인용문헌 어디에도 T-세포 자극제나 티모미메틱(가슴샘을 모방할 수 있는)으로서의 기능을 하는 화합물과 동시에 화학방어제로서의 역할을 할 수 있는 화합물에 대해서는 기재되어 있지 않다. 사실 종래기술은 특이 화합물, 특히 화합물Ⅰ에 관한 것이고, 따라서 이는 멀티플 면역 세포 아집단을 직접 자극하는 비특이적이고 연속적으로 독성인 면역촉진제와 비교하여 이러한 화합물 그룹의 상대적인 독성 결핍을 위한 설명으로서 제공되었다. 상기 후자의 예로는 지질다당류(lipopolysaccharide) 및 뮤라밀디펩티드(muramyl dipeptide)를 포함한다.
놀랍게도 화합물Ⅰ과 같은 6-치환된 퓨리닐 화합물(6-substituted purinyl compound)은 적혈구와 백혈구의 증식을 자극할 수 있는 능력을 반영함으로써 화학방어 활성을 갖는다는 것이 발견되었다. 또한, 본 발명의 화합물이 중쇄 지방산(medium-chain fatty) 또는 금속염(metallic salts) 또는 이의 트리글리세리드(triglycerides) 또는 모노-(mono-) 또는 디글리세리드(diglycerides)와의 조합된 화합물인 경우 강화된 화학방어활성을 이룰 수 있음을 발견하였다.
도 1은 말초혈액 적혈구 수에 대한 카프르산나트륨, 화합물Ⅰ 및 카프르산나트륨과 조합한 화합물Ⅰ의 효과를 보여준다.
도 2는 골수 적혈구 수에 대한 카프르산나트륨, 화합물Ⅰ 및 카프르산나트륨과 조합한 화합물Ⅰ의 효과를 보여준다.
도 3은 골수 백혈구 수에 대한 카프르산나트륨, 화합물Ⅰ 및 카프르산나트륨 과 조합한 화합물Ⅰ의 효과를 보여준다.
도 4는 말초혈액 적혈구 수에 대한 카프르산나트륨, 화합물Ⅱ 및 카프르산나트륨과 조합한 화합물Ⅱ의 효과를 보여준다.
도 5는 골수 백혈구 수에 대한 히스타민 디히드로클로라이드, 화합물Ⅰ 및 히스타민 디히드로클로라이드와 조합한 화합물Ⅰ의 효과를 보여준다.
도 6은 골수 적혈구 수에 대한 히스타민 디히드로클로라이드, 화합물Ⅰ 및 히스타민 디히드로클로라이드와 조합한 화합물Ⅰ의 효과를 보여준다.
도 7은 지라 백혈구 수에 대한 히스타민 디히드로클로라이드, 화합물Ⅱ 및 히스타민 디히드로클로라이드와 조합한 화합물Ⅱ의 효과를 보여준다.
본 발명은 암 치료를 위해 세포독성약물로 화학치료 및/또는 이온화방사선으로 방사선치료를 하는 환자에서 환자의 조혈 시스템(hematopoietic system)을 유지하는 방법과 동시에 더욱 효과적인 항암반응에 이르도록 환자의 CTL을 촉진하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 하기 일반식으로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 유도체를 포함한다:
Figure 112007017991929-PCT00001
.
본 발명의 일 실시예에서,
Figure 112007017991929-PCT00002
본 발명의 보다 바람직한 실시예에서,
Figure 112007017991929-PCT00003
특히 화합물Ⅰ 및 화합물Ⅱ는 하기 구조를 가지는 것이 바람직하다:
Figure 112007017991929-PCT00004
Figure 112007017991929-PCT00005
.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 식의 화합물은 카프르산(capric acid) 또는 카프릴산(caprylic acid) 또는 금속염(metallic acid) 또는 이의 트리글리세리드(triglycerides) 또는 모노-(mono-) 또는 디글리세리드(diglycerides)와 같은 중쇄지방산과의 조합으로 사용될 수 있다. 특히 카프르산 또는 카프릴산의 나트륨 또 는 칼륨염이나 카프르산(트리카프린) 또는 카프릴산(트리카프릴린)의 트리글리세리드를 사용하는 것이 바람직하다.
