CN102958384B - 包含疏水聚合物和疏水酚类化合物的颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供包括疏水酚类化合物的组合物，该疏水酚类化合物选自由姜黄素类、茶黄素、异黄酮和多甲氧基黄酮构成的组，其中该酚类化合物具有提高的水分散性和相对于聚集和沉淀的稳定性以及提高的生物利用率。通过包含疏水酚类化合物和疏水聚合物的亚微颗粒实现了这些目的，其中该疏水聚合物包含一种或多种醇溶谷蛋白。

Description

包含疏水聚合物和疏水酚类化合物的颗粒
本发明涉及颗粒形式的组合物，该颗粒包含疏水聚合物和选自由姜黄素、茶黄素、异黄酮和多甲氧基黄酮构成的组的疏水酚类化合物。而且，本发明涉及这种颗粒形式的组合物的制备方法。
发明背景
姜黄素、茶黄素、异黄酮和多甲氧基黄酮是不溶于水的疏水酚类化合物，其一旦食用可以具有多种生理作用。姜黄素是天然膳食组成，其大量发现于常见的印度香料姜黄（由多年生草本植物姜黄（CurcumaIongaL.）得到的香料）中，其是姜科（Zingiberaceae）成员。姜黄素属于姜黄素类，呈浅色且可用作食用色素；在欧洲批准为食品添加剂，E编号为E100。已经发现其具有抗氧化性、抗炎和抗癌性质。姜黄素是疏水性化合物，因此难以分散在含水体系如含水食品中。因此，产品中存在大的颗粒会造成沉降、聚集、沙质和白垩质。已经进行了一些尝试以改善姜黄素在水中的分散性、以使其能够用于更广泛的食品（特别是饮料）中、以在食用时为消费者提供其有益的性质。而且由于其在水分散体中较差的溶解性，还可能发生几种其他缺点，例如较差的生物可达性和生物利用度且在肠内pH值（~7.1）或碱性条件下由于姜黄素的水解导致降低的姜黄素稳定性。
茶黄素在存在于分散体中时也显示出在肠内pH（~7.1）条件下具有降低的茶黄素稳定性。而且，也可能发生由较差的溶解度带来的缺点，例如在饮料中的沉降，在消化时的低生物利用度。疏水性异黄酮和聚甲氧基黄酮也可能产生类似的缺点。已经进行了几种尝试以克服这些缺点。
US2002/026886A1公开了包含亲水性、不溶于水的天然颜料的水可分散组合物，其可用于可食用产品和药品的涂覆和着色。这类颜料的实例为姜黄素、胭脂红和类胡萝卜素。颜料可以作为最大尺寸为10μm或更小，小到0.01μm，的物体存在。颜料能够与亲水聚合物如凝胶混合来用于涂覆可食用产品和药品。
WO2006/022012A1公开了姜黄素的固态分散体，由于使用了固态分散技术使得姜黄素在水中的溶解度提高，因此其可溶于酸性溶剂。该姜黄素组合物是通过将姜黄素与聚乙烯基吡咯烷酮一起溶解在醇类溶剂中然后喷雾干燥制备的。
CN101433514A1涉及姜黄素泊洛沙姆固态分散体及其制备方法。制备方法包括以下步骤：依照1:3至1:20的质量比称量姜黄素或其衍生物和泊洛沙姆188。泊洛沙姆188是非离子型的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，用作表面活性剂。姜黄素以分子形式或无定形形式分散在泊洛沙姆中，以达到高分散程度。
US4,368,208公开了适用作食品中的着色剂的水溶性姜黄素络合物。其是通过将姜黄素源和凝胶溶解并混合在乙酸水溶液中而制备的。该络合物包含不超过约15wt%的姜黄素。
WO2006/120227公开了可摄取的油墨组合物，其包含玉米醇溶蛋白粘合剂、溶剂和可摄取的颜料或染料如姜黄素。玉米醇溶蛋白粘合剂必须可溶于溶剂中，且通过干燥该油墨使玉米醇溶蛋白粘合剂将颜料粘合到基体上。溶解的玉米醇溶蛋白可以稳定小于0.4μm的颜料颗粒的分散体。
WO2009/101263A2公开了包含水溶性的稳定络合物的组合物及其制备方法，该络合物是由γ-环糊精的烷基醚衍生物和姜黄素形成的，任选地包含非络合的环糊精，姜黄素与环糊精的摩尔比为1:1至1:6。该姜黄素的水溶性的稳定络合物可用于治疗中。
US2006/067998A1公开了用于肠胃外使用的姜黄素的胶态药物递送体系，主要集中于脂质体制剂。该药物递送体系是基于脂质的，优选是脂质体制剂。其用于通过肠胃外给药（即非口服）治疗人体的癌症。
WO90/03123公开了玉米醇溶蛋白微粒及其制备方法。该胶体颗粒能够用作食品中脂肪滴的替代物。报道粒度为约0.5-4微米。
WO91/06286公开了能够用作化合物载体以用于后续释放的玉米醇溶蛋白微球。这些化合物能够是生物活性化合物，例如药物。实施例显示颗粒具有30-35微米的直径。
WO2009/137112A1公开了使用pH沉淀方法制备玉米醇溶蛋白纳米颗粒的方法，得到约100-400纳米的受控粒度分布。能够制备用于治疗方法中的纳米轭合物。该纳米颗粒可以装填化合物（例如6,7-羟基-香豆素）。
