CN101544670B - 一种糖精阿德福韦酯及制备方法 - Google Patents
一种糖精阿德福韦酯及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种由阿德福韦酯与糖精按摩尔比1∶1结合形成的糖精阿德福韦酯。使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在10.66、16.46、16.90、18.34、20.36、21.66、24.10和26.88有特征峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱约在3781、3414、3218、2971、2706、2396、2300、2085、1751、1697、1633、1486、1288、1152、957、893、766、692、592和533cm-1处有吸收峰；其DSC吸热转变主要在约144℃。本发明中公开的糖精阿德福韦酯与已有专利报道的阿德福韦酯各晶型的粉末X射线衍射、DSC、红外光谱、熔点均不同，因此所述结晶形态是一种完全不同于现有技术的阿德福韦酯的结晶形态。与专利报道的形态1相比，糖精阿德福韦酯具有显著提高的水溶解度和溶出度。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及阿德福韦酯与糖精按摩尔比1∶1结合形成的如式I所示的化合物，即糖精9-[2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤及其制备方法。
背景技术
阿德福韦酯，即9-[2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤(Adefovir Dipivoxil)，是阿德福韦(Adefovir)的双新戊酰氧基甲酯。阿德福韦酯在人体内通过抑制病毒DNA聚合酶和转录酶，抑制病毒的转录与复制，对HIV和乙肝病毒均有抑制作用，并且还具有免疫调节的作用。
阿德福韦酯由美国Gilead Sciences公司研制，是阿德福韦的前药，生物利用度较阿德福韦大。阿德福韦酯的新晶体迄今仍为国际上研究的热点。专利WO9904774中公开了阿德福韦酯的无水结晶型(形态1)、水合物(形态2)、甲醇化物(形态3)、富马酸盐(形态4)、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、β-萘磺酸盐、α-萘磺酸盐、s-樟脑磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、烟酸盐。CN1421449、CN1421451公开了两种不同空间群和晶胞参数的阿德福韦酯含水结晶物。CN1435420公开了一种阿德福韦酯的无水晶体。CN1528766公开了一种阿德福韦酯的草酸盐。CN1506371公开了一种由喷雾干燥制备的阿德福韦酯的晶体。CN1396170公开了阿德福韦酯的晶型E。CN101139363公开了阿德福韦酯的晶型M。CN1935818公开了一种阿德福韦酯晶态和非晶态的组合物。CN1425673、CN1995048、CN101054393也分别公开阿德福韦酯的新晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿德福韦酯和糖精结合形成的糖精阿德福韦酯。
本发明制备的糖精阿德福韦酯，具有如下特征：
1、粉末X射线衍射：
仪器：D8 Advance X射线衍射仪(德国Bruker)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406
管压：50kV
管流：50mA
步长：0.02°
扫描速度：2°/min
2、差示扫描量热法(DSC)：
仪器：NETZSCH DSC 204差示扫描热分析仪(Germany)
范围：40-250℃
升温速度：10℃/分钟
糖精阿德福韦酯的吸热转变在约115.6和144℃，其中在144℃有强吸热峰。
3、熔点：
仪器：RY-1熔点仪(天津分析仪器厂)
糖精阿德福韦酯的熔点为142-144℃。
WO 9904774(CN1251592A)报道的形态1的熔点为99.1-100.7℃。
CN 1303089C报道的晶型的熔点为93-94℃。
4、红外光谱：
仪器：Nicolet Impact 410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)
糖精阿德福韦酯(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)约为：