중쇄지방산은 탄소사슬 길이가 6(헥산산) 내지 12(도데칸산)인 지방 카르복실산을 나타낸다. 비록 포화된 중쇄지방산이 본 발명의 바람직한 실시예를 구성하지만, 이것이 불포화 중쇄지방산의 사용을 배재하는 것은 아니다. 예를 들어, 9-도데칸산은 본 발명에 이용될 수 있는 적절한 불포화 중쇄지방산의 예를 나타낸다. 포화지방산 중에서, 카프릴산(옥타노산) 및 카프르산(데칸산)은 상기 중쇄 길이 지방산을 나타낸다. 중쇄 트리글리세리드는 3분자의 중쇄지방산이 한분자의 글리세롤과 에스테르화되어 얻은 생성물이다.
상기 인용된 특허에서 개시된 바와 같이, 중쇄 지방산 및 그의 트리글리세리드는 식품 및 약학 산업에 이용되는 비독성물질이다. 예를 들어, Merck Index, 11판, 266(1989)에서 카프릴산은 필수적으로 비독성인 LD50(경구, 쥐)=10.08g/kg을 가지는 것으로 보고되었다. 사실, 미연방규제법(CFR) 184부에 따르면 미국 식품의약품국(FDA)은 카프릴산을 GRAS(Generally Recognized As Safe)로 승인받았다. 마찬가지로, CFR 172부에 따르면 유리지방산(예를들어, 카프릴릭, 카프릭) 및 그의 금속염은 식품용 첨가물로 안정한 것으로 인정되었다.
6-치환된 퓨리닐 화합물과 중쇄지방산 또는 금속염 또는 이의 트리글리세리드와의 조합을 본 발명의 바람직한 실시예에 나타내지만, 이것이 6-치환된 퓨리닐 화합물과 함께 조혈을 촉진시킬 수 있는 다른 화합물과의 조합의 사용을 배재하는 것은 아니다. 예를 들어, C. Lyman et al., 항생제와 화학요법, 43, 2165-2169(1999)에 서술된 바와 같이 노나펩티드 SKF 107647은 호중구(neutrophils)와 단핵구(monocytes)에서의 증가를 유발하는 것으로 보고되었다. 따라서, 본 발명의 범위는 SKF 107647 또는 6-치환된 퓨리닐 화합물과 관련된 펩티드의 사용에 관한다. 마찬가지로, 히스타민은 조혈을 약하게 촉진시킬 수 있음이 관찰되었다. 그러나, 히스타민과 화합물Ⅰ의 소량의 조합은 백혈구 및 적혈구 수에 현저한 증가를 가져온다.
상기 일반식으로 표현된 본 발명의 화합물은 단독 또는 중쇄 지방산 또는 그의 금속염 또는 그의 트리글리세리드와의 조합으로 사용되어, 포유류에서 활성을 촉진하고 CTL의 수를 증가시킬 수 있다. 비록 상기 언급된 문헌에서 마우스(murine) CTL을 촉진하는 것을 설명하고 있지만, 이후 인간 혈액을 통한 실험은 본 발명의 화합물이 인간 CTL 역시 촉진할 수 있음을 나타내었다. 또한, 상기 화합물로 얻은 대단히 뚜렷한 CTL의 촉진은 상대적으로 치료된 포유류에 비독성이다. 이는 시토카인 인터루킨-2와 같은 CTL을 자극하는 다른 분자와 대조적이다. 인터루킨-2은 CTL을 효과적으로 촉진하는 15kD 내인성 성장 요소 단백질이다. 이는 콩팥세포암종과 흑색종의 치료용으로 미국 식품의약품국에 의해 승인되었다. 그러나, 인터루킨-2는 사용시 동반되는 극심한 독성 때문에 널리 사용되지 못하고 있다. 또한, 상기 기재와 같이 비특이적으로 다수의 면역세포 아집단(T-세포 뿐만 아니라 대식세포, B- 및 NK 세포)을 자극하는 다른 분자들은 특히 지속된 사용으로 인해 독성을 나타낸다. 그러나, 특이적으로 특정 면역 세포 아집단을 자극하는 화합물은 상대적으로 비-독성인 경향이 있다. 상기 기재한 티모미메틱(thymomimetic) 화합물은 예를 들어, 특이적으로 T-세포(T-보조세포 및 CTL)를 자극하는 능력이 있는 가슴샘 모방은 상대적으로 비-독성이다. 따라서 선행기술에서는 6-치환된 퓨리닐 화합물이 선택적이고 특이적으로 CTL을 자극하도록 하는 능력은 독성의 비정상적 결여를 설명해 주도록 해결한 것이다. 예를 들어, 티모미메틱 화합물 레바미솔용 LD50(i.v.,쥐)는 16㎎/㎏이지만 화합물Ⅰ용으로는 500㎎/㎏ 이상이다.
