CN108503558A - 柳胺酚晶型i、其制备方法及其应用 - Google Patents

柳胺酚晶型i、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

公开了柳胺酚晶型I、其制备方法及其应用。该晶型以2θ角度表示的XRPD在衍射角8.06±0.2、14.058±0.2、15.166±0.2、16.117±0.2、18.528±0.2、19.861±0.2、20.113±0.2、22.168±0.2、23.097±0.2、23.797±0.2、24.239±0.2、24.425±0.2、26.854±0.2、27.427±0.2、28.29±0.2、32.085±0.2、32.49±0.2、36.624±0.2、38.045±0.2度处具有特征峰。该晶型具有优良的理化性质和成药性能，制备方法简单，晶型吸湿性小，具有良好的稳定性，重现性好。

Description

柳胺酚晶型I、其制备方法及其应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及柳胺酚晶型I、及其制备方法和应用。
背景技术
药物多晶型是指药物活性成分(API)存在两种及以上不同的晶体形态。目前市售的小分子药物中，有约90％左右的药物是以晶体形态给药。这是由于晶体形态比其它状态，如无定形或液态，具有明显的物理化学性能和工艺处理的优势，具有优良的物理和化学稳定性能，能够有效排除杂质成份，优良的加工性能。这些优点对于药物的质量和工艺过程都产生积极的影响。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
晶型研究包括晶体发现和晶型优选两个阶段。在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶、溶液挥发、快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件、溶剂、温度、速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素，采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段，制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如X-射线衍射、固体核磁共振、拉曼光谱、红外光谱等手段进行晶型晶体表征。另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选地固体形态进行开发。
一般晶型筛选研究包括以下几个部分：
(1)用于研究的药物批次的性质。
(2)为了对稳定晶型状态进行定性以及检测其中可能存在的溶剂或水合态，需要对与不同溶剂平衡后晶体发生的变化进行监测。一般合成与分析实验是在试剂温度25℃下进行。但为了评价温度效应，部分条件选择50℃。
(3)从选定的溶剂中结晶或沉淀，来检测亚稳态和稳定态。晶体研究应该包括：
①快速冷却强制结晶
②慢慢冷却缓慢结晶
③缓慢等温挥发干燥
④快速加入不良溶剂沉淀
⑤在压力下的状态变化
4-羟基水杨酰苯胺(柳胺酚)，其结构式为：
柳胺酚目前用于胆囊炎、胆道炎、胆石症，作用机制与去氢胆酸相似，能增加肝血流量，改善肝功能，可使胆汁中水分显著增加。利胆作用较去氢胆酸强，能使Oddi括约肌松弛。此外尚有降低血胆固醇作用。在发明人前期的研究中，发现了柳胺酚对核糖核苷酸还原酶(RR)的抑制作用，可抑制多种肿瘤细胞的生长，单独用药或者与拉米夫定联用时可以抑制乙肝病毒的复制。此外，发明人发现柳胺酚还能抑制酪氨酸酶，具有潜在的美白功效。因此柳胺酚既可用于医药，也可用于化妆品。
目前未发现关于柳胺酚晶型的报道。
发明内容
本发明在综合采用新的结晶成核方式和结晶条件的基础上，研究制备了一种柳胺酚的新晶型I。研究发现，所述晶型吸湿性小，稳定性好，并能形成规整的晶体型态，因而有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。
本发明的目的之一在于：提供一种吸湿性小、稳定性好、晶体型态规整的柳胺酚晶型I。
所述柳胺酚晶型I的特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为约8.06±0.2、约14.058±0.2、约15.166±0.2、约16.117±0.2、约18.528±0.2、约19.861±0.2、约20.113±0.2、约22.168±0.2、约23.097±0.2、约23.797±0.2、约24.239±0.2、约24.425±0.2、约26.854±0.2、约27.427±0.2、约28.29±0.2、约32.085±0.2、约32.49±0.2、约36.624±0.2、约38.045±0.2度处具有特征峰。
优选地，其具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。
优选地，所述柳胺酚晶型I的差示扫描量热分析在约168℃和约176℃处有特征吸热峰。
优选地，所述柳胺酚晶型I的热失重分析的分解温度为约198℃，在所述分解温度之前未有失重。
优选地，所述柳胺酚晶型I的红外光谱在3354.80cm-1、3301.38cm-1、3124.90cm-1、1606.96cm-1、1556.89cm-1、1533.90cm-1、1514.50cm-1、1492.39cm-1、1456.08cm-1、1345.25cm-1、1316.17cm-1、1269.30cm-1、1245.12cm-1、1208.94cm-1、1154.27cm-1、1129.88cm-1、1095.90cm-1、1037.59cm-1、939.35cm-1、911.28cm-1、835.70cm-1、814.89cm-1、756.95cm-1、656.91cm-1、642.64cm-1、525.13cm-1、493.15cm-1处具有特征峰。
