CN109771379A - 一种姜黄素的碳酸钙固体分散及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种姜黄素的碳酸钙固体分散及其制备方法，涉及生物医药增溶技术领域。本发明将无水氯化钙和姜黄素溶解于无水乙醇中，在充满氨气和二氧化碳的外部条件下进行反应，经离心冻干后得到一种新型姜黄素固体分散体。本发明的姜黄素固体分散体具有高载药量、高释放率、高释放速率等优点。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药增溶技术领域，特指一种姜黄素的碳酸钙固体分散及其制备方法。
背景技术
姜黄素因其具有抗肿瘤、抗炎、抗HIV、抗菌、抗氧化等药理活性，且生物毒性低的特点，备受国内外研究学者的关注，但也因为自身溶解性差、生物利用度低、光降解、代谢快、半衰期短等物理化学特性，影响了药用价值。为了解决这些问题，科研人员发明了一系列的技术手段包括：纳米颗粒、纳米复合水凝胶、纳米囊泡、纳米纤维、纳米复合支架、纳米脂质载体等。常见的有姜黄素-PVP(喷雾法)[Anant Paradkar*,A.A.,B.K.Ambike,et al.,Characterization of curcumin–PVP solid dispersion obtained by spraydrying.International Journal of Pharmaceutics,2004.271(1-2):p.281-286.]，其释放效果相较于本方法制备的新型固体分散体有较大差距。
碳酸钙是一种被广泛运用于食品行业的食品添加剂，近来因其便宜的价格和较好的生物相容性、生物降解性，被选作为一种固体分散体进行研究。通过改性处理得到多孔碳酸钙颗粒，并用溶剂法搭载药物，使药物缓慢扩散到多孔碳酸钙内部，当材料本身不能提供足够的载药空间时，就会对药物的搭载和释放产生一定的影响。本章研究的内容是采取共沉淀的方法，使得材料的生成与药物的搭载同步进行，大大增加药物的包埋率和材料的载药率，从而提升药物的溶出度和溶解度。
固本发明采用气相扩散反应法制备姜黄素的碳酸钙固体分散体，25min药物释放率达到90％以上。
发明内容
本发明针对姜黄素水溶性低、吸收差的问题，提供了一种增加其溶解性和生物利用度的新型姜黄素固体分散体。
一种姜黄素的碳酸钙固体分散体，其成分组成为姜黄素和碳酸钙，姜黄素占分散体的比例在18.5％～42.6％。
本发明的另一个目的是提供上述姜黄素固体分散体的制备方法。
一种姜黄素的碳酸钙固体分散体的制备方法，按照下述步骤进行：
采取气象扩散的方法，在碳酸钙载体生成的过程中进行药物的吸附、包埋的过程，按照下述步骤进行：(1)将无水氯化钙和姜黄素溶解于无水乙醇中，并置于密闭容器里，其中无水氯化钙和姜黄素的质量比为：10:(2-6)；其中无水氯化钙和无水乙醇的比例为：100:100(mg/ml)。
(2)另取一个开口容器，加入过量的碳酸氢铵，从而提供反应所需的氨气和二氧化碳。反应两天后通过离心、水洗、冻干的过程得到姜黄素固体分散体。分散体的成分组成为姜黄素和碳酸钙，姜黄素占分散体的比例在18.5％～42.6％。
固体分散体改善姜黄素的溶解机制：
固体分散体是一种通过将难溶性药物分散载体中，并将药物粒径减小到微分子水平，以此达到提高难溶性药物溶解度、溶解速度、生物利用度的目的。而且，药物和载体在固体分散体中的相互作用，抑制了药物颗粒的团聚倾向，使得药物可以在过饱和的状态下释放，有利于快速吸收。
本发明的有益效果：
本发明以碳酸钙为载体，采用气象扩散法制备，得到了高载药率、高释放率、高释放速度的姜黄素的固体分散体。同时本方法制备方法简单、成本低廉。
附图说明：
图1为姜黄素粉末、碳酸钙、固体分散体的XRD图及两种碳酸钙晶型(Vaterite和CalciteXRD)标准XRD图谱；(Vaterite和Calcite是两个碳酸钙不同晶型的标准衍射卡片，X轴是X射线的测试角度，不同晶型物质在不同测试角度出现的不同的峰，Vaterite和Calcite就是用来对照用的标准卡片，用来确定合成出来的东西到底是不是碳酸钙)；
图2为姜黄素粉末、碳酸钙及固体分散体的扫面电镜图谱，其中，在图2中，(a)姜黄素；(b)气象扩散法碳酸钙；(c)Cur 20-CaCO3SD；(d)Cur 40-CaCO3SD；(e)Cur 60-CaCO3SD；(f)Control SD；
图3为姜黄素标准曲线；
图4为姜黄素粉末的溶出曲线图。
具体实施方式
1.1药品、试剂和仪器姜黄素(南京慧博生物科技有限公司)、无水氯化钙(安耐吉化学)、碳酸氢铵(安耐吉化学)、无水乙醇(安耐吉化学)、SUPRA 55型扫描电子显微镜(Zeiss)、D/MAX2500型X-射线粉末衍射仪(日本理学电机公司)。
1.2固体分散体制备将无水氯化钙和姜黄素按照一定比例溶解于无水乙醇中，并置于密闭容器里，容器中放有碳酸氢铵，提供反应所需的氨气和二氧化碳。反应两天后通过离心、水洗、冻干的过程得到姜黄素固体分散体。常规方法制备碳酸钙粉末(control SD)。
对比例1：现有的公开的方法中，使用喷雾干燥器进行姜黄素-PVP固体分散体制备，姜黄素与PVP比例分别为(1:1、1:3、1:5、1:7、1:10)，操作参数为：入口温度，60℃；出口温度，45C；进料速度，4–6ml/min；雾化气压，2kg/cm2，吸气，-280mmWC。在高载药率情况下，姜黄素的溶解率在20％以下，在达到与碳酸钙-姜黄素体系大致相同的提升效果时，载药率在15％一下。
