WO2000064870A1

WO2000064870A1 - Derives de vitamine d methylee-3

Info

Publication number: WO2000064870A1
Application number: PCT/JP2000/002620
Authority: WO
Inventors: Hiroaki Takayama; Toshie Fujishima
Original assignee: Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1999-04-23
Filing date: 2000-04-21
Publication date: 2000-11-02
Also published as: AU3841900A; EP1174424A1; EP1174424A4; KR20010102330A

Description

明細書

3—メチルビ夕ミン D誘導体技術分野

本発明は、新規なビタミン D誘導体、より詳細には、 3位にメチル基を有するビタミン D誘導体に関する。

背景技術

1 α , 2 5—ジヒドロキシビタミン D₃をはじめとする活性型ビタミン D₃は力ルシゥム代謝調節作用の他、腫瘍細胞の増殖抑制作用や分化誘導作用、免疫調節作用など多くの生理活性を有することが知られている。しかしながら、活性型ビ夕ミン D₃のなかには、長期かつ連続的な投与により、高カルシウム血症を起こす可能性のある化物が存在し、このような化合物は抗腫瘍剤、抗リウマチ剤等の使用には適さない。したがって、これらビタミン D類の作用の分離を目的として数多くのビタミン D誘導体が合成が研究されている。

例えば、活性型ビタミン D₃の A環に置換基を導入すると取り得る配座に制限が加えられ、特徴ある活性を生じさせる場合があり、例えば、 2位又は 4位にメチル基を有する 1 α , 2 5—ジヒドロキシビタミン D₃については K . ormo他、 Bioor g . Med . Chem . Let t . , 1998 , 8 , 151 ; T . Fujishima他、 ibid . , 1998 , 8 , 2145 ;並びに日本薬学会第 1 1 8年会講演要旨集 2， p . 171 .に記載されている。し力しながら、 3位にメチル基を有するビタミシ0₃誘導体についてはこれまでに報告されていない。発明の開示

本発明は、 3位にメチル基を有する新規なビタミン D₃誘導体を合成し、提供することを目的とするものである。本発明はまた、合成した 3位にメチル基を有するビ夕ミ >D₃誘導体の生物活性を評価することを目的とするものである。本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、 3—メチルー 3—ブテン— 1一オールを出発原料とし、シャープレス（Sharuless) 不斉ジオール化反応を用いて 3位水酸基を立体特異的に導入して得られた A環部前駆体を、別途合成した CD環部分化合物とパラジウム触媒を用いてカツプリングして、所望のビタミン D誘導体を合成することに成功し、本発明を提供するに至った即ち、本発明によれば、一般式（I) ：

(式中、 Xは— CH₂―、一〇一または— S—を示し、 R¹は 1〜3個の水酸基もしくは保護された水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 15の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を示す）

で表されるビタミン D誘導体が提供される。

—般式（I) において、 Xは好ましくは一 CH₂—である。

—般式（I) において、 R¹は好ましくは 1個の水酸基を有する炭素数 1〜1 5の飽和の脂肪族炭化水素基であり、特に好ましくは 3—ヒドロキシ— 3—メチルブチル基である。

本発明の特に好ましレ匕合物は、 3—メチル— 1 ]3， 30—ジヒドロキシビ夕ミン D -、 3—メチル— 1 α, 3 /3—ジヒドロキシビタミン D₃、 3—メチルー 1 , 3 a—ジヒドロキシビタミン D₃、または 3—メチル一 1 /3， 3 a—ジヒドロキシビタミン D₃である。

さらに本発明によれば、一般式（I I) ：

(式中、 R²および R³はそれぞれ独立に、水素原子または水酸基の保護基を示す )

で表される化合物が提供される。一般式（I I) で表される化合物は本発明の一般式（I) で表される化合物を合成するのに有用な中間体化合物である。

さらに本発明によれば、上記一般式（I) で表されるビタミン D誘導体を有効成分として含む医薬組成物（例えば、カルシウム代謝異常を伴う疾患の治療剤、抗腫瘍剤または免疫調節剤）が提供される。発明を実施するための好ましい形態

以下に、本発明の一般式（I) で表されるビタミン D誘導体およびそれを含む医薬組成物の実施態様および実施方法についてより詳細に説明する。

—般式（I) において、 Xは— CH₂—、一〇一または一 S—を示し、 R¹は 1

〜 3個の水酸基もしくは保護された水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 1

5の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を示す。

本明細書において、飽和の脂肪族炭化水素基とは、炭素数 1〜 15の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示し、炭素数は好ましくは 1〜1 0であり、例えばメ. チル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 n—ブチル基、 s—プチル基、 i一ブチル基、 t一ブチル基のほか、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル基、デカニル基等が挙げられ、好ましくは 3—メチルブチル基、 3—ェチルペンチル基、 4—メチルペンチル基、 3— (n—プロピル）へキシル基、 4一ェチルへキシル基、 5—メチルへキシル基、 6—メチルへプチル基、 5—ェチルヘプチル基、 4一（n—プロピル）ヘプチル基などが挙げられ、さらに好ましくは 3—メチルブチル基、 3—ェチルペンチル基、 4ーメチルぺンチル基などが挙げられる。

本明細書において、不飽和の脂肪族炭化水素基とは、炭素数 2〜1 5の直鎖または分岐鎖のアルケニル基またはアルキニル基を示し、例えば、 2—プロぺニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 2—ペンテニル基、 3—ペンテニル基、 4一ペンテニル基、 2—へキセニル基、 3—へキセニル基、 4一へキセニル基、 5—へキセニル基、 2—ヘプテニル基、 3—ヘプテニル基、 4一ヘプテニル基、 5—ヘプテニル基、 6—ヘプテニル基、 2—プロピニル基、 2—ブチニル基、 3 —ブチニル基、 2—ペンチニル基、 3—ペンチニル基、 4一ペンチニル基、 2— へキシニル基、 3—へキシニル基、 4一へキシニル基、 5—へキシニル基、 2— ヘプチニル基、 3—へプチニル基、 4一へプチニル基、 5—へブチニル基、 6— へプチニル基等が挙げられ、任意の水素原子が 1以上の前述したアルキル基で置換されていてもよく、二重結合に関してはシスまたはトランス何れでもよい。好ましくは、 4一メチル—2—ペンチニル基、 4ーェチルー 2—へキシニル基、 4 ーメチルー 2—ペンテニル基、 4ーェチル— 2—へキセニル基などが挙げられるまた水酸基で置換されていてもよい飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基とは、前記の飽和または不飽和の炭ィヒ水素基の任意の水素原子が 1以上の水酸基で置換されていてもよい基を意味し、置換している水酸基の数は、 0、 1、 2または 3であり、好ましくは 1または 2であり、さらに好ましくは 1である。

