CN101433514A - 姜黄素-泊洛沙姆固体分散体及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明具体涉及一种姜黄素泊洛沙姆固体分散体及其制备方法。以质量比为1∶3～20的比例称取姜黄素或其衍生物与泊洛沙姆188，在55－90℃下先将泊洛沙姆188熔融，再将以有机溶剂溶解的姜黄素或其衍生物加入到泊洛沙姆188中，搅拌至澄明，于30－95℃下挥去有机溶剂至糊状，25－50℃干燥，粉碎过筛后得到姜黄素泊洛沙姆固体分散体。经差示扫描量热分析及X－射线粉末衍射分析姜黄素的物相状况，表明，在固体分散体中，姜黄素的晶体消失，姜黄素分子形式或无定型方式分散于泊洛沙姆中，从而达到高度分散状态。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种姜黄素泊洛沙姆固体分散体及其制备方法。
背景技术
姜黄素(curcumin)是姜黄的主要活性成分之一，已被广泛用作色素、食品添加剂及调味品，由于其具有药理作用广、毒性低而具有广阔的药物应用前景。实验证明姜黄素具有抗肿瘤、抗突变、抗炎、抗氧化、保肝等广泛的药理活性。但由于姜黄素稳定性差、体内生物利用度低、用药量大而限制了姜黄素的推广使用。
姜黄素可溶于甲醇、乙醇、丙二醇，微溶于水。在中性pH中不稳定，分解产生阿魏酰甲烷和阿魏酸。在PH7.4的磷酸盐缓冲液中25μmol/L的姜黄素很快降解，其426nm的吸收值5min后降低到50％，约10min后只剩10％，最后溶液是无色的。
大鼠口服1g/kg的姜黄素，约75％自粪便中排出，而尿中只有痕量的姜黄素。测定血中姜黄素含量和胆汁排泄，结果表明，肠吸收不好。大鼠口服0.6mg3H标记的姜黄素，放射活性的89％自粪便中排泄，自尿中排出6％。
Ricky A等对口服姜黄素提取物的结肠癌患者进行了药效学和药动学研究。患者口服2.2g的姜黄素提取物(含180mg姜黄素)后用HPLC法检测，只在粪便中检测到姜黄素，而在血浆、红细胞和尿中姜黄素只有很低的生物利用度。研究结果表明，患者口服日剂量2.2g的姜黄素数月无不良反应发生。
姜黄素的血药浓度低，生物利用度不高，主要与其吸收差有关。因姜黄素原料药在水中的溶解度低，在胃肠道中主要以晶体状态存在。而晶体状态的姜黄素在胃肠道中除一小部分被胆汁酸溶解而被吸收外，绝大部分以原形排出体外，故而生物利用度低。
综上所述，提高姜黄素的溶解度，促进姜黄素在胃肠道的吸收是提高姜黄素生物利用度的关键所在。
发明内容
本发明的目的是提供一种水溶性好，生物利用度高的姜黄素-泊洛沙姆固体分散体。
本发明的另一个目的是提供以上姜黄素固体分散体的制备方法。
本发明采用固体分散体技术，由姜黄素或其衍生物与载体泊洛沙姆188采用溶剂熔融法制成。以质量比为1∶3～20的比例称取姜黄素或其衍生物与泊洛沙姆188，在55-90℃下先将泊洛沙姆188熔化，再将以有机溶剂溶解的姜黄素或其衍生物加入到泊洛沙姆中，搅拌至澄明，于30-95℃下挥去有机溶剂至糊状，置于25-50℃真空干燥箱中干燥，粉碎过筛后即得到姜黄素-泊洛沙姆固体分散体。
其中，所述的姜黄素或其衍生物是指姜黄素、去甲氧基姜黄素、二去甲氧基姜黄素三者中的一种或多种组合。
其中，所述的姜黄素或其衍生物与载体泊洛沙姆188的质量比优选为1∶6～12。
其中，所述的姜黄素或其衍生物与载体泊洛沙姆的质量比优选1∶8～10。
其中，所述溶解姜黄素及其衍生物的有机溶剂为丙酮、无水乙醇、乙酸乙酯或异丙醇。优选溶剂为丙酮。
如上所述制备的姜黄素泊洛沙姆固体分散体，与常规的药剂填充剂配合，根据需要可制成片剂、软胶囊、硬胶囊、微丸、颗粒剂、散剂、口服液、糖浆或栓剂。