놀랍게도 6-치환된 퓨리닐 화합물의 독성 결여는 완벽하게 특이적으로 CTL을 자극하는 능력에 의해 설명되지 않는다는 점이 발견되었다. 사실, 이러한 화합물들은 적혈구와 백혈구의 생산을 자극하도록 하는 그들 능력이 반영된 것과 같이 화학방어 활성을 가진다. 이는 실시예 1에 세포독성약물 시클로포스파미드로 처리하고 화합물Ⅰ로 전처리한 쥐에서 지라 적혈구 및 백혈구 수에 현저한 증가가 있음을 확인함으로써 나타내었다. 동 실시예에서, 화합물Ⅰ로 처리한 같은 동물군에서 말초혈액 백혈구 수 또한 현저히 증가함이 관찰되었다. 그러나, 실시예 2에서 볼 수 있듯이, 화합물Ⅰ과 카트르산나트륨의 조합으로 전처리한 경우 말초혈액 적혈구에 현저한 증가가 일어났다. 화합물Ⅰ의 화학방어 활성 또한 화합물Ⅰ에 세포독성약물 5-플로로우라실의 독성 요법을 더하여 처리한 MC-38 콜론 암을 가진 쥐 실험에서 5-플로로우라실 단독의 특이 투여(즉, 40㎎/㎏)로 처리한 쥐에 비해 생존수가 증가됨을 확인함으로써 나타내었다.
본 발명의 6-치환된 퓨리닐 화합물은 당업계에 공지된 합성 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 즉, 예를 들면 상기 인용, Journal of Medicinal Chemistry, 40, 2883-2894, 1997에 설명된 합성절차를 따르는 것이 가능하다. 또한 이와 유사한 절차가 1999.11.30에 발행된 미국특허 5,994,361에 제공되어 있다. 유사하게, 중쇄지방산의 금속염은 국제출원 PCT/GB04/03182에 개시된 합성절차에 따라 준비할 수 있다. 사람에게 사용하기 적합한 중쇄지방산과 이의 트리글리세리드는 다수의 제조업자 중 임의의 하나에서 구한 상업적인 제품이 사용가능하다.
암의 화학치료 및/또는 방사선치료에 사용되는 경우, 6-치환된 퓨리닐 화합물은 단독 또는 중쇄지방산이나 금속염 또는 이의 트리글리세리드와의 조합으로 사용할 수 있으며, 화학치료 및/또는 방사선 치료 중이나 전후에 투여될 수 있다(예를들어 14일 이내). 본 발명의 목적은 항암면역반응을 촉진시키고 또한 조혈세포의 증식과 속발성 복원을 촉진시키는 화합물을 사용함으로써, 화학요법 및/또는 방사선요법과 관련된 독성(백혈구 감소증, 호중성 백혈구 감소증, 빈혈)을 감소시키는 것이다. 그러한 독성의 감소는 임상의학자가 필요하다고 간주된다면 세포독성약물 및/또는 이온화방사선의 투여량을 증가시킬 수 있는 가능성을 열어준다. 6-치환된 퓨리닐 화합물과 중쇄지방산 또는 금속염 또는 그의 트리글리세리드와의 조합 사용과 관련하여, 혼합하거나 독립적으로 또는 함께 조합한 성분 모두 투여하는 것이 가능하다. 상기 경우, 조합의 개별 성분은 치료 사이클에서 동시 또는 다른 시간으로 투여될 수 있고, 화학요법 및/또는 방사선요법에 대해 동시 또는 다른 시간으로 투여될 수 있다. 조합의 개별 성분은 같거나 다른 경로로 투여될 수 있다. 개별 또는 동시와는 상관없이, 조합의 성분은 경구, 혀밑, 흡입(코 스프레이), 정맥내투 여, 근육내 또는 피하 경로로 주입할 수 있다.