水酸基で置換されている飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基の具体例としては、 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル基、 3—ヒドロキシー 2—メチルプロピル基、 2、 3—ジヒドロキシ— 2—メチルプロピル基、 2—ェチル—2—ヒド. ロキシブチル基、 2—ェチルー 3—ヒドロキシブチル基、 2—ェチル—2、 3 - ジヒドロキシブチル基、 2—ヒドロキシー 2— （n—プロピル）ペンチル基、 3 —ヒドロキシ— 2— ( n—プロピル）ペンチル基、 2、 3—ジヒドロキシ— 2— ( n—プロピル）ペンチル基、 2—ヒドロキシ— 3—メチルブチル基、 3—ヒド口キシー 3—メチルブチル基、 4ーヒドロキシ— 3—メチルブチル基、 2、 3— ジヒドロキシー 3—メチルブチル基、 2、 4ージヒドロキシ— 3—メテルブチル基、 3、 4—ジヒドロキシ一.3—メチルブチル基、 3—ェチル—2—ヒドロキシペンチル基、 3—ェチルー 3—ヒドロキシペンチル基、 3—ェチル—4—ヒドロキシペンチル基、 3—ェチル—2、 3—ジヒドロキシペンチル基、 3—ェチル— 2、 4—ジヒドロキシペンチル基、 3—ェチルー 3、 4—ジヒドロキシペンチル基、 2—ヒドロキシ— 3— （n—プロピル）へキシル基、 3—ヒドロキシー 3— ( n—プロピル）へキシル基、 4—ヒドロキシー 3— ( n—プロピル）へキシル基、 2、 3—ジヒドロキシ— 3— （n—プロピル）へキシル基、 2、 4一ジヒド口キシ— 3— （n—プロピル）へキシル基、 3、 4—ジヒドロキシー 3— （n— プロピル）へキシル基、 3—ヒドロキシー 4ーメチルペンチル基、 4—ヒドロキシ— 4ーメチルペンチル基、 5—ヒドロキシー 4—メチルペンチル基、 3、 4一ジヒドロキシー 4—メチルペンチル基、 3、 5—ジヒドロキシ— 4—メチルペンチル基、 4、 5—ジヒドロキシ— 4ーメチルペンチル基、 4—ェチル—3—ヒド口キシへキシル基、 4ーェチルー 4ーヒドロキシへキシル基、 4—ェチル—5— ヒドロキシへキシル基、 4ーェチルー 3、 4ージヒドロキシへキシル基、 4ーェチル— 3、 5—ジヒドロキシへキシル基、 4—ェチルー 4、 5—ジヒドロキシへキシル基、 3—ヒドロキシー 4— ( n—プロピル）ヘプチル基、 4—ヒドロキシ - 4 - (n—プロピル）ヘプチル基、 5—ヒドロキシー 4— (n—プロピル）へプチル基、 3、 4ージヒドロキシー 4一（n—プロピル）ヘプチル基、 3、 5— ジヒドロキシ一 4— ( n—プロピル）ヘプチル基、 4、 5—ジヒドロキシ— 4— ( n—プロピル）ヘプチル基、 4ーヒドロキシ— 5—メチルへキシル基、 5—ヒドロキシー 5—メチルへキシル基、 6—ヒドロキシー 5—メチルへキシル基、 4 、 5—ジヒドロキシー 5—メチルへキシル基、 4、 6—ジヒドロキシ— 5—メチルへキシル基、 5、 6—ジヒドロキシ— 5—メチルへキシル基、 5—ェチルー 4 ーヒドロキシへプチル基、 5—ェチル— 5—ヒドロキシヘプチル基、 5—ェチル一 6—ヒドロキシヘプチル基、 5—ェチルー 4、 5—ジヒドロキシヘプチル基、 5—ェチル—4、 6—ジヒドロキシヘプチル基、 5—ェチルー 5、 6—ジヒドロキシヘプチル基、 4ーヒドロキシ— 5— （n—プロピル）ォクチル基、 5—ヒド口キシ— 5— （n—プロピル）ォクチル基、 6—ヒドロキシー 5— （ΙΊ一プロピル）ォクチル基、 4、 5—ジヒドロキシー 5— （n—プロピル）ォクチル基、 4 、 6—ジヒドロキシー 5— ( n—プロピル）ォクチル基、 5、 6—ジヒドロキシ一 5— ( n—プロピル）ォクチル基、 5—ヒドロキシー 6—メチルヘプチル基、 6—ヒドロキシ— 6—メチルヘプチル基、 7—ヒドロキシ— 6—メチルヘプチル基、 5、 6—ジヒドロキシー 6—メチルヘプチル基、 5、 7—ジヒドロキシ— 6 一メチルヘプチル基、 6、 7—ジヒドロキシー 6—メチルヘプチル基、 6—ェチルー 5—ヒドロキシォクチル基、 6—ェチル—6—ヒドロキシォクチル基、 6— ェチルー 7—ヒドロキシォクチル基、 6—ェチルー 5、 6—ヒドロキシォクチル基、 6—ェチルー 5、 7—ヒドロキシォクチル基、 6—ェチルー 6、 7—ヒドロキシォクチル基、 5—ヒドロキシー 6— （n—プロピル）ノニル基、 6—ヒドロキシー 6— （n—プロピル）ノニル基、 7—ヒドロキシー 6— （n—プロピル）ノニル基、 5、 6—ジヒドロキシ一 6— （n—プロピル）ノニル基、 5、 7—ジヒドロキシ一 6— （n—プロピル）ノニル基、 6、 7—ジヒドロキシー 6— ( n 一プロピル）ノニル基等の飽和脂肪族炭化水素基のもの、また 4ーヒドロキシー 4—メチルー 2—ペンテニル基、 5—ヒドロキシ— 4—メチルー 2—ペンテニル基、 4、 5—ジヒドロキシー 4ーメチルー 2—ペンテニル基、 4—ェチルー 4一ヒドロキシ— 2一へキセニル基、 4—ェチル— 5—ヒドロキシー 2—へキセニル基、 4一ェチル—4、 5—ジヒドロキシー 2—へキセニル基、 4—ヒドロキシー 4一（n—プロピル）一 2—ヘプテニル基、 5—ヒドロキシー 4一（n—プロピル）一 2—ヘプテニル基、 4、 5—ジヒドロキシ— 4一（n—プロピル）一 2— ヘプテニル基、 5—ヒドロキシー 5—メチル— 3—へキセニル基、 6—ヒドロキシ— 5—メチルー 3—へキセニル基、 5、 6—ジヒドロキシー 5—メチル—3— へキセニル基、 5—ェチルー 5—ヒドロキシ— 3—ヘプテニル基、 5—ェチルー 6—ヒドロキシー 3—ヘプテニル基、 5—ェチルー 5、 6—ジヒドロキシー 3— ヘプテニル基、 5—ヒドロキシ— 5— (n—プロピル） —3—ォクテニル基、 6 —ヒドロキシ— 5— （n—プロピル）一 3—ォクテニル基、 5、 6—ジヒドロキシー 5— ( n—プロピル） —3—ォクテニル基、 4—ヒドロキシ— 5—メチルー 2—へキセニル基、 5—ヒドロキシー 5—メチルー 2—へキセニル基、 6—ヒド口キシ— 5—メチル— 2—へキセニル基、 4、 5—ジヒドロキシ— 5—メチルー 2—へキセニル基、 4、 6—ジヒドロキシー 5—メチル— 2—へキセニル基、 5 、 6—ジヒドロキシ— 5—メチル— 2—へキセニル基、 5—ェチルー 4ーヒドロキシ— 2—ヘプテニル基、 5—ェチルー 5—ヒドロキシー 2—ヘプテニル基、 5 一ェチル— 6—ヒドロキシー 2—ヘプテニル基、 5—ェチル—4、 5—ジヒドロキシ— 2—ヘプテニル基、 5—ェチルー 4、 6—ジヒドロキシー 2—ヘプテニル基、 5—ェチル— 5、 6—ジヒドロキシ一 2—ヘプテニル基、 4ーヒドロキシ— 5— （n—プロピル）一 2—ォクテニル基、 5—ヒドロキシ _ 5— （n—プロピル） _ 2—ォクテニル基、 6—ヒドロキシ一 5— （n—プロピル）一 2—ォクテニル基、 4、 5—ジヒドロキシ— 5— ( n—プロピル）一 2—ォクテニル基、 4 、 6—ジヒドロキシ一 5— ( n—プロピル）一 2—ォクテニル基、 5、 6—ジヒドロキシ一 5— ( n—プロピル） _ 2—ォクテニル基、 6—ヒドロキシ— 6—メチル— 4一ヘプテニル基、 7—ヒドロキシー 6—メチルー 4—ヘプテニル基、 6 、 7—ジヒドロキシ— 6—メチル—4一ヘプテニル基、 6—ェチル— 6—ヒドロキシ— 4—ォクテニル基、 6—ェチル—7—ヒドロキシー4ーォクテニル基、 6 —ェチル— 6、 7—ジヒドロキシ— 4ーォクテニル基、 6—ヒドロキシ— 6— ( n—プロピル） —4—ノネニル基、 7—ヒドロキシー 6— ( n—プロピル） —4 —ノネニル基、 6、 7—ジヒドロキシー 6— （n—プロピル） —4—ノネニル基、 5—ヒドロキシ— 6—メチルー 3—ヘプテニル基、 6—ヒドロキシ— 6—メチルー 3—ヘプテニル基、 7—ヒドロキシ— 6 _メチル— 3—ヘプテニル基、 5、 6—ジヒドロキシ— 6—メチル— 3—ヘプテニル基、 5、 7—ジヒドロキシ— 6 —メチル— 3—ヘプテニル基、 6、 7—ジヒドロキシ— 6—メチル _ 3—へプテニル基、 6—ェチル— 5—ヒドロキシー 3—ォクテニル基、 6—ェチル—6—ヒドロキシ— 3—ォクテニル基、 6—ェチル— 7—ヒドロキシー 3—ォクテニル基、 6—ェチル— 5、 6—ジヒドロキシ一 3—ォクテニル基、 6—ェチルー 5、 7 ージヒドロキシ一 3—ォクテニル基、 6—ェチル—6、 7—ジヒドロキシ一 3— ォクテニル基、 5—ヒドロキシ— 6— ( n—プロピル）一 3—ノネニル基、 6— ヒドロキシ一 6— ( n—プロピル）一 