TW200810766A

TW200810766A - Synthesis of 1alpha-fluoro-25-hydroxy-16-23E-diene-26,27-bishomo-20-EPI-cholecalciferol

Info

Publication number: TW200810766A
Application number: TW095130626A
Authority: TW
Inventors: Milan R Uskokovic; Stanislaw Marczak; Ralf Loo; Der Sluis Marcel Van; Pawel Jankowski; Hubert Maehr
Original assignee: Bioxell Spa
Priority date: 2005-08-18
Filing date: 2006-08-21
Publication date: 2008-03-01
Also published as: EP1924268A2; KR20080050420A; WO2007022433A2; BRPI0614894A2; JP2009508813A; WO2007022433A3; IL189547A0; AU2006279331A1; ZA200801708B; CN101287705A; CA2619311A1; US20090137828A1

Description

200810766 V， . 九、發明說明： • 相關申請案本案請求美國臨時專利申請案序號第6〇/7〇9,7〇3 號’申請日2005年8月18日（代理人檔號49949_63658p) 之俊先格。㈤述臨時專利申請案之揭示内容以引用方部併入本文中。【發明所屬之技術領域】朴本發明係關於一種製造式I之維生素Da化合物及其醫癱藥上可接受之酯類、鹽類及前藥之方法：

【先前技術】 ' 自從 Mellanby 於 1920 年（MeUanby，E· (1921) Spec· Rep· Ser· Med· Res· Council (GB) SRS 61 : 4)發現維生素D (膽鈣化醇)後，已經了解維生素、（膽鈣化醇/ (cho 1 eca 1 ci f er〇1))對於高等動物的生物系統的重要性。 1920年至1930年間維生素D正式的歸類為骨骼的正常發月和#5與磷的怪定之維護上所必需的「維生素」。涉及維生素A代謝之研究係始於發現血漿代謝產物， 25-羥基維生素m [25(〇h)D3]及其化學特徵的決定（Munt， J· W·專人（1968)生物化學（Bi〇chemistry)6 : 3317-3322)， 93604 200810766 及發現激素活性形式，1 α，25(0H)2D3及其化學特徵的決定隳 .(Myrtle，J.F·等人（1970) J· Biol· Chem· 245 : 1 190-1 196 ; Norman，A.W.等人（1971)科,學（8(^611〇6)173: 51 -54 ; Lawson，D· Ε· Μ.等人（1971)自然（Nature)230 : 228-230 ； Holick j M. F. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68 : 803-804)。維生素D内分泌系統概念的公式化係依據鑑別出腎臟以審慎調節方式製造la，25(0H)2D3之關鍵角色(Fraser, D· R.及 Kodicek，E (1970)自然 288 : ⑩ 764-766; Wong，R.G·等人（1972) Clin· Invest· 51: 1287-1291 )，且於腸道發現la，25(0H)2D3之核接受體 (VD3R)(Halissler，M:R·等人（1969) Exp. Cell Res. 58: 234-242; Tsai，H.C·及 Norman，A.W· (1972) J· Biol· Chem· 248 : 5967-5975) 〇維生素D内分泌系統的操作係依據下述:第一，胞色素 P450 酶存在於肝臟（Bergman，T·及 Postlind，H· (1991) Biochem· J· 276:427-432;Ohyama， Y 及 Okuda， Κ· (1991) J· Biol· Chem· 266: 8690-8695)及腎臟（Henry，H.L.及 Norman，A· W· (1974) J· Biol· Chem· 249: 7529-7535; Gray, R.W·及 Ghazarian，J. G· (1989) Biochem· J· 259 : 5 61 - 5 6 8 )，且存在於多種其它組織來執行維生素Ds轉化成為生物活性代謝產物諸如la，25(0H)2D3及24R，25(0H)2 D“第二，存在有血漿維生素D結合蛋白質（DBP)來執行此等疏水分子的選擇性轉運與輸送至維生素D内分泌系統之各種組織成分（Van Baelen，H.等人（1988) Ann NY Acad· 6 93604 200810766 % Sci· 538 · 60-68 ; Cooke，Ν· Ε·及 Haddad，J· G· (1 989) .Endocr· Rev· 10 : 294-307 ; Bikle，D· D·等人（1 986) J·

Clin. Endocrinol. Metab· 63 : 945 一 959);以及第二，廣泛種目標組織存在有立體選擇性接受體，其可與促效劑1 α，25(0H)2I>3交互作用來對此種開環類固醇^“⑽忱⑺^) 激素產生所需的特定生物反應（Pik j w ( A :跑⑻。至今，有證據顯示二之核接文體（VDsR)存在於超過3〇種組織和癌細胞系 • (Reichel，H.及 Norman，A.W. (1989) A_. Rev. Med. 40 : 71-78)。維生素Da及其激素活性形式為眾所周知的鈣和磷恆定的調即劑。此等化合物已知可刺激舞與磷的腸道吸收、骨礦物質的移動性、和鈣滯留於腎臟中之至少一者。此外，發現特異性維生素d3接受體存在於超過30個組織，結果導致識別出維生素心作為其於傳_/骨祕定的角色籲以外之分化多功能的（plurip〇tent)調節劑。 1α，25(0Η)43(結構式顯示如下）之旁分泌 (paracrine)的角色已藉由下列事實獲得暗示:聯合存在肩可將維生素Ds氧化成為其活性形式的酶，例如25— α-羥基酶；以及於若干組織諸如骨骼、角質細胞、胎盤和免疫細胞存在㈣枝韻。此外，已發現維生素仏激素和活性代謝產物可調節正常細胞和錄細胞二者的細胞增生與分化⑽耐，Η·等人（1_ Ann. Rev. Med. 4〇 : 71-78) 〇 93604 7 200810766

1,25(OH)2D3 如此，維生素D3化合物發揮l，25(OH)2D3之全面生物活性，諸如結合至特異性核接受體VDR ;抑制於5, 6_腎切除大鼠的副曱狀腺激素濃度的增高；遏止MLR細胞釋放 INF-r，刺激HL-60白血病細胞分化；以及抑制實體腫瘤 ⑩細胞的增殖（Uskokovic，M.R.等人，「具有兩個支鏈之/ α，2 5 -二羥基維生素D 3類似物之合成與生物性質的初步評估」，維生素D:類固醇激素之化學、生物學的臨床應用'

Norman, A. W.，等人編輯；加州大學：河岸分校’ 1997年； 19-21頁1〇r_ 2719-2730)。 " 於活體内培養和細胞培養中，進行藉由 24R-^i基酶影響所引發的一連串代謝修飾。首先，形成 24R-經基代謝產物，其被氧化成為24__基中間產物，狹後經過23S-經基化且分段來製造全然無活性的維生素…、 D3-23 羧酸（calcitroic acid)。隹中素D3及其代謝產物的活性，大量注意力已專化合物的合成類似物。大量此等類似物係涉及A環、B環、C/D環的結構修飾，且主要係涉= 結構修飾（B〇uill〇n，R辇λ 、叇的，κ•寺人，内分泌综論16(2): 201-204)。雖然至今發屏的去曰主 "展的大夏維生素D3類似物涉及支鏈 93604 8 200810766 的結構修飾，但有若干研究報導A環非鏡像異構物的生物 .性質侧寫（Norman，A· W·等人 J· Biol· Chem· 268 (27): 20022-20030)。此外，已經研究類固醇的生物酯化反應 (Hochberg，R. B·，（1998) Endocr Rev· 19(3) : 331-348)，且維生素Ds之酯類係已知（WO 97/1 1053)。維生素D3類似物之製法典型需要多個步驟和層析純化。先前方法之缺點為由於合成涉及大量方法步驟，因此極為複雜，結果導致產量令人不滿意。參考Norman，A.W.; ⑩ Okamura，W· Η· PCT 國際申請案 W0 9916452 A1 990408; ChemAbstr· 130 : 282223· Batcho，A· D· ; Bryce，G· F·; Hennessy，Β· Μ· ; Iacobelli，J.A· ; Uskokovic，Μ· R·歐洲專利申請案 EP 808833, 1997; Chem. Abstr. 128: 48406. Nestor, J. J. ； Manchand, P. S. ； Uskokovic, M· R. Vickery, Β· H·美國專利 No· 5, 872, 113，1997 ; Chem· Abstr. 130 : 168545。例如已經完成1 a-氟-25-羥基-16-23E-二烯-26, 27-二升-20-表-膽妈化醇（1)之合成：

該化合物可用來治療多種疾病，包括過度增生性皮膚病、腫瘤病、及皮脂腺病(美國專利第5, 939, 408號）。合成係始於1-(2-經基-1-曱基-乙基7a-曱基-八氮-茚-4 -醇： 9 93604 200810766 : 貧Η OH 〇感興趣的步驟包括以兩部份式添加支鏈，包括加入炔取代基’接著選擇性還原來提供烯支鏈；隨後安置支鏈的第四級碳（碳25)。其不包括a環部分的合成。另外⑶環部分已經由Dan i ewsky等人（美國專利第 6, 255, 501號）合成，其係始於3a—曱基-八氫—卜噚-環丙[e] •茚-4-酮：

於^口成中’使用分開的起始物料，推定可允許安放結合有烯&此基之預先合成的支鏈。但需要四個額外步驟來合成埽取代基，包括選擇性還原相對應之炔，經過n個步驟 >結果合成CD環取代基。討論中不含A環部分。 A環部分的合成成功度中等。令人矚目的一個實例包括至少婦烴環氧化、婦丙氧化（仙lic〇xidati‘ ^化（de-ep()xidati(Dn)#步驟，但有產率低、副產物形 =及純化_等問題。其它合成途徑係始於⑻_香芽綱

i(=V〇=，W '匕方法’包括一種始於維生素D3之方法，以及香芹酮之其它方法係證實較為繁瑣。 ° 本發明相較於先前技術之合成方法係提供經改良且有 93604 10 200810766 效率之維生素D化合物之合成。【發明内容】於一個態樣中，本發明提供—種製造式I之維生素D3 化合物及其醫藥上可揍受之酯類、鹽類及前藥之方法：

其中各個1獨立地為烷基；該方法包含將式π化合物

0Ra VI

[其中Ra為羥基保護基]轉化成為式χ化合物 X ；將式X化合物轉化成為式II化合物

11 93604 200810766

Q R，“F III， [其中Ra係定義如前，以及Q為含磷基團]; 藉此來製造式I化合物。於另—個態樣中，本發明提供一種製造式义化合物之方法:

X /、中各個Ri獨立地為烧基；冑方法包含將式化合物

ORa

VI 式VII化合物 [其中Ra為羥基保護基]轉化成為

OH 0Ra 將式VII化合物轉化成為式物。 vii r及 . . . · . * X化合物，藉此製造式X化合 ;另個您樣中，本發明提供一種製造式I之維生 'D“匕合物及其醫藥上可接受之酯類、鹽類及前藥之方法: 93604 12 200810766

其中各個Ι獨立地為烧基；該方法包含將式XII化合物〇>：]

[其中Ra為羥基保護基]轉化成為式xn_a 化合物

Ra〇r V ΧΠ

OR, 將式XII，a化合物轉化成為式XV化合物

RaO、、、

XV

[其中^為Η或苯曱醯基];將式χν化合物轉化成為

式III

Q

RacT

III

[其中Q為含磷基團];以及使式ΠΙ化合物與式】反應：…化合物 93604 13 200810766

ο II，藉此來製造式I化合物。於又另一個態樣中，本發明提供一種製造式XV化合物之方法：〇Rc

RaCf^S χγ , [其中1為Η或苯曱醯基];該方法包含將式XII化合物

0Η

轉化成為式χΠ-a化合物

XII 將式XII-化合物。

a化合物轉化成為式χν化合物，藉此製造式χν 本發明之另一態樣提供物及其醫藥上可接受之酯類 —種製造式I之維生素D3化合、鹽類及前藥之方法: 14 93604 200810766

其中：各個Ri獨立地為炫基; 該方法包含：使式II化合物

與式111化合物

[〃中Ra係疋義如别’及Q為含鱗基團]於強驗存在下反應；藉此來製造式I化合物。 ,於另一恶樣中，本發明提供化合物乙酸i一亞乙基一2一羥基-7a-甲基-八氫—茚—4—基酯··

C^〇H OAc 〇於又另一個態樣中’本發明提供化合物乙酸7a-甲基 1 (卜甲基一3一嗣基—丙基）-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚 15 93604 200810766 -4-基酯

OAc 於又另-個態樣中，本發明提供化合物5_(4_乙醯氧基5’6’ 7’+ 酸乙酯： ς^> OAc 於另一個恶樣中，本發明提供化合物苯曱酸7-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）一5-氟一4—亞甲基一；^噚一螺[2· 5] 辛-2-基甲基酯：

TBsa' 於又另一個態樣中，本發明提供化合物苯曱酸2—[5 一 (第三丁基-二曱基-石夕烧基氧基）一3一氟一2-亞甲基-亞環己基]"乙基酯· TBsa

【實施方式】 [.定義 93604 16 200810766 * 於進步°兒明本發明前，為求更容易了解本發明，首 •先定義若干術語且收集於此處以求便利。 /一「作用劑」和「試劑」等詞為熟諳該技藝人士已知之術語。如此處使用，二街語為同義字。「烷基」一詞係指飽和脂肪族基團，包括直鏈烷基、分支鏈烷基、環烷基（脂環族）基團、經烷基取代之環烷基及經環烧基取代之院基。烧基一詞進一步包括烧基，其可進步包括氧、氮、硫或磷原子置換烴主鏈的一個或多個 #反例如氧、氮、硫或碟原子。於較佳實施例中，直鍵或分支鏈烷基於主鏈中有30個或更少碳原子（例如直鏈為 CrC3。，分支鏈為C3-U)，較佳為26或更少，及更佳為2〇或更少。同理，較佳環烷基之環結構含3至1〇碳原子，更佳於環結構含3、4、5、6或7個碳。此外，全文說明書及申請專利範圍使甩之烧基一詞意圖包括「未經取代之烷基」和「經取代之烷基」，後者係指肇烧基部分具有取代基來置換烴主鏈的一個或多個碳的氳。此等取代基例如可包括鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基無基氧基、烧氣基羰基氧基、芳氧基幾基氧基、叛酸根 (carboxylate)、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷硫基.基、院氧基、構酸根、膦酸根（phosphonato)、次填酸根（phosphinato)、氰基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、方基胺基、^一方基胺基及烧基方基胺基）、酿基胺基（包括烧基幾基胺基、芳基叛基胺基、胺基甲醯基及脲基）、甲胨基、亞胺基、毓基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸根 93604 17 200810766 礦 • (thiocarboxylate)、硫酸根（sulfate)、错酸相 • (sulfonato)、胺基磺醯基（sulfamoyl)、綠酸胺美 (sul fonamido)、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮H隹環基、烷基芳基、或芳香族部分基團或雜芳香族部分基團。^諸該技藝人士須了解，若屬適當，煙鏈上取代之部分美^ 身可經取代。環烷基更進一步例如可使用前述取代^取代。「烧基芳基」部分基團為經芳基取代之絲（例土如苯基（苄基。 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ • 「絲」—詞也包括與前述絲之長度及可能的取代類似的不飽和脂肪族基團，但分別含有至少一個雙鍵或一個參鍵。〆除非碳數目有另行規定，否則「低碳烷基」一詞用於此處表示如前文定義之烷基，但主鏈結構含有丨個至1〇、個碳，更佳1個至6個，又更佳丨個至4個碳原子，其可為直鏈或分支鏈。低碳烷基之實例包括甲基、乙基、^丙籲基、異丙基、第三丁基、己基、庚基、辛基等。於較佳實施例中，「低碳烷基」一詞包括主鏈中含4 個或更少個碳原子之直鏈烷基，例如Ci_C4烷基。「烷氧基烷基」、「多胺基烷基」及「硫烷氧基烷基」等詞係指如前述烷基額外包括氧、氮或硫原子來置換烴主鏈的一個或多個碳，例如氧、氮或硫原子。

烯基」及「炔基」等詞係指與前述烷基之長度及可能的取代類似的不飽和脂肪族基團，但分別含有至少一個雙鍵或參鍵。例如，本發明涵蓋氰基及块丙基❽⑺口紅灯I 93604 18 200810766 group) °