优选地，所述柳胺酚晶型I为非溶剂合物或非水合物。
优选地，所述柳胺酚晶型I在0～95％相对湿度范围内，晶型未发生转变，吸湿性变化极小，表现为几乎无引湿性。
根据本发明的柳胺酚晶型I的晶胞参数 α＝90°；β＝116.501(7)°；γ＝90°；空间群为P21/c。
本发明的目的之二在于：提供一种柳胺酚晶型I的制备方法。
所述柳胺酚晶型I的制备方法，包括以下步骤：取柳胺酚固体，加入溶剂，混匀，溶解，0-65℃，优选15～30℃或40～65℃下缓慢挥发至干，收集固体，得到柳胺酚晶型I。
其中，优选地，所述缓慢挥发是指挥发时间在24小时以上。
其中，优选地，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、异戊醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、石油醚和氯仿中的一种或两种或更多种的混合物。
优选地，当挥发温度为15～30℃时，所述溶剂选自异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和水的混合物、乙醇和水的混合物、异丙醇和水的混合物、乙酸乙酯和水和乙醇的混合物、乙酸异丙酯和水和乙醇的混合物、甲醇和甲苯的混合物、甲醇和正己烷的混合物、乙醇和正己烷的混合物、乙腈和正己烷的混合物、乙酸异丙酯和正己烷的混合物、甲醇和正庚烷的混合物、乙醇和正庚烷的混合物、乙腈和正庚烷的混合物、甲醇和二氯甲烷的混合物、乙醇和二氯甲烷的混合物、甲乙酮和二氯甲烷的混合物、乙腈和二氯甲烷的混合物、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物、乙酸异丙酯和二氯甲烷的混合物、甲醇和氯仿的混合物、乙腈和氯仿的混合物、甲基异丁基酮和氯仿的混合物、甲醇和石油醚的混合物、乙醇和石油醚的混合物、异丙醇和石油醚的混合物、丙酮和石油醚的混合物、甲乙酮和石油醚的混合物。
当挥发温度为40～65℃时，所述溶剂选自异丙醇和水的混合物、丙酮和水的混合物、异戊醇和甲苯的混合物、异戊醇和氯仿的混合物。
当所述溶剂为两种以上溶剂的混合物时，对其体积比不做限定；例如，当所述溶剂为两种溶剂的混合物时，其体积比可以为2:1、1:1；当所述溶剂为三种溶剂的混合物时，其体积比可以为1:1:1、2:1:1、2:2:1等。
本发明的目的之三在于：提供所述柳胺酚晶型I在制备用于治疗和/或预防胆囊炎、胆道炎、胆石症、肿瘤、乙型肝炎的药物以及美白化妆品中的应用。
根据本发明，所述柳胺酚晶型I制备方法操作简单，晶型吸湿性小，具有良好的稳定性，并可形成规整的晶体型态，因而有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。
附图说明
图1.实施例1-1所得柳胺酚晶型I的偏光照片；
图2.实施例1-1所得柳胺酚晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图3.实施例1-1所得柳胺酚晶型I的热失重分析(TG)图；
图4.实施例1-1所得柳胺酚晶型I的差示扫描量热分析(DSC)图；
图5.实施例1-1所得柳胺酚晶型I的吸湿性分析(DVS)图；
图6.实施例1-1所得柳胺酚晶型I的红外光谱(IR)图；
图7.实施例1-1所得柳胺酚晶型I的拉曼光谱(Raman)图；
图8.实施例1-1所得柳胺酚晶型I的溶出曲线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例中的原料药柳胺酚固体购自上海泰坦科技股份有限公司。
实施例中所述缓慢挥发是指挥发时间在24h以上。
实施例1柳胺酚晶型I的制备
实施例1-1
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲醇和400ml水，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-2
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲醇和400ml甲苯，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-3
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲醇和400ml正己烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-4
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲醇和400ml正庚烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-5
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲醇和400ml二氯甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-6
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲醇和400ml氯仿，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-7
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲醇和400ml石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-8