3—ノネニル基、 7—ヒドロキシ一 6— ( n—プロピル）一 3—ノネニル基、 5、 6—ジヒドロキシ一 6— ( n—プロピル ) 一 3—ノネニル基、 5、 7—ジヒドロキシ一 6— ( n—プロピル）一 3—ノネニル基、 6、 7—ジヒドロキシ— 6— （n—プロピル）一 3 _ノネニル基、 5— ヒドロキシ— 6—メチルー 2—ヘプテニル基、 6—ヒドロキシ— 6 —メチルー 2 —ヘプテニル基、 7 —ヒドロキシ— 6 —メチル— 2—ヘプテニル基、 5、 6—ジヒドロキシ— 6—メチルー 2 —ヘプテニル基、 5、 7—ジヒドロキシー 6 —メチルー 2 —ヘプテニル基、 6、 7 —ジヒドロキシ— 6 —メチル— 2 —ヘプテニル基、 6 —ェチル— 5 —ヒドロキシ— 2 —ォクテニル基、 6 —ェチル _ 6 —ヒドロキシ— 2—ォクテニル基、 6 —ェチル— 7—ヒドロキシ— 2—ォクテニル基、 6— ェチル— 5、 6 —ジヒドロキシ— 2 —ォクテニル基、 6 _ェチル— 5、 7—ジヒドロキシー 2—ォクテニル基、 6—ェチル—6、 7 —ジヒドロキシー 2 —ォクテニル基、 5—ヒドロキシー 6— ( n—プロピル） —2—ノネニル基、 6—ヒドロキシー 6 — （n—プロピル） _ 2 —ノネニル基、 7—ヒドロキシ— 6— ( n—プ口ピル）一 2—ノネニル基、 5、 6—ジヒドロキシ— 6— ( n—プロピル）一 2 —ノネニル基、 5、 7—ジヒドロキシ一 6— （n—プロピル）一 2—ノネニル基、 6、 7—ジヒドロキシー 6— ( n—プロピル） —2 —ノネニル基、 4ーヒドロキシ _ 4ーメチル— 2—ペンチニル基、 5 —ヒドロキシー 4—メチル— 2—ペンチニル基、 4、 5—ジヒドロキシー 4—メチルー 2 —ペンチニル基、 4—ェチル _ 4ーヒドロキシ— 2—へキシニル基、 4—ェチル— 5 —ヒドロキシ— 2—へキシニル基、 4—ェチルー 4、 5 —ジヒドロキシー 2—へキシニル基、 4ーヒドロキシ—4— ( n—プロピル） —2—ヘプチニル基、 5—ヒドロキシ— 4— ( n— プロピル）一 2—ヘプチニル基、 4、 5—ジヒドロキシ _ 4一（n—プロピル） —2—ヘプチニル基、 5—ヒドロキシー 5—メチル _ 3—へキシニル基、 6—ヒドロキシー 5—メチルー 3—へキシニル基、 5、 6—ジヒドロキシ— 5—メチル _ 3—へキシニル基、 5—ェチルー 5—ヒドロキシ— 3—ヘプチニル基、 5—ェチルー 6—ヒドロキシー 3—ヘプチニル基、 5—ェチル— 5、 6—ジヒドロキシ — 3—へプチニル基、 5—ヒドロキシー 5— （n—プロピル）一 3—ォクチニル基、 6—ヒドロキシ一 5— （n—プロピル） —3—ォクチ二ル基、 5、 6—ジヒドロキシー 5— ( n—プロピル）一 3—ォクチ二ル基、 4—ヒドロキシ— 5—メチル _ 2—へキシニル基、 5 —ヒドロキシ— 5—メチル _ 2 —へキシニル基、 6 —ヒドロキシ一 5 —メチル— 2—へキシニル基、 4、 5—ジヒドロキシ一 5—メチルー 2—へキシニル基、 4、 6—ジヒドロキシ— 5 —メチル— 2—へキシニル基、 5、 6—ジヒドロキシ— 5—メチル— 2—へキシニル基、 5—ェチルー 4— ヒドロキシ— 2一へプチニル基、 5—ェチルー 5—ヒドロキシ— 2—ヘプチニル基、 5 —ェチル— 6 —ヒドロキシー 2 _ヘプチニル基、 5 —ェチル—4、 5—ジヒドロキシ— 2 —ヘプチニル基、 5—ェチル—4、 6—ジヒドロキシ _ 2 —ヘプチニル基、 5 —ェチル— 5、 6—ジヒドロキシ— 2—ヘプチニル基、 4—ヒドロキシー 5 — （n—プロピル） —2—ォクチニル基、 5—ヒドロキシー 5 — ( n - プロピル） —2—ォクチ二ル基、 6—ヒドロキシ— 5— ( n—プロピル）一 2— ォクチ二ル基、 4、 5—ジヒドロキシ _ 5— （n—プロピル）一 2—ォクチニル基、 4、 6—ジヒドロキシ— 5— ( n—プロピル）一 2—ォクチ二ル基、 5、 6 ージヒドロキシ一 5— ( n—プロピル） — 2—ォクチ二ル基、 6—ヒドロキシ— 6—メチル—4—ヘプチニル基、 7—ヒドロキシ— 6—メチル—4一へプチニル基、 6、 7—ジヒドロキシ— 6—メチルー 4—ヘプチニル基、 6—ェチルー 6— ヒドロキシ— 4—ォクチ二ル基、 6—ェチルー 7—ヒドロキシ— 4—ォクチニル基、 6—ェチル—6、 7—ジヒドロキシー 4—ォクチ二ル基、 6—ヒドロキシ— 6 - ( n—プロピル） —4ーノニニル基、 7—ヒドロキシ—6 _ ( n—プロピル ) —4—ノニニル基、 6、 7—ジヒドロキシ一 6— ( n—プロピル）一 4—ノニニル基、 5—ヒドロキシ— 6—メチルー 3—へプチニル基、 6—ヒドロキシー 6 —メチル— 3—ヘプチニル基、 7—ヒドロキシ— 6 _メチル— 3—へプチニル基、 5、 6—ジヒドロキシー 6—メチル— 3—へプチニル基、 5、 7—ジヒドロキシ— 6 _メチル— 3—ヘプチニル基、 6、 7—ジヒドロキシ— 6—メチル— 3— ヘプチニル基、 6—ェチル— 5—ヒドロキシ—3—ォクチ二ル基、 6—ェチルー 6—ヒドロキシ— 3—ォクチニル基、 6—ェチル— 7—ヒドロキシー 3—ォクチニル基、 6—ェチルー 5、 6—ジヒドロキシー 3—ォクチ二ル基、 6—ェチル— 5、 7—ジヒドロキシ— 3—ォクチニル基、 6—ェチルー 6、 7—ジヒドロキシ —3—ォクチ二ル基、 5—ヒドロキシ— 6— ( n—プロピル） — 3—ノニニル基、 6—ヒドロキシ一 6— ( n—プロピル）一 3—ノニニル基、 7—ヒドロキシ— 6 - ( n—プロピル） —3—ノニニル基、 5、 6—ジヒドロキシー 6 _ ( n—プ口ピル） — 3—ノニニル基、 5、 7—ジヒドロキシ— 6— （n—プロピル）一 3 —ノニニル基、 6、 7—ジヒドロキシ一 6— ( n—プロピル）一 3—ノニニル基、 5—ヒドロキシ一 6 —メチルー 2—ヘプチニル基、 6—ヒドロキシ— 6—メチルー 2—へプチニル基、 7 —ヒドロキシ— 6 —メチル— 2—へプチニル基、 5、 6—ジヒドロキシ一 6 —メチル _ 2—ヘプチニル基、 5、 7—ジヒドロキシ— 6 —メチル— 2 —ヘプチニル基、 6、 7—ジヒドロキシ一 6 —メチルー 2—へプチニル基、 6 —ェチル— 5—ヒドロキシ一 2—ォクチニル基、 6—ェチル—6—ヒドロキシー 2—ォクチニル基、 6—ェチル— 7—ヒドロキシー 2ーォクチニル基、 6 —ェチル— 5、 6 —ジヒドロキシ— 2—ォクチニル基、 6 —ェチル _ 5、 7 ージヒドロキシ— 2—ォクチ二ル基、 6—ェチル— 6、 7—ジヒドロキシ一 2— ォクチ二ル基、 5—ヒドロキシ— 6— ( n—プロピル）一 2—ノニニル基、 6— ヒドロキシー 6 _ ( n—プロピル）一 2—ノニニル基、 7—ヒドロキシ一 6— ( n—プロピル） —2—ノニニル基、 5、 6—ジヒドロキシー 6— ( n—プロピル ) —2—ノニニル基、 5、 7—ジヒドロキシー 6— ( n—プロピル）一 2—ノニニル基、 6、 7—ジヒドロキシ— 6— ( n—プロピル）一 2—ノニニル基等が挙げられ、好ましくは 3—ヒドロキシ— 3—メチルブチル基、 4ーヒドロキシ— 3 一メチルブチル基、 3、 4ージヒドロキシ— 3—メチルブチル基、 3—ェチル— 3—ヒドロキシペンチル基、 3 _ェチル— 4—ヒドロキシペンチル基、 3—ェチル— 3、 4ージヒドロキシペンチル基、 4ーヒドロキシ— 4ーメチルペンチル基、 5—ヒドロキシ— 4ーメチルペンチル基、 4、 5—ジヒドロキシー 4—メチルペンチル基、 4—ェチル— 4ーヒドロキシへキシル基、 4ーェチルー 5—ヒドロキシへキシル基、 4—ェチル _ 4、 5—ジヒドロキシへキシル基、 4ーヒドロキシ— 4—メチルー 2一ペンテニル基、 5—ヒドロキシ— 4ーメチル— 2 一ペンテニル基、 4、 5—ジヒドロキシ— 4—メチルー 2—ペンテニル基、 4—ェチル— 4ーヒドロキシ一 2—へキセニル基、 4ーェチルー 5 —ヒドロキシ— 2—へキセニル基、 4一ェチル—4、 5—ジヒドロキシー 2 —へキセニル基、 4ーヒドロキシ— 4—メチル— 2 —ペンチニル基、 5—ヒドロキシ— 4—メチルー 2—ペンチニル基、 4、 5—ジヒドロキシー 4ーメチルー 2—ペンチニル基、 4—ェチルー 4—ヒドロキシ— 2—へキシニル基、 4—ェチルー 5 —ヒドロキシ— 2—へキシニル基、 4一ェチル—4、 5—ジヒドロキシー 2—へキシニル基等が挙げられる一般式（ I ) および（I I ) における水酸基の保護基としては、ァシル基、置換シリル基、置換アルキル基などが挙げられ、好ましくはァシル基、置換シリル基である。