本发明使用的载体泊洛沙姆188是一种表面活性剂类水溶性载体材料，熔点低，可溶于水或有机溶剂，以其为载体一方面可使药物在固体分散体中保持高度分散的状态；另一方面载体本身所具有的表面活性可促使药物迅速溶出；同时，表面活性剂还有可能增加小肠上皮的通透性而促进药物吸收和提高生物利用度。
由于姜黄素熔点高(183℃)，不易熔融。后采用溶剂熔融法制备。由于姜黄素易溶于丙酮，姜黄素以分子状态分布于载体中，且丙酮的沸点低，挥发快，制备过程快速简单，增溶效果好。所制得的固体分散体在显微镜下未见到姜黄素的结晶，差示扫描量热分析及X-射线粉末衍射分析的结果也证明了这一点。
本发明制备的姜黄素泊洛沙姆固体分散体，经差示扫描量热分析及X-射线粉末衍射分析姜黄素的物相状况，结果表明，在固体分散体中，姜黄素的晶体消失，姜黄素分子形式或无定型方式分散于泊洛沙姆中，从而达到高度分散状态。
采用含有0.2％十二烷基硫酸钠的人工胃液作为溶出介质，75min时，姜黄素原料药的溶出度仅17％，姜黄素、泊洛沙姆188的物理混合物的溶出度仅25％，而姜黄素-泊洛沙姆固体分散体(1∶9)的溶出度为70％。
利用本发明制备的姜黄素-泊洛沙姆固体分散体可显著提高姜黄素的溶解度和稳定性，增加其在胃肠道的吸收，从而提高生物利用度。且本发明制备方法简单，成本低，对设备要求低，易于工业化生产。
附图说明
图1姜黄素固体分散体差示扫描量热分析图谱
图2姜黄素固体分散体的x射线衍射图谱
图3姜黄素-泊洛沙姆固体分散体累积溶出曲线图
图4小鼠口服姜黄素固体分散体后的血药浓度—时间曲线
其中，在图1中，A：姜黄素；B：泊洛沙姆188；C：物理混合物(1∶9)；D：姜黄素—泊洛沙姆188固体分散体(1∶9)。
在图2中，A：姜黄素；B：泊洛沙姆188；C：物理混合物(1∶9)；D：固体分散体(1∶9)
在图3中，—△—姜黄素原料药；—◇—物理混合物(1∶9)；—□—固体分散体(1∶6)—▲—固体分散体(1∶9冷冻)—■—固体分散体(1∶9)—◆—固体分散体(1∶20)
具体实施方式
实施例1 姜黄素固体分散体的制备及体外溶出特性
1.1试药与仪器
泊洛沙姆188(沈阳药大药业有限公司，批号070417)；姜黄素(上海第三分析试剂厂)；姜黄素标准品(中国药品生物制品检定所，批号110823-200603)；甲醇(色谱纯，Merk公司)；十二烷基硫酸钠(SDS，SERVER公司)；丙酮(AR，上海化学试剂有限公司)；其余所用试剂均为分析纯。
安捷伦1100型高效液相色谱仪(美国Agilent公司)；ZRS一8G智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)；STA 449C型差热分析仪(德国耐驰)；XPERT-PRO MDP全自动X射线衍射仪(Philips公司)；DZF-6020型真空干燥箱(巩义市予华仪器有限责任公司)。
1.2 样品的制备
1.2.1 固体分散体的制备 采用溶剂熔融法制备。按一定的比例准确称取姜黄素和泊洛沙姆188，先将泊洛沙姆188于70℃水浴加热至熔融，再加入以丙酮溶解的姜黄素，不断搅拌至形成均匀透明液体，待丙酮完全蒸发后，取出放50℃真空干燥箱中干燥24h，粉碎，过筛后保存在干燥器中备用。
1.2.2 物理混合物的制备
按1∶9的比例称量姜黄素及泊洛沙姆188(均先过80目筛)，于乳钵中混匀，保存在干燥器中备用。
1.3 理化特性
1.3.1 差示扫描量热法
分别取姜黄素、泊洛沙姆188、物理混合物(1∶9)、固体分散体(1∶9)约10mg做差示扫描量热分析(DSC)。测试条件：以空铝坩埚为参比，升温速率：10℃/min；升温范围：25～250℃；气氛：氮气。
1.3.2 X-射线粉末衍射分析