现有技术中已知的问题是经常发现多酚赋予了食品组合物不期望的收敛性和苦味且可能对一些产品造成不期望的着色。为了解决这一问题，WO2009/016018（A1）公开了使多酚与包含氨基的聚合物络合使得能够将多酚以高含量引入产品中而对产品的感官性质的影响最小和/或提高多酚在产品中的稳定性。多酚优选作为与聚合物的络合物的一部分存在。该络合物在组合物中以颗粒形式存在。公开了该络合物的制备方法，其中通过使聚合物和多酚在负载介质中，例如在含水负载介质中，接触而生成络合物。
通常，现有技术专利中所用的方法生成了具有较大微米尺寸和宽粒度分布的颗粒。通常，较大的颗粒在液态制剂中不是非常稳定，在一段时间内会导致沉降。而且大颗粒的缺点是食用时在食品中的沉降、聚集、砂质和白垩质。
通常，仅提高疏水酚类化合物的溶解度不足以提高低口服生物利用度。例如，由于姜黄素在中性和碱性pH下的快速水解，姜黄素在消化条件下（pH约为7.1）是不稳定的。而且茶黄素在约中性pH值下也表现出不稳定性。因此，疏水酚类化合物应当不仅在含水条件下具有提高的溶解度，而且在胃部条件下也应当具有提高的稳定性且应当具有提高的从胃肠腔中的吸收率，以成为能够高效且有效地用于食品中的成分。
发明概述
尽管现有技术中显示有优点，但仍需要包含疏水酚类化合物的改进的体系，其中这些体系具有一个或多个以下优点：
-提高的水分散性以及对聚集和沉降的稳定性；
-提高的pH稳定性和光稳定性，例如脱色；
-消化条件下的稳定性；
-提高的粘膜粘附性质；
-提高的在含水食品中的稳定性，例如对味道的可能发生的不利变化的稳定性。
而且，仍需要用于制备以上体系的改进的方法。例如，制备其中疏水酚类化合物稳定分散在例如水中的体系通常是困难的。特别地，依据其疏水性或亲水性，现有技术中已知的方法通常在酚类化合物和其他化合物的范围上有所限制。另一个常见问题是需要改进例如对包含疏水酚类化合物的体系的尺寸和形态的控制。
因此本发明的目的是提供用于食品中的具有提高的稳定性的包含疏水酚类化合物的体系。
本发明的特别目的是提供提高了其包含的疏水酚类化合物的水分散性和胶体稳定剂（即对聚集和沉降的稳定性）的体系。
本发明的另一特别目的是提供提高了其包含的疏水酚类化合物的pH稳定性和光稳定性的体系。
本发明的另一特别目的是提供提高了其包含的疏水化合物在消化条件下的稳定性的体系。
本发明的另一特别目的是提供提高了其包含的疏水酚类化合物的粘膜粘附性质的体系。
本发明的目的还在于提供具有以上优点的包含疏水酚类化合物的体系的制备方法。
我们现在发现包含一种或多种醇溶谷蛋白，和疏水酚类化合物的颗粒能够满足这些目的中的一个或多个，所述醇溶谷蛋白选自麦醇溶蛋白、大麦醇溶蛋白、裸麦醇溶蛋白、玉米醇溶蛋白、燕麦蛋白和这些醇溶谷蛋白的组合，而所述疏水酚类化合物选自姜黄素、茶黄素、异黄酮和聚甲氧基化黄酮和这些酚类化合物的组合。我们特别发现这些颗粒提高了所述疏水酚类化合物的水分散性、pH稳定性、在消化条件下的稳定性和粘膜粘附性质。
而且，我们现在发现包括以下步骤的方法能够用于得到包含疏水酚类化合物的颗粒形式的上述组合物：将疏水聚合物和疏水酚类化合物溶解在水和有机溶剂的混合物中，其中该溶剂与水可混溶；和将所得到的混合物在搅拌下添加到水中。
因此，在第一方面中，本发明提供了颗粒形式的组合物，该颗粒包含：
疏水聚合物，其中该聚合物包含一种或多种醇溶谷蛋白，所述醇溶谷蛋白选自由玉米醇溶蛋白、麦醇溶蛋白、大麦醇溶蛋白、裸麦醇溶蛋白、燕麦蛋白和这些醇溶谷蛋白的组合构成的组，
和疏水酚类化合物，所述疏水酚类化合物选自由姜黄素类、茶黄素、异黄酮和聚甲氧基化黄酮和这些酚类化合物的组合构成的组，
其中所述颗粒具有10-1000纳米的体积加权平均直径。
在第二方面中，本发明提供了依照本发明第一方面的颗粒形式的组合物的制备方法，包括以下步骤：
a）将疏水聚合物和疏水酚类化合物溶解在水和有机溶剂的混合物中，所述疏水酚类化合物选自由姜黄素类、茶黄素、异黄酮和聚甲氧基化黄酮和这些酚类化合物的组合构成的组，其中所述溶剂可与水混溶；
b）将步骤a）得到的混合物在搅拌下添加到水中；
c）将步骤b）中沉淀的颗粒从剩余的液体中分离出来；
d）任选地干燥所述颗粒以除去水和溶剂。
详细描述
除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员的通常理解相同的含义。
除非另外指出，所有百分比都表示重量百分比。
在本发明的上下文中，除非另外指出，平均颗粒直径表示为d4,3值，其是体积加权平均直径。该基于体积的粒度等于与给定颗粒具有相同体积的球体的直径。
除非另外指出，给出的范围包括端点，且技术人员可以理解，其数值可在技术人员可接受的限度内变化。这些在一定限度内的变化例如可能由测量的不确定性决定。
疏水酚类化合物：姜黄素、茶黄素、异黄酮和聚甲氧基化黄酮
在本发明的上下文中，疏水表示化合物几乎不溶于水（在常温20-25℃时小于0.1毫克/毫升水）或微溶于水（在常温20-25℃时0.1-1毫克/毫升水）。