ァシル基とは、置換されたカルボ二ル基を意味し、ここでいうカルボニル基の置換基とは、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよい低級アルキルォキシ基、置換基を有していてもよいァリールォキシ基、置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基等を意味する。ァシル基は、好ましくはホルミル基、低級アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいフエニルカルボニル基、低級アルキルォキシカルボニル基、置換基を有していてもよいフエニルアルキルォキシカルボニル基などを示し、さらに好ましくはホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、ピバロイル基、ベンゾィル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 t 一ブトキシカルポニル基、ベンジルォキシカルボ二ル基等を示す。

置換シリル'基とは、 1以上の置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいァリール基などで置換されたシリル基を意味し、好ましくは 3置換されたシリル基を示す。置換シリル基の好ましい例としては、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、 t—ブチルジフエニルシリル基、 t—プチルジメチルシリル基などが挙げられる。

置換アルキル基とは 1以上の置換基で置換されているアルキル基を示し、ここで置換基の好ましい例としては、置換基を有していてもよいアルキルォキシ基や置換基を有していてもよいァリール基が挙げられ、特に置換基を有していてもよいアルキルォキシ基が挙げられる。アルキルォキシ基などの置換基を有していてもよいアルキルォキシ基で置換された置換アルキル基としては、例えばメトキシメチル基、 2—メトキシェトキシメチル基の他にテトラヒドロピラン一 2ーィル基など力 S挙げられる。また置換基の例としては、ハロゲン原子、シァノ基、ニト口基、アミノ基、水酸基、アルキル基、アルキルォキシ基、ァシルォキシ基、スルホニル基等が挙げられる。

本発明の一般式（I) の化合物において、 1位及び 3位の水酸基およびメチル基の立体配置はひ、 3の何れの化合物も本発明に含まれる。さらに一般式（I) 中の R¹が水酸基で置換されていてもよい不飽和の脂肪族炭化水素基を示す場合であって、二重結合を含む場合、それにより生じるシス、トランスの幾何異性体もまた全て本発明の範囲内に含まれ、その他、考えられる光学異性体、幾何異性体も全て本発明の範囲に含まれる。

本発明の一般式（I) の化合物のうち、最も好ましい具体的化合物としては、 3_メチル一 1 ]3， 3 ]3—ジヒドロキシビタミン D₃、 3—メチル _ 1 α， 3 /3 —ジヒドロキシビタミン D₃、 3—メチル _ 1 α， 3 α—ジヒドロキシビタミン D₃、並びに 3—メチル— 1 3， 3 α—ジヒドロキシビタミン D₃が挙げられる。本発明の一般式（I) の化合物の合成法は何ら限定されないが、例えば、下記の実施例に示すように、ビ夕ミン D誘導体の A環部分と C D環部分とを別途に合成または入手し、それらをカップリングさせる方法を挙げることができる。

本発明の一般式（I) の化合物を合成するのに有用な A環部分化合物である一般式（I I )の化合物もまた新規化合物であり、本発明の一側面を形成する。

(式中、 R²および R³はそれぞれ独立に、水素原子または水酸基の保護基を示す

)

以下、一般式（I I) の化合物の合成法について説明する。

先ず、出発物質として 3—メチル— 3—ブテン一 1—オールを使用し、その水酸基を保護基（p—メトキシフエ二ル基など）とした後、 Sharpless不斉ジォール化反応により 3位と 4位に水酸基を導入する。この際、試薬として、 AD— m i X αまたは ]3の何れ力、（組成は K.B.Sharpless他、 iLILj:. ,57, 2768(1 992)に記載； AD— m i xひはキラルリガンド（DHQ) ₂PHAL (ヒドロキニン 1, 4—フタラジンジィルジェ一テル）を含有し、 AD— m i x/3はキラルリガンド（DHQD) ₂PHAL (ヒドロキニジン 1, 4—フタラジンジィルジエーテル）を含有する。なお、この試薬は Sharpless不斉ジヒドロキシル化のための公知の試薬であり、 A 1 d r i c h社等から市販されている）を使用することで、水酸基を立体特異的に導入することができる。さらに、末端の水酸基をトシル化した後、リチウムァセチリドと反応させて 4位に 3重結合を導入する。さらに、 3位の水酸基を保護した後、 1位の水酸基の保護基を除去する。次いで、この 1位の水酸基を酸化してアルデヒドにした後、ビニルマグネシウムブロミドと反応させて、末端に二重結合と水酸基を導入する。水酸基を適宜保護することで、 3位にメチル基を有する所望の A環化合物を得ることができる。

一方、ビタミン D誘導体の CD環部分の化合物は公知である。あるいは、公知の C D環化合物から出発して側鎖を適宜修飾して所望の C D環化合物を得ることができる。あるいはまた、側鎖として—X— R¹基（式中、 Xは一 CH₂—、 -0 —または一 S_を示し、 R¹は 1〜3個の水酸基もしくは保護された水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 15の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を示す）を有する CD環化合物は、対応する側鎖を有する公知のビタミン D誘導体から得ることもできる。

このような公知のビタミン D誘導体としては、例えば、特開昭 61 - 2675 50、特開平 6— 72994、特開平 6— 256300、特表平 4— 50366 9、特表平 4— 504573、特開平 10— 182597号、国際公開 WO 94 Z14766、国際公開 W095/27697などに記載のビタミン D誘導体を挙げることができる。即ち、このようなビタミン D誘導体の水酸基を保護基で保護した後、オゾンノリシス（オゾン分解）し、次いで、 NaBH₄還元することにより 8位に水酸基を有するアルコール化合物を得ることができる。これを適当な酸化剤で酸化することにより 8位にォキソ基を有するケトン化合物を得、さらに 8位のォキソ基をプロモメチレン基に変換することにより所望の側鎖を有する C D環化合物を得ることができる。