「芳基」一詞用於此處係指芳基基團，包括5員及6 員單環芳香族基團，其可包括0個至4個雜原子，例如苯、吡洛、吱喃、嗟吩、咪嗤、苯并_嗤、苯并嗟嗤、三嗤、四σ坐、σ比嗤、σ比σ定、π比哄、塔D井及,η定等。芳基也包括多環稠合的芳香族基團，諸如萘基、喹啉基、吲哚基等。環結構式中含有雜原子之該等芳基也稱作「芳基雜環」、「雜芳基」或「雜芳香族」。芳香環可以前述取代基取代於一個或多個環位置，該等取代基例如為鹵素、羥基、烷氧基、烧基幾基氧基、芳基鑛基氧基、烧氧基幾基氧基、芳氧基 i 羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷硫基羰基、磷酸根、膦酸根、次磷酸根、氰基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、酿基胺基（包括烧基幾基胺基、芳基幾基胺基、胺基曱醯基及脲基）、曱脒基、亞胺基、酼基、烧硫基、芳硫基、硫羧酸根、硫酸根、磺酸根、胺基磺醯基、磺醯胺基、石肖基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環基、烧基芳基、或芳香族部分基團或雜芳香族部分基團。芳基也可與非為方香族的壞脂族壞或雜壤糸壞稠合或橋接’因而形成多壞 (例如四氫萘)。「對掌」一詞係指具有鏡像伴侣之不可重疊性性質之分子，而「非對掌」一詞係指鏡像伴侣可重疊之分子。「非鏡像異構物」一詞係指有兩個或更多假非對稱中心之立體異構物，且該等分子非為彼此的鏡像。 19 93604 200810766 • 「氘烷基」一詞係指其中一個或多個氫已經氘置換 . 烧基。鏡像異構物」一岡係指一種化合物的兩個立體異構物彼此為不可重疊的鏡像。兩種鏡像異構物之等莫耳量混合物稱作為「外消旋混合物」或稱作為「外消旋物」。「鹵素」一詞表示-F、-C1、-Br或-1。「鹵烷基」一詞意圖包括經鹵素單取代、二取代或多取代之如别文定義之烷基，例如氟〒基及三氟甲基。 ⑩ 用於此冑「雜原子」—詞表示碳或氫以外之任一種元素原子。較佳雜原子為氮、氧、硫及磷。厂羥基」一詞表示-0H。「羥基保護基」一詞表示常用於保護羥基官能基之任何基團，諸如烷氧羰基、醯基、烷基矽烷基或烷基芳基矽烷基（後文簡稱為「矽烷基」）及烷氧基烷基。烷氧基羰基保護基包括但非限於曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、^ 馨丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第三丁氧羰基、苄氧羰奉或丙烯氧羰基。「醯基」一詞表示在其全部異構物形式中含1至6個複原子之烷醯基，或含丨至6個碳原子之羧基烷醯基，諸如草醯基、丙二薇基、丁二醯基、戊二醯基、或芳香族醯基諸如苯甲酿基或經滷基、硝基、或烷基取代之苯甲醯基。烷氧基烷基保護基包括但非限於曱氧基甲基、乙氧基曱基、甲氧基乙氧基曱基喊四氫呋喃基及四氳哌喃基。較佳矽烷基保護基包括但非限於三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二曱基矽烷基、二丁基甲基矽烷 93604 20 200810766 基、二苯基甲基矽烷基、苯基二曱基矽烷基、二苯基-第三羲 . 丁基矽烷基及類似之烷基化矽烷基基團。「異構物」或「立體異構物」等詞係指有相同的化學組成但原子或基團的空間排列不同之化合物。例如於「獲得化合物」中之「獲得」一詞意圖包括購買、合成或以其它方式獲得化合物。「含磷試劑」一詞係指含有磷且可與化合物反應來提供含磷基團之化合物之試劑。帶有含磷基團之化合物可例 ⑩如透過威堤型反應（Wittig-type reaction)偶合含有獄基官能基之化合物，來提供含有烯基和炔基之化合物。典型用來製造威堤型試劑之含磷試劑包括但非限於三苯基膦、三烷基膦、二苯基膦氧化物、及膦酸基乙酸三乙酯。「多環基」或「多環基團」等詞係指其中兩個或更多個碳為兩個鄰接的環（例如，該環為「稠合環」）所共用之含兩個或多個環狀環（例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基 _及/或雜芳基）之基團。透過非相鄰原子來接合之環稱作為「橋接」環。多環之各個環可經前述取代基取代，取代基 . . '... , ' - ： · 例如為鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基魏基氧基、芳氧基獄基氧基、叛酸根、烧基羰基、烧氧基羰基、胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根、次鱗酸根、氣基、胺基（包括烧基胺基、二烧基胺基、 - ·.- - . 芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺基甲醯基及脲基）、甲脒基、亞胺基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸根、硫酸根、 21 93604 200810766 •磺酸根、胺基磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟曱基、氰基、 •豐氮基、雜環基、烷基、烷基芳基、或芳香族部分基團或雜芳香族部分基團。「丽藥」一詞包括具有於活體内可被代謝之部分基團之化合物。通常前藥於活體内係藉酯酶或藉其它機轉代謝成為活性藥物。前藥之實例及其使用實例為此技藝界人士眾所周知（例如參考Berge等人（1977)「醫藥鹽類」，J. Pharm· Sci· 66 : 1-19)。前藥可於化合物最後分離及純化 #過私中於原位（in si tu)製備，或前藥可經由與呈其游離酸形式之純化後化合物或羥基與適當之酯化劑分開反應而製備。羥基可透過使用羧酸處理而被轉成酯類。前藥部分基團之實例包括經取代和未經取代之分支或未分支之低碳烷基酯部分基團（例如丙酸酯）、低碳烯基酯類、二-低碳烷基 -胺基低碳烷基酯類（例如二甲基胺基乙基酯）、醯基胺基低碳烷基酯類（例如乙醯氧基甲基酯）、醯氧基低碳烷基酯類 φ (例如特戊醯氧基甲基酯）、芳基酯類（苯酯）、芳基-低碳烷基酯類（例如苄酯）、經取代之（例如以甲基、鹵基、或曱氧基取代基取代之）芳基及芳基-低碳烧基酯類、醯胺類、低碳烷基醯胺類、二低碳烷基醯胺類及羥基醯胺類。較佳前藥部分基團為丙酸酯類及醯基酯類。也包括於活體内^透過其它機轉來轉化成為活性形式之前藥。「開環類固醇（secosteroid)」一詞為此技藝界眾所周知，包括類固醇環狀結構的環戊烷全氫—菲環中2 一個環斷裂之化合物。1 α，25(OHVD3及其類似物為激素活性開環類 93604 22 200810766 ‘ n以維立素])3為例’β環之9_io碳-碳鍵斷裂，產生 •:類口％(seco B~ster〇ld)。維生素仍之官方川pAC 名稱為9，1〇-斷膽固-5,7，1〇_ 便，25(〇fl)2D3 之 6n^_##^(eQnfQOiei^ =處舉例說明，全部碳原子的編號皆係使用標準類固醇表示法的編號。

上示結構式中’ A環的多個取代基係藉下列表示法之接合至__ :纽（―）㈣取代基係於卢 ^ 同於壤平面）；楔形實線⑷指示取代基係於α 1好亦/於刀子平面下方）；或波線（⑽）指示取代基可 :衣、’面的上方或下方。有關㈣，須了解於維生素D領 ’之立體化學的習慣係與―般化學領域相反，—般化學領域中虛線指示Α環上的取代基係於α位向（亦即分子平面、 :方）’楔形實線㈣人環上的取代錢於心讀（亦即環 :面上^)。如圖所示，激素^，职卿必之Α環含有於反3的兩個非對稱中心，各自含有經過明確特徵化組悲的㈣’亦即1α，基和3/?，基。換言之，α環的碳1及碳3可稱作為「對掌碳」或「碳。」 93604 23 200810766 • 此外，跨越碳〜碳雙鍵之立體化學表干^ 領域相反，「z」表示心氣「予表4也與一般化學 .表干俗稱為4 / 順」（同側）構形者，而「E」表不U為反」（對側）構形者。如圖所示，、 a，25(0H)2D3之A環含右於#】』山0 ” 夂白人古口口+ 有於奴1和碳3的兩個非對稱中心，各自含有呈明確特徵化組態的經基 η :中 ^基。換言之，A環之碳i和碳3可稱作^ ；^；3-或「對掌碳中心」。-而〜“ a冉作為對手石厌」 z/E比、、，…i 種組態包括順/反及/或癱Z「/ M盍於本發明之化合物中。至於輯h之命名， • d」組態和「Γ」組態等詞係如刪c之各個術語：非鏡像里 . 推薦疋義。至於和鏡俊里播：：消旋物、表異構物(叩i) 備物之立體化學。將其正常方式用來說明製予杯Γ體」—詞表示患有維生素D3相關症狀或可經由投 … 、、、物#乂佳人類動物包括患有或容音 :相關症狀(如本文說明)之人類病人。本== :二ΓΛ全，轉動物’例如哺乳動物(例如餐齒類，、、非®礼動物’諸如非人靈長類、羊、犬、牛、雞、兩棲類、爬蟲類等。「毓基」或「硫醇基（thiol)」表示_SH。至於對掌中心的命名，rd」及「j及組態等術語係由IUPAC推薦之定爲昼μ 」及S」昱福私、義。至於各術語··非鏡像 ^ 、外消旋物、表異構物和鏡像異構物的使用，可以正¥方式用來說明製備物之立體化學。 93604 24 200810766 一 . . .本發明之合成综論 . 如下反應圖1所不’維生素①3類似物1之合成先前已經報告於文獻t(Radinov等人j. 0rg. Chem.測，66 6141 ; DaniewsU等人美國專利6,255,5〇1;肋比乜〇等人吳國專利5, 939, 408)。先前技術之維生素Ds類似物4之合成需要28個處理步驟。相反地，如下反應圖、至4具體; 施之本發明之改良合成法係於一個實施例中以19個步Λ 驟’而另-個實施例中以21個步驟提供維生素&類似物工 •的所有合成。如反應圖1至4所示，根據本發明之維生素D3類似物 1之合成包括起始物料的裂解、烯丙氧化、重排、鏈長声延長、選擇性以-加成反應、及亨能—威堤（H〇rn㈣^ 偶合反應。雖然本發明係參照反應圖丨至4做說明，但反應圖1至4係以維生素_似物、之特定合成實施例舉例說明，使用本章節所述方法和下職作實例無需經由不必馨要的實驗即可合成多種維生素I化合物。反應圖1提供維生素D2(2)轉化成為化合物丨之摘。化合物2最初係經羥基保護。使用臭氧氧化，接著為衰反應之後續處理，提供中間產物3和4。4轉化成為6 ^ 8個步驟，包括稀烴環氧化、，丙氧化和去氧化。3轉化，5係以8個步驟完成’包括烯丙氧化和重排及鏈延長。最後5與6之偶合係於亨能一威堤標準條件下進二 1之新穎合成。丁从元成 93604 25 200810766 反應圖1 ·合成摘要

反應圖2摘述化合物2的裂解以合成前驅物3及4。^ 之备基最初以弟二丁基二曱基石夕烧基保護’臭氧分解反應後，接著使用硼氫化鈉進行還原後續處理來提供二醇3 (60%產率）及醇4(40%產率）。反應圖2·臭氧分解

於另一個實施例中，化合物2可於第一步驟分解來提供化合物3和化合物48，接著為二步驟式保護以提供化合物4(反應圖2a)。 26 93604 200810766 ，反應圖2a.臭氧分解

OH

OTBS HO*0 TBSO*'、、

4b

OH 4a TBS。*、、、、人反應圖3說明4轉化成為A環膦氧化物6之細節。化 5物4係於‘ΡΒΑ存在下於二氯甲燒中於三取代之烯烴進行環氧化反應，獲得8(84%產率）。第一級經基之苯甲酿基保護，獲得化合物9(91%產率）’接著為於二氧化硒及第三丁基過氧氫存在下於二，山中藉烯丙氧化獲得呈表里構物混合物之10。較佳異構物係與二乙基胺基硫三氟化物 (DAST)反應來提供氟化U，75%產率。於參（3,5 一二甲基吡唑基）氫化錯合硼酸鹽三氧化鍊（计4(3,5_(1^的心1土 pyrazoyUhydridoborate rhenium trioxide)及三苯基膦的存在下，於密封管内於1〇〇。〇經14小時，完成將u'"轉化成為12(6U產率）。於甲氧化鈉溶液中進行节基水解，獲得經基化合物13，73%產率。13之經基係於三光氣 (triphosgene)和吡啶存在下轉化成為氯化合物21，隨後經由以一本基麟氧化物取代氣來轉化成為亨能威堤試劑 6。完成將13轉化成為6，76%產率。 93604 27 200810766 反應圖3. A環

於另一個實施例中，11轉化成為13係透過氯化鎢媒介的11之烯烴化反應進行，其也將第一級醇去保護來獲得 13 a。13a係使用輻射和9-第酮進行表異構化反應，以兩個分開步驟程序獲得化合物13(反應圖3a)。

反應圖3a. A環

11 13a

反應圖4說明二醇3轉化成為前驅物5。於TEMPO和 NCS存在下，化合物3氧化成為醛14，89%產率。羥基經過乙酸根保護來獲得15，且於鈀及亞苄基丙酮 (benzalacetone)存在下轉換化為烯混合物16。稀丙氧化獲得醇17之異構物混合物，隨後接受克來森（Claisen)重 28 93604 200810766 排條件來製造醛18，60%產率。出丰立从l 卞出子忍外地，兩種17的異構物皆獲得一種18異構物。诱讲古# , 透過了能-威堤偶合反應，進行鏈延長獲得高產率之酯19。於二杜 7、—乳化鈽存在下使用乙基格利亞（grignard)還原酯，與得―_ 9η πη <ι又传—知20，99%產率。20於 PDC存在下氧化，獲得中間產物5。反應圖4.C，D環

化口物3也可藉裱醇之初步乙酸根保護Η" acetate protect ion)製造3a，接著將第—級醇於史溫 (Swern)條件下氧化而被轉化成為15(反應圖。反應圖4a.C，D環

'完成15轉化成為16(反應圖4及4a)，雖然觀察到多種烯W產物。由於16的純化冗長，且涉及使用中壓确酸銀/又/貝矽勝官柱層析術’故產物混合物係用於次一步驟。 93604 29 200810766 反應混^後接受氧化條件，其中化合物i7與其它氧化產物可藉“主層析術分離。令人感興趣地，過氧化副產物㈤可使用還原劑（值得注目者為議〇反應來轉化成為 17 〇於一個實施例中，化合物5進-步使用三甲基石夕燒基保護’，然後於驗存在下與6偶合（反應圖5)。料基保護基係於四丁基氟化銨（TBAF)存在下去除來獲得卜始於經石夕燒基保護之5,丨之產率為74%。於另—個實施例中，化合物5與6於驗存在下偶合，接著為使用四丁基氟化銨 (TBAF)將錢基原位去保護來獲得1(反應圖5)。因此第二實施例提供始於5及6之—步驟式單-容器式！合成法。反應圖5 ·偶合反應

因此本發明提供式IV化合物以八個步驟轉化成為、 11化合物（CD環部分）。此外，八個步驟中的七個步驟^ 6 0至9 9 %產率提供反應產物，證貫合成途徑之功效：

本考X 93604 30 200810766 ,明也提供始於維生素D2裂解產物4，以八個步驟之八環部 '分。包括5及6之偶合步驟，本發明提供〗之新穎19步驟合成法。另外，本發明也提供】之21步驟合成法。本方法表示先前說明且實施之需要28個步驟之方案的顯著仆方案。，、對旱合成可獲得高立體異構物純度之產物。但於某此情況下，產物之立體異構物純度不夠高。熟諳此技窥H 了解此處所述分财法可用來進—步提特輯合^ 之維生素1>3差異構物之立體異構物純度。于、天然異構物或合成異構物可^此技藝界已知之數種方式分離。兩種鏡像異構物之外消旋混合物之分離方法勺杯，用對掌靜相進行層析術（例如參考「對掌液相層析術已」， • J. L_，編輯 chapman 及 HaU，紐約（1989))。鏡像異構物也可藉傳統光學分割技術分離。例如，非鏡像里之鏡像異構物之分離，可获力人於漁s 猎加入鏡像異構純質對掌鹼（諸如

物1子=奎寧、麻黃驗、番木繁驗等）來形成非鏡像異構物風。另外，經由使用鏡像異構純質之對掌醇H 形^鏡像異構物醋’接著分離非鏡像異構物§旨並解)可鏡:異構豐富的，為了分離胺基化:物石^苦:酸， nL 可形成非鏡像異構物鹽。現在將縣干較佳實施例來說明本發明。此等實施例 93604 31 200810766 ,係陳相供了解本發明，㈣解譯為限制性。 .異性式：π心化合物之· 提供-種制造々τ 因此’於一個態樣中，本發明 gt =工之維生素D3化合物及其醫藥上可接受之酉日類、鹽類及前藥之方法·· 受又；

其中各個Rl獨立地為烷基；該方法包含將式VI化合物

〇Ra VI

[其中Ra為羥基保護基]轉化成為式χ化合物 X ；將該式X化合物轉化成為式J丨化合物

11 ;以及使该式II化合物與式111化合物反應 32 93604 200810766

Q

[其中Ra係定義如前，以及Q為含鱗基團]; 藉此來製造式I化合物。於另〆個態樣中，本發明提供一種製造式X化合物之方法：

其中各個Ri獨立地為烧基，該方法包含將式VI化合物

〇Ra

VI

[其中Ra為輕基保護基]轉化成為式V I I化合物 VII ;及〇Ra 將該式VII化合物轉化成為式乂化合物，藉此製造式^化合物。、於-個實施例中，本發明提供一種方法，復包含使該式VI化合物 93604 33 VI200810766

〇Ra [其中Ra為羥基保護基]與氧化試劑反應來形成式 VII化合

〇Ra

VII 於另一個實施例中，本發明提供一該式VII化合物種方法，復包含使

〇κ

VII

[其中Ra為經基保護基]接受重排條件來形成式VII I化合物

0 〇Ra

VIII 於又另一個貫施例中，本發明提供使該式VIII化合物種方法，復包含

0 0¾ 與式V111 -a之含鱗試劑 93604 34

VIII 200810766

Rd a .Rd/T

Y VI11-a [其中Z為氧或不存在；γ為〇Rb、腿也或s(〇)nRb ;各個 h獨立地為烷基、芳基或烷氧基；各個匕獨立地為H、燒基或芳基；及η為0至2];於驗存在下反應來形成式Ιχ 化合物

IX， [其中Ra及Υ係定義如前] 複包含於又另一個實施例中，本發明提供一種方法使該式IX化合物

IX _與有機金屬試劑反應來形成式叉化合物

OH

[其中各個匕獨立地為烷基] 於-個實施例中，本發明提供氧化試劑，包含二硒（Se〇2)及第三丁基過氧化氫。平於另-個實施例中，本發明提供一種方法，盆中令番排條件包含Hg(0Ac)2。，、干5亥重 93604 35 200810766 ^ 於又另一個實施例中，本發明提供一種方法，其中該 •式VIII-a之含磷化合物為膦酸基乙酸三乙酯，及該鹼為二 (三甲基矽烷基）胺化鈒（i i th i hexamey t細i d i silazide) (LiHMDS) 〇於另一個實施例中，本發明提供一種方法，其中該有機金屬試劑為溴化乙基鎂（EtMgBr)。於又一個實施例中，本發明提供一種方法，其中該轉化係於約120°C之反應溫度進行。 • 於又另一個實施例中，本發明提供一種方法，復包含加入三氣化鈽（CeCb) 〇於一個實施例中，本發明提供一種方法，其中該式VI 化合物為乙酸1-亞乙基-7a-曱基-八氫. OAc 〇

於另一個實施例中，本發明提供一種方法，其冲該式— VII化合物為乙酸1-亞乙基-2-羥基-7a—甲基-八氫—茚基酯：

OAc 於又另一個實施例中，本發明提供一種方法，其中兮式VIII化合物為乙酸7a-甲基-1-（卜甲基—3 —酮基/丙基^ -3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫一3H-茚-4-基酯：土 93604 36 200810766 〇Ac 〇匕又人另#Γ、個實施例中，本發明提供一種方法，其中該 i α 3Η 為 5_(4、乙醯氧基-7a-甲基-3a，4, 5, 6, 7, 7a- /、虱—dll—印〜1〜其^ D〜已〜2-烯酸乙酯：〇Ac 〇；另個施例中，本發明提供一種方法，直中該式X化合物為W5—Γ其1 ^ ^ 〇 c5乙基—5一羥基一 1-甲基-庚-3-烯基）-7a- 甲土- a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫一311 一茚一4一醇：

• 於另一個實施例中，本發明提供一種製造式I之維生 =D3化合物之方法，復包含獲得該式w化合物。於〆個貝細例中，4 Π化合物係藉一種方法經由合成獲得，該方法包含：將化合物3

轉化成為化合物14 37 93604 200810766

將化合物14轉化成為式χχ化合物

、、[其中Ra為羥基保護基];以及將該式χχ化合物成為式VI化合物。於一個實施例中，將3轉化成為η 該氧化試劑包含TEMPO、四丁基氯化銨水合物及^氯^: 醯亞胺。於又另一個實施例中，本發明提供一種方^了^ 中該式XX化合物為乙酸7a_曱基—丨_(卜甲基_2_酉同基—乙/其、 -八氫-茚-4-基-酯：土土

丫、〈於另一個實施例中，式VI化合物係藉一種方法經由合成獲得，該方法包含：將化合物3

轉化成為式XXI化合物 93604 38 200810766 -η ςΒ^Η 0Ra XXI ; [其中Ra為赵基保護基]; 將該式XXI化合物轉化成為該式^化合物欢。〇Ra XX ; ⑩[其中Ra為羥基保護基];以及將式XX化合物轉化成為式vi化合物。於若干實施例中，χχι轉化成為π之該氧化忒劑包a草醯氯。於另一個實施例中，本發明提供一種方法，其中該式XXI化合物為乙酸「（2-羥基—丨―甲基〜乙基）-7a-曱基-八氫—茚—4—基酯： V.. 丫於一個態樣中，本發明提供一種製造式I之維生素仇化合物及其醫藥上可接受之酯類、鹽類及前藥之方法：

其中各個Rl獨立地烷基；該方法包含將式XII化合物 39 93604 XII200810766 0)：：ί

RaO'、、式X11 -a化合物 [其中Ra為羥基保護基]轉化成為

Ra〇"' α：：

〇

、 XII-a ; 將該式XII-a化合物轉化成為式χν化合物 ORr.