姜黄素（二阿魏酰基甲烷）与去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素形成了由传统的印度香料姜黄（CurcumaIonga）得到的姜黄素类组分。姜黄素类化合物是酚类化合物且是造成姜黄的黄色的原因。姜黄素能够以至少两种互变异构形式存在：酮和烯醇。烯醇形式在固相和溶液中显著地更稳定。
酮式姜黄素：
烯醇式姜黄素：
分子式：C21H20O6；分子量：368.38g/mol；鲜橙黄色粉末；熔点183℃。
茶黄素是茶黄素及其衍生物的统称，该衍生物例如茶黄素-3’-单五倍子酸酯、茶黄素-3-五倍子酸酯、茶黄素-3’-五倍子酸酯、茶黄素-3,3’-二五倍子酸酯和3-异茶黄素-3-五倍子酸酯。茶黄素（红茶干物质总量的约1-2%）具有带二羟基或三羟基取代的苯并托酚酮环，茶黄素通常是在绿茶到红茶的发酵过程中通过绿茶多酚（即类黄酮）的聚合生成的。它的一些生理学作用可以包括降低胆固醇、结肠保健、心血管保健、心脏病预防、免疫维持、抗氧化和减肥（MaronD.J.等,2003,Arch,Intern.Med.163,1448-1453；FriedmanM.,2007,Mol.Nutr.FoodRes.51,116-134）。文献表明这些化合物在冷水中的低溶解度进而造成茶在冷却时的浑浊和乳油化（JobstlE.等,2005,J.Agri.FoodChem.53,7997-8002）。
异黄酮是尤其能够发挥雌激素样作用的酚类化合物。异黄酮的实例为：染料木黄酮、大豆异黄酮、芒柄花素和香豆雌酚。对这些物质的关注源于流行病学发现表明其可以提供对慢性疾病的防护，例如激素依赖癌症和心血管系统紊乱。随后的研究表明染料木黄酮、大豆异黄酮具有多种药理作用，因此目前异黄酮作为保健食品的活性成分或预期的候选药物而兴起。然而，在水中较差的溶解性以及快速体内代谢导致这些化合物具有较低的生物利用度（StancanelliR.等,2007,J.Pharm.Biomed.Anal.44,980-984）。
聚甲氧基化黄酮也称作柑橘黄酮，是一组具有宽范围的生物活性的低分子量多酚化合物。其天然存在于深色的黄色、红色和紫色水果、蔬菜、茶和酒以及坚果和种子中。很多食品的营养作用都与其类黄酮含量直接相关。为了本发明的目的，天然存在的聚甲氧基化黄酮的实例包括但不限于：橙皮苷、柚皮苷、桔皮素和川陈皮素。除了用作自由基清除剂之外，其还可显示抗炎性质或预防/减缓一些癌症的发展。KurowskaE.M.等（2004,J.Agric.FoodChem.52,2879-2886）显示聚甲氧基化黄酮是具有降低胆固醇和三酰甘油的潜力的新型类黄酮。WhitmanS.C.等（2005,Atherosclerosis178,25-32）显示川陈皮素，其为从柑橘中分离出的柑橘类黄酮，抑制了（50-72%）乙酰化LDL的代谢。LeeC.H.等（2001,BiochemBiophysResCommun.284,681-688）进行的研究表明柑橘类黄酮，柚皮苷和柚皮素，的抗动脉粥样硬化作用与降低的肝ACAT活性有关。然而，由于低生物利用度导致的低口服利用度，其生理学作用通常受到限制，因此已经进行尝试以提高其溶解度（YaoJ.J.等,2008,Pharm.Pharmaceut.Sci.11,22-29）。
蛋白质-醇溶谷蛋白
醇溶谷蛋白是一组具有高脯氨酸含量的植物储存蛋白质，存在于粮谷类的种子中。这些谷物的实例为：小麦（蛋白质麦醇溶蛋白）、大麦（蛋白质大麦醇溶蛋白）、裸麦（蛋白质裸麦醇溶蛋白）、玉米（蛋白质玉米醇溶蛋白）和作为少量蛋白质存在于燕麦中的燕麦蛋白。醇溶谷蛋白的特征为高谷氨酰胺和脯氨酸含量，且通常仅可溶于浓醇溶液中。
玉米醇溶蛋白是玉米的醇溶蛋白质，且归类为醇溶谷蛋白。在生物学上，玉米醇溶蛋白是分子尺寸和溶解性不同的蛋白质的混合物。这些蛋白质可以由溶解度差异及它们的相关结构分成四种不同的类型：α-、β-、γ-和δ-玉米醇溶蛋白。α-玉米醇溶蛋白是显著地含量最大的，占总量的约70%。含量第二大的是γ-玉米醇溶蛋白，占总量的约20%。
谷蛋白是来自小麦的贮存蛋白质，其包括两个主要的蛋白质组，即麦醇溶蛋白（分子量30,000-80,000）和麦谷蛋白聚合物（分子量高于100,000）。由于可溶于含水醇的麦醇溶蛋白组的存在而归类为醇溶谷蛋白。
麦醇溶蛋白是存在于小麦和草属小麦中的几种其他谷物中的糖蛋白。麦醇溶蛋白是醇溶谷蛋白且根据电泳迁移率和等电子聚焦分离。其和麦谷蛋白一起构成了小麦谷蛋白的重要成分。大麦醇溶蛋白是来自大麦的主要贮存蛋白质。其是糖蛋白，根据其溶解度特征也归类为醇溶谷蛋白。裸麦醇溶蛋白是存在于裸麦中的贮存蛋白质，具有高谷氨酰胺和脯氨酸含量和低赖氨酸含量，也归类为醇溶谷蛋白。
包含疏水聚合物和疏水酚类化合物的颗粒
在第一方面中，本发明提供了颗粒形式的组合物，该颗粒包含：
疏水聚合物，其中该聚合物包含一种或多种醇溶谷蛋白，所述醇溶谷蛋白选自由玉米醇溶蛋白、麦醇溶蛋白、大麦醇溶蛋白、裸麦醇溶蛋白、燕麦蛋白和这些醇溶谷蛋白的组合构成的组，和
疏水酚类化合物，所述疏水酚类化合物选自由姜黄素类、茶黄素、异黄酮和聚甲氧基化黄酮和这些酚类化合物的组合构成的组，