工作条件：Cu靶；高压强度40kV，管流40mA；发散、散射和接受狭缝分别为1°，1°，0.3mm；测速4°·min-1，步宽0.02°，扫描范围5～90°。分别对姜黄素原料药、泊洛沙姆188、物理混合物(1∶9)及固体分散体(1∶9)进行X射线粉末衍射分析。
1.4 姜黄素含量的测定
1.4.1 色谱条件：色谱柱：Agilent XDB-C18柱(150mm×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇-5％冰乙酸(70∶30)；流速1.0mL·min-1；柱温30℃；检测波长：425nm；进样量10.0μL。
1.4.2 标准曲线：准确称取干燥后的姜黄素对照品2.05mg，加甲醇溶解，定容至10.0mL，配制成浓度为205.0μg·mL-1的对照品贮备液，4℃冰箱内备用。将对照品溶液分别稀释成0.125，0.25，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0μg·mL-1，10.0μL进样，测定峰面积。以峰面积积分值(A)对浓度(C)进行线性回归，得回归方程A＝72.571C-10.501，相关系数r2＝0.9991，结果表明，姜黄素在0.125～15.0μg·mL-1浓度范围内，峰面积与浓度有良好的线性关系。
1.4.3 含量测定：精密称取的固体分散体(约含有姜黄素0.5mg)，置100mL容量瓶中，加甲醇溶解定容，摇匀，过滤，取10μL进样，由标准曲线方程计算固体分散体中姜黄素含量。
1.5 体外累积溶出度测定
体外溶出测定方法按中国药典2005年版附录中规定的桨法进行。转速：100r·min-1；水浴温度：(37±0.5)℃，以含0.2％十二烷基硫酸钠的人工胃液900mL为溶出介质。精密称取姜黄素原料药、物理混合物及各种比例的固体分散体(投药量相当于姜黄素9mg)，均匀散布于介质液面上，即开始计时，分别于5，10，20，30，45，60，75min取样1mL，立即15000r·min-1离心3min，取上清液10.0μL进行HPLC测定。所得峰面积值代入标准曲线计算浓度，并换算成累积溶出百分率，绘制溶出曲线。
1.6 溶解度测定
将姜黄素及其固体分散体(1∶9)的样品加入盛有5ml蒸馏水的试管内，使其呈饱和状态，置25℃恒温水浴内振摇24h，达到平衡后取出，于离心机(15000r/min)上离心5min，取上清液用HPLC法测定，求出溶解度。
2 结果
2.1 差示扫描量热分析结果
差示扫描量热分析图谱(见图1)表明：姜黄素原料在188℃处有一强吸热峰，该峰为姜黄素的熔融峰。F68在60℃有一明显的特征吸热峰，为F68的熔融峰；物理混合物在59.4℃有一吸热峰。而固体分散体在此处的吸热峰前移至61.4℃，且无Cur的吸热峰，说明此固体分散体中药物以非晶型存在，药物均匀分散在载体F68中。物理混合物188℃吸热峰也消失，是由于泊洛沙姆188熔点较低，在DSC程序升温过程中，泊洛沙姆188先熔融，熔融的泊洛沙姆188成为姜黄素的溶剂，且泊洛沙姆188比例较大，姜黄素在高温下也熔于其中，形成了共熔物，致使姜黄素的吸热峰消失。速冷样品与常温冷却样品的DSC没有差别。
2.2X射线粉末衍射结果
X-射线粉末衍射图(见图2)显示，姜黄素在7.8°、8.8°、14.5°、15.9°、17.2°、21.2°处有特征衍射峰，且17.2°的衍射峰特别强。泊洛沙姆188在19.2°、23.4°有特征衍射峰。物理混合物的谱线中CUR和泊洛沙姆188的各特征峰均明显存在，而在固体分散体谱线中，姜黄素的特征峰明显减弱或部分消失，无新的谱线出现，这说明无新的化合物产生，姜黄素在固体分散体中部分以分子状态分散，部分析出呈微晶分散。
2.4 溶出度测定