XV

Ra〇v〇X^F =為:或笨甲酿基];將該式xv化合物轉化成為式

Q

III

Ra〇、、'\^F

[其中Q為含磷基團];以及使該式ΙΠ化合物與式物反應

0

II 藉此來製造式I化合物。於又另一個態樣中，本發明提供一種製造式χν化合物之方法： 40 93604 XV200810766

?RC

Ra〇、'〆 [其中R。為H或苯甲醯基];該方法包含將式XII化合物

OH 〇>：：[

Ra〇、〆

XII 轉化成為式XI I_a化合物

X11 - a ;及將該式XII~a化合物轉化成為式合物，#此製造式 XV化合物。於一個實施例中，本發明提供一種方法，其中該式ΧΙΙ 化口物轉化成為該式XII—a化合物係於醯及鹼存在下進行。 .i仆二苑例中，本發明提供一種方法，復包含使談式XII-a化合物與氧化劑反應來提供

Racr

XII- a 式XIII化合物 41 93604 200810766

〇β[ XIII ο 於又另一個實施例中，本發明提供使該式XIII化合物種方法，復包含 0 〇〉::」

0

〜OH XI Π 與氟化劑反應，來提供式XIV化合物

Ra〇F XIV . 於又另一個實施例中，本發明提供一使該式XIV化合物種方法，復包含

與去氧劑反應來提供式XV化合物

XIV

Ra0V〇r

於另個實施例中，本發明提供一該式XV化合物種方法，復包含使 93604 42 200810766

與脫保護劑反應來提供式XV化合物

OH

於另一個實施例中，本發明提供一種方法該式XIV化合物復包含使

XIV 與去氧劑反應來提供式XVa化合物

OH

XVa- 復包含使於另一個實施例中’本發明提供一種方法該式XVa化合物

Ra〇、'、.〜F XVa 與表異構化劑反應來提供式X V化合物 43 93604

XV 200810766

OH

RaO，\^F 於又另一個實施例中，本發明提供一種方法，復包含使該式XV化合物

XV

Ra0、、'\^F 與氯化劑反應來提供式XVI化合物

CI

XVI 於又另一個實施例中，本發明提供一種方法，復包含使該式XVI化合物

CI

Ra〇、、、.

XVI 與含磷劑於驗存在下反應，來提供式ΠΙ化合物

III 於又一個實施例中，本發明提供一種方法，其中該鹼為吼咬。於一個實施例中，本發明提供一種方法，其中氧化劑 93604 44 200810766 '包含二氧化硒及第三丁基過氧化氫。 •、於另-個實施例中，本發明提供—種方法，其中氣化劑為一乙基胺基硫三氟化物（DAST)。去個—例中，本發明提供—種方法，其中該、羊月、> 3’5 一甲基吡唑基）氫化錯合硼酸鹽三氧化銖或六氯化鎢/nBuLi。於又另-個實施例中，本發明提供-種方法，並中該脫保護劑為甲氧化鈉。 # 於又另一個實施例中，本發明提供一種方法，其中該表異構化劑為hv及9-苐酮。於另-個實施例中，本發明提供一種方法，其中該氯化劑包含三光氣及吼啶。於又另-個實施例中，本發明提供一種方法，其中該含磷劑為二苯基膦氧化物。於又另-個實施例中，本發明提供一種方法，其中該 I驗為氫化納。於一個實施例中，本發明提供一種方法，其中式χι ^ 化合物為苯甲酸7-(第三丁基—二甲基—矽烷基氡基）_4_亞曱基-Γ-Π琴-螺[2· 5]辛-2-基甲基酯：

TBSQ' 於另一個實施例中，本發明提供一種方立式則化合物為笨甲酸7—(第三丁基_二甲基观^ 93604 45 200810766 酯基）-5-經基-4-亞甲基-1-曙-螺[2· 5]辛-2 -基曱基 TBSQ' σ

ΌΗ 該於又另一個實施例中，本發明提供一種方法，其中式XIV化合物為苯曱酸7-(第三丁基-二曱基一石夕烷基氧基） - 5-氟-4-亞曱基-1-噚-螺[2· 5]辛-2-基曱基酯：

TBSO，'、、、於又另一個實施例中，本發明提供一種方法，其中該式XV化合物為苯曱酸2-[5-（第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）-3-氟-2-亞甲基-亞環己基]—乙基酯： TBSO、

於另一個實施例中，本發明提供一種方法，其中該式 XV化合物為2-[5_(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基3一氟 - 2-亞甲基-亞環己基]—乙醇： rF 〇 TBSO'、、於另一個實施例中，本發明提供一種方法，其中該式 XVa化合物為2-[5-(第三丁基-二曱基一矽烷基氧基）〜3一氟 93604 46 200810766 -2-亞曱基-亞環己基]-乙醇: TBsa'、於又另一個實施例中，本發明提供—種 ^ 式XV!化合物為第三丁基_[3 一 (2 一氯_亞乙基以乂中^ 曱基-環己基氧基]-二甲基一矽烷：乱4亞

CI TBsa'、、k 々於又另-個實關中，本發日月提供—種方法， =III化合物為第三丁基-{3-[2_(二苯基__膦醒-亞基]-5-氟-4-亞甲基-環己基氧基卜二甲基—矽烷.）亞 P(〇)Ph2 TBSQ' 於一個實施例中，本發明提供一種土忐#々τ 種方法，其中用以开; =該式I化合物之該式II化合物與該式Ιπ化合物之制 5反應包含將該式II化合物

RiOH 轉化成為式XVII化合物 93604 47

II XVII， 200810766

[其中Ra為羥基保護基];使該式XVII化合物與式III化合物於鹼存在下反應

Q

_ [其中Q為含磷基]來形成式XVIII化合物

XVIII ;以及將該式XVI11化合物轉化成為該式I化合物。於另一個實施例中，本發明提供一種方法，其中用以製造該式I化合物之該式π化合物與該式IU化合物之反應係於單一處理步驟進行。於又另一個實施例中’本發明提供一種方法，其中該式I化合物係以21個處理步驟製造。於又另一個實施例中’本發明提供一種方法，其中該式I化合物係以19個處理步驟製造。人於-個實施例中，本發明提供本文所述方法，其 I化合物中之各個R!為乙基。八工 93604 48 200810766 ♦ • j悲‘中’本發明提供一種製造式i化合物之方 -法，該方法係經由使式II化合物

Ra〇v

II 與式ΠΙ化合物

III Q _基胸鹼存在下反應。此口反應/、有热萬保護式π化合物之羥免除隨後之脫保護步驟。U猎此於較佳實施财，本發明提供—種製造^―氟―25声土 - 6-23Ε-二烯-26,2卜二升鲁表，

财，本發明提供其中化合物！之所右成係以21個步驟進行之方法。於另-個實施例中，本f 提供其中化㈣1之所有合成細19個步驟進行之方5 於料實施财，該方法包树得化合物" 於-個實施例中，化合物3係藉—種方二驟 93604 49 200810766 方法包含：將化合物2

轉化成為化合物7

以及將化合物7轉化成為化合物3。於其它實施例中，該方法包括獲得該式XII化合物之步驟。於一個實施例中，該式XII化合物係藉一種方法合成而獲得，該方法包含：將化合物2

轉化成化合物4a

OH

50 93604 200810766 . 將化合物4a轉化成為化合物4

OH

TBSO，'、、以及將化合物4 、一 ί’々。於若十给α 該環氧化試劑為間-氯過氧基笨甲酸（Μκ：ΡΒΜ貫施例中於本發明之方法進行中，可使用多 ^硬式劑涞夕條件。雖然後文為某些較佳試劑和反應悠件夕種反> 諳此技藝人士將輕易暸解可未悖離本私—兒月’ 卞奴％之精神泰由過度的實驗而改變試劑和反應條件。… 技藝界已知之氧化劑包括但非限於Se〇2/t_Bu()()H、^ 斯（Jones)試劑（H2Cr〇4，Cr〇3)、V〇(acac)2/tBu〇〇H、二心 Cr(VI)氧化物、氯鉻酸吡啶鏽、重鉻酸吡啶鑌（pDC)、次酸納/乙酸（NaOCl/HOAc)、Ch-吼啶、過氧化氫/鉬酸銨、

NaBr〇3/CAN、KMn〇4、Bn、Mn〇2、NBS/四丁基填化銨、四氧 ⑩化釕、mCPBA、TEMP0/NCS。較佳本發明之氧化劑為Se〇2/ 胃 t-BuOOH 、 mCPBA 、 TEMP0/NCS 及 PDC 。氧化反應時間係由0· 5小時至72小時。於若干實施例中，TEMP0/NCS氧化進行24至48小時，較佳為24至38 小時。於若干實施例中，SeOJt-BuOOH氧化係進行24至 72小時，較佳為72小時。於其它實施例中，Se〇2/t-BuOOH 氧化係進行24至36小時，較佳為36小時。典型反應條件包括由約Ot：至約150°C之高溫。較佳溫度包括約251至約 150t：〇 51 93604 200810766 擊妹脫羰基化劑包括金屬催化劑與配位基的組合。金屬催、化劑包括但非限於 Rh/C、Ru/C、PD(0Ac)2、PD(PPh3)4、 Rh(PPh3)3Cl、AhO3及Pd/C。其它催化劑/配.位基系統包括 Rh2(OAc)4/N2C(C〇2Me)2及參（3, 5-二甲基吡唑基)氫化錯合棚酸鹽二氧化銖/二苯基膦。配位基包括但非限於二亞节基丙酮（dba)及亞苄基丙酮。高反應溫度可以高產率提供期望之產物，且副產物之形成減少。脫羰基化反應溫度係由約 25°C至約250°C，較佳由約i〇〇t：至約25(TC，及更佳為約 • 100°C 或 23(TC 〇克來森（Claisen)重排反應之較佳試劑包括Hg(〇Ac)2 及乙基乙烯基醚或[Ir(C〇D)Cl]2及乙酸乙烯酯。（c〇D為環辛二烯）。典型反應條件包括由約25°C至約150°C之高溫。較佳溫度包括由約5(TC至約15(rc之範圍，更佳為約1〇〇 °C或約120°C。反應時間係基質相依性。克來森重排反應允許進行1小時至4δ小時。於若干實施例中，克來森重排 _反應允許進行12小時至24小時，且較佳為24小時。含磷試劑為用來於羰基官能基之偶合反應中形成化合物來提供具有烯基及炔基之化合物之含磷化合物，例如威堤型反應。典型用來製造威堤型試劑之含磷試劑包括但非限於三苯基膦、三烷基膦、二苯基麟氧化物及膦酸基乙酸三乙酯。威堤型反應係於含磷化合物及羰基化合物存在下進行。本發明提供Ε雙鍵之形成，Ε雙鍵係由威堤試劑、鹼及反應溫度之組合而選擇性製造。較佳地，（Et〇)2p〇CH2 93604 52 200810766 .COOEt為磷劑，二（二曱基矽烷基）胺化鋰（LiHMDS)為鹼， -反應係於約—1 〇〇 C至約〇 C，較佳約—§ 5 °c至約—7 § 之溫度進行。不飽和酯類之1，2還原係於藉路易士酸（Lewis acid) 所媒介之有機金屬試劑存在下進行。有機金屬試劑包括但非限於格利亞試劑及有機鋰試劑，諸如漠化乙基鎂及乙基鐘用於此種還原反應之路易士酸包括但非限於CeC 13、 Al(0i-Pr)3、A1Cl3、TiCh、卯3、SnCh、及 FeCh，較佳為CeCl3。於若千實施例中’ CeC13於使用前真空乾燥。技蟄界已知之苯甲醯基脫保護劑包括但非限於甲氧化鈉、三乙基胺/水/甲醇、氰化鉀、三氟化硼/乙醚（etherate) /二甲基硫、及電解裂解。較佳地，本發明之苯甲醯基脫保護劑為甲氧化鈉。 * a技藝界已知之氯化試劑包括但非限於鹽酸（11(：1)、亞硫酸氯（S0C12)、甲苯石黃酿氯及氯化鐘；以及三光氣及〇比咬。較佳利用三光氣及咄啶。 1A·&土間產物本發明方法涉及多種新穎中間化合物的製造及使用。本f明之新穎中間產物包括下列化合物：乙酸1 -亞乙基-2-羥基-7a_甲基—八氫_茚基酯:

UAC , 乙酸7a—甲基一—甲基-3-酮基-丙基）-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚-4-基酯： 93604 53 200810766

OAc 5-(4-乙醯氧基-7a-曱基-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚-卜基）-己- 2 -稀酸乙醋：

_苯曱酸7-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）-5-氟-4-亞曱基-1-噚-螺[2·5]辛-2-基曱基酯：

苯曱酸2-[5-（第三丁基-二曱基-矽烷基氧基）-3-氟-2-亞曱基-亞環己基]-乙基醋：

乙酸1-(2-羥基-1-曱基-乙基）-7a-甲基-八氫-茚-4-基酯：请Η OAc •，及 4-（第三丁基-二曱基-矽烷基氧基-[2-（第三丁基-二曱 54 93604 200810766 烷基-矽烷基氧基）-亞乙基Pi-亞甲基一環己

OTBS 丨 TBSO' (發明之舉例說明）進一步藉下列實例來舉例說明本發明，但絕非解譯為進一步限制性。 ,厂本發明化合物之合成，實驗全部涉及維生素_似物之操作係於琥％色玻璃器顶内部於氮氣氛下進行。恰在使用前從m轉基納中墓館出四氫咬喃’溶質溶液以硫酸域水。㈣係於湯瑪士: 胡佛（Thomas-HOover)毛細裝置上測m經校正。於 °C測量旋光性。除非另行指示，否則lH麵光譜係於彻 MHz於CDCh記錄。TLC係於石夕膠板（默克（Merck) ρρ_254) 上使用短波紫外光目測進行，或使用翻酸於甲醇喷财膠板接著加熱而進行。快速層析術係於仙至的微米網眼石夕膠上進行。製備性HPLC係於5χ5〇厘米管柱及i $ ί 3〇微米網眼石夕朦’以毫升/分鐘之流速進行。貫例1 維生素D2起始物料之裂解第三丁基-二甲基_(4—亞甲基-3-{2-[7a-甲基小（1 4 5_ 二甲基-己-2-婦基)一八氫一亞節一^美」四 ’ ’、 -石夕燒⑺ “基]-亞乙基卜環己氧基〕 93604 55 200810766

tBuMe2SiCI

DMF

於2(1〇〇· 〇〇克，〇· 25莫耳）於DMF(250毫升）之經攪拌之溶液内，依續加入咪唑（4〇· 80克，〇.6莫耳）及（第三丁基二甲基）矽烧基氯（45· 40克，0· 3莫耳）。反應混合物 _於室溫攪拌1小時，以己烷（750毫升）稀釋，以水（500毫升）、1N鹽酸（500毫升）、食鹽水（500毫升）洗滌，及以硫酸鈉脫水。蒸發去除溶劑後，殘餘物55克）通過矽膠柱塞過濾（500克，5%乙酸乙酯於己烷）獲得標題化合物 (115· 98 克，0· 23 莫耳，92%)。沱-NMR : 5 0· 04 及〇· 〇8 (2s，6H)，0· 59 (s，3H)，〇· 9〇 (d， 3H, J=6. 6 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6. 6 Hz), 0.98 (s, 9H) ^ 0.99 (d, 3H, J=7.0 Hz), 1.06 (d, 3H, J-6. 8 Hz), 1· 10-2· 95 (m，21H)，5· 11 (br s，2H)，5· 22 (m，2H), 6· 49 (br s， 2H) 〇 2-[5-(第三丁基-二甲基-砍烧基氧基）-2-亞甲基-亞環己基]-乙醇（4)及1-(2 -經基-1-曱基-乙基）-7a-甲基〜八氣— 茚-4-醇（3) 93604 56 200810766

4

TBSO' 〇H3 臭氧流於-55 C至-60°C，通過7 (23· 4克，45· 8毫莫

耳）、吼咬（5· 0毫升）及蘇丹紅7Β (15· 0毫克）於二氯曱燒 (550毫升）之經攪拌的溶液直到蘇丹紅褪色為止（55分鐘）。然後加入硼氫化鈉（6· 75克，180毫莫耳），接著加入參乙醇（250毫升)。使反應溫熱至室溫，及於室溫攪拌丨小時。加入丙酮（15毫升），30分鐘後加入食鹽水（3〇〇亳升）。混合物以乙酸乙酯（5 0 0毫升）稀釋，及以水（6 〇〇毫升）洗滌。水相以乙酸乙醋（3 0 0亳升）萃取。合併的有機相以硫酸納脫水。蒸發去除溶劑後，殘餘物（26. 5克）通過矽膠柱塞過濾（500克，15%、30%及50%乙酸乙酯於己烷），獲得：分液（fraction)A(5· 9克，含有期望之Α環混合物（藉NMR •測得約為 83% 純度））j NMR : 55.38 (1H，t, J=6.4 Hz)， 4·90 (1H，brs)，4· 57 (1H，brs)，4· 22 (1H，dd，J=7:3, 12· 5 Hz)，4· 13 (1H，dd，J=6· 3，12· 5 Hz)，3· 78 (1H，m)， 2.40-1. 30 (6H? m), 0. 83 (9H, s), 0.01 (3H, s), 〇. 〇〇 (3H，s);分液A係用於1環前驅物的合成。分液6(14.6 克，含有於不同氧化階段之CD環片段之混合物）。分液B 進一步經過臭氡化來獲得里斯夠二醇（Lythgoe diol) (3)。臭氧流通過於—55。〇至-60°C之分液Β(14· 6克）及蘇丹紅7Β(3· 0毫克）於乙醇（225毫升）之經攪拌之溶液經30分 57 93604 200810766 • 鐘（蘇丹紅褪色）。加入硼氫化鈉（3· 75克，100毫莫耳），，使反應溫熱至室溫及於室溫攪拌1小時。加入丙酮（5毫升），30分鐘後加入食鹽水（200毫升）。以二氯甲烷（3〇〇宅升）稀释混合物，及以水（25〇毫升）洗滌。水相以二氯曱烧（200毫升）萃取。合併的有機相蒸發至乾（最後部分藉加入甲苯100毫升而蒸發）。殘餘物（16· 2克）溶解於二氯曱文元（100耄升）’濃縮至約2〇毫升量，以石油醚（3〇毫升）稀釋，放置於冰箱中結晶。過濾出白色粉末（4· 〇5克），母 ⑩液經濃縮，通過矽膠過濾（1〇〇克，5% Me〇H於CHAD獲得更色油（9· 4克），經再結晶（2〇毫升，二氯甲烷；石油醚丄： 2)獲得白色粉末（1· 79克）。如此里斯夠二醇3的總產率為 (5· 84 克，27· 5 毫莫耳，60%得自 d2)坨 NMR : 5 4· 08 (1H， m)，3· 64 (1H，dd，J = 3· 3，10· 6 Hz)，3· 39 (1H，dd，>6· 6, 10· 6 Hz)，2· 04-1· 14 (15H，m)，1· 〇3 (3H，d, J=6· 6 Hz)，〇· 96 (3H，s)。 _卜（2-羥基-1-曱基-乙基）-7a一曱基—八氫一茚_4一醇（4&)及 1-（2-羥基-1-甲基-乙基）-7a-曱基一八氫-茚—4一醇（3)