并且其中所述颗粒具有10-1000纳米的体积加权平均直径。优选地，该颗粒具有20-800纳米，更优选50-500纳米，更优选60-300纳米的体积加权平均直径。最优选地，该颗粒的体积加权平均直径为80-250纳米。较小尺寸的纳米颗粒通常导致较快的溶解速率，例如在胃肠流体中。为了一些目的，可能需要小的粒度，对于一些其他应用而言，相对较大的粒度可能更好。不受理论的限制，认为与纳米颗粒中不存在醇溶谷蛋白的酚类化合物相比，通过制备包含醇溶谷蛋白的颗粒会提高该颗粒对胃肠壁的生物粘附性，导致透过肠胃壁的酚类化合物输送提高。
优选地，以颗粒的重量计，所述颗粒包含1-25wt%的酚类化合物。更优选1-23wt%，更优选2-20wt%，更优选3-18wt%，更优选4-16wt%。如果酚类化合物的比例过高，那么颗粒可能变得过大且易于沉降。而且，醇溶谷蛋白的存在可能提高对肠壁的粘附性，因此可以通过提高透过肠壁的传输而增进酚类化合物的生物利用度。最优选地，所述颗粒包含6-15wt%的酚类化合物。如果酚类化合物在颗粒中的相对含量过低，那么为了递送适当量的酚类化合物，产品中的蛋白质载量可能会变得过高。
优选地，本发明的颗粒形式的组合物包含选自由玉米醇溶蛋白、麦醇溶蛋白、大麦醇溶蛋白、裸麦醇溶蛋白和燕麦蛋白构成的组的醇溶谷蛋白，其中该醇溶谷蛋白非常微量地溶于水中，更优选几乎不溶于水中。优选地，本发明的颗粒形式的组合物包含选自由姜黄素类、茶黄素、异黄酮和聚甲氧基化黄酮构成的组的疏水酚类化合物，其中该酚类化合物非常微量地溶于水中，更优选几乎不溶于水中。优选地，本发明的颗粒形式的组合物是可水分散的。
如果其溶解度在100-1000微克/毫升时，化合物被认为是非常微量溶解的，如果其溶解度低于100微克/毫升，则被认为是几乎不溶的。
除了醇溶谷蛋白和酚类化合物之外，本发明颗粒还可以包含其他稳定剂，例如表面活性剂、乳化剂、表面活性聚合物和其他蛋白质以提供另外的稳定优点。
不希望被理论束缚，据信本发明颗粒的形态对疏水酚类化合物的水分散性、pH稳定性、在消化条件下的稳定性和粘膜粘附性质的提高具有积极的作用。此处形态理解为包括颗粒形状和尺寸以及颗粒内醇溶谷蛋白和酚类化合物的内部分布和相互作用几个方面。这种形态特征可以例如通过颗粒的制备方法来控制。因此，本发明颗粒优选可由依照本发明第二方面的方法得到。
本发明颗粒的形态优选基本上是凸的和密实的（compact）。更优选地，其形态是椭球形的，甚至更优选是类球形的，更优选其基本上是球形的。依照本发明的椭球形颗粒优选具有小于10:1的纵横比。如果其最大和最小截面直径差异小于25%，则认为该颗粒基本上是球形的。
本发明颗粒通常在水中具有良好的分散性。优选地，使用USP2溶解试验，当溶解于由具有0.05%聚山梨糖醇80的去离子水构成的溶解介质中时，本发明颗粒的胶态分散体中包含的至少75wt%，更优选至少85wt%且更进一步优选至少95wt%的酚类化合物会在5分钟内分散。
本发明颗粒通常具有良好的pH稳定性。优选地，在将所述颗粒的胶态悬浮体以相当于20微克/毫升的酚类化合物浓度稀释在pH值为1.2-9.0的缓冲液中后，本发明颗粒中包含的至少50wt%，更优选至少60wt%，甚至更优选至少70wt%的酚类化合物在6小时内未降解。
本发明颗粒通常具有良好的光稳定性。优选地，当使用Bio-RadGelDoc1000小型晶体管照明器以302nm波长的UV光辐照酚类化合物浓度相当于20微克/毫升的所述颗粒的胶态悬浮体时，本发明颗粒中包含的至少40wt%，更优选至少50wt%，甚至更优选至少60wt%的酚类化合物在45分钟内未降解。
本发明颗粒通常在消化条件下具有良好的稳定性，即在它们不被胃肠流体分解的方面。因此，该颗粒适合用作酚类化合物到人体的递送体系。优选地，在将所述颗粒的胶态分散体溶解在模拟胃肠介质中之后，本发明颗粒中包含的至少50wt%，更优选至少60wt%，甚至更优选至少70wt%的酚类化合物在分散体中保持至少3小时，其中所述介质最初包含0.05wt%聚山梨糖醇表面活性剂和胃蛋白酶且pH值为2，且在2小时之后将pH值调节到6.8并添加胆汁盐和胰酶。
本发明颗粒通常具有良好的粘膜粘附性质。在37℃培育2小时之后，至少40wt%，更优选至少50wt%，甚至更优选至少60wt%的颗粒粘附到涂覆有粘蛋白的CaCo2细胞上。
包含所述颗粒的组合物
通常，本发明颗粒会分散在负载介质中。优选地，负载介质占该组合物的大部分且在很大程度上决定其感官和物理特征。该负载介质可以是任意适合的物质，且在很大程度上取决于组合物预期的最终用途。然而，通常该负载介质是液体、分散体（单乳液或双乳液（duplexemulsion）、泡沫或悬浮液）、凝胶、固体或者可以是它们的混合物。该负载介质可以是含水的（优选包含负载载体的至少50wt%的水）或不含水的。在最优选的实施方案中，所述颗粒的性质，尤其是其尺寸和表面性质，以及所述负载介质的性质，尤其是其粘度和极性，选择为使得所述颗粒在负载介质中形成稳定的胶态分散体。该分散体优选是稳定的，使得在20℃的储存温度储存至少7天，更优选储存至少1个月，最优选储存至少6个月后，不发生明显的颗粒沉降。因此，在另一方面中，本发明提供了包含依照本发明第一方面的颗粒形式的组合物的组合物，其中该组合物为液态、固态或半固态形式。