姜黄素原料药、物理混合物(1∶9)及各种比例的固体分散体(1∶6；1∶9冷冻；1∶9；1∶20)的累积溶出率测定结果见图3。从图中可看出，物理混合物(1∶9)在各个时间点的溶出度均高于姜黄素原料药，这是由于泊洛沙姆有助溶作用；而各种比例的固体分散体的溶出度均大大高于姜黄素原料药、物理混合物(1∶9)。在固体分散体中，随着载体比例从1∶6提高到1∶9，溶出度也相应提高；但载体比例从1∶9提高到1∶20时，除了5min、10min两个时间点外，其余的时间点1∶9的溶出率反而比1∶20高；在同样是1∶9的固体分散体中，制备后-20℃冷冻4h的固体分散体的溶出度明显低于室温冷却的。综合考虑溶出度、制备工艺、成本、减小剂型体积等多种因素，应以1∶9比例室温冷却的方法制备固体分散体。
2.5 溶解度测定结果
姜黄素原料药的溶解度低于0.125ug/mL，姜黄素固体分散体(1∶9)的溶解度为211ug/mL，姜黄素固体分散体(1∶9)的溶解度较姜黄素原料药的溶解度提高1688倍，增溶效果明显。
实施例2 姜黄素-泊洛说明固体分散体在小鼠体内的药代动力学研究
1 材料
1.1 仪器
Agilent 1100高效液相色谱仪(安捷伦科技有限公司)；FA1104N型电子分析天平(上海民桥精密科学仪器有限公司)；TGL-18C-C型高速离心机(上海安亭科学仪器厂)；800型低速离心机(上海手术器械十厂)；QL-901型旋涡混合器(江苏海门市麒麟医用仪器厂)；Q/BKYY29-2000型恒温水浴箱(上海跃进医疗仪器厂)。
1.2 试药
甲醇：色谱纯，德国Merck公司提供；乙酸乙酯：分析纯，国药集团化学试剂有限公司；柠檬酸：上分析纯，海试剂一厂；姜黄素固体分散体：由本实验室提供；羧甲基纤维素钠(CMC)：上海第二制药厂，批号：941015。
1.3 动物
昆明种雄性小鼠，体重28±2g，福建医科大学实验动物中心提供(合格证号：医动字23—06号)。
2 方法
2.1 色谱条件
分析柱：Zorbax eclipse XDB C18，5um，150mm×4.6mm i.d。分析流动相：甲醇∶1％柠檬酸＝68∶32。流速：1ml/min。柱温：30℃。
2.2 样品处理方法
取血清250μl，加HCL20μl，乙酸乙酯700μl。旋涡振荡2min，8000rpm/min离心10min。吸取有机相600μl，在余液中加入500μl乙酸乙酯再提取一次。将两次的有机相合并，真空抽干。加100μl甲醇，旋涡振荡2min，14000r/min离心10min。过孔径0.45μm微孔滤膜，取上清20μl进样。
2.3 血浆标准曲线
取250μl小鼠空白血浆8份，分别加入姜黄素标准液，配置成终浓度为0.04，0.06，0.08，0.1，0.2，0.4，0.8，2μg/ml的血浆标准液。按2.2项下样品预处理方法处理后进样。每浓度重复5次，以姜黄素峰面积Y均值对血浆浓度X做线性回归。
2.4 精密度实验
取250μl小鼠空白血浆和姜黄素标准储备液，配制成终浓度为0.04μg/ml(低浓度)、0.20μg/ml(中浓度)、1.0μg/ml(高浓度)的姜黄素加样血浆，每浓度5份样品，分别于同一日内按“2.2”项下操作后进样，记录色谱峰面积，代入回归方程算得浓度，计算日内变异。同法分别于不同的5天内按“2.2”项下操作后进样，计算日间变异。
2.5 回收率实验
取250μl小鼠空白血浆和姜黄素标准储备液，配制成终浓度为0.04μg/ml(低浓度)、0.20μg/ml(中浓度)、1.0μg/ml(高浓度)的姜黄素加样血浆。每一浓度按“血浆样品处理方法”项下平行操作5次分别进样，记录色谱峰面积，代入回归方程后算得血浆浓度。
以甲醇分别配制相应的姜黄素标准液。直接进样分析，测得这三个标准浓度的峰面积。