化合物2(98· 8克，249毫莫耳）溶解於二氯甲烷（900 毫升）及乙醇（400亳升），加入吼啶（25· 0亳升）及蘇丹紅 7Β(30· 0毫克），混合物冷卻至-65°C至-70°C。通過臭氧流 58 93604 200810766 v 3小時（直到蘇丹紅褪色為止，也藉ΤΙχ追蹤反應，蘇丹紅 —的褪色係與維生素1)2的耗用相應）。分成數份加入硼氫化鈉（24· 0克’ 〇· 64莫耳），使反應溫熱至室溫及於室溫攪拌 1小％。分成數份加入丙酮（75毫升）（維持溫度低於35 C) ’反應混合物於冰箱中儲存隔夜。混合物以水（6〇〇毫升）洗滌。水相以二氯曱烷（6x3〇〇毫升）萃取。合併的有機相以硫酸納脫水。蒸發去除溶劑後，殘餘物〔118克）通過矽膠柱塞（0· 5千克，30%、50%乙酸乙酯於己烷）獲得分液A 籲（69· 7克’ CD環片段）；分液b(由己烧：乙酸乙酯3 : 1結晶後，4· 8克純里斯夠二醇3);分液cd2· 3克純化合物2 , 由乙酸乙酯結晶後）；分液D(ll· 5克，期望化合物2與4-亞曱基-環己燒-1，3-二醇之混合物）。分液A進一步經臭氧化來獲得（3)。臭氧流於-65〇c至 -70°C通過分液Α(69· 7克）於乙醇（5〇〇毫升）、二氯甲烷 (600毫升）及蘇丹紅7Β (3· 0毫克）之經攪拌之溶液3小時 _ (蘇丹紅褪色）。加入硼氳化鈉（22.5克，0.6莫耳），使反應溫熱至室溫及於室溫攪拌1小時。分成數份加入丙酮 (125毫升）（維持溫度低於35它），反應混合物於冰箱中攪拌隔仪。混合物以水（60 0毫升）洗蘇。水相以二氯曱烧（2χ 300毫升）萃取，及以乙酸乙酯（300毫升）萃取。合併的有機相以硫酸納脫水及蒸發至乾。殘餘物（55. 〇克）藉結晶純化（乙酸乙酯：己烷1: 2)獲得分液Ε( 15· 7克純結晶3); 分液F(35克，含里斯夠二醇3之混合物）。分液ρ(35克）通過矽膠塞柱（〇· 5千克，30%、50%乙酸乙酯於己烧）於結 93604 59 200810766 .... '晶後（乙酸乙酯·己烷1 · 2)獲得分液G(18. Θ克），如此（3) / 之總產率為（39.4克，74.5%得自2)。 ^HNMR： ^5.38 (1H, t5 J=6.4Hz), 4.9〇(lH, brs), 4. 57 (1H, brs), 4.22 (1H5 dd, J=7. 3, 12. 5 Hz), 4. 13 (1H, dd，J:6· 3，12· 5 Hz)，3· 78 (1H，m)，2· 40-1· 30 (6H，m)， 0.83 (9H，s)，〇·〇1 (3H，s)，〇·〇〇 (3H，s); 分液D(ll· 5克）通過矽膠塞柱（〇· 3千克，5〇|乙酸乙酯於己烷）於結晶後（乙酸乙酯）獲得：分液Η(1·丨克純結晶 •化合物4a，2.8%);分液1(10.2克，期望化合物4a之混合物）。如此單離之（S)-(Z)-3-(2-羥基-亞乙基）-4-亞甲基 -環己醇（4a)之總產率為13:4克，34.8%。 ]Η NMR ： 5. 51 (1Η, t5 J = 6. 6Hz), 5. 03 (1H, brs), 4.66 (1H，brs)，4· 24 (2H，m)，，3· 94 (1H，m)，2· 55 (1H，dd， J = 3. 9, 13.2 Hz), 2.41 (1H, m), 2. 25 (1H, dd, J = 7. 8, 12·9 Ηζ)，1.94 (1H，m), 1:65 (ih，m)。 ⑩（S)-(Z)-2-[5-(第三丁基二甲基）矽烷基氧基）一2一亞曱基一亞環己基卜乙醇（4)

於⑻-（Z)-3-（2-M基-亞乙基）一4-亞甲基-環己醇（4a) (4· 04克’ 26· 3毫莫耳）於二氯曱烷（4〇毫升）之經攪拌之溶液内依序加入咪唑（5·36克，78·7毫莫耳）及（第三丁基二甲基）矽烷蓦氯（9· 50克，63· 〇毫莫耳）。反應混合物於 60 93604 200810766 ，室溫授拌100分鐘，隨後加水（25毫升）。15分鐘後，混合 . 物以己烷（350毫升）稀釋，以水（2xi〇〇毫升）及食鹽水（50 毫升）洗滌及以硫酸鈉脫水。於蒸發去除溶劑後，殘餘物 (10· 7克）溶解於四氫呋喃（5〇毫升），k + 5°c加入BluNF (26· 5毫升，1M/THF)，混合物於+ 5°c攪拌45分鐘，又於室溫攪拌30分鐘。混合物以水（loo毫升）及乙酸乙酯（250 毫升）稀釋。分離後，有機層以水（100毫升）及食鹽水（50 毫升)洗滌。水層以乙酸乙酯（5x50毫升）萃取。合併的有馨機層以硫·酸鈉脫水。於蒸發去除溶劑後，殘餘物藉FC純化 (150克，10%、50%及100%乙酸乙酯於己烷），獲得標題化合物4 (6· 43克，藉NMR證實為85%純度，78%標題化合物）。 NMR ： 5 5. 38(1H, t, J = 6, 4Hz), 4. 90 (1H, brs), 4. 57 (1Ή, brs), 4.22 (1H, dd； J = 7. 3, 12.5 Hz), 4. 13 (1H, dd，J = 6· 3，12· 5 Hz)，3· 78 (1H，m)，2· 40-1· 30 (6H，m)， 0. 83 (9H, s), 0. 01 (3H, s), 〇. 〇〇 (3H, s) 〇 ^ 2 1 · A環前驅物之合成 (2R，3S，7S)-[7-(第三丁基二曱基）-矽烷基氧基)-4—亞曱基-1-噚-螺[2· 5]辛-2-基]-甲醇（8)

OH OH

於粗產物4 (5· 9克，約18· 3毫莫耳，得自臭氧分解之分液A)於二氣甲烧（12 0毫升）之經授摔之溶液内，於室 93604 61 200810766 、溫加入乙酸鈉（2· 14克，26· 1毫莫耳），接著加入72%mcPBA 、（4· 32克，18.0毫莫耳）。然後反應混合物於1〇。(：：攪拌半小時，然後以己烷（200毫升）稀釋，以碳酸鉀（3χ15〇毫升）洗滌，及以硫酸鈉脫水。於蒸發去除溶劑後，殘餘物 (6· 6克）通過矽膠塞柱過濾（15〇克，乙酸乙酯於己烧）’獲得粗產物標題化合物（4 · 8 7克，約15 · 4毫莫耳， 84%)沱 NMR : 5 〇· 063 及 0· 068 (2s，6Η)，0· 88 (s，9Η)， 1· 38-1· 49 (m，1H)，1· 54 (m，1H，ΟΗ)，1· 62 (m，1H)，1· 96 ⑩（m，3H)，2· 43 (m，1H)，3.095 (t，1H，J = 5/6 Hz)，3·60 (m，2H)，3.86 (m，1H)，4. 91 (m，1H)。苯甲酸（2R，3S，7S)-7-（第三丁基二甲基）矽烷基氧基）一4一亞甲基-1-噚-螺[2· 5]辛-2-基曱酯（9)

〇丫 α α 口比咬於8(4· 87克’ 15· 4毫莫耳）於吼唆（25毫升）之經攪拌之溶液内，於室溫加入苯甲醯氯（2· 14毫升，18.4毫莫耳）’反應混合物攪拌1小時。加水（25毫升），於室溫攪拌45分鐘後，混合物以己烧（8〇毫升）稀釋，以飽和碳酸氫納溶液（50毫升）洗滌，及以硫酸鈉脫水。於蒸發去除溶劑後，殘餘物（17· 5克）藉FC純化（150克，10%乙酸乙酯於己炫）獲得標題化合物（5· 44克，14· 0毫莫耳，91%) 4 丽R: 5 8· 04-7· 80 (2H，m)，7· 56-7· 50 (1H，m)，7· 44-7. 37 62 93604 200810766 - • (2H，m)，4· 94 (1H，brs)，4· 92 (1H，brs)，4· 32 (1E，dd， ^ J-4. 8, 11. 9 Hz), 4. 14 (1H, dd, J = 6. 2, 11. 9 Hz), 3.83 (1H，m)，3·21 (1H，dd，J=4.8，6· 2 Hz)，2·42 (1H，m)， . · . . 2·04-1·90(3Η，πι)，ι·64-1·34(2Η，ιη)，0·83(9Η，3)，〇. 02 (3H, s), 0.01 (3H, s) 〇苯甲酸（2R，3S，5R，7S)-7-(第三丁基二甲基）矽烧基氧基） -5-經基-4-亞甲基一卜噚—螺[2· 5]辛一2一基f酉旨（1〇)

於9(10· 〇克，25· 7毫莫耳）於二噚D山（550毫升）之經攪拌之溶液内，於85°C加入二氧化砸（3. 33克，30. 0毫莫耳），接著加入第三丁基過氧化氫（9· 〇毫升，45· 〇毫莫耳， 5至6M於壬烷），反應混合物於85?C攪拌16小時，隨後加 ⑩入二氧化硒（1· 11克，1〇· 〇毫莫耳），接著加入第三丁基過氧化氫（3. 0毫升，15· 0毫莫耳，5至6M於壬烷），反應混合物於8 5 C又攪;摔6小時。經真空去除溶劑，殘餘物（15 · 3 克）通過矽膠塞柱過濾（3〇〇克，20%乙酸乙酯於己烷）獲得：起始物枓（970毫克，10%)及10a與l〇b之混合物（8.7 克）。此混合物分成3份（各2· 9克），藉FC純化兩次（200 克，5%異丙醇於己烷，相同管柱用於全部6次層析）獲得: l〇b(l· 83 克，呈 10b : 10a 之 10 : 1 混合物，約 16% 5α-羥基化合物）；l〇a(6. 0克，14. 8亳莫耳，58%)呈白色晶體。 63 93604 200810766 10a之結構藉又光結晶學證實。 4 NMH8H90 (2H，m)，7. 58-7· 50 (1H，m)， 7· 46-7. 38 (2H，m)，5· 25 (1H，br s)，5· 11 (1H，br s)， 4. 26 (1H, dd, J=5. 5, 12.1 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 5. 9, 12·1 Hz)，4·07 (1Ή，m)，3·87 (1H，m)，3·19 (1H，dd， J-5. 5, 5. 9 Hz), 2. 34-1. l〇 (5H, m), 0. 81 (9H, s), 0.01 (3H, s), 0. 〇〇 (3H, s) 〇苯甲酸（2R，3S，5S，7R)-7-(第三丁基二甲基）矽烷基氧基） -5-氟-4-亞曱基-1-嘿-螺[2· 5]辛-2-基甲酯（11) 〇

DAST 三氯乙烯

於二乙基胺基硫三農化物（DASTX2. 0毫升，16· 0毫莫耳）於三氯乙烯（20毫升）之經攪拌之溶液内，於-75°C加人 10(2· 78克，6· 87毫莫耳）於三氯乙烯026毫升）之溶液。於-75°C攪拌20分鐘後，加入曱醇（5.5毫升），接著加入飽和碳酸氫鈉溶液（6毫升），所得混合物以己烷（150毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液（1〇〇毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮。殘餘物（4· 5克）藉FC純化（150克，DCM :己烷：乙酸乙酯10 : 20 ·· 〇· 2)，獲得標題化合物（2· 09克，5· 14 毫莫耳，75%)111丽1?:(^ 8.02-7.99 (211，111)，7.53-7.45 (1H，m)，7·40 — 7·33 (2H，m)，5·26 (2H，m)，5·11 (1H， dt, J=3. 0, 48.0 Hz), 4.46 (1H, dd, 1=3.3, 12.5 Hz), 64 93604 200810766 -4· 21 (1H，m)，3· 94 (1H，dd，J = 7· 7，12· 5 Ηζ)，3· 29 (1H， dd, J = 3. 3r 7. 7 Hz), 2. 44-1. 44 (4H, m), 0. 80 (9H, s), 〇.〇l (3H, s), 0.00 (3H, s) 〇苯甲酸2-[5-（第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）-3-氟_2-亞曱基-亞環己基]-乙醋（12)

/ \ wu 一 I ，一 -I W 口 »=!又 _•平U I W \ 毫克，0.50毫莫耳），三苯基膦（158毫克，0.6毫莫耳），環氧化物1 1 (203毫克，0· 5毫莫耳）及曱苯（8毫升）之混合物於氬氣下密封於安瓿内，及於l〇〇t：加熱14小時。（TLC， 10%乙酸乙酯於己烷，基質與產物之混合物，約1 : 1)。氧化鍊並未完全溶解。加入三苯基膦（158毫克，〇· 6毫莫耳）於甲苯（4毫升）之溶液，持續加熱6小時。反應混合物冷馨卻至室溫，經矽膠塞柱過濾，然後於蒸發去除溶劑後，殘餘物猎F C純化（2 0克’ 5 %乙酸乙酯於己炫），獲得：12 (12 〇亳克’ 0.31毫莫耳，61%期望產物）及70毫克起始物料加小量污染，約34%。 (1Z，3S，5R)-2-[5-（第三丁基二甲基）砍烷基氧基]〜3一氟 -2-亞曱基—亞環己基]一乙醇〇3) 93604 65 200810766 0C(0)Ph

TBSO，、、、^^ 12 於苯甲酸鹽12(150毫克，0· 38毫莫耳）於甲醇（3毫升）之〉谷液内加入曱氧化納（0 · 5笔升，15 %於甲醇）。於室溫擾拌1小時後，加水（6毫升），混合物以二氯甲烧(3xi〇毫升）萃取。合併的有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。殘餘物（〇. 2 参克）藉FC純化（20克，15%乙酸乙酯於己烧），獲得13 (8〇毫克，0· 28毫莫耳，73%產物）。 (1R，3Z，5S)-第三丁基-[3-（2-氯-亞乙基）- 5-氟-4 -亞曱基 -環己氧基]-二曱基矽烷（21)

於13(8· 07克，28· 2毫莫耳）及三光氣（4· 18克，141 笔莫耳）於己烷（150宅升）之溶液内，於〇艺以分鐘時間加入吡啶（4· 5耄升，55· 6毫莫耳）於己烷（2〇毫升）之溶液，反應混合物於此溫度攪拌3〇分鐘及又於室溫攪拌3〇分鐘。反應混合物以硫酸銅水溶液（3χ2⑽亳升）洗滌。合併的水層以己烷（2x100毫升）反萃取。合併有機層，脫水 (硫酸鎂）及真空濃縮，獲得標題化合物（9· 〇克，過重）。此物料未經進一步純化即用於次一步驟。 93604 66 200810766 0 。0.28, CHCh); IR (CHCh) 1643, 838 cm'1 ； ^-NMR 5 0. 08 • (s，6H)，0· 88 (s，9H)，L 84-2· 03 (m，1H)，2· 12 (br s， 1H)，2· 24 (m，1H)，2.48 (br d，J = 13 Ηζ，1Η)，4· 〇6-4.26 (m’ 3H)，5· l〇 (br 山 J=48 Hz)，5· 16 (s，1H)，5· 35 (s lH)，5、63(brt，J = 6Hz，lH)。 (IS，3Z，5R)-l — i—5一(第三丁基二甲基）矽烷基氧基）一2一亞甲基-3-（二笨基膦醯基）亞乙基環己烷（6)

二苯基膦氧化物（6· 7〇克，33· 1毫莫耳）以15分鐘時間於10 C分成數份添加至NaH( 1 · 33克，33· 1毫莫耳，6〇% 於礦油分散液）於DMF (50毫升）之懸浮液。所得溶液於室溫攪拌30分鐘及冷卻至_6(TC。然後逐滴加入粗產物21 (9 · 0克）於DMF (2 0毫升）之溶液。反應混合物於—6 〇攪拌馨2小時，於室溫攪拌1小時，以乙醚（6〇0毫升）稀釋，及以水（3x200毫升）洗條。水層以乙醚（200毫升）萃取。合併的有機層經脫水（硫酸鎂）及於減壓下濃縮而獲得白色固體。粗產物由二異丙基醚（25毫升)再結晶。所得固體藉過濾收集，以冷二異丙基醚（5毫升）洗滌及真空乾燥，獲得標題化合物（7· 93克）。母液經濃縮，殘餘物於石夕膠（5〇克，30% 至50%乙酸乙酯於己烷）進行層析術，獲得標題化合物 (2. 22克）。如此6之總產率為（10· 1克，21 · 5毫莫耳，76% 得自 13)。[ a ]25d + 50· 2°(c 0· 84，CHC13) ; IR (CHC10 835, 93604 67 200810766 .692 cm-1; UV λ (乙醇）223 ( ε 22770)，258 (1950)，265 • (1 750)，272 nm (1280); MS，/B/e 470 (Μ+)，455 (4)，450 (8)，413 (98)，338 (9)，75 (1 00); 4-NMR: δ 0· 02 (s， 6 H), 0. 84 (s, 9H), 1.76-1.93 (m5 1 H), 2.16 (m, 2 H), 2. 42 (br d，1 H)，3·28 (m，2 H)，4.01 (m，1 H)，5. 02 (dm，J = 44 Hz，1 H)，5· 14 (s，1 H)，5· 30 (s，l· H), 5· 5 (m，1 H), 7· 5 (m，6 H)，7· 73 (m，4 H)。C27H36〇2FPSi .之分析計算值·· C 68· 91，H 7. 71; F 4· 04;實測值：C 68. 69, • H 7· 80，F 3· 88 〇 2 ·大規模合成A環前驅物 (2R，3S，7S)-[7-（第三丁基二曱基）矽烷基氧基）一4一亞甲基 -1 -噚-螺[2· 5]辛-2-基]-甲醇（8)

於粗產物（S)-(Z)-2-[5-(第三丁基二曱基）石夕烷基氧基）-2-亞甲基-亞環己基]-乙醇（4)(13.5克，約40毫莫耳）於二氯曱烷（100毫升）於室溫之經攪拌之溶液内，加入

AcONa(4· 5 克 ’ 54· 8 毫莫耳），接著於 + 5。c加入77% mCPBA (8· 96克，40· 0毫莫耳）。然後反應混合物於+5。〇攪拌L 5 小時，以己烷（500毫升）稀釋，以水（2〇〇毫升）及NaHC〇3 (2 X 2 0 0笔升）洗務’以硫酸納脫水。於蒸發去除溶劑後之殘餘物（12· 36克）未經進一步純化即用於次一步驟。 1H-NMR:5 0.063 &(L 068 (2s，6H)，〇.88(s，9H)， 93604 68 200810766 m- .1. 38-1. 49 (m, 1H), 1. 54 (m, 1H, OH), 1. 62 (m, 1H), 1. 96 • Cm, 3H), 2.43 (m, 1H), 3. 095 (t, 1H, J = 5. 6 Hz), 3.60 Cm, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.91 (m, 1H) ° 苯甲酸（2R，3S，7S)-7-(第三丁基二甲基）石夕烧基氧基）_4_ 亞甲基-1-噚-螺[2· 5]辛-2-基甲酯（9)