在固态组合物中，本发明的颗粒通常作为干粉加入。在液态组合物中，颗粒通常分散在液体中。在半固态或半液态的组合物如凝胶、胶状物或糊状物中，颗粒优选作为含水分散体加入。
固态组合物的非限制实例是营养棒和用于制备饮料的速溶粉末。液态组合物的非限制实例是饮料。半固态或半液态组合物的非限制实例是涂抹食品和酸乳酪。
优选地，包含本发明颗粒的组合物是可食用的。可食用的组合物优选是食品，因为这使得可以方便和令人愉悦地食用酚类化合物。食品组合物可以是例如人造奶油、低脂涂抹食品、糖食（例如巧克力或谷类棒）、冰激凌、调味品、蛋黄酱、沙司、烘焙食品、起酥油或干酪。然而，尤其优选食品组合物是饮料。当食品组合物是饮料时，其优选是基于咖啡的饮料、基于茶的饮料和/或基于可可的饮料。最优选地，饮料是基于茶的。饮料的pH值可以为例如2.5-8，优选3-6，更优选3.5-5。
所述食品可以是干燥的且包含少于该组合物重量的40%的水，优选少于25%，更优选1-15%。可选择地，所述食品可以含大量的水，且包含占该组合物重量的至少40%的水，优选至少50%，更优选65-99.9%。所述食品优选包含营养素，其包括碳水化合物（包括糖和/或淀粉）、蛋白质、脂肪、维生素、矿物质、植物营养素（包括萜烯、有机硫化物或其混合物）或它们的混合物。该食品可以是低卡路里的（例如具有小于100kCal/100g组合物的能量含量）或者可以具有高卡路里含量（例如具有大于100kCal/100g组合物的能量含量，优选150-1000kCal）。所述食品还可以包含盐、香料、着色剂、防腐剂、抗氧化剂、无营养甜味剂或它们的混合物。
而且，本发明组合物可以用于药品或膳食补充物中。组合物的形式尤其可以为片剂、丸剂、锭剂、糊剂、洗液、凝胶、乳膏、液体剂（包括乳液和/或悬浮液）、喷雾剂（包括气溶胶喷雾）、泡沫剂或粉剂。本发明的药物可以适于任意给药形式，优选口服。药物组合物通常将包含药物可接受的赋形剂，其可以充当本发明颗粒的稀释剂、分散剂或载体。赋形剂可以是含水或不含水的。
颗粒的制备方法
在第二方面中，本发明提供了依照本发明第一方面的颗粒形式的组合物的制备方法，包括以下步骤：
a）将疏水聚合物和疏水酚类化合物溶解在水和有机溶剂的混合物中，该疏水酚类化合物选自由姜黄素类、茶黄素、异黄酮和聚甲氧基化黄酮和这些酚类化合物的组合构成的组，其中所述溶剂可与水混溶；
b）将步骤a）得到的混合物在搅拌下添加到水中；
c）将步骤b）中沉淀的颗粒从剩余的液体中分离出来；
d）任选地干燥该颗粒以除去水和溶剂。
任何有机溶剂都可以是适合的，只要醇溶谷蛋白和酚类化合物可溶于该溶剂中。优选步骤a）中有机溶剂与水的比例为60:40（v/v）或更高。在步骤a）中，优选水和有机溶剂的混合物包含乙醇，优选乙醇与水之比为60:40（v/v）至90:10（v/v）。更优选地，乙醇与水之比为75:25（v/v）至85:15（v/v）。
在步骤b）中，将步骤a）得到的混合物在搅拌下与水混合。搅拌器的类型和搅拌速度并不关键，需要搅拌以防止醇溶谷蛋白和/或多酚的局部沉淀。
在步骤c）中，通过任意适合的方法将沉淀的颗粒从液体中分离出来，例如倾析、过滤、离心、液相蒸发或任意其它适合的方法。
在任选的步骤d）中，将颗粒干燥以除去水和溶剂。干燥能够通过任意适合的方法进行，例如空气干燥和冷冻干燥。
任选地，其他稳定剂例如表面活性剂、乳化剂、表面活性（生物）聚合物和蛋白质（非醇溶谷蛋白的蛋白质）能够包括在水相中或如果可溶的话包括在含有机溶剂的相中。
本发明的颗粒形式的组合物的制备方法的优点在于其特别适于控制颗粒的形态。特别地，可以控制颗粒的密度和形状，导致例如形成形态为基本上凸的和密实的颗粒。该方法甚至可以产生椭球形、类球形或基本上为球形的颗粒。
本发明的颗粒形式的组合物的制备方法的另一优点在于其特别适于制备包含疏水酚类化合物和疏水聚合物的可水分散的颗粒，即使该酚类化合物或聚合物中的一种或多种本身不是水溶性的。
经干燥的颗粒能够进一步用于配制其中包含该颗粒的组合物，优选食品。经干燥的颗粒并不是必须进一步配制到产品中，其也能够原样包装销售。
包含本发明颗粒的食品能够通过任意用于制备食品的普通方法制备。例如，能够将该颗粒以粉末或（浓缩）分散体的形式以液态或半液态方式添加。在干态产品中，能够将本发明的经干燥的颗粒混合到粉末中或喷到粉末上（造粒）。
颗粒的用途
在第三方面中，本发明提供了本发明的颗粒形式的组合物在食品或药品中的用途。该用途优选涉及用于提高含水食品中疏水酚类化合物的稳定性的用途。此处的稳定性表示一个或多个方面的稳定性，选自胶体稳定剂和化学稳定性，更特别地是在不同pH条件下、在UV光下或在胃肠条件下的稳定性。