본 발명의 6-치환된 퓨리닐 화합물은 단독 또는 중쇄지방산 또는 이의 금속염 또는 트리글리세리드와의 조합, 이성체 및 거울상체 뿐만 아니라 약제학적으로 수용가능한 유도체 및 그의 유사체(전구약물 포함)를 모두 포함한다는 것은 당업자에 있어 당연하다. 또한, 상기 화합물은 단독 또는 중쇄지방산 또는 이의 금속염 또는 트리글리세리드와의 조합으로 약제 제조에 사용된다.
본 발명의 다른 면은 면역결핍증 및/또는 백혈구감소증 및/또는 호중구감소증 및/또는 빈혈 및/또는 종양성장의 치료를 위해 상기 일반식의 6-치환된 퓨리닐 화합물을 단독 또는 중쇄 지방산 또는 이의 금속염 또는 트리글리세리드와의 조합, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 포유동물, 바람직하게는 인간의 치료 방법이다. 당업자에게 있어서 화학요법 및/또는 방사선요법 또는 암의 증상과 관련하여 확립종양의 치료뿐만 아니라 원발종량의 전이를 막고 예방하는 것으로 치료를 확대하는 것은 당연하다. 또한, 치료에 사용되는 화합물의 양은 특정 선택된 화합물 뿐만 아니라 투여경로, 치료되는 암의 성질과 심각성, 환자의 나이와 상태에 따라 다양하게 임상의학자의 자유재량으로 선택될 수 있음이 당연하다. 그러나, 일반적으로 적절한 용량은 단독으로 일일 몸무게의 0.1 내지 200㎎/㎏정도 또는 중쇄지방산 또는 금속염 또는 이의 트리글리세리드와의 조합으로 1.0 내지 500㎎/㎏정도 범위이다. 바람직하게는, 일일당 화합물의 1.0 내지 100㎎/㎏의 범위이다. 더욱 바람직하게는 일일당 화합물의 10.0 내지 50㎎/㎏이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더 설명하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 화학방어효과 실험: 화합물Ⅰ에 의한 생체내 조혈세포의 방어효과
6 내지 8주된 암컷 C57BL/6 쥐를 0일에 200㎎/㎏의 시클로포스파미드(CY)를 정맥내로 투여하는 처리로 면역억제하였다. 화합물Ⅰ의 화학방어적 효과를 실험하기 위해, 쥐를 -3, -2, -1일에 50㎎/㎏의 화합물을 복강내로 전처리하였다. 쥐를 심장천자와 경추탈골로 +5일에 희생시켰다. 그 후, 세포 현탁액을 다음과 같이 흉선(thymus), 지라(spleen) 및 골수(bone marrow)로부터 준비하였다.
조직은 PBS 버퍼에서 분쇄시키고, 오염된 적혈구는 ACK 버퍼(155mM NH4Cl, 12mM NaHCO3, 0.1mM EDTA, pH 7.3)에 5분간 용해시켰다. 그 후, 원심분리로 세포를 모으고, PBS에서 세번 세척하고 조직 배양 배지에서 재현탁하였다. 세포는 쿨터계수기(Coulter counter)로 측정하였다.
지라 적혈구 및 백혈구 수의 현저한 증가가 CY-처리 쥐에서 화합물Ⅰ로 전처리를 한 후 관찰되었다(표 1). 또한, 처리 동물의 일부는 비면역 억제한 동물(대조군)과 비교하여 지라 적혈구 수가 '기준 레벨(baseline level)'로 돌아왔다. 또한, 말초 백혈구 수에 있어서 현저한 증가가 화합물Ⅰ의 존재하에 관찰되었다.