於（2R，3S，7S)-[7-(第三丁基二曱基）矽烷基氧基）一4一亞曱基-1-嗜-螺[2· 5]一辛一2一基]一甲醇（8)(12· 36克）於吼啶（50毫升）於室溫之經攪拌之溶液内，加入苯甲醯氯（8· 5 耄升’73毫莫耳），反應混合物攪拌2小時。加水（6〇毫升），於室溫攪拌45分鐘後，混合物以己烷（250毫升）稀釋，以

NaHC〇3aq(2x25〇毫升）、食鹽水（250毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。於蒸發去除溶劑後，殘餘物（15· 28克）未經進一步純化即用於次一步驟。4丽R : 5 8· 〇4-7· 8〇 (2H，m)， 7.56-7.50 (in, m), 7. 44~7. 37 (2H, m), 4. 94 (1H, brs), 4.92 (1H, brs), 4. 32 (1H, dd, 1 = 4.8, 11.9 Hz), 4.14 (1H，dd，J = 6· 2，11· 9 Hz)，3· 83 (1H, m)，3· 21 (1H，dd， 8, 6.2 Hz), 2.42 (1H, m)5 2. 04-1.90 (3H, m)? 1·64-1· 34 (2H，m)，0. 83 (9H，s)，0· 02 (3H，s)，0.01 (3H, s) 〇苯甲酸（2艮38,5尺，78)-7-(第三丁基二甲基）矽烷基氧基） 93604 69 200810766 .-5-羥基-4_亞甲基曙一螺[2 5]辛_2_基甲醋（ι〇)

.么 TBSO，、^^ 一口亏 9 於苯甲酸（2R，3S，7S)-7-(第三丁基二甲基）石夕院基氧基）-4-亞甲基-1 一噚一螺[2· 5]辛一2一基甲酯（9) ^ 5· 28克）於二噚汕（450毫升）於85°C之經攪拌之溶液内加入二氧化 _砸（4· 26克’ 38· 4宅莫耳）’接著加人第三丁基過氧化氯 (7· 7笔升’ 38· 4耄莫耳，5至6M於壬烷)，反應混合物於 85 C攪拌13小時，隨後加入二氧化硒（2· 39克，21· 5毫莫耳），接著加入第三丁基過氧化氫（4· 3毫升，21· 5亳莫耳， 5至6M於壬烷），反應混合物又於85艺攪拌24小時。反應混合物經矽膠塞柱(0.5千克，乙酸乙酯）過濾。真空去除 —溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯（25〇毫升）及以水（3><1〇〇毫鲁升）洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，及真空蒸發。殘餘物（16 克）藉快速層析術純化（〇· 5千克，1〇%、15%及20%乙酸乙酯於己烧）’獲得：分液A( 1 · 1克，起始物料）；分液β(〇· 78 克 ’ 10b)，分液 c(3. 01 克，65 : 35 (10b : l〇a));分液 D (6· 22克，5 : 95(1 Ob : 10a));分液D從己烷結晶兩次（每次皆使用剩餘油），獲得淡黃色固體分液Ε(6· 0克總量）及黃紅色油分液F(0· 2克總量）。分液C及分液F係藉快速層、 * . · . 析術（300克，20%乙酸乙酯於己烷）純化，獲得分液g(0.8 克，10b);分液 Η(2· 4 克，8 : 92 l〇b : 10a)。分液 η 從己 70 93604 200810766 m 烧結晶兩次（母次使用劍終 _

* μ餘油），獲得淡黃色固體分液I (2· 2克總量）及黃红色油八 • 巴/由刀液Κ〇·2克總量）。將分液Ε及分液I組合來獲得l〇a Μ 9 Α ^ a H 2克，20.3毫莫耳，50.7%總產率得自化合物4)。「rv 1 22 1 Λ 。 L α ] 10· 6 (c 〇· 35，EtOH);沱 NMR : 6 8· 04 (2H，m)，7· 58 ("1 η 、 π 4 / 、 / UH，m)，7· 46 (2Η，m)，5· 32 (1Η， br s), 5.18C1H, br s)v 4. 33 (1H, dd, 2, 11. 9 Hz), 4. 21 (1H, dd, J = 6.〇, ll.g Hz), 4.14 (1H, ddd, J = 2· 6, 4· 9，10· 0 Hz)，3· 94 (1H，m)，3· 25 (1H，dd，J = 5· 5, # 5. 9 Hz), 2. 38 (lH, m)v 2. 05 (1H, t, 1=11.5 Hz), 1.64 (1H，ddd，J:L9，4.3，12·2Ηζ)，l,52 dt，J = 1L1，11·7 Hz)，1·28 (1H，m)，〇·87 (9H，s)，0·07 (3H, s)，0·06 (3H, s); 13CNMR: 166· 31(0)，145.52(0)，133· 29(1)，129· 65(1)， 129· 54(0)，128· 46(1)，107· 44(2)，68· 51(1)，65· 95(1)， 62.75(2), 61. 62(1 ), 61.09(0), 45. 23(2)； 44. 33(2), ▲ 25·72(3)，18· 06(0)，-4.72(3) ; MS M-—OsSi 之計算值：M+Na 427· 1911 實測值·· 427. 1909。苯甲酸（2R，3S，5S，7R)-7-(第三丁基二甲基）矽烷基氧基） -5-氟-4-亞甲基-1-噚-螺[2· 5]辛-2-基甲酯（11) 〇

DAST 三氯乙燦 0

71 93604 200810766 鴯 . 於二乙基胺基硫三氟化物（16. 5毫升，126.0毫莫耳） . 於三氯乙烯（14 0毫升）之經攪拌之溶液内於— 7 5°C加入苯甲酸（2R，3S，5R，7S)-7-（第三丁基二曱基）砍烧基氧基）-5-羥基-4-亞曱基-1-Π琴-螺[2· 5]辛-2-基甲酯（10a)(18· 7 克，46· 2毫莫耳)於三氯乙烯（loo毫升）之溶液。於— 75°C 攪拌20分鐘後，加入甲醇（4〇毫升），接著加入如11(：0細（50 毫升），所得混合物以己烷（700毫升）稀釋及以NaHC〇3aq (600毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水及於旋轉蒸發器上濃縮。 •殘餘物（25· 6克）藉快速層析術純化（5〇〇克，DCM :己烷：乙酸乙酯10 : 20 : 〇· 2)，獲得11(13. 9克，34· 2毫莫耳， 740/〇) ; [ a ]29d+38· 9°(c 0· 8, CHCls) ; !OMR : 5 8· 07 (2H， m)，7· 57 (1H，m)，7· 44 (2H，m)，5· 33 (2H，m)，5· 20 (1H， dt, J = 2.9, 48Hz), 4. 55(1H, dd, J=3. 2, 12. 3 Hz), 4.29 (1H，m)，4·02(1Η，dd, J = 7.9，12·3Ηζ)，3·37 (1Η，dd， J=3· 2，7·7 Hz)，2:45 (1H，m)，2· 05 (1H，t，J = ll· 9 Hz)， ^ 1. 73 (1H, dm), 1. 62 (1H, m), 0. 88 (9H, s), 〇. 08 (3H, s), 0. 06 (3H, s) ； 13C NMR ： 166. 25(0), 139. 95(0, d, J-lTHz), 132. 97(1 ), 129. 75(0), 129. 62(1), 128. 24(1 ), 116. 32(2, d, J=9Hz), 92. 11 (1, d, J=162Hz), 65. 23(1 ), 63.78(2), 62.29(1), 60. 35(0), 44. 38(2), 41. 26(2, d, J = 23Hz)，25.81(3)，18·13(〇), -4.66(3);MSffl-^S: C22H3i〇4SiF 之計算值1+11 407. 2049 實測值：407.2046。 . · · . * - . · (1E，3S，5R)-2-[5-(第三丁基二甲基）矽烷基氧基）一3一氟 -2-亞曱基-亞環己基]一乙醇（i3a) 72 93604 200810766

. 〇C(0)Ph OH WCI6/nBuLi if TBSC^^^F 11 THF TBSO，、、、^/^F 13a 六氯化鎢（36. 4克’ 91毫莫耳）於_75。〇添加至THF (800毫升）。温度調整至_65t：，添加nBuU (73毫升，i825 毫莫耳’ 2. 5 Μ於己烷溶液）維持溫度低於_ 2 〇。於添加完成後，使反應混合物回復室溫及攪拌3〇分鐘。冷卻至Yc，此時加入苯甲酸（2R，3S，5S，7R)-7-(第三丁基二甲基)矽烷籲基氧基）-5-氟-4-亞甲基-1-卩等-螺[2· 5]辛_2_基甲醋⑴） (18. 5克，45· 5毫莫耳）於THF(50毫升）之溶液。使如此形成之混合物回復至室溫（2小時）及攪拌16小時。加入甲醇 (400毫升），接著加入甲氧化鈉（25〇毫升，15%於甲醇），所得混合物經攪拌30分鐘，然後以乙酸乙酯（1升）稀釋，及以水（1升）及食鹽水（5〇〇毫升）洗滌。蒸發去除脫水（硫酸鈉）溶劑後’殘餘物（21· 6克）未經進一步純化即用於次 φ —步驟。 "MMR (CDC13); 5 〇. 〇9 (s，6H)，0. 81 (s，9H)，80、2 22 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 4. 10 (m, 1H), 4. 14 (d, 2H, j=6 g

Hz)，4. 98 (br s, 1H), 5. 10 (d，1H，J = 50. 0 Hz), 5 u (s，1H)，5. 79 (t，1H，J = 6. 8 Hz)。 (lZ，3S，5R)-2-[5-(第三丁基二曱基）矽烷基氧基）__3〜氣 -2-亞甲基-亞環己基]-乙醇（13) 93604 73 200810766

OH

(1E，3S’ 5R)-2-[5-(第三丁基二甲基）矽烷基氧基）_3一氟-2-亞甲基-亞環己基]-乙醇（13a)(21.6克，含約ι〇% z 異構物之粗產物）及9 -弟酮（1 · 8克，1 〇毫莫耳）於第二丁基-曱基醚（650耄升）之溶液以附有轴核心濾光鏡的45〇瓦 (hanovia)燈照光8小時。於蒸發去除溶劑後，所得殘餘物 (23· 95克）藉快速層析術（750克，5%、20%乙酸乙酯於己烧) 純化，獲得標題化合物13 (1〇·4克，36· 3毫莫耳，80%得自 11)。[ a ]30d + 40· r(c 0· 89，ΕΐΟΗ) 4-NMR: 5 5·65(1Η，t，J = 6.8Hz)，5·31(1Η，dd，J=1.5, 1· 7Ηζ)，5·10 (1H，ddd，J = 3. 2，6.0，49·9Ηζ)，4·95(1Η， d，J = 1.7Hz)，4·28(1Η，dd，J = 7.3，12·6Ηζ)，，4·19 (1H，馨 ddd，J = 1.7，6.4，12·7Ηζ)，4·15(1Η, m)，2·48 (1H，dd， J = 3.8, 13.0Hz), 2.27-2.13 (2H, m), L 88 (1H, m), 〇, 87 (9H，s)，0.07 (6H，sh13C-丽 R:142.54 (0，d， J = 17Hz)，137.12(0，d，J=2.3Hz)，128. 54(1 )，115· 30(2, d，J = l〇Hz)，92·11 (1，d，J = 168Hz)，66·82(1，d， J = 4.5Hz)，59.45(2)，45· 15(2)，41.44(2，d，J = 21Hz)， 25.76(3), 18.06(0), -4.75(3), -4.85(3) v (1R，3Z，5S)-第三丁基-[3-（2-氯-亞乙基）-5-氟-4-亞甲基 -環己氧基]-二曱基矽烷（21) 74 93604 200810766

Cl

F 21

OH

F 13 三光氣口比咬己烷於13(8· 07克，28· 2毫莫耳）及三光氣（4· 18克，14· 1 毫莫耳）於己烷（150毫升）之溶液内，於〇°c以30分鐘時間加入咐^定（4· 5毫升，55. 6毫莫耳）於己烧（20毫升）之溶液，反應混合物於此溫度攪拌30分鐘，及於室溫又攪拌 ® 分鐘。反應混合物以CuS〇4(3x20〇毫升）洗滌。合併的水層以己烷（2x100毫升）反萃取。合併有機層，脫水（硫酸鎮）’及真空濃縮’獲得標題化合物（9 · 〇克，過重）。此物料未經進一步純化即用於次一步驟。[α ]25D + 73. 0°(c 28, CHCh) ； IR (CHCla) 1643, 838 cm'1 ； 'H-NMR 5 0.08 (s，6H)，〇· 88 (s，9H)，1· 84-2· 03 (m，1H), 2· 12 (br s， !H), 2. 24 (m,；lH)V 2. 48 (br d, J = Γ3 Hz, 1H), 4. 06-4. 2& _ (m，3H)，5· 10 (br d，J = 48 Hz)，5· 16 (s，1 H)，5· 35 (s，1 H)，5· 63 (br t，J V6 Hz，1 H)。 (IS, 3Z，5R)-1-氟-5-(第三丁基二甲基）矽烷基氧基2一亞甲基-3-(二苯基膦醯基）亞乙基環己烷

。二苯基膦氧化物（6· 70克，33」毫莫耳）分成數份於 C以15分鐘時間添加至NaH(1. 33克，33·丨毫莫耳，6〇% 93604 75 200810766 嘁. …於礦油分散液）於DMF(50毫升）之懸浮液。所得溶液於室溫稅摔3 0分鐘’及冷卻至-6 0 C。然後逐滴加入粗產物21 (9 · 0克）於DMF (2 0毫升）之溶液。反應混合物於~ 6 q 櫈摔 2小時，及於室溫攪拌1小時，以乙醚（600毫升）稀釋及以 • . ·. - . . - 水（3 X 2 0 0宅升）洗務。水層以乙謎（2 0 0毫升）萃取。合併的有機層經脫水（硫酸鎂）及於減壓下濃縮，獲得白色固體。粗產物由二異丙基醚（25毫升）再結晶。所得固體藉過濾收集’以冷二異丙基鍵（5毫升）洗條及於高度真空下乾燥， _獲得標題化合物（7· 93克）。母液經濃縮，殘餘物於;ε夕膠上進行層析術（50克，30%至50%乙酸乙酯於己烷），獲得標題化合物（2· 22克）。如此6之總產率為（10. 1克，21· 5毫莫耳，76%總產率得自13)。 [a]2% + 50.2〇Cc 0. 84, CHCh)； IR (CHCh) 835, 692 cnf1 ; Μλ _ (乙醇）223 (ε 22770)，258 (1950)，265 (Π5Ό)，272 nm (1280) ; MS, ffl/e 470 (M+)，455 (4)，450 • (8)，413 (98)，338 (9)，75 (100);沱-NMR : 6 〇· 〇2 (s， 6 H)，〇· 84 (s，9H)，1· 76-1· 93 (m，1 H)，2· 16 (m, 2 H)， 2.42 (br d, 1 H), 3.28 (m, 2 H), 4. 01 (m, 1 H), 5. 02 (dm，J = 44 Hz, 1 H>，5·14 (s，1 H)，5·30 (s，1 H)， 5· 5 (m，1 H)，7· 5 (m, 6 H)，7· 73 (m，4 H)。C27H36〇2FPSi 之分析計算值:C68.9l·，H7.71，F4.04;實測值：C 68.69, Η 7· 80，F 3· 88。實例3 1 · C，D環/支鏈前驅物之合成 76 93604 200810766 ♦ …⑻-2-((lR，3aR，4S，7aR)_4_經基一7a_甲基_八氮-節_卜基) -丙醛（14)

ΤΕΜΡ0 丫 3 CH2CI2 〇H OH 14 250 ¾升燒瓶内進給〇· 99克（4· 67毫莫耳）里斯夠二醇 (3)、75笔克（〇· 48耄莫耳）TEMPO、146毫克（〇· 53毫莫耳）四丁基氣化銨水合物、及二氯甲烧（5〇冑升）。於此激烈授馨拌之洛液内加入經由將碳酸氫鈉（4· 2克）及碳酸鉀（〇· 69 克）洛解於100宅升體積之水所得之缓衝溶液内。將混合物激烈攪拌，加入839毫克（6· 28毫莫耳）N-氯丁二醯亞胺。 TLC(1 : 2，乙酸乙酯-庚烷）顯示離析物〇· 32)漸進轉化成為酸14 (Rf 0· 69)。18小時後，加入額外量830毫克（6. 28 毫莫耳）N-氯丁二醯亞胺，1小時後加入20毫克TEMPO，混合物攪拌24小時。有機層經分離，水層·以二氯甲烷（3x50 響毫升）萃取。合併的有機萃取物以食鹽水洗滌，脫水及真空濃縮。殘餘物藉管柱層析術純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烧=1 : 3)，獲得876毫克粗產物醛14 (89%)。4丽R : (5 9. 58 (1H， d，J=2.8Hz)，4.12(lH，m)，2.50-2'30(lH，m)， 2· 1(Μ· 1〇 (13H，m)，1. 11 (3H，d，J = 7· 0 Hz)，0· 99 (3H， s)。 (1R，3aR，4S，7aR)-7a-曱基-1 -（（S)-1-甲基-2-酮基-乙基） -八氫茚-4-基酯（15) 77 93604 200810766

Α〇2〇口比σ定

OAc 15 粗產物14(255毫克，1· 21毫莫耳）溶解於吡唆（1毫升）’溶液於冰浴中冷卻及加入DM AP (5毫克）及乙酐（〇 5 毫升）。混合物於室溫擾拌24小時，然後以水（10毫升）稀釋，攪拌10分鐘及以乙酸乙酯（30毫升）平衡。有機層以 ⑩水（10毫升）與1N硫酸（14毫升）之混合物洗滌，然後以水 (10耄升）洗滌及以飽和碳酸氫鈉溶液（1 〇毫升）洗滌，接著脫水及蒸發。所得殘餘物（2 01毫克）於;5夕膠管柱使用1 : 4 乙酸乙酯-己烷作為移動相而進行層析。匯集含產物之分液及蒸發，獲得標題化合物，呈無色糖漿狀物（169毫克，〇· 67 毫莫耳，67%)。4 丽R (300 MHZ，CDC1〇 : 5 9· 56 (1H，· d， J-2.0 Hz), 5.20 (1H, br s), 2. 44-2. 16 (1H, m), 2. 03 ^ (3H, s), 2.00-1.15 (12H, m), l.n (3H, d, J = 7. 0 Hz), 0. 92 (3H, s) ° 乙酸（3aR, 4S，7aR)-：l-E-亞乙基一7a_甲基一八氫茚_4_基酯 (16)