如上所述，酚类化合物不仅应当表现出提高的在含水条件下的溶解度，而且还应当表现出提高的在胃部条件下的稳定性并表现出提高的从胃肠腔中的吸收率。稳定性的提高能够通过测量完整的（未降解的）酚类化合物量随时间的变化来测定。通过稳定性和分散性的提高，更好地促进了酚类化合物透过肠壁的输送，由此能够实现酚类化合物的摄取量的提高。这导致更高的生物利用度，因此能够更好地利用酚类化合物的与消费者的健康有关的有益性质。因此，本发明颗粒的用途优选还涉及用于提高疏水酚类化合物的生物利用度的用途。
通常认为良好的粘膜粘附性质能提高化合物的生物利用度。因此，本发明颗粒的用途优选还涉及用于提高疏水酚类化合物的粘膜粘附性质的用途。
附图简述
图1是依照实施例1.7的玉米醇溶蛋白/姜黄素颗粒的透射电子显微图像。
实施例
以下非限制实施例示例了本发明。
材料描述
姜黄素：姜黄素（根据供应商自称纯度为95%）（获自SanjivaniPhytopharmaPvt.Ltd.,India）
茶黄素：由红茶提取物通过浓缩而制备，即通过真空蒸发和干燥而除去水。得到浅棕色粉末，茶黄素的纯度测定（使用HPLC和NMR）为约50%。材料的其余50%包含碳水化合物、蛋白质和低聚的儿茶酚和茶黄素。
玉米醇溶蛋白：由玉米得到的玉米醇溶蛋白（来自SigmaAldrichInc.）
谷蛋白：由小麦得到的谷蛋白（来自SigmaAldrichInc.）
Tween80：乳化剂，合成级（来自MerckCo.）
胃蛋白酶：由猪胃粘膜得到的胃蛋白酶（来自SigmaLifeSciences）
胆汁盐：猪胆汁提取物（来自SigmaLifeSciences）
胰酶：由猪胰腺得到的胰酶（来自SigmaLifeSciences）
琼脂糖：琼脂糖（来自InvitrogenLifetechnologies）
模拟胃液：通过稀释浓盐酸制备
CaCo2细胞：Caco-2细胞系是异质人上皮直肠腺癌细胞的连续细胞系。它们通常用作细胞培养插入过滤器上的细胞单层。它们在培育室内分化。
粘蛋白：胃粘蛋白（来自SigmaAldrichInc.）
HBSS缓冲液：汉克平衡盐缓冲溶液（来自SigmaAldrichInc.）。
方法：
分散体的体积加权平均粒度和ζ电势是在适当稀释之后使用ZetasizerNano（MalvernInstrumentsLtd,UK）通过动态光散射（DLS）测量的。所有测量都是在25℃进行的，报道的结果是三次读数的平均值。除非另外指出，直径表示为体积加权平均颗粒直径。ζ电势（单位为毫伏）也是使用该设备测定的。
通过使用Technai透射电子显微镜（FEICompany,TheNetherlands）拍摄TEM显微图像来分析形成颗粒的形状。将分散体稀释在MilliQ水中，将一滴稀释后的分散体放在200目的碳涂覆铜网上。
姜黄素分析：UV吸光率是在426nm波长处测定的，将吸光率的数值用于经标准校准曲线来计算浓度，标准校准曲线是预先用2ppm至8ppm的姜黄素浓度绘制的（R=0.9991）。
实施例1：姜黄素-玉米醇溶蛋白颗粒
使用玉米醇溶蛋白制备胶体颗粒的程序
将特定比例（50:1至5:1w/w）的各种玉米醇溶蛋白:姜黄素混合物溶解在100mL二元溶剂乙醇-水（80:20%v/v）中形成储备溶液，然后使用电磁搅拌器（ModelEM3300T,LabotechInc,Germany）在剧烈搅拌（1000rpm）下将这些溶液添加到300ml去矿物质水（MilliQ）中。将由此形成的分散体使用旋转蒸发器（RotavaporR-114,Buchi,Switzerland）在减压下进行溶剂去除。然后将分散体以4000rpm离心10分钟以分离出较大的聚集物。然后将最终的分散体在4℃储存直至进一步使用。
制备了粒度在90-150纳米范围内的玉米醇溶蛋白与姜黄素的胶态分散体，其特征如下表中所示。
表1：所制备的包含玉米醇溶蛋白和姜黄素的颗粒的特征
图1中的TEM显微图像提供了实施例1.7的玉米醇溶蛋白:姜黄素重量比为5:1的玉米醇溶蛋白-姜黄素颗粒的致密的、类球体形态。
用胶态玉米醇溶蛋白-姜黄素胶体颗粒分散体进行如下所列的几个实验。除非另外指出，此实施例1中报道的实验是用玉米醇溶蛋白:姜黄素重量比为5:1的颗粒进行的。
1.水分散性的提高
实验目的是观察经配制的姜黄素在含水介质中的分散程度。将未经配制的粉末形式的姜黄素（纯姜黄素）和经配制的胶态分散体形式的姜黄素（玉米醇溶蛋白:姜黄素重量比为5:1）添加到溶解介质中，测定姜黄素在溶液中的浓度。测定的姜黄素包括游离的以及络合的或包封的姜黄素。使用USP2溶解试验来研究玉米醇溶蛋白-姜黄素颗粒和纯姜黄素之间的水分散性/溶解性的差异。溶解介质：具有0.05%Tween80的去离子水，其中对相等量的姜黄素和姜黄素胶态分散体进行释放研究。以特定时间间隔（5、15、30、60、90、120和180分钟）取样并使用UV-可见光谱法分析。