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙醇和400ml水，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-9
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙醇和400ml正己烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-10
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙醇和400ml正庚烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-11
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙醇和400ml二氯甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-12
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙醇和400ml石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-13
取柳胺酚固体约3g，加入400ml异丙醇，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-14
取柳胺酚固体约3g，加入400ml异丙醇和400ml水，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-15
取柳胺酚固体约3g，加入400ml异丙醇和400ml石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-16
取柳胺酚固体约3g，加入400ml丙酮，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-17
取柳胺酚固体约3g，加入400ml丙酮和400ml石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-18
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲乙酮和400ml二氯甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-19
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲乙酮和400ml石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-20
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙腈和400ml正己烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-21
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙腈和400ml正庚烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-22
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙腈和400ml二氯甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-23
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙腈和400ml氯仿，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-24
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙酸乙酯，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-25
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙酸乙酯、200ml水和200ml乙醇，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-26
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙酸乙酯和400ml二氯甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-27
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲基异丁基酮和400ml氯仿，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-28
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙酸异丙基酯、200ml水和200ml乙醇，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-29
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙酸异丙基酯和400ml正己烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-30
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙酸异丙基酯和400ml二氯甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-31
取柳胺酚固体约3g，加入400ml异丙醇和400ml水，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-32
取柳胺酚固体约3g，加入400ml异戊醇和400ml甲苯，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-33
取柳胺酚固体约3g，加入400ml异戊醇和400ml氯仿，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
实施例1-34
取柳胺酚固体约3g，加入400ml丙酮和400ml水，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，XRPD确认得到柳胺酚晶型I，为淡黄色晶体。
以上实施例1-2至1-34得到的晶体的XRPD图谱与实施例1-1的XRPD图谱类似。
实施例1-35
单晶解析
实施例1-1到1-34制备得到的柳胺酚晶型I单晶，为无色透明的六面体，基本信息如下表所示：
柳胺酚晶型I单晶的晶体结构如下所示：
柳胺酚晶型I单晶的晶体结构的堆积如下所示：
实施例2溶解度实验
实施例2-1
取大约20mg实施例1-1制备得到的柳胺酚晶型I，在25℃条件下与1mL去离子水搅拌平衡至少24h，随后，分别过滤溶液。液体部分在真空中将溶剂挥干利用重量分析法测定原料药在溶剂中的近似溶解度。重量分析法：准确取一定体积(一般为0.5mL)的滤液放入干燥且已称好重量的容器中，空的容器重量记为M0mg，于真空中挥干溶剂后再准确称量其总重量，记为M1mg，则析出的固体质量为M1-M0，溶剂的体积为V mL，据此原料在该溶剂中的近似溶解度为X＝(M1-M0)/V mg/mL。得到柳胺酚晶型I在去离子水中的溶解度为0.319mg/mL。
实施例2-2
取大约20mg实施例1-1制备得到的柳胺酚晶型I，在25℃条件下与1mL甘氨酸-盐酸缓冲液(pH＝2.0)搅拌平衡至少24h，随后，分别过滤溶液。液体部分在真空中将溶剂挥干利用重量分析法测定原料药在溶剂中的近似溶解度。重量分析法：准确取一定体积(一般为0.5mL)的滤液放入干燥且已称好重量的容器中，记为M0mg，于真空中挥干溶剂后再准确称量其总重量，记为M1mg，则析出的固体质量为M1-M0，溶剂的体积为V mL，据此原料在该溶剂中的近似溶解度为X＝(M1-M0)/V mg/mL。得到柳胺酚晶型I在甘氨酸-盐酸缓冲液(pH＝2.0)中的溶解度为0.349mg/mL。
实施例2-3
取大约20mg实施例1-1制备得到的柳胺酚晶型I，在25℃条件下与1mL Na2HPO4-柠檬酸缓冲液(pH＝4.6)搅拌平衡至少24h，随后，分别过滤溶液。液体部分在真空中将溶剂挥干利用重量分析法测定原料药在溶剂中的近似溶解度。重量分析法：准确取一定体积(一般为0.5mL)的滤液放入干燥且已称好重量的容器中，记为M0mg，于真空中挥干溶剂后再准确称量其总重量，记为M1mg，则析出的固体质量为M1-M0，溶剂的体积为V mL，据此原料在该溶剂中的近似溶解度为X＝(M1-M0)/V mg/mL。得到柳胺酚晶型I在Na2HPO4-柠檬酸缓冲液(pH＝4.6)中的溶解度为0.311mg/mL。
实施例3 XRPD、TG、DSC、IR、Raman、DVS、溶出曲线等测试
图1-8示出了本发明实施例1-1制备得到的柳胺酚晶型I的偏光照片、X-射线粉末衍射(XRPD)、热失重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、红外光谱(IR)、拉曼光谱(Raman)、吸湿性分析(DVS)、溶出曲线表征结果。
偏光照片：其采用上海长方光学仪器有限公司的XPV-400E偏光显微镜进行实验，测试放大倍数为5倍。其分析结果见图1。偏光照片显示，上述实施例制得的柳胺酚晶型I为淡黄色晶体，具有良好的形貌特征。
XRPD分析：仪器型号：Bruker D8 advance，靶：Cu Kα(40kV，40mA)，样品到检测器距离：30cm，扫描范围：3°-40°(2θ值)，扫描步径：0.05s。其分析结果见图2，谱图显示上述实施例制得的柳胺酚晶型I具有良好的结晶度。
在样品粉末X-射线粉末衍射图谱中，由特定晶型得到的衍射谱图往往是特征性的。因为结晶条件、粒径、混合物的相对含量和其它测试条件的差异，衍射谱图可能会产生择优取向效果，从而导致谱图中某些谱带(尤其是在低角度)的相对强度发生变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的位置而不是它们的相对强度。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的"d-1/Π"数据才代表某一物相。
TG分析：仪器型号：Netzsch TG 209F3，温度范围：30-400℃，扫描速率：10K/min，吹扫气：25mL/min，保护气：15mL/min。其分析结果见图3。
DSC分析：仪器号：Perkin Elmer DSC 1200，温度范围：-40-400℃，扫描速率：10℃/min，氮气流速：50ml/min。其分析结果见图4。
DVS分析：仪器型号：SMS DVS Intrinsic，0～95％RH，温度：25℃。其分析结果见图5。80％RH下吸潮率为0.11％。
引湿性是原料药物的重要物理性能，它直接影响到药物的储存稳定性，可加工性和工艺制备过程。本申请采用动态水吸附仪(DVS)对样品在25℃的温度下，考察其在0～95％相对湿度对水份的吸附与解吸实验，以确定各种不同晶型的引湿性能。下表是中国药典2015版对于药物在25℃，80％RH平衡后，引湿性的定义和范围。