지라 적혈구, 지라 백혈구 및 말초 혈액 백혈구 수에 대한 CY 및 CY+화합물Ⅰ의 효과
세포수(106) 지라 적혈구 지라 백혈구 말초 혈액 백혈구
대조군 497±219 118±17 5.4±1.3
CY 341±107 34±9 1.3±0.6
CY+화합물Ⅰ 468±104 48±5 2.6±0.6
p-값(CY에 대해) 0.03 0.009 0.004
[실시예 2] 화학방어효과 실험: 카프르산나트륨 및 화합물Ⅰ의 조합에 의한 생체내 면역세포 증식유도 또는 방어
카프르산나트륨, 화합물Ⅰ 및 두 화합물의 조합의 생체내 조혈세포 증식 유도 또는 방어에 대한 효과는 실시예 1에 기재된 프로토콜을 따라 결정되었다. -3, -2 및 -1일에 카프르산나트륨(60.5mM)의 경구 투여 및/또는 화합물Ⅰ(50㎎/㎏)의 복막 주사를 실시하였다. 처리된 동물군을 각각 대조군과 비교하였다: CY+카프르산나트륨은 CY+PO(CY+os당 PBS)와 비교하고; CY+화합물Ⅰ은 CY-IP(CY+PBS 복막내 주사)와 비교하고; CY+카프르산나트륨+화합물Ⅰ은 CY+POIP(CY+os당 PBS 및 PBS 복막내 주사)와 비교하였다.
도 1은 말초 적혈구 수에 있어서 카프르산나트륨, 화합물Ⅰ 및 두 화합물의 조합에 대한 효과를 나타낸다. CY-처리(CY-os 대조군당 비교) 쥐에서 카프르산나트륨으로 전처리한 경우 말초혈액 적혈구의 현저한 증가가 있었다. 화합물Ⅰ(CY-i.p. 대조군)로 처리한 CY-면역억제한 쥐에서 말초 적혈구의 현저한 증가가 관찰되었다. 또한, 카프르산나트륨 및 화합물Ⅰ의 조합 치료한 경우, 말초 적혈구 수의 증가에 부가효과가 있었다. 또한, 조합 처리한 동물군 일부는 비면역억제한 동물군(대조군)과 비교하여 말초 적혈구 수가 '기준 레벨'로 돌아왔다. 이러한 실험을 화합물Ⅰ의 동일 투여량 및 카프르산나트륨의 더 적은 투여량(6.05mM)으로 반복해도 유사한 결과를 얻었다.
카프르산나트륨, 화합물Ⅰ 및 두 화합물의 조합의 더 적은 투여량의 효과는 화합물을 카프르산나트륨 1.21mM 및 화합물Ⅰ 5㎎/㎏의 양으로 정맥내 투여한 것을 제외하고는 상기 기재한 프로토콜을 따라 실시하였다. 도 2 및 도 3은 골수 적혈구 및 백혈구 수에 있어서 카프르산나트륨, 화합물Ⅰ 및 두 화합물의 조합의 효과를 나타낸다. 카프르산나트륨 또는 화합물Ⅰ이 단독으로 사용된 경우 효과가 없었다. 그러나, 카프르산나트륨 및 화합물Ⅰ이 함께 사용된 경우 골수 적혈구(p<0.04) 및백혈구(p<0.04)의 현저한 증가가 있었다. 또한, 카프르산나트륨 및 화합물Ⅰ의 조합 치료는 골수 적혈구 및 백혈구 수에 있어서 상승효과가 있었다.
[실시예 3] 화학방어효과 실험: 트리카프린 및 화합물Ⅰ의 조합에 의한 생체내 면역세포 증식유도 또는 방어
트리카프린, 화합물Ⅰ 및 두 화합물의 조합의 생체내 조혈세포 증식 유도 또는 방어에 대한 효과는 실시예 1에 기재된 프로토콜을 따라 결정되었다. -3, -2 및 -1일에 트리카프린(60.5mM)의 경구 투여 및/또는 화합물Ⅰ의 복막 주사를 실시하였다.