OAc OAc 27% 5% 於醛15(480毫克，1. 90毫莫耳）於乙醚（5毫升）之溶 93604 78 200810766 . 液内加入10%鈀/碳（25毫克）。懸浮液於室溫攪拌20分鐘， / 通過矽藻土（Cel ite)途徑過濾，濾液經真空濃縮。於殘餘物加入亞苄丙酮（350毫克，2.40毫莫耳，經蒸餾）及10% 鈀/碳（50毫克）。懸浮液經由將燒瓶抽真空並重新填充入氮氣而除氣（2次）。然後燒瓶浸没於230它加熱浴中40分鐘。於室溫冷卻後，懸浮液以乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土途徑過濾，濾液經真空濃縮。殘餘物藉管柱層析術純化 (Si(h，乙酸乙酯/庚烷=1 : 9)，獲得290毫克（68%)CD稀 ⑩烴之混合物。GC分析：16(54%) ; Z異構物（4%);内部稀烴 (27%);端末烯烴（5%);其它雜質（10%)。 (2R，3aR，4S，7aR)-卜E-亞乙基-2-羥基-7a-曱基-八氫茚 -4-基酯（17a)及乙酸（2S，3aR，4S，7aR)-1-E)-亞乙基-2-經基-7a-曱基-八氳茚-4-基酯（17b)

Se02,lBu00H, DCM 〇。〇至室温3天

17a 17b 30% 微量 +其他異構物 OAc 約28% 於Se〇2(460毫克，4· 15毫莫耳）於二氯甲烷（30毫升）之懸浮液内加入第三丁基過氧化氫（9. 0毫升，70 w/w-%於水溶液，65. 7毫莫耳）。懸浮液於室溫擾拌30分鐘，於0 79 93604 200810766 ' C冷卻’於30分鐘内逐滴加入CD—異構物（9· 13克，41. 1 …毫莫耳’含約50%之16)於二氯甲烷（35毫升）之溶液。使

反應混合物達到室溫隔夜，於加它持續授拌2日。藉GC 才欢查轉換率。反應藉加水泮媳，水相以二氯甲烧萃取（3 次）。合併的有機層以水洗滌（4次），以食鹽水洗滌，脫水 (硫酸鈉），過濾及濾液經真空濃縮。殘餘物藉管柱層析術層化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷=1 : 3)獲得三個主要分液。分液1 ·酮（2· 08克’ 42%產率）；污染有2種雜質；純度約> • 75% ;分液2 :醇17a +非期望異構物之混合分液（丨.32克）；分液3:醇17a (2.10克’42%產率）；污染有約12%副產物，但夠純可供進一步合成。分液2再度藉管柱層析術純化，獲得1.01克（20%產率）醇i7a，污染有約2〇%非期望之異構物，但狗純可供進一步用於合成。*註：氧化反應期間/，、藉 11 c和GC觀察兩種異構物丨7a和丨7b的生成。於長時間^ 應後’tic上之下方點（17b與其它異構物之混合物）之^度春減弱’觀察到酮之生成。重要的是不僅16轉換成為醇及17b係完全的，同時表異構物17b也完全氧化成為予和a 表異構物17b並未與非期望的異構物分離。於G μ 。 %間:16滯留時間=8· 06分鐘；17滯留時間：^9】 • i u 益奢· 17b滯留時間y· 30或9· 34分鐘；酮滯留時間:βη八，化合物 17a:I^MR:㈣.94 (s，3 H)，l 3〇 (m \、里 1-40-1.46 (m, 1 H), 1.46-1.80 (m, H>，

=7.2，1. 2 Hz, 3 H)，1.80-1.94 (m，4 H), 2.02 J H)，4.80 (br. s，1H)，5.23 (m，l H)，5.47 (qd 93604 80 200810766 -7· 2，1· 2 Hz，1 Η)。GC-MS: ffi/e 223 (Μ - 15)，I78 (Μ - .60)，Ϊ63 (μ 一 75)。化合物 17b :沱 NMR : 6 L 24 (s，3 Η)，1··38〜ι· 60 (m，5 Η)，1· 68-1· 88 (m，3 H)，L 72 (dd， J = 7· 1. 2 Hz, 3 H)/ 1. 99 /= 7· °7 3· 7

Hz^ 1 2. 03 (s, 3H), 2. 26 (m, 1 H), 4. 36 (m, 1 H), 5. 14 (m, l H), 5. 30 (qd, /=7. 2, 1.2 Hz, 1 H) ° GC-MS ： ffl/e 223 (m-15)， 178 (M—60)， 163 (M-75)。酮還原成醇17b

17b 酮（2. 08克，污染有2種雜質）於甲醇（8毫升）之溶液於〇°C冷卻，分成數份加入硼氫化鈉（〇. 57克，15· 1毫莫耳）。於0°C攪拌1小時後，11 c顯示完全轉化（於11 c上並 _未見紫外光活性化合物）。反應混合物藉加入飽和νηκι水洛液（30笔升）淬媳。加水，水層以乙酸乙酯萃取（3次）。合併的有機層以食鹽水洗滌，脫水（硫酸鈉），過濾及濾液、’、二真工/辰縮。殘餘物藉管柱層析術純化（Si〇2，乙酸乙酯/ 庚烧=1 : 3)，獲得醇17b (1·2〇克，24%共二步驟）呈無色油。乙酉夂（3aR，4S，7aR)-7a-甲基--（1 —(r)—甲基一3一酮基一丙基） 3a’4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚-4-基酯（18) 93604 81 200810766

乙基乙烯基醚 OH Hg(OAc)2 ^ 120。0, 24 小時

醇17a及17b(4· 3克，18· 1毫莫耳，純度90%)分成三批轉成化合物18。於17a (2· 1克，8· 82毫莫耳）於乙基乙烯基醚（20毫升）之溶液内加入Hg(0Ac)2(2· 23克，7· 〇〇毫莫耳）。懸浮液倒入耐熱破璃（pyrex)加壓管内，以氮氣沖鲁洗及密封。混合物於120它攪拌24小時，冷卻至室溫及過濾。濾液經真空濃縮，將殘餘物與另外兩批粗產物合併，藉管柱層析術純化兩次（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷=4 : 4)，獲仔备18 ( 2 · 5 8克’ 6 0 % )’呈微黃色油。產物儲存於冷;東室固化。由於起始物料中存在的副產物，籍管柱層析術進行第二次純化係較佳。於表異構物17a及17b (173毫克，〇· 73毫莫耳）於甲 _苯（2毫升）之溶液内加入催化量之[Ir(c〇D)cl]2(5毫克）、Na2C〇3(46毫克，〇· 44毫莫耳）及乙酸乙婦酯（〇· 13毫升’ 1. 45耄莫耳）。於1〇〇。〇加熱懸浮液2小時後，tic指示約20%轉化成為中間產物（J· Am. Chem s〇c.，2〇〇2, 134, 1590-1591 )。加入額外量乙酸乙烯酯毫升）及於1〇〇 c持續攪拌18小時。根據tic，形成中間產物與18之混〃合物，但起始物料的轉化仍然尚未完全。加入額外量乙酸乙烯酯（2毫升）及於i〇〇°c持續攪拌24小時。tlc顯示起始物料完全轉化成為中間產物與醛18之混合物。懸浮液經 82 93604 200810766 '真空濃縮，殘餘物藉管柱層析術純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚，烧·· 9) ’獲得60毫克中間產物（31%)及45毫克醛18 (23%) 〇丽R : 5 (s，3 H)，1· 14 (d，/ = 1.36 (Μ, 1 Η)5 1. 47-1. 62 (m, 2 H), L 72-L 90 (m, 4 Η), 2. 03(s5 3 H), 2. 02-2. 14 (m, 2 H), 2. 33 (ddd, / - 16. 2, 7· 3，2· 6 Hz，1 H)，2· 53 (ddd, / = 16· 2，5· 8，1· 8 Hz, 1 H)，2· 72 (m，1 H)，5· 19 (m，l H)，5· 40 (m，1 H)，9· 68 • (s，1 H)。 5(R)-（3aR，4S，7aR)-4-乙醯氧基一7a__ 曱基-3a，4, 5, 6, 7, 7a -六氫-3H-茚-1-基）-己-2-E-烯酸乙酯（19)

龜τ18(2·24克’ 8·47宅莫耳）及膦酸基乙酸三乙酉旨 _ (5· 74克，25· 6毫莫耳，3當量）於氮氣氛下溶解於THF (40 毫升，經鈉/二苯曱酮新鮮蒸餾）。混合物於-l〇〇°C冷卻，於20分鐘内逐滴加入Li HMDS於己烷之溶液（16. 8毫升， 1M溶液，2當量）。於-100°Ce-78X攪拌70分鐘後，反應藉逐滴加水（10毫升）淬熄，隨後加入飽和NLCl溶液（1〇毫升）。加水，以第三丁基曱基_萃取（3次）。合併的有機層以水洗滌（2次）、以食鹽水洗滌（1次）、脫水（硫酸鈉），過濾及濾液經真空濃縮。殘餘物藉管柱層析術純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷=1 : 10)，獲得酯E-19 (2· 15克，76%)，呈 93604 83 200810766 _無色油；根據丽R純度· >95%(未檢測得Z異構物）。41MR : δ 0. 99 (s, 3 Η), 1. 06 (d5 / = 7. 2 Hz, 3 H), 1. 27 (t? / = 7. 1 Hz, 3 H), 1.36 (td, 13.3, 4.0 Hz, 1 H), 1.46-1. 62 (m, 2 H), 1. 72-1. 90 (m5 4 H), 1.96-2.17 (m, 3 H), 2. 03 (s, 3 H), 2.22-2. 39 (m, 2 H), 4 17 (q J =7.2 Hz, 2 H), 5.20 (br. s, 1 H), 5. 37 (br. s, 1 H), 5. 78 (dm, J= 15. 4 Hz, 1 H), 6. 88 (dt, / = 15.4, 7.3

Hz, 1 H)。HPLC :純度>99%(218 奈米）。HPLC-MS : ffl/e 357 _ (M + 23) ， 275 (M —59)。 (3aR，4S，7aR)-1 -（（S，E)-5- 乙基-5-經基-l -甲基一庚一3-烯基）-7a-曱基-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚-4-醇（20)

CeCl3 X 7Η2〇(29·1克）於三頸瓶内於160°C真空乾燥 • (1(Γ3毫巴）6小時，獲得無水CeCl3 (18. 7克，76. 0毫莫耳，12當量）。於室溫冷卻後，燒瓶以氮氣淨化。加入THF (200毫升，以鈉/二苯甲酮新鮮蒸餾），混合物於室溫攪拌 18小時。隨後懸浮液於〇°(：冷卻，於20分鐘内逐滴加入 EtMgBr於THF之溶液（75毫升，1M溶液）。淺褐色懸浮液於0°C攪拌2小時後，於10分鐘内逐滴加入酯E-19 (2. 15 克，6· 42毫莫耳）於THF (30毫升，以鈉/二苯甲酮新鮮蒸餾）之溶液。於0°C攪拌30分鐘後，tic顯示完全轉化，藉加水（60毫升）淬媳反應。加入更大量水，混合物以50%乙 84 93604 200810766 '酸乙酯於庚烷萃取（3次）。合併的有機層以飽和碳酸氫鈉 -溶液洗滌（2次），以食鹽水诜滌（1次），脫水（硫酸鈉），過濾及濾液經真空濃縮，獲得微黃色油。將粗產物（2·4克）與第2批（600宅克粗產物2〇，得自550毫克19)合併。藉官柱層析術純化（Si〇2,乙酸乙酯/庚烷: 3)，獲得2〇(2· 45 克，99°/°)，呈無色油。1H NMR : 5 〇· 84 (t，J = 7· 3 Hz，6 Η), 1.04 (d, /- 7. 2 Hz, 3 Η), 1. 05 (s, 3 Η), 1.23-1. 60 (m，9 H)，1· 67-2· 02 (ra，6 H)，2· 12-2· 32 (m，3 H)，4· 17 • 1 H), 5. 33 (m, l H), 5. 35 (dm, / = 15. 4 Hz, 1 H), 5. 51 (ddd，J = 15· 4，7· 4，6· 5 Hz，1 H)。HPLC :純度 -98% (212 奈米）。jjPLC-MS : /B/e 330 (M+24)，289 (M-17)， 271 (M-35) 〇 4S’ 7aR)-l-((s，e)-5-乙基一5一經基一i-甲基—庚一3一浠土）7a 甲基— 3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚-4-酮（5)

—醇20 (465毫克，1· 52毫莫耳）於二氯甲烷（30毫升) 谷液於冰浴中冷卻，且以重鉻酸吡啶鏽（1.28克，3.40 毛莫耳’ 2· 2當量）分成數份處理。反應混合物於〇。〇攪拌 6小日守’及於室溫攪拌18小時。反應混合物經矽藻土途徑過;慮。渡餅以二氯曱烷洗滌，合併的濾液經真空濃縮。殘餘物藉官柱層析術純化（Si〇2，25%乙酸乙酯於庚烷），獲得酉同 5(320 笔克，69%)，呈無色油。1H NMR:斤0. 82 (s，3 H)， 85 93604 200810766 轉. v 〇· 85 (br· 士，/ = 7· 2 Hz，6 Η)，1· 05 (d，/ = 6· 9 Hz， • 3 fl)，1· 34 (br. s，1 h)，1· 52 (br· q，J = 6· 9 Hz，4 HX 1-65 (td, /=12.1, 5.6 Hz, 1H), 1. 84-1. 93 (m, 1 H), 1-93-2.16 (m, 4 H)/2^16-2. 33 (m, 4 H), 2. 42 (ddt, / =15.4, l〇e 4> 1β 6Ηζ? 1H), 2.82 (dd, />10.4, 6.0 Hz, 1 H), 5V30 (m? 1 H), 5.38 (dm, /= 15.6 Hz, 1 H), 5· 54 (ddd，J = 15· 6，7· 1，6· 0 Hz, 1 H)。 2· CD-環/支鏈前驅物更大規模合成 _乙酸（1R，3aR，4S, 7aR)-卜（⑻-卜經基丙-2-基）-甲基-八氳-1H-茚-4〜基酯（3a)

裝配有攪棒和具有橡皮塞的克來森配接頭（Claisen adapter)之1升圓底瓶内進給里斯夠二醇3 (38· 41克， 180· 9毫莫耳）、二氯曱烷（400毫升）、吡啶（130毫升）及 DMAP(5.00克，4〇·9毫莫耳）。緩慢加入乙酐（150毫升），混合物於室溫攪拌14· 5小時。逐滴添加甲醇（70毫升）（放熱反應）至反應混合物，將溶液攪拌3〇分鐘。加水（丨升），水層以二氯甲烷萃取（2χ25〇毫升）。萃取物以1N鹽酸（_ 毫升）及碳酸氳納溶液（200毫升）洗滌，脫水（硫酸鈉）及與曱笨（150耄升）蒸發至乾。殘餘物溶解於曱醇（goo亳升），加入碳酸納(40.0克）。懸浮液攪拌24小時。又加入一份碳酸納（10· 0克），反應混合物攪拌18小時。於旋轉蒸發 93604 86 200810766 一器去除甲醇。加水（500毫升），混合物以乙酸乙酯（3χ25〇笔升）卒取’脫水（硫酸鎂）及真空濃縮。殘餘物藉純化 (0 · 4千克碎勝’ 2 0 %、3 0 %己烧-乙酸乙酯），獲得標題化合物 3a (45 克，98%)。4 NMR (DMS0-D6) 5· 03 (1H，br s)， 4.26 (1H, dd, J = 5. 9, 5.1 Hz), 3.42-3. 36 (1H, m), 3.10-3. 02 (1H, m), 199 (3H, s), 1. 96-1/91 (1H, ra), 1· 77-1·58 (3H，m)，1. 50-1. 08 (9H，m)，〇· 93 (3H，d， J = 6· 6 Hz), 0· 85 (3H，s)。 •乙酸（1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基二 1 -（（S)-酮基丙-2-基）-八氫-1H-茚-4-基酯（15)

(COCI)2, DMSO CH2CI2> -65 °C

於草醯氯（17毫升，195毫莫耳）於二氯甲烧（150毫升）之冷溶液（-65°C)，於35分鐘内加入MSO (27毫升，380 響毫莫耳）於二氯曱烷（200毫升）之溶液，將溫度維持低於 6 5 C。添加完成後’於-β 5 C持續授掉15分鐘。隨後於 80分鐘内逐滴加入乙酸（ir，3aR，4S，7aR)-l-（（S)-l-經基丙-2-基）-7a-曱基-八氫-1H-茚-4-基酯3a (41克，161毫莫耳）於二氯曱烷（3〇〇毫升）之溶液，温度維持低於-65 °C。添加期間，固體沉澱出。添加完成後，於-65°C持續攪拌1小時。隨後於30分鐘内逐滴加入三乙基胺（11 〇毫升）於二氯甲烷（200毫升）之溶液。添加完成後，於-65°C持續攪并45分鐘。移開冷卻浴，讓反應混合物於1小時内溫熱 87 93604 200810766 . 至5 C。於減壓下蒸餾去除二氯甲炫（約goo毫升），於殘 …餘物加水（600毫升）及第三丁基甲基醚（5〇〇毫升有機層經分離，水層以第三丁基曱基醚（2x200毫升）萃取。合併的有機層經脫水（硫酸鈉），過濾及真空濃縮。殘餘物藉管柱層析術純化（800克矽膠，15%乙酸乙酯於庚烷），獲得38 克（94%)標題化合物15，呈微黃色油。NMr (CDCl3):占 9· 56(1Η，d，J = 2.0Hz)，5· 20(1Η，brs)，2·44-2·16(1Η， m)，2·03 (3H，s)，2·0(Μ·15 (12H, m)，1·11 (3H，d， • J"7· 0 Hz), 0. 92 (3H, s) 〇乙酸（3aR，4S, 7aR)-1 -E-亞乙基-7a-曱基-八氫-1H-茚-4— 基酯（16)

亞节丙酮於使用前藉聯球蒸餾（|311113 t0 bulb disti 1 lation)純化（13〇°C，10-2 毫巴）。於乙酸（1R，3aR， 4S，7aR)-7a-甲基-1 -(（s)-酮基丙-2一基）-八氩-茚-4-基酯 15 (38· 3克，0· 15莫耳）於乙醚（240毫升）之溶液加入1〇% 飽/炭（1· 8克）。懸浮液於室溫攪拌45分鐘，經矽藻土途位過濾、’及濾、液經真空濃縮。於殘餘物加入亞节丙嗣（2 8. 3 克，〇· 19莫耳）及1〇%鈀/炭（18克）。懸浮液藉將燒瓶抽真空並再填充以氮氣而除氣。然後燒瓶部分浸泡於23(^c 油浴中40分鐘。於室溫冷卻後，懸浮液以乙酸乙酯稀釋， 88 93604 200810766 '經矽藻土途徑過濾，濾液經真空濃縮。殘餘物藉管柱層析、術純化（1800克Si〇2, 5至10%乙酸乙酯於庚烧），獲得21 · 6 ’克（65%)Δ! 、Δ17ζ、a16及a2。茚烯烴之混合物，其存在量分別為51%、4%、25%及1%(GC分析）。異構物混合物未經進一步純化即用於次一步驟。

零，1/0 25% 4% 1% NMR (CDC13，期望之異構物信號）：5·21 (，1H)， 4.98-5.07 (m，1H)，2· 15-2· 35 (m，2H)，2· 05 (s，3H)， 153 (d，3H，J=7 Hz)，5 0· 96 (s，3H)。於不同實驗中，期望產物係藉經過硝酸銀浸潰之矽膠中壓層析術而由烯烴混合物（△ ΠΕ : △ 17Z : △ 16 : △ 2。=防· 4 · 27 : 4)單離，55%產率（美國專利5, 939, 408) 〇馨（2R’ 3aR，4S，7aR)-1 -E-亞乙基-2-羥基—7a-甲基-八氫茚一4-基酯（na)及乙酸（2S，3aR，4S，7aR)-：l-E)-亞乙基羥基-7a-甲基-八氳節一4-基酯（Hb) 936〇4 89 200810766 ςΐί + OAc 16 50% Se〇2, feuOOH, DCM 〇°C至室溫3天