潮解 吸收足够水分形成液体
极具引湿性 引湿增重不小于15％
有引湿性 引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性 引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性 引湿增重小于0.2％
IR分析：仪器型号：Nicolet-Magna FT-IR 750，扫描范围：4000to 350cm-1，分辨率：4cm-1。其分析结果见图6。
Raman分析：仪器型号：Thermo Scientific DXR，激光波长：780nm，扫描范围：3500to 50cm-1，分辨率：2cm-1。其分析结果见图7。
固有溶出度实验采用μDiss(Pion Inc.)药物溶解吸收测试系统进行测试，以pH＝2.0的盐酸-甘氨酸溶液作为溶出介质。
将8mg来自实施例1-1的晶型I在120bar压强下3分钟压到0.07cm2的圆盘上，而后将圆盘置于20mL的溶出杯中，溶出介质为37℃的pH＝2.0的盐酸-甘氨酸溶液，转速设为50rpm。
固有溶出度(IDR)实验结果见下表：
根据上表中柳胺酚晶型I在不同时间累积溶出浓度，线性拟合得到柳胺酚晶型I的溶出曲线，如图8所示。
相关系数为0.998，线性较好。其溶出速率为0.113μg/mL/min，根据以下公式求得柳胺酚晶型I在pH为2.0的盐酸-甘氨酸溶液中的溶出度为：

Claims (9)

1.一种柳胺酚晶型I，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角约8.06±0.2、约14.058±0.2、约15.166±0.2、约16.117±0.2、约18.528±0.2、约19.861±0.2、约20.113±0.2、约22.168±0.2、约23.097±0.2、约23.797±0.2、约24.239±0.2、约24.425±0.2、约26.854±0.2、约27.427±0.2、约28.29±0.2、约32.085±0.2、约32.49±0.2、约36.624±0.2、约38.045±0.2度处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的柳胺酚晶型I，其特征在于，其具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。
3.如权利要求1所述的柳胺酚晶型I，其特征在于，所述柳胺酚晶型I的差示扫描量热分析在约168℃和约176℃处有特征吸热峰。
4.如权利要求1所述的柳胺酚晶型I，其特征在于，所述柳胺酚晶型I的热失重分析的分解温度为约198℃。
5.如权利要求1所述的柳胺酚晶型I，其特征在于，所述柳胺酚晶型I的红外光谱在3354.80cm-1、3301.38cm-1、3124.90cm-1、1606.96cm-1、1556.89cm-1、1533.90cm-1、1514.50cm-1、1492.39cm-1、1456.08cm-1、1345.25cm-1、1316.17cm-1、1269.30cm-1、1245.12cm-1、1208.94cm-1、1154.27cm-1、1129.88cm-1、1095.90cm-1、1037.59cm-1、939.35cm-1、911.28cm-1、835.70cm-1、814.89cm-1、756.95cm-1、656.91cm-1、642.64cm-1、525.13cm-1、493.15cm-1处具有特征峰。
6.权利要求1～5中任一项所述的柳胺酚晶型I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取柳胺酚固体，加入溶剂，混匀，溶解，0-65℃下，优选15～30℃或40～65℃下缓慢挥发至干，收集固体，得到柳胺酚晶型I。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、异戊醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、石油醚和氯仿中的一种或两种或更多种的混合物。
8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，当挥发温度为15～30℃时，所述溶剂选自异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和水的混合物、乙醇和水的混合物、异丙醇和水的混合物、乙酸乙酯和水和乙醇的混合物、乙酸异丙酯和水和乙醇的混合物、甲醇和甲苯的混合物、甲醇和正己烷的混合物、乙醇和正己烷的混合物、乙腈和正己烷的混合物、乙酸异丙酯和正己烷的混合物、甲醇和正庚烷的混合物、乙醇和正庚烷的混合物、乙腈和正庚烷的混合物、甲醇和二氯甲烷的混合物、乙醇和二氯甲烷的混合物、甲乙酮和二氯甲烷的混合物、乙腈和二氯甲烷的混合物、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物、乙酸异丙酯和二氯甲烷的混合物、甲醇和氯仿的混合物、乙腈和氯仿的混合物、甲基异丁基酮和氯仿的混合物、甲醇和石油醚的混合物、乙醇和石油醚的混合物、异丙醇和石油醚的混合物、丙酮和石油醚的混合物、甲乙酮和石油醚的混合物；
当挥发温度为40～65℃时，所述溶剂选自异丙醇和水的混合物、丙酮和水的混合物、异戊醇和甲苯的混合物、异戊醇和氯仿的混合物。
9.权利要求1～5中任一项所述的柳胺酚晶型I在制备用于治疗和/或预防胆囊炎、胆道炎、胆石症、肿瘤、乙型肝炎的药物以及美白化妆品中的应用。
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