A環化合物と CD環化合物のカツプリング反応は、公知の常法により行うことができる。即ち、各々上記方法で得られる A環部分との結合点にブロモエチレン基を有する CD環化合物と、片方の末端に三重結合を有し他方の末端に二重結合を有する A環化合物とを、パラジウム触媒（例えば、 Pd₂ (db a) ₃および卜リフエニルフォスフィン（PPh₃とも略される））と一緒に、好適な溶媒中で反応させることでカップリングさせることができる。カップリング反応後、薄層クロマトグラフィーなどの常法により生成物を精製し、さらに水酸基の保護基を除去することで、目的とする 3位にメチル基を有するビ夕ミン D誘導体を得ることができる。

本発明の化合物は、製薬上許容しうる担体、賦型剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、香料、着色剤等とともに、適当な剤型に製剤化して用いるのが好ましく、そのような剤型としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、経皮吸収剤、坐剤等が挙げられる。

本発明の化合物の投与経路は特に限定されず、経口投与でも非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経皮投与など）でもよい。

本発明の化合物の投与量は、対象疾患、患者の状態、体型、体質、年齢、性別、また投与経路、剤型等により適宜選択することができるが、一般に投与量の下限として、成人 1日当たり 0. 0 0 l At g〜0. 1 X gの範囲、好ましくは 0. 0 1 II g前後で、投与量の上限としては成人 1日当たり 1 0 0 M g〜 1 0 0 0 0 gの範囲、好ましくは 2 0 0 g〜1 0 0 0 /i gの範囲内で選択でき、 1日 1 〜 3回に分けて投与することができる。

なお、本出願が主張する優先権の基礎となる出願である特願平 11— 1 165 79号の開示は全て引用により本明細書の中に取り込まれる。実施例

以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明する力本発明は実施例によつて限定されることはない。

実施例 1 ： 313位に水酸基を有するビタミン D誘導体の合成用の A環化合物の合座

実施例 1で行った反応スキームを下記に示す。

3a

pyridine

4a

5a

TBSOTf

,6-Lutidine

CH₂CI₂

6a

7a

( 1) 化合物 2の合成

3—メチルー 3—ブテン— 1一才一ル（化合物 1) (2. 0 0 g、 2 3. 2m mo 1 ) 、 p—メトキシフエノール（8. 6 5 g、 6 9. 6mmo l) 、トリフェニルフホスフィン（7, 9 1 g、 3 0. 2mmo 1 ) のテトラヒドロフラン（

5 0m l ) 溶液を室温で撹拌しながら、ジェチルァゾジカルボン酸（40 %トルェン溶液 1 3m l。 3 0. 2 mm 0 1 ) を加えた。反応液を 1時間加熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9) に付して無色油状の化合物 2 (4. 4

6 g、 quantitative yield) を分離した。

^XH NMR(400 MHz, CDC1₃ ) δ 1.80 ( 3H , s ) , 2.48(2H, t, J =7.0 Hz ) , 3. 77(3H,s) , 4.03(2H,t, J=6.7Hz) , 4.79(lH,m) , 4.84(lH,m) , 6.84(4 H,m) ;

¹³C NMR(100MHz, CDC1₃) δ 22.8(q) , 37.3(t) , 55.7(q) , 67.2(t) , 111.9(t) , 114.6(d) , 115.6(d) , 142.3(s) , 153. l(s) , 153.8(s) ; MS 192[M-H₂0] ⁺ , 124[CH₃OC₆H₄OH] ⁺

HR S calcd.for[C₁₂H₁₆0₂] 192:1151, found 192.1156;

FTIR( neat) 3074, 2937 ,2912, 2833, 1651, 1508, 1469 , 1442, 1386 , 128 8, 1230 , 1180 , 1107,1043,891,825,738 cm"¹.

( 2 ) 化合物 3 aの合成

AD— m i x (A 1 d r i c h社製、 1 4 g) の t—ブ夕ノール溶液（3 5 m l ) と水（3 5m l ) の混合物を 0 °Cに冷却した。この懸濁液にォレフィン化合物 2 (1. 9 2 g、 l Ommo l ) を加え 6時間撹拌後、亜硫酸ナトリウム（ 1 5 g、 6 Ommo 1 ) を加えて反応を停止した。混合物を室温で 3 0分撹拌後、酢酸ェチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =4 ： 1) で精製して所望のジオール化合物 3 a ( 1. 47 g、無色の固体、 6 5モル％) を得た。 ^lE NMR( 400MHz, CDCI3) (51.25(3H,s) , 1.91. ( 1H, ddd, J=15.0 , 6.7 , 4.6Hz) , 2. 10(lH,ddd, J=15.0 ,7.9 ,4.6Hz) , 2.50( lH,brs) , 2.89( lH.brs) , 3.50(2H,q, J=11.0Hz) , 3.77(3H,s) , 4.09 ( 1H, ddd, J=9.8 , 6.7 , 4.6Hz) , 4.11( lH,t, J=7.0Hz) , 4.17 ( 1H , ddd ,J=9.8, 7.9,4.6Hz ) , 6.84(4H,m)；

¹³C NMR(100MHz, CDC1₃) 524. l(t ) , 37.6(t) , 55.7(q) , 65.4(t) » 70.0(t) , 72.3(s) , 114.7(d) , 115.5(d) , 154.3(s) , 152.3 (s)； MS226[M] + , 195[M-OMe] ⁺ , 124 [ CH₃OC₆H₄OH〗 + ;

HRMS calcd.for [C₁₂H₁₈OJ 226.1205, found 226.1205；

FTIR( neat )3385, 2956, 2835, 2359 , 2052, 1649 , 1591, 1508, 1471 , 139 6, 1288, 1471, 1396, 1035, 885,825,733 cm"¹：

[ a ]_D ²⁴+9. l(c = 1.05, CHC1₃ )； (3) 化合物 4 aの合成

化合物 3 a (1. 43 g、 7. 45 mm o 1 ) のピリジン溶液（15ml) に、アルゴン雰囲気下、 0°Cで、 p—トルエンスルホニルクロリド（1. 71 g、 8. 94mmo 1 ) を加えた。反応混合物を室温で 3時間撹拌後、水中に ¾ぎ、エーテルで抽出した。有機層を 2 N塩酸、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 1) で精製して、無色油状の化合物 4 a (2. 32 g、 82モル％) を得た。

'Η NMR( 400MHZ , CDC1₃) 61.25 ( 3H,s) , 1.99 ( 2H,m) , 2.44 ( 3H,s) , 2.90( 1H, s) , 3.77(3H,s) , 3.93 ( 2H,q, J=9.5Hz ) , 4.04( 2H,m) , 6.7 4-6.82(4H,m) , 7.33 ( 2H_# d, J=8.2Hz ) , 7.79 ( 2H , d, J=8.2Hz )；

¹³C MR(100MHz ,CDCl₃) , (521.6(q) , 24.5(q) , 37.0(t) , 55.7(q) , 65.0(t) , 71.1(s) , 75.5(t) , 114.7(d) , 115.5(d) , 128.0(d) , 130 • 0(d) , 132.6(s) , 145.0(s ) , 152.2(s) , 154.2(s)； P T/JP00/ MS380[M] ⁺ , 124[CH₃OC₆H₄OH] ⁺ ;

HRMS calcd. for [C₁₉H ₂₄0₆S] 380.1293, found 380.1294;

FTIR( neat )3526, 2953, 2835, 1597, 1508, 1466, 1358, 1292, 1230, 117 6, 1097,1074,1037,979,829,737 cm'¹；

[ ]_D ² +8.7 (c=1.44, CHC1₃ )

(4) 化合物 5 aの合成

化合物 4 a (2. 26 g、 5. 94 mm o 1 ) のジメチルスルホキシド溶液（ 20m l) を室温で撹拌し、リチウムァセチリド ·エチレンジアミン錯体（2. 73mg、 29. 7mmo 1 ) を加えた。混合物を 45分間撹拌後、水を加えて希釈し、ェ一テルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 2) で精製して、無色油状の化合物 5 a (1. 04 g、 7 5モル％) を得た。

¾ MR( 400MHz, CDC1₃) δ 1.37(3H,s) , 2.05 ( 1Η , dt , J= 14.6 , 5.8Hz

) , 2.07(lH,t, J=2.7Hz) , 2.14 ( 1Η _# dt , J=14.6 , 5.8Hz ) , 2.50(lH,dd, J=16.8.1.5Hz) , 2.82(lH,brs) , 3.77(3H,s) , 4.15 ( 2Η, t , J=5.8Hz ) , 6.81-6.87(4H,m)；