实施例1：Cur 20-CaCO3的制备方法：将100mg无水氯化钙和20mg姜黄素溶解于100ml无水乙醇中，并置于密闭容器里，容器中放有碳酸氢铵，提供反应所需的氨气和二氧化碳。反应两天后通过离心、水洗、冻干的过程得到姜黄素固体分散体。分散体载药率为18.5％，30分钟内释放率为71.9％。
实施例2：Cur 40-CaCO3的制备方法将100mg无水氯化钙和40mg姜黄素溶解于100ml无水乙醇中，并置于密闭容器里，容器中放有碳酸氢铵，提供反应所需的氨气和二氧化碳。反应两天后通过离心、水洗、冻干的过程得到姜黄素固体分散体。分散体载药率为29.7％，30分钟内释放率为92.3％。
实施例3：Cur 60-CaCO3的制备方法将100mg无水氯化钙和60mg姜黄素溶解于100ml无水乙醇中，并置于密闭容器里，容器中放有碳酸氢铵，提供反应所需的氨气和二氧化碳。反应两天后通过离心、水洗、冻干的过程得到姜黄素固体分散体。分散体载药率为42.6％，30分钟内释放率为88.2％。
X-射线粉末衍射实验工作条件：铜靶；高压强度:40kV；管流：20mA；测速：4°/min；扫描范围：10°-50°。得到姜黄素粉末、碳酸钙及固体分散体的X射线粉末衍射图谱。
1.3溶出度测定称取姜黄素含量为10mg的不同固体分散体粉末，将其投入到100ml的溶出瓶中，在含有0.1％SDS的不同溶出液(无酶人工胃液)、温度37±1℃、100rpm的条件下进行溶出测试，分别在5、10、15、20、25、30分钟取样，每次取样吸取1ml溶出液并加入相同量的新鲜溶出介质，取出的液体在离心后用无水乙醇稀释10倍，测其吸光值，换算后绘制不同溶出介质的溶出曲线(n＝3)。
结果
1.固体分散体的制备
成功制备了Cur-CaCO3固体分散体。
2.X-射线粉末衍射分析
对照姜黄素两种不同晶型Vaterite和Calcite的标准谱图可以看出，姜黄素的存在并未对碳酸钙的物相产生明显影响，而且在所有SDs的XRD谱图中都找不到姜黄素的特征峰，这说明姜黄素在这个体系中完全以非晶态存在，这与以往文献中描述的现象一致。[Anant Paradkar*,A.A.,B.K.Ambike,et al.,Characterization of curcumin–PVPsolid dispersion obtained by spray drying.International Journal ofPharmaceutics,2004.271(1-2):p.281-286.]
3.扫面电镜图谱分析
从扫描电镜图(a)中可以看出，姜黄素的形貌特征是大小在10～60μm的长方体状的固体。在图(b)中可以看到通过气象扩散法制备的碳酸钙颗粒，整体形貌是一种微米大小的球体和米粒状的纳米粒的混合形态。图(c)、(d)、(e)分别是Cur 20-CaCO3、Cur 40-CaCO3、Cur 60-CaCO3SD的电镜扫面图，在图里并未看到大颗粒的姜黄素固体，说明姜黄素在固体分散体形成过程中，以微分子尺寸分散在碳酸钙体系里；而且碳酸钙-姜黄素固体分散体会随着氯化钙乙醇溶液中的姜黄素浓度变化而发生变化——Cur 20-CaCO3SD((c))主要是由米粒状纳米颗粒、微米大小的立方体和微球组成，随着姜黄素浓度的增大，Cur 40-CaCO3、Cur 60-CaCO3SD((d)、(e))微球的比例增加，同时微米大小的立方体比例降低。图(f)是Control SD的扫描图，虽然它的药物包埋并不是很好，但颗粒形貌与气象扩散法制备的相类似。
4.如图3所示，标准曲线方程y＝156.76x，R2＝0.9993，线性范围：0-0.008mg/ml。
5.体外溶出度测试如图4所示，各种固体分散体溶出度均高于原药，溶出速率方面Cur 20-CaCO3、Cur 60-CaCO3、Cur 40-CaCO3依次增大，这可能是因为碳酸钙不同形貌的协同作用，以及载体和药物的不同质量比共同决定的。
结论
以碳酸钙为载体，通过气体扩散法制备姜黄素固体分散体，明显增加了姜黄素的溶出速率和溶解度，当姜黄素质量为40mg时，25min内溶解90％以上，效果极佳。
Claims (4)
1.一种姜黄素的碳酸钙固体分散体，其特征在于其成分组成为姜黄素和碳酸钙，姜黄素占分散体的比例在18.5％～42.6％。
2.一种姜黄素的碳酸钙固体分散体的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：
(1)将无水氯化钙和姜黄素溶解于无水乙醇中，并置于密闭容器里，
(2)另取一个开口容器，加入过量的碳酸氢铵，从而提供反应所需的氨气和二氧化碳；反应两天后通过离心、水洗、冻干的过程得到姜黄素固体分散体；分散体的成分组成为姜黄素和碳酸钙，姜黄素占分散体的在18.5％～42.6％。
3.根据权利要求1所述的一种姜黄素的碳酸钙固体分散体的制备方法，其特征在于其中无水氯化钙和姜黄素的质量比为：10:(2-6)。
4.根据权利要求1所述的一种姜黄素的碳酸钙固体分散体的制备方法，其特征在于其中无水氯化钙和无水乙醇的比例为：100:100(mg/ml)。
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