17a 17b 3〇% 微量 ςίί OAc 6%

於Se〇2(l. 4克；12· 6毫莫耳)於二氯甲燒（55毫升）之懸浮液加入第三丁基過氧化氫（17毫升，70 w/w-%於水之溶液，124毫莫耳）。懸浮液於室溫攪拌30分鐘，於〇 °C冷卻，及逐谪加入乙酸（331^，48,731£)-1-亞乙基一73_ 曱基-八氫-1Η-茚-4-基酯16 (18· 8克，84· 5毫莫耳，呈 △ m、△ 17Ζ、△ 16及△ 20茚烯烴之混合物之部分；含有51% 着期望之異構物16)於二氯曱烷（70毫升）之溶液。反應混合物於0°C攪拌1小時，於室溫攪拌18小時，隨後於別^攪拌3日。於反應混合物加水（350毫升）及乙酸乙醋（4〇〇毫升）。分離各層，水層以乙酸乙酯萃取（lx4〇〇毫升、1χ35〇宅升、lx 150¾升）。加水（600毫升）至合併的有機部分，藉磁力攪拌徹底混合各層60分鐘。有機層經分離，脫水（硫酸鈉）及真空濃縮。殘餘物藉管柱層析術純化（1千克 Si〇2 ;以4升20%乙酸乙酯於庚烷、4升25%乙酸乙酯於庚炫、4升33%乙酸乙酯於庚烧洗提），獲得：分液α(4· 2克， 93604 90 200810766 ，含約75%酮片段之混合物）；分液Β(7·2克醇16，純度約 • 90%)。分液Α溶解於甲醇（100毫升）及於〇。〇冷卻。分成數份加入硼氫化鈉（1· i克，29毫莫耳）。於〇〇c攪拌4〇分鐘後，tic顯示完全轉化。反應混合物藉加入飽和氯化銨水溶液（30毫升）淬熄，以乙酸乙酯萃取（3次）。合併的有機層以食鹽水洗滌，脫水（疏酸鈉），過濾及濾液經真空濃縮。殘餘物（4· 5克）藉管柱層析術純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷 =1 : 3)，獲得：分液以3· 2克，醇17b)。合併分液b及c， ⑩獲得10·4克醇17a與17 b之混合物（93%產率，以51% 165 於CD烯烴混合物之含量為基準），呈無色油。醇 17a : 4 NMR (CDC13):占 5· 47 (qd，/ = 7· 2，1· 2 Hz， 1 Η), 4.80 (br. s, 1 H), 5.23 (m, 1 H), L 80-1. 94 (m, 4 H), 2. 02 (s, 3 H), 1. 77 (ddv / - 7. 2, 1.2 Hz, 3 H), 1.46-1.80 (m, 4H), 1. 40-1.46 (m, 1 H), 1. 30 (m, 1 H), 0- 94 (s, 3 H)； GC-MS: ffl/e 223 (M-15), 178 (M-60), 163 _ (M-75); MS: 223 (M-15)，178 (M-60)，163 (M-75)。醇 17b :NMR (CDC13) : (5 5· 30 (qd，/ = 7· 2，1· 2 Hz， 1 Η), 5.14 (m, 1 Η), 4. 36 Cm, 1 Η), 2. 26 (m, 1 Η), 2.03 (s, 3 H)v 1. 99 (ddd, J = 11. 0, 7. 0, 3. 7 Hz, 1 H), L 72 (dd，/ 二 7·2，1·2 Hz，3 H)，1·68-1·88 (m，3 H)， 1- 38-1.60 (m, 5 H), 1.24 (s, 3 H); GC-MS: m/e 223 (M-15)，178 (M-60)，163 (M-75); MS: z»/e 223 (M-15)， Π8 (M-60)，163 (M-75)。乙酸（3aR，4S，7aR)-7a-甲基一i一（i一（r)一甲基一3-酮基-丙 91 93604 200810766 ，基）3a，4，5，6，7，7a-六氫-3H-節-4-基酉旨（18)

60% _*乙基乙稀基鱗 I Hg(〇Ac)2 6aT^ 1^°Ct24 小時 17a, 17b 乙酸（2R，3aR，4S，7aR，Z)-1 -亞乙基-2-羥基_7a-甲基-八氫-1H-茚-4-基酯 17a 及乙酸（2S，3aR，4S，7aS，Z)-1-亞乙基-2-羥基-7a-曱基-八氫-in-茚—4一基酯17b(12. 5克， _ 47宅莫耳）溶解於乙基乙烯基醚（15〇毫升）。加入Hg(〇Ac)2 (14· 1克’ 44宅莫耳），懸浮液倒入耐熱玻璃加壓瓶内，以氮氣沖洗及密封。混合物於13〇°c攪拌18小時，於室溫冷卻及真空濃縮。殘餘物藉管柱層析術純化（Si〇2, 7· 5至3〇% 乙I乙S曰於庚烧）’獲得：分液Α(8·;[克（65%)盤18);分液Β(1· 8克’含約50%醛18之混合物）。分液3藉管柱層析術純化（Si〇2，7.5至30%乙酸乙酯於庚烷），獲得：分液肇CC0· β克越IS)合併。分液a與c獲得& 7克（7〇%)18，呈無色油。 4 NMR (CDC13):占 9· 68 (s，1 H)，5· 40 (m，1 H)，5· 19 (m，1 Η)，2· 72 (m，1 H)，2· 53 (ddd，/ = 16· 2，5· 8，1· 8 Hz，1 H)，2· 33 (ddd，/ = 16· 2，7· 3，2· 6 Hz，1 h)，2· 03 (s, 3 H), 2.02-2.14 (m, 2 H), 1.72-1.90 (m> 4 H), 1· 47-1· 62 (m，2 H)，1· 36 (M，1 H)，1· 14 (d，/ = 7· 1

Hz， 3 H)， 1·02 (s， 3 H)。 5(R)-((3aR，4S，7aR)-4-乙醯氧基一7a-甲基—3a，4, 5, 6， 93604 92 200810766 ，7，7a-六氫-3Η-茚-1_基）-己-2-E-烯酸乙酯（19)

乙酸（3aR，4S，7aR)-7a-甲基-：l-((S)-4-酮基丁-2-基） -3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氳-3H-茚-4-基酯 18(16· 2 克；61 毫莫耳）及膦酸基乙酸三乙酯（36毫升；183毫莫耳，3當量）於氮氣氛下溶解於THF ( 2 0 0毫升，經鈉/二苯甲蒙j新鮮蒸 ⑩餾）。混合物冷卻至-90°C，維持溫度低於-90°C，於45分鐘内逐滴加入LiHMDS於己烷之溶液（122毫升，1M溶液，2 當量）。添加完成後，使反應混合物溫熱至—78°C，於此溫度持續攪拌70分鐘。逐滴加入水（64毫升）與飽和氯化錢溶液（32毫升）之混合物淬媳反應。於反應混合物加入第三丁基甲基醚（400毫升）及水（400毫升），有機層經分離，真空濃縮獲得分液A。水層以第三丁基曱基醚（ix4〇〇毫升、[ 馨x200毫升）萃取。有機層與分液A合併，以水（2x200毫升）洗滌，以食鹽水（1x150毫升）洗滌，脫水（硫酸鈉），過濾，濾液經真空濃縮。殘餘物藉管柱層析術純化（Si 〇2，乙酸乙酯/庚烷=1 : 10)，獲得標題化合物19 (18克，88%)，呈 E/Z 混合物（E : Z=10 : 1)。4 NMR (CDCls) ·· 5 6. 88 (dt， J = 15.4, 7.3 Hz, 1 Η), 5.78 (dm, / = 15.4 Hz, 1 H), 5· 37 (br· s，1 H)，5· 20 (br· s，1 H)，4· 17 (q，J = 7· 2 Hz，2H)，2.03(s，3H)，2·22-2.39 (m，2H)，1·96-2·17 (m，3 H)，1· 72-1· 90 (m，4 H)，1· 46 —1· 62 (m，2 H>，1· 36 93 93604 200810766 (td，/ = 13· 3，4· 0 Hz，1 Η)，1· 27 (t，/ = 7· 1 Hz，c H)，1· 06 (d，J = 7· 2 Hz，3 H)，0· 99 (s，3 Η) ; MS : ffl/e 35.7 (M + 23)，275 (M '59)。 (3aR,4S, 7aR) - 1-((S，E)-5-乙基- 5-經基-1-甲基-庚〜3、歸基）-7a-甲基-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚-4-醇（20)

Etf CeCI3, EtMgBr 〇Ac 19 THF 99% • 1升圓底瓶内進給氯化鈽（I 11)七水合物（234克，〇\63 莫耳），經由緩慢加熱，分別於7〇°C (30分鐘）、95°c (3小時）、120°C(1小時）及160t： (3小時）透過聯球蒸餾真空 (10 2耄巴）去除水（約70克）。冷卻隔夜且於室温置於真外後，灰白色氯化鈽（III)單水合物（162克）移入裝配有礙^ 棒之3升三頸瓶内。藉攪拌及分別於9〇°C(l小時）、12〇 C (1小時）、16 0 C (1小時）及210°C (4小時）真空（1 〇-2毫響巴）加熱去除最後當量水。於燒瓶頂的冷凝水以熱搶加熱去除。當不再觀察得冷凝物形成時，水的移除完成。燒瓶於室溫冷卻及以氮氣沖洗。加入THF(1· 3升），混合物於室溫攪拌18小時。乳狀懸浮液於〇 °c冷卻，於1小時時間内逐滴加入EtMgBr於THF之溶液（610毫升，1M溶液）。於Ot 攪拌2小時後，於1小時以内逐滴加入（s，e)-5-((3aR， 4S，7aS)-4-乙醯氧基-7a-曱基-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫一3H-

茚-1-基）-己烯酸乙酯19(16.2克，48·4毫莫耳，污染有約10%相對應之Ζ異構物）於THF(75毫升）之溶液。於〇°C 94 93604 200810766 ^攪拌1小時後，tle顯示完全轉化，藉徐缓加水淬熄反應，（150毫升，放熱反應），此時沾黏固體沉澱出。溶液（分液 A)經傾析，殘餘固體與水（1升）徹底混合，獲得水性懸浮液（分液β)。分液A與分液B合併，以乙酸乙酯（5〇〇毫升）與庚烷（500耄升）之混合物萃取4次。合併的有機層以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌（2次），以食鹽水洗滌（丄次），脫水（硫酸鈉）’過濾及濾液經真空濃縮。殘餘物（丨7克）藉管柱層析術純化（1千克S i 〇2，2 0%乙酸乙酯於庚烷），獲得標題化鲁合物（13· 4克’ 98%)，呈微黃色油。根據HpLC之純度： 93· 1%( λ =212奈米）。產物再度藉管柱層析術純化（1千克 Si〇2，20%乙酸乙酯於庚烷），獲得：分液人1191克（86% 產率）之20 ’呈無色油，根據HPLC之純度：>g6 5%(久12 奈米）；分液B 1.40克（10%產率）之20，呈無色油；根據 HPLC 之純度：86· 9%( λ=212 奈米）； 41MR (CDC10 : 5 5· 51 (ddd，/ = 15· 4，7· 4，6 5 Ηζ ⑩ 1 Η)，5· 35 (dra，/ = 15· 4 Hz, 1 Η)，5· 33 (m，！ Η)，4· η (m，1 Η)，2· 12-2· 32 (m，3 Η)，1 · 67—2· Q2 (m 6 Η) 1. 23-1. 60 (m, 9 Η), 1. 05 (s, 3 Η), ΐβ 04 (d / = 7 2 Ηζ，3 Η)，0· 84 (t，J = 7· 3 flz，6 Η) ; MS : /n/e 329 (Μ + 23)，289 (Μ - 17)，271 (Μ - 35)。 (3aR, AS’TaRy-lKCS, Ε)-5- 乙基-5 -經基一 ι —甲美一庚 -3-烯基）-7a-曱基-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫—3Η-茚-4-酮（5) 93604 95 200810766 %

(3aR，4S，7aS)-卜（（S, E)-6-乙基-6-羥基辛-4-烯-2-基）-7a-曱基-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚-4-醇 20 (4. 70 克，15· 3毫莫耳，根據HPLC之純度·· 96· 5%U =212奈米））於二氯曱烷（200毫升）之溶液於冰浴中冷卻，分成數份以重鉻酸吼唆鑌（13· 1克，34· 9毫莫耳，2· 2當量）處理。讓 •反應混合物於室溫溫熱隔夜，經矽藻土途徑過濾，濾餅以二氯曱烧洗滌。合併的濾液以2M碳酸氫卸溶液洗滌，以食鹽水洗蘇’脫水（硫酸納）及真空濃縮。殘餘物籍管柱層析術純化（SiCh，25%乙酸乙酯於庚烷），獲得標題化合物5 (4· 0克，85%)，呈無色油。坨 NMR (CDC13) : 5 5· 54 (ddd，/ = 15· 6，7· 1，6· 0 Hz 1 Η), 5.38 (dm, / = 15.6 Hz, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 2.82 ⑩（dd，/: l〇· 4，6· 〇 Hz, 1 H)，2· 42 (ddt，J = 15· 4，1〇· 4 1· 6 Hz，1 H)，2· 16-2· 33 (m，4 Η), 1· 93-2· 16 (m，4 H)， 1. 84-1. 93 (m, 1 H), 1.65 (td, 12. 1, 5. 6 Hz； 1 H)! 1- 52 (br. q, J = 6. 9 Hz, 4 H), 1. 34 (br. s, 1H), 1. 〇5 (d，/ = 6· 9 Hz，3 H)，〇· 85 (br· t，/ = ?· 2 Hz，6 H) 〇· 82 (s，3 H)。 ’ ’ 實例4 1 · 1之偶合與合成 1-(5-乙基-1-甲基一5_三曱基矽烷基氧基—庚_3_烯基 93604 96 200810766 甲基-3, 3a，5, 6, 7, 7a-六氫-茚-4-酮（22)

於化合物5(320毫克，1· 〇5毫莫耳）於二氯甲烷毫升）之溶液内加入1-(三曱基石夕烧基）咪唾（〇. 2毫升 1· 34毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌4天。反應控管籲顯示轉化完成。混合物經真空濃縮，殘餘物藉管枉層析= 純化（Si〇2，10%乙酸乙酯於庚烧），獲得化合物22(3^77真克，95%)，呈無色油0

1 α 氟 25-經基-16-23E-^一細-26，27-二升—2〇 —表—膽角化醇（1)

於240耄克（〇· 51毫莫耳）6於5毫升無水四氫tr夫喃之經攪拌溶液内，於-78°C於氬氣氛下逐滴加入〇· 319毫升 (〇· 51亳莫耳）ι· 6M正丁基鋰於己烷。攪拌5分鐘後，於如此所得之紅色溶液内，以1 〇分鐘時間逐滴加入103毫克 (0· 273毫莫耳）22於4毫升無水四氫呋喻之溶液。反應混合物於-78°C攪拌2小時，然後置於冰箱（-2〇°C )1小時，藉加入10毫升2N羅徹鹽（Rochelle salt)及2N碳酸氫鉀 97 93604 200810766

•之1 : 1混合物淬熄，及溫熱至室溫。又以25毫升相同鹽 -此合物稀釋後，以3x90毫升乙酸乙酯萃取。合併的有機層以水與食鹽水洗3次，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。殘餘物於30毫米χ7对矽膠管柱使用己烷-乙酸乙酯（1 :4)藉快速層析術純化，獲得145毫克二矽烷化標題化合物。於145 笔克一石夕^化中間物於3毫升無水四氫吱喃之溶液内，於氮氣下加入1. 7念升（1· 7毫莫耳）謂西丁基氟化銨於四氫呋喃。反應混合物於室溫攪拌18小時，然後藉加入1〇毫 _升水淬熄及攪拌15分鐘。以2〇毫升水及食鹽水稀釋，以 3x80毫升乙酸乙酯萃取。有機層以水及食鹽水洗4次，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物於3〇毫米χ5吋矽膠管柱使用己烧-乙酸乙酯（3 : 2)藉快速層析術純化，以及於yMC 50宅米χ50厘米矽膠管柱使用己烧-乙酸乙酯（1:丨）藉HpLC 純化。獲得90毫克（74%)標題化合物，由乙酸曱酯-己烷結 — 晶。 … _ 2. 1之大規模偶合與合成 # 1-(5-乙基-1-曱基-5-三甲基矽烷基氧基一庚—3-烯基）-7a_: 曱基-3, 3a，5, 6, 7, 7a-六氫-茚—4-酮(22)

於（3aR，7aS)-1 -（（S，E)-6-乙基-6-羥基辛-4-稀-2-基) -7a-曱基-3, 3a，5, 6, 7, 7a-六氫一3H-茚-4-酮（5) (4· 0 克， 93604 98 200810766 13. 1毫莫耳）於二氯甲烷（200毫升）之溶液内加入1-（三甲基石夕烧基V米嗤（2· 2毫升，14. 9毫莫耳）。反應混合物於室溫攪;摔18小時。根據.11 c，轉化尚未完成，又加入1 —(三曱基矽烷基）咪唑（4· 3毫升，29· 1毫莫耳），及持續攪拌5 小時。混合物於30°C真空濃縮，殘餘物藉管柱層析術純化 (200克Si〇2 ’10%乙酸乙醋於庚烷），獲得標題化合物22 (4· 6克，93%)，呈無色油。根據HpLc之純度：1〇〇蚁又=265 奈米）； • 4腿（鎖3):，5.28_5.52(:3队2.83飢^ 10.4, 6.1 Hz, 1 Η), 2.43 (ddm, / =15.4, l〇.4Hz, 1 H), 2.18-2.32 (m, 4 Η), 1.94-2.18 (m, 4 Η)> L85-i.93 (m，1 Η)，1· 76 (td，/ = 12 4 ς c ττ 丄么4，5·6 Hz, 1 Η)，1·53 (br· q, / = 7. 3 Hz, 4 Η), 1 16 ΓΗ τ η α ι. ib u, / = 6. 9 Hz, 3 Η), 0.83 (s，3 H)，0· 81 (br· t / - 7 ί ττ 、 τ, Hz, 6 Η), 0.47 (s, 9 Η); MS: m/e 376 (Μ), 361 (u , rx 〜15)， 347 (M - 29)。 1 α-氟-25-羥基-16-23E-二烯—2β 97 , 馨邱」6,27-二升—20-表-膽鈣化醇（1)

25毫升燒瓶内進給（1S，3Z，5R)小氟_5 一其甲基)矽烷基氧基)-2_亞甲美〜齓（弟-丁基，己烷6(748亳克，丨59袁簟^ 一苯基膦醯基）亞乙基 59笔莫耳，丄2當量）及（3aR，7aS)- 93604 99 200810766 ((S，E)-6-乙基_6-(三甲基矽烷基氧基）辛-4-烯-2-基）