1³C NMR( 100MHz, CDCI3) , δ 26.8(q) , 32.6(t) , 39.1(t) , 55.7(q) , 65.6(t ) , 71.1(d) , 71.6(s) , 80.8(s) , 114.7(d) , 115.5(d) , 152. 5(s) , 154. l(s) ;

MS 234[M] + , 216[M-H₂0] ⁺ , 195 [M-CH₂CCH ] + , 124 [ CH₃OC₆H₄OH ] * ;

HRMS calcd. for [C₁₄H₁₈0₃] 234.1256, found 234.1253;

FTIR( neat )3464, 3290, 3045, 2934, 2835, 2118, 1591, 1510,1468,139 4, 1288, 1230,1180, 1140,1111,1037,927,887,827,734 cm"¹;

[ a ]_D ²⁴-14.0 (c=0.97, CHCI3)

(5) 化合物 6 aの合成

化合物 5 a (1. 00 g、 4. 3 Ommo 1) と 2， 6—ルチジン（1. 5 m し 13mmo 1) の乾燥塩化メチレン（20m l) 溶液をアルゴン雰囲気下、 0°Cで撹拌し、 TBSOT f (1. 5ml、 65 mm o 1 ) を加えた。この混合物を室温で 2時間撹拌し、塩化メチレンを加えて希釈後、有機層を水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液から溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 10

) に付して無色油状の化合物 6 a (1. 50 g、 quantitative yield) を分取した。

'Η NMR( 400MHZ , CDC1₃) (50.11 ( 3H, s ) , 0.12 ( 3H,s) , 0.87 ( 9H,s) , 1 .41(3H,s) ,2.01(lH,t, J=2.7Hz) , 2.02(lH,m) , 2.15 ( lH.quintet , J =7.0Hz) , 2.40 (IH.dd, J=16.8,2.7Hz) , 2.42 ( 1H, dd, J=16.8 _# 2.7Hz ) , 3.77(3H,s) , 4.08(2H,t, J=7.0Hz) , 6.83(4H,s) ;

¹³C NMR(100MHz, CDC1₃) δ -2.14(q) , - 2.11(q) , 18.2(s) , 25.7( q) , 27.8(q) , 33.3(t) , 40.8(t) , 55.フ（q) , 64.8(t) , 70.5(s) , 74. 2(s) , 81.5(d) , 114.6(d) , 115.3(d) , 153. l(s) , 153.7(s)；

MS348[M] ⁺ , 309[M-CH₂CCH] ⁺ , 291[M-tBu] ⁺ ;

HRMS calcd.for [C₂₀H₃₂O₃Si] 348.2121, found 348.2119；

FTIR(neat)3310 ,2955, 2932, 2856, 2120, 2058, 1848, 1616, 1591, 150 8, 1469 , 1442 , 1377 , 1359 , 1288,1230,1151 , 1126 , 1043 , 1005.939 , 833 ,773,738cm"¹;

[ ]_D ²⁵ -9.3(c=1.36, CHC1₃ )

(6) 化合物 7 aの合成

化合物 6 a (1. 50 g、 4. 30 mm o 1 ) のァセトニトリル（50ml) 溶液と水（16ml) を 0°Cで撹拌し、ジアンモニゥムセリウムナイトレート（ 5. 59 g、 10. 2mmo l) で処理した。 5分後、酢酸ェチル（ 80 m 1 ) とプライン（80ml) を反応溶液に加えて分離させた。水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を一つにまとめて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫乾燥し、瀘過した。濾液を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =4 ： 1) に付して淡黄色油状の化合物 7 a (826mg、 79モル％) を分離した。

'Η NMR( 400MHz ,CDC1₃) (50.13 ( 3H , s ) , 0.14(3H,s) , 0.87(9H,s) , 1 .40(3H,s) , 1.83 (lH,dt,J=14.0, 6.4Hz) , 1.98 ( 1H , dt , J=14.0 , 6.4Hz ) , 2.01(lH,t_# J=2.7Hz) , 2.40 ( 1H , dd , J=16.2 , 2.7Hz ) , 2.40(lH,m) , 2.51(lH,dd_f J=16.2_f 2.7Hz) , 3.83 ( 1H , q , J=5.5Hz )；

¹³C NMR(100MHz, CDC1₃) δ -2. l(q) , - 2.0(q) , 18.0(s) , 25.8(q) , 27.6(q) ,32.7(t) , 43.0(t) , 59.6(t) , 70.7(d) , 76.2(s) , 81.2( s)；

MS 227[M-Me] ⁺ , 203 [M-CH₂CCH ] ⁺ , 185 [M-*Bu ] ⁺ ;

HRMS calcd . for [ C₁₂H ₂₃0₂Si ] 227.1468, found 227.1471;

FTIR(neat) 3314, 2955, 2932, 2889 , 2858, 2120, 1462 , 1421, 1377 , 1359 , 1307 , 1255, 1116, 1057, 1005, 939 , 837 , 810, 773 c m"¹;

[a]_D ²⁵ -8.1(c = 1.24, CHC1₃ )

(7) 化合物 8の合成

化合物 7 a (820mg、 3. 40 mm o 1 ) と粉末化した 4 Aモレキュラーシーブス（250mg) を塩化メチレン（10m l) 中、室温で撹拌し、 PDC (3. 19 g、 8. 48mmo 1 ) で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で 7時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) に付し、淡黄色油状のアルデヒド体（591mg、 72 モル％) を得た。アルデヒド体はすぐ次の反応に付した。

前記のアルデヒド体（591mg、 2. 45mmo 1 ) の乾燥トルエン溶液（ 10m l ) をアルゴン雰囲気下、 — 78 で撹拌し、ビニルマグネシウムブロマイド（1. 0Mテトラヒドロフラン溶液、 7mし 7mmo 1 ) を加えた。反応混合物を 1時間撹拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止した。酢酸ェチルで抽出後、有機層をブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液から溶媒を留去して、得られた粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン == 1 ： 5) に付し、アルコール化合物 8 ( 492mg、 75モル％) を得た。 ¾ NMR ( 400MHz ,CDC1₃) (50.16, 0.17, 0.18(6H,s) , 0.88 ( 9Hx5/9 , s )

, 0.89(9H x4/9,s) , 1.44(3Hx4/9, s) , 1.46 ( 3Hx5/9 , s ) , 1.68(lHx 4/9,ddd, J=14.6,10.4 Hz) , 1.78 ( 1Ηχ5/9 , ddd, J=14.6 , 2.1Hz ) , 1.90 (lHx5/9,dd, J=14.6,10.1Hz) , 1.93 ( 1Ηχ4/9 , dd, J=14.6 , 2.7Hz ) , 2. 02(lHx4/9,t, J=2.7Hz) , 2.04 ( 1Ηχ5/9 , t , J=2.7Hz ) , 2.42 ( 1Ηχ4/9 , dd ,J=16.5,2.7Hz) , 2.48 ( 1Ηχ5/9 , dd, J=16.5 , 2.7Hz ) , 2.53 ( 1Ηχ5/9 , dd ,J=16.5,2.7Hz) , 2.66(lHx4/9,dd, J=16.5,2.7Hz) , 3.48(lHx5/9, m ) , 3.69(lHx4/9,m) , 4.44- 4.52 ( lH,m) , 5.06-5.09 ( lH.m) , 5.29-5. 30 (lH,m) , 5.81-5.90 ( lH,m) (8) 化合物 9の合成

化合物 8 (475mg、 1. 77mmo 1 ) と 2, 6—ルチジン（0. 6m l 、 8. 2mmo 1 ) の乾燥塩化メチレン（ 8 m 1 ) 溶液をアルゴン雰囲気下、 0 °Cで撹拌し、 TBSOT f ( t—プチルジメチルシリルトリフラー卜）（0. 6 mし 2. 7 mm 0 1 ) を加えた。この混合物を 0 °Cで 1時間撹拌し、塩化メチレンを加えて希釈後、有機層を水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液から溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 20) に付して無色油状の化合物 9 (6 77mg、 quantitative yield) を分取しこ。 :H NMR( 400MHz ,CDC1₃) δ 0.01, 0.03, 0.065, 0.073, 0.09, 0.11(