표 2는 골수 적혈구 수에 있어서 트리카프린, 화합물Ⅰ 및 두 화합물의 조합의 효과를 나타낸다. CY-처리 쥐에서 트리카프린 및 화합물Ⅰ의 조합으로 전처리한 경우 골수 적혈구가 현저히 증가하였다. 이는 CY 단독에 비해 상승효과를 나타낸다. 또한, 트리카프린 및 화합물Ⅰ의 조합으로 처리한 쥐는 골수의 CFU-GEMM 세포군에서 증가(3배)함을 나타내었다(표 3).
트리카프린, 화합물Ⅰ및 트리카프린과 화합물Ⅰ의 조합의 골수 적혈구 수에 대한 효과
처리 세포수(106) p/대조군 p/CY
대조군 52.4±10.3
CY 31.5±3.5 0.004
CY+트리카프린(60.5mM) 33.8±3.7 0.171
CY+화합물Ⅰ(50㎎/㎏) 37.4±7.1 0.075
CY+트리카프린+화합물Ⅰ 37.8±2.8 0.007
트리카프린, 화합물Ⅰ 및 트리카프린과 화합물Ⅰ의 조합의 골수 전구세포에 대한 효과
처리 CFU-GEMM(콜로니 수)
대조군 0.5
CY 1
CY+트리카프린(60.5mM) 0.5
CY+화합물Ⅰ(50㎎/㎏) 1
CY+트리카프린+화합물Ⅰ 3
[실시예 4] 화학방어효과 실험: 화합물Ⅱ에 의한 생체내 조혈세포 방어
생체내 조혈세포 증식 유도 또는 방어에 대한 화합물Ⅱ의 효과는 실시예 1에 기재된 프로토콜을 따라 결정되었다. -3, -2 및 -1일에 화합물Ⅱ(50㎎/㎏ 또는 100㎎/㎏)의 경구 투여를 실시하였다.
골수 적혈구 및 백혈구 수의 현저한 증가는 CY-처리 쥐에서 화합물Ⅱ로 전처리를 한 경우 관찰되었다(표 4). 또한, 처리 동물군의 일부는 비면역 억제한 동물(대조군)과 비교하여 골수 적혈구 및 백혈구 수가 '기준 레벨'로 돌아왔다.
CY 및 CY+화합물Ⅱ의 골수 적혈구 및 백혈구 수에 대한 효과
세포수(106) 골수 적혈구 골수 백혈구
대조군 43.4±4.6 21.6±2
CY 31.6±5.0 19.8±4.4
CY+화합물Ⅱ(50㎎/㎏) 29.4±2.7 17.4±3.5
CY+화합물Ⅱ(100㎎/㎏) 43.9±16.3 30.5±9.4
p-값(CY에 대해) 0.08 0.03
[실시예 5] 화학방어효과 실험: 카프르산나트륨 및 화합물Ⅱ의 조합에 의한 생체내 면역세포 증식유도 또는 방어
카프르산나트륨, 화합물Ⅱ 및 두 화합물의 조합의 생체내 조혈세포 증식 유도 또는 방어에 대한 효과는 실시예 1에 기재된 프로토콜을 따라 결정되었다. -3, -2 및 -1일에 카프르산나트륨(60.5mM)의 및/또는 화합물Ⅱ(50㎎/㎏ 또는 100㎎/㎏)의 경구 투여를 실시하였다.
도 4는 말초 적혈구 수에 있어서 카프르산나트륨, 화합물Ⅱ 및 두 화합물의 조합에 대한 효과를 나타낸다. CY-처리(CY-os 대조군당 비교) 쥐에서 카프르산나트륨으로 전처리한 경우 말초 적혈구에 있어서 미미한 증가가 있었다. 그러나, 카프르산나트륨 및 화합물Ⅱ의 조합 치료한 경우, 말초 적혈구 수의 증가에 부가효과가 있었다. 또한, 조합 처리한 동물군 일부는 비면역억제한 동물군(대조군)과 비교하여 말초 적혈구 수가 '기준 레벨'로 돌아왔다.