提取回收率由该峰面积/相应浓度的姜黄素标准液峰面积而得；方法回收率由该面积代入回归方程后计算的血中姜黄素浓度值/相应的标准液浓度所得。
2.6 姜黄素固体分散体的小鼠体内的相对生物利用度
昆明种雄性小鼠50只，体重28±2g，随机分两组，一组给予0.5％羧甲基纤维素钠助悬的姜黄素，一组给予姜黄素固体分散体制剂，两组小鼠均以姜黄素200mg/kg的剂量灌胃。分别在15min，45min，1h，2h，4h，6h，8h，10h眼眶取血，每个时间点取3只小鼠，按上法测定小鼠体内的血浆血药浓度。
3 结果
3.1 血浆样品标准曲线和灵敏度
结果回归方程为Y＝135.81X—9.6005，相关系数r＝0.9951。姜黄素血浆浓度在0.04～2.0μg/ml范围呈良好的线性关系。最低定量限可达到0.02μg/ml。
3.2精密度实验
结果见表1，实验表明该方法分析血浆中的姜黄素日内和日间变异均小于9％，重现性良好。
表1 血浆姜黄素的精密度实验(n＝5)
3.3 回收率实验
结果见表2，该法测得血浆姜黄素的提取回收率较高，平均可达82.5％，方法回收率良好，在95％～107％之间。
表2 血浆姜黄素回收率实验(n＝5)
3.4 姜黄素血药浓度—时间曲线
将峰面积代入回归方程计算出相应的浓度。结果表明：0.5％羧甲基纤维素钠助悬的姜黄素组给药后各个时间点的血药浓度均低于检出限。而姜黄素固体分散体组体内血药浓度在初始阶段即有吸收，在1h时达到最高，而后较缓慢地下降，各个时间点的姜黄素固体分散体血药浓度均高于相应时间点的对照组血药浓度。见图4。
3.5 药代分析和统计学处理：
将血药浓度的均值和时间代入药代动力学软件(DAS软件)获得药代动力学参数，结果姜黄素固体分散体组的AUC为8.028，t1/2α为0.457h；t1/2β为3.167h，可见姜黄素固体分散体制剂的吸收较快，1h即可以达到最高峰浓度，消除较慢，消除半衰期平均在3.167h。表明姜黄素固体分散体的口服生物利用度明显优于姜黄素的口服生物利用度。
Claims (8)
1.一种姜黄素-泊洛沙姆固体分散体的制备方法，其特征在于：以质量比为1∶3～20的比例称取姜黄素或其衍生物与泊洛沙姆188，在55-90℃下先将泊洛沙姆熔融，再将以有机溶剂溶解的姜黄素或其衍生物加入到泊洛沙姆188中，搅拌至澄明，于30-95℃下挥去有机溶剂至糊状，25-50℃干燥，粉碎过筛后得到姜黄素-泊洛沙姆固体分散体。
2.如权利要求1所述的姜黄素-泊洛沙姆固体分散体的制备方法，其特征在于：所述的姜黄素或其衍生物是指姜黄素或去甲氧基姜黄素或二去甲氧基姜黄素三者中的一种或多种组合。
3.如权利要求1所述的姜黄素-泊洛沙姆固体分散体的制备方法，其特征在于：所述的姜黄素或其衍生物与泊洛沙姆188的质量比1∶6～12。
4.如权利要求3所述的姜黄素-泊洛沙姆固体分散体的制备方法，其特征在于：所述的姜黄素或其衍生物与载体泊洛沙姆188的质量比1∶8～10。
5.如权利要求1所述的姜黄素-泊洛沙姆固体分散体的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为丙酮或无水乙醇或乙酸乙酯或异丙醇。
6.如权利要求1所述的姜黄素-泊洛沙姆固体分散体的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为丙酮。
7.由权利要求1至6任一所述的方法制备而成的姜黄素-泊洛沙姆固体分散体。
8.权利要求7所述的姜黄素-泊洛沙姆固体分散体的用途，其特征在于：该固体分散体与常规的药剂填充剂配合，制成片剂、软胶囊、硬胶囊、微丸、颗粒剂、散剂、口服液、糖浆或栓剂剂型。
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