表2：纯姜黄素和胶态分散体的姜黄素随时间释放的对比（平均值±标准偏差）
结论：胶态分散体显示几乎完全溶解，在前5分钟内姜黄素释放超过90%，与此相比，纯姜黄素约为32%。从溶液中姜黄素的浓度可见，对于未经配制的姜黄素，姜黄素本身润湿较差且具有有限的溶解度，而在胶体的情况下，得到姜黄素的完全快速溶解（超过90%）。
2.pH稳定性和光稳定性
如下研究了姜黄素-玉米醇溶蛋白的胶态分散体对各种pH值和UV辐射的提高的稳定性。使用DMSO制备纯姜黄素的储备溶液，并使用不同pH值（1.2、4.5、6.7、7.4和pH9.0）的缓冲液适当稀释，以得到20微克/mL的使用浓度。也依此稀释玉米醇溶蛋白-姜黄素颗粒的胶态分散体（5:1wt/wt）得到相当于20微克/mL的姜黄素浓度。在6小时后对将每一这些样品中的姜黄素进行定量。类似地，还使用GelDoc1000小型晶体管照明器（Bio-RadLaboratories,TheNetherlands）对姜黄素和胶态分散体的溶液进行UV辐照（波长302nm）45分钟。
表3：纯姜黄素（Cur）和装填在胶体颗粒中的姜黄素（NP）的pH稳定性
结论：胶态分散体中的姜黄素与纯姜黄素相比显示出在所有研究的pH值下都具有更好的稳定性。还发现玉米醇溶蛋白-姜黄素颗粒在较高的pH9.0时也是稳定的，在此时它仍保持天然的黄色，与此相比，纯姜黄素变为红色。还指出胶态分散体中的姜黄素在pH7.4时最稳定（生理学最相关的pH值），在6小时结束时化学降解少于10%。
表4：在用UV光照射时未随时间改变的姜黄素含量百分比（纯姜黄素vs.玉米醇溶蛋白-姜黄素颗粒胶态分散体）
还发现胶态分散体中的姜黄素与纯姜黄素相比对UV辐射（302nm）的稳定性更好。发现在45分钟结束时，胶态分散体中约70%的姜黄素未改变，与此相比，纯姜黄素的比例小于50%，参见表4。
3.消化条件中的稳定性
为了研究本发明颗粒的胶态分散体在模拟胃肠条件中的稳定性，使用以下条件在模拟胃肠阶段中进行溶解试验。此试验显示了颗粒是否适于用作酚类化合物到人体的药物递送体系。
使用玉米醇溶蛋白-姜黄素颗粒(5:1wt/wt)。
对于胃部阶段：具有0.05%Tween的水，在最初2小时内pH2，具有胃蛋白酶
对于肠内阶段：pH调节到6.8，在介质中添加胆汁盐和胰酶。
取样点：（5、15、30、60、90、120和180分钟）。使用随时间测量的姜黄素在溶解介质中的浓度（分散的姜黄素和颗粒中的姜黄素的总浓度）作为制剂稳定性的量度，以观察姜黄素在胶态分散体中时物理不稳定性是否有任何降低。
表5：在肠胃阶段中姜黄素和胶态分散体的随时间累计释放百分比（平均值±标准偏差）
结论：发现此制剂在于胃肠条件下的整个溶解试验中都是稳定的，姜黄素释放量不低于80%。这意味着所述颗粒中仅有少量姜黄素降解了。纯姜黄素作为对照经受相同的条件，显示出在本发明颗粒中的姜黄素比纯姜黄素的稳定性好得多。
4.粘膜粘附性质
测定本发明颗粒的生物粘附性质。使用两种模型来测定生物粘附性，即离体模型和细胞研究。
（A）离体模型：使用琼脂糖作为粘膜模拟试剂，通过测定由在琼脂糖凝胶层上流动的模拟胃液洗提出的姜黄素的量来测定生物粘附性。过程如下。
将装在载玻片上的1.0w/v琼脂糖凝胶（0.2cm厚×2.5cm长）以45o的仰角置于保持在37℃的培养器（(Innova4080IncubatorShaker，获自NewBrunswickscientific,TheNetherlands）中。使用蠕动泵P-I（PharmaciaFineChemicals,Sweden）使由pH值为6.7的37℃（使用获自Lauda,Germany的Ecoline011水浴保持温度）的去矿物质水（MilliQ）构成的模拟胃液（SGF）以1mL/min在琼脂糖凝胶的表面上流动。将悬浮在极少量的去矿物质水（MilliQ）中的纯姜黄素和玉米醇溶蛋白-姜黄素胶态分散体（5:1wt/wt）直接施加到琼脂糖凝胶上，并使其常温干燥。在5、10、15、20、30、60、90、120和150分钟的时间点收集SGF洗提液样品（2mL）并进行分光光度分析。
表6：在离体模型中胶态分散体随时间的姜黄素保持百分比（平均值±标准偏差）
结论：纯姜黄素显示没有粘附性，在前5分钟内完全被洗掉。姜黄素的滞留时间提高了，在150分钟结束时保持率超过60%。
（B）细胞研究：在CaCo2细胞上涂覆粘蛋白（覆盖胃肠内壁的粘膜的主要成分）。通过添加本发明的颗粒形式的酚类化合物，部分颗粒会粘附到粘蛋白上并将被传送给CaCo2细胞。粘附到粘蛋白和细胞上的化合物越多，生物粘附性越好。测定悬浮粘蛋白和细胞的流体中化合物的浓度，该浓度越低，粘附到粘蛋白上的化合物就越多。测定仍在分散体中的姜黄素的浓度，在将其从添加的初始浓度中减去之后，能够确定结合到粘蛋白上的姜黄素的量。因此测定酚类化合物，在此实施例中是姜黄素，的消失量。