12H,s) , 0.877, 0.879, 0.884, 0.890 ( 18H , s ) , 1.35 ( 3Hx5 / 9 , s ) , 1 .36(3Hx4/9,s) , 1.69 ( 1Ηχ5/ 9 , ddd , J=14.1 , 4.6Hz ) , 1.80 ( 1Ηχ4/ 9 , dd d, J=14.0,5.5Hz) , 1.92(lHx4/9,dd, J=14.1,6.4Hz) , 1.94(lHx5/9, dd. J=14.3,7.0Hz) , 1.97(lHx 5/9 , t , J=2.7Hz ) , 1.98 ( 1Ηχ4/9 , t , J= 2.7Hz) , 2.33(lHx4/9,dd, J=16.5,2.7Hz) , 2.42( 1Ηχ5/9 ,dd, J=16.5 , 2.7Hz) , 2.45(lHx5/9,dd, J=16.5,2.7Hz) , 2.51(lHx 4/ 9 , dd , J=16.5 , 2.7Hz) , 4.37(lHx4/9,q, J=6.7Hz) , 4.43 ( 1Ηχ5/9 ,m) , 4.99(lHx5/9 ,d, J=9.8Hz) , 5.01(lHx5/9,d, J=10.0Hz) , 5.11 ( 1Ηχ5/9 , d , J=17.4Hz ) , 5.12(lHx4/9,d, J=17.1Hz) , 5.81-5.92 ( lH,m)；

MS 367[M-Me] ⁺ , 343 [M-CH₂CCH] 325[M-^tBu] ⁺ ;

HRMS calcd.for [ C₂₀H₃₉O₂Si, ] 367.12488, found 367.2487. 実施例 2 ： 3 α位に水酸基を有するビタミン D誘導体の合成用の A環化合物の合実施例 2で行った反応スキームを下記に示す。

11

実施例 1の（2) 化合物 3 aの合成において用いた AD— m i xひの代わりに AD— m i x 3を用いた以外は、実施例 1と同様の方法により、化合物 2から化合物 1 1を合成した。化合物 3 bのデータ

[ a ]_D ²⁴ -8.2 (c=l.ll, CHC1₃ )； mp 58-59で (recry. from EA-hexan e)

化合物 1 1のデータ

化合物 1 1の物性データは化合物 9のものと同一であった。実施例 3 ： 3 )3位に水酸基を有するビタミン D誘導体の合成

実施例 3で行った反応スキームを下記に示す。

CSA

MeOH

Γ

上記反応スキームに記載された CD環化合物 9 Omg (0. 25mmo 1 ) 、実施例 1で得た A環化合物 9を 120mg (1. 25当量）、 Pd₂ (d b a) ₃ 26mg (0. 1当量）および P Ph₃66 mg ( 1当量）を、トルエン（3m 1 ) とトリエチルァミン（3ml) 中で 130°Cで 7時間還流した。反応液から溶媒をエバポレー卜し、残渣をシリカゲルプレパラティブ薄層クロマトグラフィ

― (メルク 5744) 20 X 20 ( 1枚）にのせ、酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 3にて展開して分離精製し、 97mg (58モル％) の淡黄色油を得た。上記混合物 97 mg (0. 15mmo 1 ) をメタノール（4. 5ml ) に溶解し、 CSA (lO-Camphorsulfonic acid) 34mg ( 1当量）をカロえ、室温にて 3時間反応させた。反応液から溶媒をエバポレートし、残渣をシリカゲルプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（メルク 5744) 20 X 20 ( 1枚）にのせ、酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1にて展開し、 12. 5mg (20 ) の 3—メチル— l jS， 3 j3—ジヒドロキシビタミン D₃ (反応スキームでは 3 -Me - (1 3, 3 /3) と略）と、 24. 3mg (30モル％) の化合物 12を得た。

3—Me— ( 1 i3, 3 β) のデ一夕：

'Η NMR( 400MHZ, CDC1₃) <50.56 ( 3H , s ) , 0.94 ( 3H , d, J=6.4Hz ) , 1.22( 6H,s) , 1.26(3H,s) , 1.80 ( 1H , dd , J=14.3 , 3.4Hz ) , 2.41(2H,s) , 2.5 0(lH,brs) , 2.84(lH_#dd, J=12.2, 4.3Hz) , 3.22 ( 1H, brs ) , 4.42(1H, s) , 5.02(lH,d, J=2.1Hz) , 5.28 ( 1H, d, J=2.1Hz ) , 6.07 ( 1H, d J=ll .3 Hz) , 6.45(lH,d, J=11.3Hz)；

¹³C NMR(100MHz , CDC1J δ 11.9, 14.1, 18.8, 20.8, 22.4, 23.7, 27.6, 29.1, 29.2, 29.4, 29.9, 36.1, 36.4, 40.5 , 43.9 , 44.4, 45.9, 50.9, 56.4, 56.5, 71.1, 71.9, 74.6, 114.5, 117.0, 125.8 , 132.3, 132.3, 143.2, 146.7;

MS 430[M] ⁺ , 412[M-H₂0] ⁺ , 394 [M- 2H₂0 ] ⁺ , 379 [M-2H₂0-Me] ⁺ ;

HRMS calcd.for [C_2aH₄₆0₃ ] 430.3447, found 430.3446;

FTIR( neat )3358, 2941, 2872, 1649, 1437, 1375,1213.1138, 1035,100

6,910,817,733 cm"¹:

[ ]_D ² + 744 (c = 0.00188, EtOH)； UV(EtOH) λ max 264nm, Amin 225 nm. 化合物 12のデータ：

'Η NMR( 400MHZ, CDC1₃) δ 0.07(3H, s) , 0.08(3H,s) , 0.55(3H,s) , 0 .78(9H,s) ,0.94(3H,d, J=6.4Hz) , 1.21(6H,s) , 1.30(3H,S) , 2.27(2 H.brs) , 2.79(lH,m) , 4.40(lH,m) . 4.98(lH,t , J=2.1Hz) , 5.32(1H , t, J=2.1Hz) , 6.01(lH t, J=11.3Hz) , 6.17 ( 1H, d, J=ll .3Hz )；

MS 544[M] + , 526[M-H₂0] ⁺ , 487[M-tBu] ⁺ ;

HR S calcd.for [C₃₄H_6Q0₃Si] 544.4311. found 544.4313;

24. 3mg (0. 045mmo 1 ) の化合物 12を THF (5ml) に溶解し、 1 Nのテトラブチルアンモニゥムフルオリド溶液（THF中）（0. 14m 1) を加えた。得られた混合物を 55 °Cの油浴上で一晩加熱した後、溶媒をエバポレートし、残渣をシリカゲルプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（メルク 5744) 20 X 20 (1枚）にのせ、酢酸ェチル： n—へキサン = 4 ： 1にて展開し、 15. 3mg (80%) の 3—メチル _1 α， 3 ]3—ジヒドロキシビ夕ミン D₃ (反応スキームでは 3—Me— (1 , 3 /3) と略）を無色の結晶として得た。

3— Me— (1 , 3 /3) のデ一夕：

'Η NMR( 400MHZ ,CDC1₃) δ 0.49(3H_rs) , 0.87 ( 3H , d , J=6.7Hz ) , 1.15( 6H,s) , 1.26 (3H,s) , 1.97(2H,s) , 2.17 ( 1H , d , J=14.0Hz ) , 2.74( 1H, dd, J=12.5, 4.6Hz) , 4.27(lH,m) , 4.95 ( 1H, t , J=2.1Hz ) , 5.32(lH,t , J=2.1Hz) , 5.98(lH,d, J=11.3Hz) , 6.25 ( 1H, dd, J=ll .3 , 1.5Hz )； 1³C N R(100MHz, CDC1₃) δ 11.9, 14.1, 18.8, 20.8, 22.3, 22.3, 23.7, 27.6, 29.0, 29.1, 29.2, 29.4, 29.8, 36.1, 36.4, 40.5, 44.4, 46.0, 48.7, 50.3, 53.8, 56.4, 56.6, 69.5, 71.07, 71.09, 109.2, 117.0, 124.6, 134.0, 143.2, 148.4;

MS 430[M] + , 412[M-H₂0] ⁺ , 394 [M- 2H₂0 ] ⁺ , 379 [M- 2H₂0 -Me] ⁺ ;

HRMS calcd.for [C₂₈H ₄₆0₃ ] 430.3447, found 430.3446;

FTIR( neat )3364, 2949 ,2870,2361,1651,1375,1248,1066,800 cm^-1: [ a ]_D ²⁵ + 258 (c = 0.00155, EtOH)； UV(EtOH) λ max 261nm, λ min 227 nm. 実施例 4 ： 3 α位に水酸基を有するビタミン D誘導体の合成