[실시예 6] 화학방어효과 실험: 히스타민 디히드로클로라이드와 화합물Ⅰ과의 조합에 의한 생체내 면역세포 증식유도 또는 방어
적은 투여량의 히스타민, 화합물Ⅰ 및 두 화합물의 조합의 생체내 조혈세포 증식 유도 또는 방어에 대한 효과는 실시예 1에 기재된 프로토콜을 따라 결정되었다. -3, -2 및 -1일에 히스타민 디히드로클로라이드(25㎎/㎏) 및 화합물Ⅰ(5㎎/㎏)의 정맥내 투여를 실시하였다.
도 5는 골수 백혈구 수에 있어서 히스타민, 화합물Ⅰ 및 히스타민과 화합물Ⅰ의 조합의 골수 백혈구 수에 대한 효과를 나타낸다. CY-처리 쥐(CY과 비교)에서 적은 투여량의 히스타민 및/또는 화합물Ⅰ의 경우 현저한 효과가 관찰되지 않았다. 그러나, 히스타민 및 화합물Ⅰ의 조합 치료한 경우, 골수 백혈구 수의 증가에 부가효과가 있었다(도 5). 또한, 조합 처리한 동물군 일부는 비면역억제한 동물군(대조군)과 비교하여 골수 백혈구 수가 '기준 레벨'로 돌아왔다. 또한, CY-처리쥐에서 히스타민 및 화합물Ⅰ의 조합의 경우 골수 적혈구에 약간의 증가가 있었다(도 6).
[실시예 7] 화학방어효과 실험: 히스타민 디히드로클로라이드와 화합물Ⅱ와의 조합에 의한 생체내 면역세포 증식유도 또는 방어
적은 투여량의 히스타민, 화합물Ⅱ 및 두 화합물의 조합의 생체내 조혈세포 증식 유도 또는 방어에 대한 효과는 실시예 1에 기재된 프로토콜을 따라 결정되었다. -3, -2 및 -1일에 히스타민 디히드로클로라이드(25㎎/㎏)의 정맥내 투여 및 화합물Ⅱ(100㎎/㎏)의 경구 투여를 실시하였다.
도 7는 히스타민, 화합물Ⅱ 및 히스타민과 화합물Ⅱ의 조합의 지라 백혈구 수에 대한 효과를 나타낸다. CY-처리 쥐(CY과 비교)에서 적은 투여량의 히스타민 및/또는 화합물Ⅱ의 경우 현저한 효과가 관찰되지 않았다. 그러나, 히스타민 및 화합물Ⅱ의 조합 치료한 경우, 지라 백혈구 수의 증가에 부가효과가 있었다
여기서 언급된 특허, 특허출원 및 다른 공보들은 완전히 참고로서 통합되었다.
청구항의 의미와 그의 법적등가물의 범위 내에 상응하는 모든 변형과 대용은 그 범위내에서 채택된다. "포함하는(comprising)"을 이용하는 청구항은 청구항 범위 내에서 다른 구성요소의 포함을 허용한다; 또한 본 발명은 "~를 필수적으로 함유하여"(즉, 본 발명의 작동을 기계적으로 반영하지 않는다면 청구항의 범위는 다른 요소의 포함을 허용한다)를 사용한 청구항과 "포함하는(comprising)"(즉, 보통 본 발명과 관련된 불순물이나 비논리적인 활동과는 다른 청구항에 작성된 요소들만 허용한다) 용어 대신 "구성하는(consisting)"을 사용하는 청구항으로 기재되었다. 상기 세 용어 중 어느 것도 본 발명의 청구항에 사용될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명에 기재된 요소들은 청구항에서 명백히 기술하지 않는 한 청구된 발명의 범위로서 구성되어서는 안된다. 따라서, 상세한 설명으로부터의 제한 대신에 청구항에서 해석되는 법적 보호 범위로 결정함에 기초를 둔다. 대조적으로, 배경기술은 청구한 발명을 예상하거나 신규성을 해치지 않는 범위내의 실시예를 본 발명으로부터 명백히 제외시켰다.
또한, 청구항에서 명백히 인용되지 않는 관계라면 청구항의 제한 사이에 특정한 관련이 없다(예를들어, 물질 청구항에서 요소간의 열거 또는 방법 청구항에서 과정의 순서는 그렇게 하도록 명백히 기술되지 않는다면 제한된 것이 아니다). 여기서 개시된 각 구성요소의 모든 가능한 조합과 변경이 본 발명의 일면으로 간주된다; 마찬가지로 본 발명의 상세한 설명의 일반화는 본 발명의 부분으로 간주된다.