将CaCo2细胞分化在12孔板上。在HBSS缓冲液中制备粘蛋白（1%w/v）。在各孔中添加1ml上述溶液，并培育2小时以将粘蛋白沉积在细胞表面上。在细胞孔中添加姜黄素和三种不同类型的颗粒，在37℃培育。依照本发明的三种颗粒特征如下：
颗粒A（玉米醇溶蛋白:姜黄素比为5:1wt/wt）；
颗粒B（玉米醇溶蛋白:姜黄素比为7.5:1wt/wt）；
颗粒C（玉米醇溶蛋白:姜黄素比为10:1wt/wt）。
在5、15、30、60、90和120分钟时分析样品。分光光度分析姜黄素的浓度，并通过将测得的浓度从初始浓度中减去来测定对粘蛋白的粘附性，得到姜黄素对粘蛋白的粘附。
表7：在粘蛋白-CaCo2细胞化验中姜黄素和具有不同玉米醇溶蛋白:姜黄素比例的胶态分散体随时间的姜黄素粘附（平均值±标准偏差）
结论：发现本发明颗粒的姜黄素粘附性比纯姜黄素高很多且取决于玉米醇溶蛋白:姜黄素比例。对于较高的玉米醇溶蛋白:姜黄素比例，粘附性较高，这意味着玉米醇溶蛋白的生物粘附性的重要性。
实施例2：茶黄素-玉米醇溶蛋白颗粒
与实施例1中类似地制备包含25:1（wt/wt）比例的玉米醇溶蛋白和茶黄素的颗粒。使用ZetasizerNano（MalvernInstrumentsLtd,UK）测定粒度，体积加权平均直径为92.2纳米（多分散指数0.91，3次测量的标准偏差为0.95纳米）。在pH3.8时测定的ζ电势为41.8mV（3次测量的标准偏差为3.83mV）。
实施例3：包含谷蛋白和姜黄素或谷蛋白和茶黄素的颗粒。
将谷蛋白分散在水中除去水溶性成分（淀粉、水溶性蛋白质），然后分散在乙醇:水混合物（80:20v/v）中。过滤出可溶部分并进一步用于如实施例1所述的胶体颗粒制备。
制备两种类型的颗粒：谷蛋白与姜黄素；和谷蛋白与茶黄素。这些的特征为：
谷蛋白:姜黄素比例为5:1wt/wt；平均直径为314.4纳米；3次测量的标准偏差为61.7纳米；在pH5.6时测定的ζ电势为-9.92mV（3次测量的标准偏差为0.53mV）。
谷蛋白:茶黄素比例为25:1wt/wt；平均直径为298.5纳米；3次测量的标准偏差为8.67纳米；在pH5.2时测定的ζ电势为-13.8mV（3次测量的标准偏差为0.60mV）。

Claims (11)

1.提高疏水酚类化合物的粘膜粘附性质的方法，包括制备颗粒形式的组合物，所述颗粒包含：
疏水聚合物，其中所述疏水聚合物包含一种或多种醇溶谷蛋白，所述醇溶谷蛋白选自由玉米醇溶蛋白、麦醇溶蛋白、大麦醇溶蛋白、裸麦醇溶蛋白、燕麦蛋白和这些醇溶谷蛋白的组合构成的组，和
疏水酚类化合物，所述疏水酚类化合物选自由姜黄素类、茶黄素、异黄酮和聚甲氧基化黄酮和这些酚类化合物的组合构成的组，
其中所述颗粒具有10-1000纳米的体积加权平均直径。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述颗粒具有80-250纳米的体积加权平均直径。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中以所述颗粒的重量计，所述颗粒包含1-25wt%的酚类化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述颗粒包含6-15wt%的酚类化合物。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述疏水酚类化合物包含姜黄素，且所述疏水聚合物包含玉米醇溶蛋白。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述颗粒具有凸的和密实的形态。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述颗粒为椭球形或球形。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述颗粒形式的组合物通过以下步骤制备：
a）将疏水聚合物和疏水酚类化合物溶解在水与有机溶剂的混合物中，所述疏水酚类化合物选自由姜黄素类、茶黄素、异黄酮和聚甲氧基化黄酮和这些酚类化合物的组合构成的组，其中所述有机溶剂能与水混溶；
b）将步骤a）得到的混合物在搅拌下添加到水中；
c）将步骤b）中沉淀的颗粒从剩余的液体中分离出来；
d）任选地干燥该颗粒以除去水和有机溶剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述水与有机溶剂的混合物包含乙醇。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述水与有机溶剂的混合物中乙醇与水之比为60:40（v/v）至90:10（v/v）。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述疏水酚类化合物包含姜黄素，且所述疏水聚合物包含玉米醇溶蛋白。
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