実施例 4で行った反応スキームを下記に示す。

CSA

eOH

人

r

A環化合物として実施例 2で得た化合物 1 1を使用した以外は、実施例 3と同様の方法で、 3—メチル— l a， 3 α—ジヒドロキシビタミン D，と 3—メチル — 1 β, 3ひージヒドロキシビタミン D₃を得た。

3 -Me - ( 1 , 3 ) のデ一夕：

'Η NMR( 400MHZ, CDC1₃) (50.54 ( 3H , s ) , 0.93 ( 3H , d, J=6.4Hz ) , 1.21( 6H, S ) , 1.26(3H, S ) , 1.82 ( 1H, dd, J=14.3 , 3.4Hz ) , 1.99 ( 1H , t , J=9.5 Hz) , 2.09(1H, dd, J=14.3, 3.7Hz ) , 2.40(2H,s) , 2.84 ( 1H , dd, J=12. 2, 3.7Hz) , 3.19(lH,brs) , 4.39 ( 1H , t , J=3.4Hz ) , 4.99 ( 1H, d, J=2.1 Hz) , 5.26(lH,d, J=2.1Hz) . 6.02 ( 1H , d, J=ll .3Hz ) , 6.45 ( 1H , d, J=ll .3Hz )；

1³C N R(100MHz, CDC1₃) (5 12.1, 18.8, 20.8, 22.2, 23.4, 25.6, 27.7, 29.1, 29.2, 29.4, 29.7, 36.1, 40.6, 44.3, 44.4, 45.9, 50.9, 56.3, 56.5, 67.9, 71.1, 71.8, 74.4, 114.2, 117.1, 125*7 , 132.1, 143.2, 146.7;

MS 430[M] + , 412[M-H₂0] ⁺ , 394 [M- 2H₂0 ] ⁺ , 379 [M-2H₂0-Me] ⁺ ;

HRMS calcd.for [C₂₈H ₄₆0₃ ] 430.3447, found 430.3446;

FTIR( neat )3362, 2943, 2872, 2363, 2241 ,1649, 1456, 1375, 1213, 113 4,1035,910,817,733 cm'¹:

[ ]_D ²¹+260(c = 0.00345, EtOH)； UV(EtOH) λ max 264nm, Amin 226 nm. 化合物 13のデータ：

^XH MR( 400MHz, CDC1₃) (50.089 ( 3H , s ) , 0.092(3H, S ) , 0.49(3H, S ) , 0.79(9H, s ) , 0.93(3H,d, J=6.4Hz ) , 1.22(6H, S ) , 1.31 ( 3H , s ) , 1.9 8(lH,d, J=11.9Hz) , 2.16 ( 1H , dd , J=12.2 , 4.9Hz ) , 2.27(2H,m) , 2.8 1( lH,dd, J=12.5, 3.7Hz ) , 4.42(lH,m) , 4.94(lH,s) , 5.30(lH,t, J =2.1Hz) , 6.02(lH,t, J=11.3Hz) , 6.19 ( 1H, d, J=ll .3Hz )；

MS 544[M] + , 526[M-H₂0] ⁺ ;

HRMS calcd.for [C₃₄H₆₀O₃Si] 544.4311, found 544.4316； 3 -Me - (1 /3, 3 a) のデータ：

'Η NMR( 400MHZ, CDC1₃) δ 0.53(3H, s) , 0.93 ( 3H , d , J=6.4Hz ) , 1.21( 6H,s) , 1.31(3H,s) , 1.99 ( 2H, t , J=9.8Hz ) , 2.19(lH,m) , 2.25(lH,d d, J=13.4, 2.1Hz) , 2.42(lH,d_# J=13.4Hz) , 2.81 ( 1H, dd, J=13.1 , 3. 7Hz) , 3.29( lH,brs) , 4.37(lH,m), 4.98(lH,s) , 5.34(lH,s) , 6.00 (lH,d, J=11.0Hz) , 6.33(lH,d_f J=11.0Hz)；

¹³C NMR(100MHz, CDC1₃) δ 12.1, 14.1, 18.8, 20.8, 22.2, 23.4, 27.7, 29.0, 29.2, 29.4, 29.8, 36.1, 36.1, 36.4, 40.5, 44.4, 45.9, 48.8, 50.4, 53.8, 56.3, 56.5, 69.4, 71.0, 71.1, 109.2, 117.1, 124.5, 133.8, 143.2, 148.4;

MS 430[M] ⁺ , 412[M-H₂0] ⁺ , 394 [M-2H₂0 ] ⁺ , 379 [M- 2H₂0 -Me Γ ;

HRMS calcd.for [C₂₈H₄₆0₃] 430.3447, found 430.3447;

FTIR( neat )3335, 2957, 2870, 2361, 1699, 1541, 1458, 1375, 1080 ,910 cm"¹：

[ ]_D ²¹+518(c = 0.00188, EtOH) ; UV( EtOH) λ max 261nm , λ min 226 nm. 試験例 1 ：ビタミン D受容体（VDR) への結合試験

ゥシ胸腺 1 α， 25—ジヒドロキシビタミン D₃受容体を Yamasa Biochemic al (C oshi, C iba, Japan)力ら'購入し、 0. 3 Mの K C 1および 5 mMのジチオトレイト一ルを含む 0. 05 Mのリン酸緩衝液（pH7. 4) に、使用直前に溶解した。こうして得られた受容体溶液（500 1、 0. 23mgタンパク質）を、各種濃度の 1ひ， 25—ジヒドロキシビタミン D₃またはその誘導体 (本発明化合物）のエタノール溶液（50 1) と、 25°Cで 60分間プレインキュペートした。得られた受容体混合物に、 [³H] — 1ひ， 25—ジヒドロキシビタミン D₃を 0. I nMになるように加え、 4°Cでー晚放置した。デキス卜ラン被覆カルコールで 4°Cで 30分間処理することによって、結合および遊離した [³H] — l a, 25—ジヒドロキシビタミン D₃を分離し、 3000 r pmで 10分間遠心した。上清（500 1) を ACS— II (9. 5m l ) (Amersh am, England) と混合し、放射活性を測定した。

本発明化合物の結合性を 1 ひ， 2 5—ジヒドロキシビタミン D₃の結合性を 1 0 0とした場合の比率で求めた。得られた結果を以下に示す。

(表 1)

化合物 —結合性

3 -Me (1 a, 3 β) —ジヒドロキシビタミン D: 1 8 3 -Me ( 1 α， 3 ) ージヒドロキシビタミン D: <0. 1 3 -Me (1 β, 3 ) —ジヒドロキシビタミン D: く 0. 1 3 -Me (1 β, 3 /3) —ジヒドロキシビタミン D. <0. 1 産業上の利用の可能性

本発明の一般式（I ) で表されるビタミン D誘導体は新規化合物であり、医薬として有用である可能性がある。また、本発明の化合物は、活性型ビタミン D₃

(即ち、 1 α， 2 5—ジヒドロキシビタミン D₃) の代謝の研究において有用な試薬となりうる可能性がある。

Claims

1. -般式（I) ：

一

囲

(式中、 Xは— CH₂— —O—または—S—を示し、 R¹は 1 3個の水酸基もしくは保護された水酸基で置換されていてもよい炭素数 1 15の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を示す）

で表されるビタミン D誘導体。

2. Xが— CH₂—である、請求項 1記載のビタミン D誘導体。

3. R¹が 1個の水酸基を有する炭素数 1 15の飽和の脂肪族炭化水素基である、請求項 1または 2に記載のビタミン D誘導体。

4. R¹が 3—ヒドロキシ— 3—メチルブチル基である、請求項 1から 3の何れか 1項に記載のビ夕ミン D誘導体。

5. 3—メチル一 1 )3 3 /3—ジヒドロキシビタミン D₃ 3—メチル— 1 α

, 3 i3—ジヒドロキシビタミン D₃ 3—メチル一 1 α 3ひージヒドロキシビ夕ミン D₃、または 3—メチルー 1 ]3 3ひージヒドロキシビタミン D₃から選ばれるビタミン D誘導体。

6 -般式（I I )

)

で表される化合物。

7 . 請求項 1力 ^ら 5の何れか 1項に記載のビタミン D誘導体を有効成分として含む医薬組成物。

8 . カルシウム代謝異常を伴う疾患の治療剤、抗腫瘍剤または免疫調節剤である、請求項 7に記載の医薬組成物。