상기로부터, 필수 특징이나 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당업계 기술자에 의해 변형되는 것은 명백할 것이다. 실시된 변형은 예로서 기재된 것으로만 간주되어야 할 것이며, 제한적이지 않으며 이는 본 발명이 가지는 법적 보호 범위가 상세한 설명보다는 청구된 청구항에 의해 지시될 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식으로 표현되는 화합물을 하나 이상 함유하는 조성물을 약리적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 화학요법 및/또는 방사선요법의 결과로서 치료를 필요로 하는 암 환자의 조혈을 촉진시키는 방법:
    Figure 112007017991929-PCT00006
    .
  2. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 Y=H 또는 CH3를 가지는 상기 일반식으로 표현되는 화합물을 하나 이상 함유하고, 구강으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 R1=R2=CH3, X=(CH2)n(n=2-4) 및
    Figure 112007017991929-PCT00007
    를 가지는 상기 일반식으로 표현되는 화합물을 하나 이상 함유함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 R1=R2=CH3, X=(CH2)n(n=2-4) 및 Y=H 또는 D-아르기닌을 가지는 상기 일반식으로 표현되는 화합물을 하나 이상 함유함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 중쇄 길이 지방산 H3C(CH2)nCOOH(n=4-10) 또는 금속염 또는 이의 트리글리세리드가 더 포함된 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 카프릴산나트륨 또는 카프르산나트륨, 카프릴산 또는 카프린산, 트리카프릴린 또는 트리카프린이 더 포함된 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 암 치료에 사용된 화학요법 및/또는 방사선요법으로부터 야기하는 백혈구 감소증 또는 호구성 백혈구 감소증 및/또는 빈혈을 포함하는 암 치료용 화학요법 및/또는 방사선요법을 더 포함하는 방법.
  8. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 상기 암 환자에서 조혈을 촉진하는 것은 적어도 화학요법 및/또는 방사선요법으로부터 야기하는 골수억제를 예방, 억제 또는 감소시키는 방법.
  9. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 상기 암환자에서 조혈을 촉진하는 것은 적어도 화학요법 및/또는 방사선요법으로부터 야기하는 백혈구 감소증 및/또는 호구성 백혈구 감소증 및/또는 빈혈을 예방, 억제 또는 감소시키는 방법.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 히스타민이 더 포함된 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 화학요법 및/또는 방사선요법의 결과로서 치료를 필요로 하는 암 환자의 조혈 촉진용 약제 제조를 위한 하나 이상의 화합물의 용도로서,
    상기 화합물은 하기 일반식으로 표현되고:
    Figure 112007017991929-PCT00008
    ,
    상기 약제는 카프릴산 나트륨 또는 칼륨, 카프르산 나트륨 또는 칼륨, 카프릴산 또는 카프린산, 또는 트리카프릴린 또는 트리카프린을 더 포함하는 용도.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 약제는 R1=R2=CH3, X=(CH2)n(n=2-4) 및 Y=H 또는 D-아르기닌을 가지는 상기 일반식으로 표현되는 화합물을 하나 이상 함유함을 특징으로 하는 용도.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서, 상기 약제는 히스타민이 더 포함된 것을 특 징으로 하는 용도.
  14. 화학요법 및/또는 방사선요법의 결과로서 치료를 필요로 하는 암 환자의 조혈 촉진용 조성물로서,
    상기 조성물은 하기 일반식으로 표현되는 화합물을 약리적으로 유효한 양으로 하나 이상 함유하는 조성물:
    Figure 112007017991929-PCT00009
    .
  15. 제 14항에 있어서, 상기 조성물은 R1=R2=CH3, X=(CH2)n(n=2-4) 및 Y=H 또는 D-아르기닌을 가지는 상기 일반식으로 표현되는 화합물을 하나 이상 함유함을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 14항 또는 제 15항에 있어서, 상기 조성물은 히스타민이 더 포함된 것을 특징으로 하는 조성물.
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