-7a- 甲基-3, 3a，5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚-4-酮 22(499 毫克，1.32毫莫耳）。混合物與甲苯（3x5毫升）共同蒸餾，溶解於THFC10毫升，以鈉/二笨甲酮新鮮蒸餾）及冷卻至一55 °C。於5分鐘内逐滴加入LiHMDS(l· 65毫升，1M於THF溶液，1 · 2當量）。使深紅色溶液於1 · 5小時以内溫熱至-25 °C。加入TBAF (9毫升，1M於THF溶液）（色彩轉成橙色），使混合物溫熱至室溫隔夜。反應藉緩慢傾倒入冰冷1Μ碳酸 _氫鉀水溶液中淬熄。如此形成之混合物以乙酸乙酯（3Χ25 毫升）萃取。合併的有機層以水洗滌，以食鹽水洗滌（3 次），脫水（硫酸鈉）及於30°C真空濃縮。殘餘物藉管柱層析術純化（25%乙酸乙酯於庚烷），獲得：分液a: 35毫克（7%) 表異構化CD嵌段epi-22。分液B :微量維生素D-相關副產物。分液C ·· 27毫克（5%)之1，呈白色固體；根據HPLC 之純度：96· 8%(又=265奈米）。分液D: 450毫克(75%)之丁， * . . •王白色固體；根據HPLC之純度：93· 7%( λ =265奈米）。分液Ε : 30毫克（5%)之1，呈白色固體；根據BPLC之純度： 92· 9%(又=265奈米）。分液D溶解於曱酸甲酯（3至4毫升）。加入庚烷（15毫升），燒瓶以氮氣沖洗至溶液變混濁。產物開始結晶，燒瓶儲存於4°C 1小時來完成結晶。傾析去除溶劑，剩餘固體以冷庚烷（3x5毫升）洗滌。以氮氣沖洗後’固體經真空乾燥獲得：分液F : 331毫克（56%)之1，王白色固體；根據HPLC之純度：1〇〇%(又二265奈米）；NMR (CDaCN) ： 5 6.42 (br d, 1 Η), 6.10 (br d, 1 H), 5.51 100 93604 200810766 (ddd，1 Η)，5· 39 (br d，1 H)，5.36 (br s, 1 Η)，5·35 (br d, 1 H)5 5.13 (ddd, 1 H), 5.07 (br s, 1 H)v 3· 97-4· 05 (m，1 H)，2· 92 (d，1 H)，2· 85 (dd, 1 H)，2· 57 (dd, 1 H), 2. 38 (dd, 1 H), 2. 14-2. 29 (m, 5 H), ί· 9&-2· 04 (m，2 H)，1· 84-1· 89 (m，1 H)，1· 73-1· 82 (m， 3 H), 1.64-1.72 (m, 1 H), 1. 53 (ddd, 1 H), L 45 (br； q，4 H)，1· 04 (d，3 H)，0· 81 (t，6 H)，0· 69 (s，3 H); 13C 丽R (CDsCN): 160.12，143·37 (d, J:17Hz)，142.83, _ 137· 33，133· 21 (d，J=2Hz)，126· 96，124· 84，120. 83, 117. 33 (d, J = 32Hz)v 115.40 (d, J = 10Hz), 93.74, 91. 51, 74· 83，65· 72 (d，J 二 5Hz)，58· 19，50.31，45.14，40.94 (d，J = 21Hz)，39. 78，35.21，33.34，33.33，32. 46，29.33, 28.63，23·56，20·33，16·74，1·4卜 19F 丽R (CDsCN) : 5 -177· 55; MS: ffl/e 482 (Μ + 39)，465 (Μ + 23)，425

—(M — 17) 〇 UV λ max: 244 nm ( ε 13747)，270 nm ( ε 13756) (CHsOH)。[ a ]D25 +101 (c 1· 92，CM)H)。實例5 1之另一種偶合及合成 1 α -氟-25-羥基-16-23E-二烯-26, 27-二升-20-表-膽鍔化醇⑴

200810766 、 6(278毫克，〇· 59毫莫耳，3.6當量）於THF(10毫升， _ 以鈉/二苯甲酮蒸餾）之溶液於—7 5 °C冷卻，逐滴加入

η - BuLi(0· 23毫升，2· 5M於己烷類之溶液，0· 57毫莫耳）。將紅色溶液攪拌2〇分鐘，於該期間使溫度升高至-50°C。將5(50毫克，〇· 164毫莫耳）於THF(2毫升，以鈉/二苯甲闕蒸错）之 >谷液於—5 〇於5分鐘内逐滴添加。持續攪拌2 小時，於該期間使溫度升高至-10°C。tic顯示約為20%轉換率。於黃色溶液内逐滴加入TBAF(1· 8毫升，1M於THF ⑩溶液，含有約5%水），此時溶液轉成紅褐色。使反應混合物達到至溫隔仗。反應混合物藉加入冰冷碳酸氫鉀水溶夜（3克於30笔升水）淬熄，混合物以乙酸乙酯（2χ4〇亳升) 脫水（硫酸鈉），。殘餘物藉管柱層析術純化 ’獲得1(13毫克，18%)，呈文獻、核發的及同時待决的專利申請案）气經由例行實驗而認知多之相當例。此等相當例意 93604 102

Claims

200810766 十、申請專利範園： L 一種製造式I之維生素D3化合物及其醫藥上可接受之醋類、鹽類及前藥之方法·· 又

•其中：各個1獨立地為烷基；该方法包含：將式VI化合物

鲁[其中Ra為羥基保護基]轉化成為式χ化合物

將談式X化合物轉化成為式丨丨化合物

93604 103 200810766

in， [其中Ra係定義如前，以及Q為含碌基團]; 藉此來製造式I化合物。 2 · —種製造式X化合物之方法··

X 其中：. 各個1獨立地為烷基; 該方法包含：將式VI化合物

[其中L為羥基保護基]轉化成為式VII化合物

式X 將該式VI Γ化合物轉化合物。化*成為式X化合物，藉此製造或2項之+ 、之方法，復包含：如申崎專利範圍第使該式VI化合物 93604 104 200810766

〇Ra VI [其中Ra為每基保護基]與氧化試劑反應來形成式VII 化合物

〇Rft VII 4·如申請專利範圍第3項之方法，復包含使該式VII化合物

^ ^OH 0Ra VII [其中Ra為經基保護基]接受重排條件來形成式VIII化合物

5如申請專利範圍第4項之方法，復包含使該式VI11化合物

0 〇Ra 與式VI I I-a之含磷試劑 93604 105 VIII 200810766 秦 Rd v 、·/vv 4 z 0 VIII-a， [其中Z為氧或不存在；γ為〇Rb、腿bRb或s(〇)nRb ;各個Rd獨立地為烷基、芳基或烷氧基；各個匕獨立地為 Η、烷基或芳基；及n為〇至2];於鹼存在下反應來形成式IX化合物

0Ra IX， [其中· Ra及Y係定義如前]。 6.如申請專利範圍第5項之方法，復包含：使該式IX化合物

IX 與有機金屬試劑反應來形成式X化合物

[其中各個R!獨立地為烷基]。 ^申請專利範圍第3項之方法，其中該氧化試啊勺入氧化硒（Se〇2)及第三丁基過氧化氫。㈢匕3 如申請專利範圍第4項之方法，其中該重挑彳 Hg(0Ac)2。重排條件以 93604 106 200810766 • 9.如申请專利範圍第5項之方法，其中該式之含 < 磷化合物為膦酸基乙酸三乙醋，及該鹼為二（三甲基矽烷基）胺化鋰（LiHMDS)。 10. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該有機金屬試劑為溴化乙基鎮（EtMgBr) 〇 11. 。如申明專利範圍第8項之方法，其中該轉化係於約i2〇 °c之反應溫度進行。響(CeCl3)。 13· %申睛專利範圍帛3項之方法，其中該丨η化合物為乙酸1 -亞乙基〜7a一甲基一八氫一茚一4一基酯： OAc 〇 14·如申請專利範圍第3項之方法，其中該式VII化合物為乙酸卜亞乙基-2-經基-7a 一甲基一八氮_節+基醋： OAc 〇 15. *申請專利範圍第4項之方法，其中該式VI n化合物為乙酉夂7a甲基-ΐ-(ΐ-甲基_3_酉同基_丙基）_3&，4,5,6， V7a-六氳-3H-茚-4-基酯：： c^0 〇Ac 。 6·如申请專利fe圍第5項之方法，其中該式ιχ化合物為 93604 107 200810766 ;(4-乙酿氣基一7a-甲其〜q 】土〜3a，4, 5, 6, 7, 7a_六氫-3H〜茚 -1-基）-己-2-烯酸乙酯： P

OAc 17·如申請專利範圍第6頊夕卜（5-乙基-5-_λ'田法，其中該式X化合物為 5 6 7 7 一“ 甲基、庚-3-烯基)-7a-甲基〜3 4 5,6,7,7&-六氫__311_節—4—醇：，4 復包含獲得該式VI化 18·如申請專利範圍第1項之方法合物。、’ 其中該式VI化合物係 19·如申請專利範圍第18項之方法，餐由下列步驟獲得：將化合物3 .

轉化成為化合物14

0Η 14 14 ；將化合物14 轉化成為式 XX化合物 93604 108 XX ; 200810766

[其中Ra為羥基保護基]; u及將式XX化合物轉化成為該< νι化人物。 20.如申請專利範圍第！9項之方法，其中將3熟成為ι 之該氧化試劑包含TEMPO、四丁基氯化銨水合物及N_ 氯丁二醯亞胺。 • 21·如申請專利範圍f 19項之方法，其中該式χχι合物肩乙酸7a-曱基-1 -（1-曱基一2 —酮基-乙基）一八氫-茚一4— 基酉旨：

丫 22·如申請專利範圍第18項之方法，其中該式VI化合物名經由下列步驟獲得：將北合物3

轉化成為式XXI化合物

ORa XXI ； 109 93604 200810766 [其中Ra為羥基保護基]; 將式XXI化合物轉化汝务、成為式XX化合物

XX [其中Ra為羥基保護基]; W及將該式XX化合物轉化成為談式VHb合物。 2\如/請專利範圍第22項之方法，其中將m轉化成為 XX之該氧化試劑包含草醯氯。 24·如申請專利範圍第22頂夕士、丄 ^ 国弟Z員之方法，其中該式XXI化合物為乙酸1 -(2-經基一 1 —甲其7甘、 L丞i f基-乙基）—7a一甲基一八氳—茚 - 4-基酷：

r

其中各個Ri獨立地為烧基； 93604 110 200810766 « L 該方法包含：將式XII化合物 RaO、、'· XU [其中Ra為經基保護基]轉化成 Ra〇、'、

XII-a化合物 Xll^a ；將該式X11 -a化合物轉化士 * 成為式XV化合物 OR, RaO、'、^S XV , [其中Rc為Η或苯曱醯基]; 將該式χν化合物轉化成為式111化合物 Q RaO、'、^S III 其中 Q為含填基團；以及使該式III化合物與式Π化合物反應

RiOH 0 II 111 93604 200810766 ♦ 藉此來製造式i化合物。 26. —種製造式XV化合物之方法 ORc [其中Rc為Η或苯甲醯基]; 該方法包含：將式X11化合物〇〉::ί RaO、〆 xii 轉化成為式XII-a化合物 0 σ

〇>：：ί •a;及 XII ，將該式ΧΙΙ-a化合物轉化成為式xv化合物，藉此製造式XV化合物。 27.如申請專利範圍第25或26項之方法，其中該式χπ 化合物轉化成為該式XII〜a化合物係於苯曱，醯氯及驗存在下進行。 28·如申請專利範圍第27項之方法，復包含：使該式XII-a化合物 112 93604 200810766 t

XII-a 與氧化劑反應來提供式X111化合物

XIII。 29.如申請專利範圍第28項之方法，復包含使該式XIII化合物

XIII，與氟化劑反應，來提供式XIV化合物

XIV。 30.如申讀專利範圍第29項之方法，復包含使該式XIV化合物

XIV 與去氧劑反應來提供式XV化合物 113 93604 XV 200810766 o 〇·

t L Ra〇、'、…P 31·如申請專利範圍第30項之方法，復包含使該式XV化合物 0 0

XV 與脫保護劑反應來提供式化合物 Ra〇v" 復包含 32·如申請專利範圍第29項之方法，使該式XIV化合物

XIV 與去氧劑反應來提供式XVa化八物’ OH XV 八va 33·如申請專利範圍第32項之方法，使該式XVa化合物復包含 93604 114 200810766 f L

Ra〇、、^-F XVa，與表異構化劑反應來提供式XV化合物 OH Ra〇、〆 XV 34.如申請專利範圍第25項之方法，復包含使該式XV化合物 RaO、。^^F XV 與氯化劑反應來提供式XVI化合物 Ci Ra〇-^F XV! 35.、如申請專利範圍第34項之方法，復包含使該式XVI化合物 CI I 與含磷劑於鹼存在下反應，來提供式III化合物 115 93604 200810766 Ra〇,

III。 t 36.如申請專利範圍第27項之方法，其中該鹼為吡啶。 37·，申請專科範圍第28項之方法，其中該氧化劑包含二氧化硒及第三丁基過氧化氫。 3 一 38.如申請專利範圍第29項之方法，其中該氟化劑為二乙基胺基硫三氟化物（DAST)。

M·，申請專利範圍第30或31項之方法，其中該去氧劑為翏（3, 5-二甲基吡唑基）氫化錯合硼酸鹽三氧化銖或丄… 鼠化鶴/nBuLi。、其中該脫保護劑為甲 40·如申請專利範圍第31項之方法，氧化納。其中w亥表異構化劑為其中該氯化劑包含三其中該含磷劑為二苯 41·如申請專利範圍第33項之方法 hv及9-第酮。 42·如申請專利範圍第34項之方法光氣及吼σ定。 43·如申請專利範圍第35項之方法基膦氧化物。 =申=利範圍第36項之方法’其中該驗為. 範圍第27項之方法，其中該式XII〜t 物為苯甲酸7_(第三丁基—二甲化C f A 1 D- ^ro Cl. Ο ,基-矽烷基虱基）~4-亞 r基一1 一％一螺[2. 5]辛-2-基甲基酯： 93604 116 200810766

46·如申請專利範圍第28項之方法，其中該式XIII化合物為苯甲酸第三丁基—二甲基_矽烷基氧基）_5-羥基 -亞甲基-1—噚—螺[2.5]辛-2-基甲基酯：

47·如申請專利範圍第29項之方法，其中該式XIV化合物為苯曱酸（第三丁基一二甲基一石夕烧基氧基）—5—氟一4一亞甲基-1-嚶-螺[2· 5]辛-2-基甲基酯： TBsa、、、

48·如申讀專利範圍第30項之方法，其中該式xv化合物為本甲S夂2-[ 5-(弟二丁基―二甲基-石夕烧基氧基）-3-氣〜亞甲基—亞環己基]—乙基酯： TBSO,1

19·如申請專利範圍第32項之方法，其中該式xva化合物為2 [5 (弟二丁基-_曱基—梦烧基氧基）—3-氟-2-亞曱基-亞環己基]-乙醇： 117 93604 200810766 OH tbsq 50·如申請專利範圍第31或33項之方法，其中該式xv化合物為2-[5-(第三丁基-二甲基一矽烷基氧基）-3一氟 - 2-亞甲基—亞環己基]—乙醇： OH TBsa 51·如申請專利範圍第34項之方法，其中該式χνι化合物為第三丁基-[3-(2-氯-亞乙基）-5-氟-4-亞甲基-環己基氧基]-二甲基—；ε夕烧： 01 tbsq 52·如申請專利範圍第35項之方法，其中該式ΙΠ化合彩為第三丁基-{3- [ 2-(二苯基-膦醯基)—亞乙基]—5一氟 -4-亞甲基一環己基氧基卜二曱基一矽烷： P(0)Ph2 tbsq 53·如申請專利範圍第i或25項之方法，其中用以形成索式1化合物之該式II化合物與該式III化合物之該伯合反應包含： 118 93604 II 200810766 f 將該式II化合物

轉化成為式XVII化合物

XVII [其中Ra為經基保護基]; 使讓式XVII化合物與式III化合物於鹼存在下反應

[其中Q為含磷基]來形成式χνιΙΙ化合物

將該式XVIII化合物轉化成為該式][化合物。 54·如申請專利範圍第1或25項之方法，其中用以製造該式I化合物之該式Π化合物與該式ΠΙ化合物之反應係於單一處理步驟進行。， 119 93604 200810766 f 55.如申請專利範圍第53項方 / Ο 91 ;方去，其中該式I化合物係 M Z1個處理步驟製造。 56. 如申請專利範圍第54項之方汰、以19個處理步驟製造。/ ’其中該式1化合物係 57. 如申請專利範第 + 基。 ,5項之方法，其中各個L為己 I化合 58.2請專利範圍第1或25項w法，其中該式 59.

種衣造式I之維生素d3化合物及其酯類、鹽類及前藥之方法：醫藥上可接受之

其中：各個Ri獨立地為烷基；該方法包含：將式II化合物^ ^ ^ ^ 、 120 936〇4 II200810766 a f

與式111化合物 Q III [其中Ra係定義如前，以及Q為含磷基團]於下反應；藉此來製造式I化合物 60·如申請專利範圍第59項之方法， 61 ·如申請專利範圍第19項之方法， 62·如申請專利範圍第61項之方法，下列步驟獲得：將化合物2 強驗存在其中5亥強驗為正丁基復獲得化合物3。其中化合物3係經由

轉化成為北合物

93604 121 200810766 二蕾以及將化合物7轉化成為化合物3。 i 63.如申請專利範圍第25項之方法，復包含獲得該式χπ 化合物。 64·如申請專利範圍第63項之方法，其中該式χπ化合物係經由下列步驟獲得：將化合物2

2 轉化成化合物4a

將化合物4a轉化成為化合物4

以及將化合物4轉化成該式化合物。 65·如申請專利範圍第64項之方法，其中該環氧化試劑包含間-氯過氧基苯曱酸。 66.—種化合物，其係乙酸卜亞乙基-2-經基— 7a-曱基-八氫-茚-4-基酯： 93604 122 200810766

OAc 67· —種化合物，其係乙酸7a-曱基-1-U-曱基-3-酮基-丙基）-33,4,5,6,7,73-六氫-311-茚_4-基酯：

OAc 68· —種化合物，其係5-(4-乙醯氧基-7a-曱基-3a，4, 5, 6, 7,7&-六氫-311-茚-1-基）-己-2-烯酸乙酯： OAc 69· —種化合物，其係苯甲酸7-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）-5-氟-4-亞甲基-1-噚-螺[2. 5]辛-2-基曱基酯：

TBSO 70· —種化合物，其係苯甲酸2-[5-（第三丁基-二曱基-矽烷基氧基）-3-氟-2-亞曱基-亞環己基]-乙基酯：

71.—種化合物，其係乙酸1一（2-羥基—1一甲基-乙基）-7a-曱基-八氫-茚-4-基醋： 123 93604 200810766

OAc r 72· —種化合物，其係4—(第三丁基一二曱基-矽烷基氧基） -2-[ 2-(第三丁基-二甲基—矽烷基氧基）-亞乙基]—丨—亞甲基-環己烷： 0TBS

’其中該1之所有項之方法，復包含 7中之任一者。 73.如申請專利範圍第1或25項之方法合成係以19傭步驟進行。 4·如申請專利範圍第1至65項中任一獲得化合物II至XXI或化合物2至

93604 124 200810766 * ; 七、指定代表圖：無 - (一)本案指定代表圖為：第（）圖。 (二)本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

4 93604