3781，3414，3218，2971，2706，2396，2300，2085，1751，1697，1633，1486，1288，1152，957，893，766，692，592，533cm-1。
5、经HPLC测定，糖精阿德福韦酯中阿德福韦酯与糖精结合的摩尔比为1∶1。
本发明的另一目的是提供制备该糖精阿德福韦酯的方法。
一种制备所述阿德福韦酯与糖精形成的糖精阿德福韦酯的方法，它包括将糖精溶解于有机溶剂中，加入阿德福韦酯(结晶型或无定形)溶解，在0-40℃搅拌5-100分钟，得到含白色沉淀的悬浊液，经抽滤得到白色固体，于10-45℃下挥干有机溶剂，得到糖精阿德福韦酯。
所述有机溶剂可以是乙醇、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、异丙醇及两种或两种以上的混合液，优选乙醇、乙酸乙酯及混合液，更优选乙醇。
搅拌反应通常在0-40℃进行，优选反应温度为5-30℃。
糖精的用量是阿德福韦酯的0.5-3倍摩尔当量，优选0.8-2.5倍摩尔当量，更优选1-2倍摩尔当量。
有机溶剂的用量(体积)为糖精用量(重量)的25-200倍，优选为35-100倍。
本发明中公开的糖精阿德福韦酯与已有专利报道的阿德福韦酯各晶型的粉末X射线衍射、DSC、红外光谱、熔点均不同，因此所述结晶形态是一种完全不同于现有技术的阿德福韦酯的结晶形态。
附图说明
图1是糖精的粉末X射线衍射图。
图2是阿德福韦酯形态1的粉末X射线衍射图。
图3是阿德福韦酯形态1和糖精按摩尔比1∶1组成的物理混合物的粉末X射线衍射图。
图4是糖精阿德福韦酯的粉末X射线衍射图。
图5是糖精阿德福韦酯的DSC图。
图6是糖精阿德福韦酯的红外光谱图。
具体实施方式
实施例
1.溶解度测定
分别测定阿德福韦酯形态1与所述糖精阿德福韦酯在水、乙醇和磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中的溶解度，结果见表1。
表1阿德福韦酯溶解度(25℃)
| 溶剂 | 形态1(mol/L×103) | 糖精阿德福韦酯(mol/L×103) |
| 水 | 0.92 | 3.33 |
| 乙醇 | ＞400 | 28.57 |
| 磷酸盐缓冲液(pH 6.8) | 0.56 | 0.65 |
糖精阿德福韦酯与专利报道的形态1相比，在pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶解度相近，在水中溶解度显著提高，而在乙醇中溶解度显著降低。
2.溶出度测定
采用ZRS-8G智能溶出试验仪(天津海益达科技有限公司)，根据中国药典溶出度测定法附录XC第二法(浆法)，测定阿德福韦酯形态1与所述糖精阿德福韦酯在500ml水或500ml磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中的溶出度，溶出仪转速为50转/分，试验温度为25℃；分别于5、10、15、20、30、45分钟取样，过滤后经适当稀释后测定吸光度，并与对照溶液比较计算溶出度。结果见表2和表3。
表2在水中的溶出度比较
| 时间(分钟) | 形态1的溶出度(％) | 糖精阿德福韦酯溶出度(％) |
| 5 | 14.26 | 91.10 |
| 10 | 30.37 | 98.33 |
| 15 | 40.33 | 100.0 |
| 20 | 48.55 | 100.17 |
| 30 | 55.87 | 97.03 |
| 45 | 61.97 | 97.71 |
表3在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中的溶出度比较
| 时间(分钟) | 形态1的溶出度(％) | 糖精阿德福韦酯溶出度(％) |
| 5 | 6.46 | 68.35 |
| 10 | 15.48 | 85.82 |
| 15 | 24.12 | 89.95 |
| 20 | 31.47 | 95.67 |
| 30 | 39.92 | 96.64 |
| 45 | 47.25 | 95.64 |
由此可见，糖精阿德福韦酯在水和磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中的溶出速度极显著地高于专利报道的结晶形态1。
3.糖精阿德福韦酯中阿德福韦酯与糖精结合比例的测定
阿德福韦酯的测定采用如下所述HPLC法：
采用Shimadzu高效液相色谱仪(日本岛津公司，SPD-10A检测器，LC-10AD泵)测定。以Shim-pack VP-ODS柱(4.6mm×150mm，5μm)为色谱柱；以甲醇∶0.02mol/L磷酸盐缓冲液(用1mol/L NaOH调节pH至6.0)(65∶35)为流动相；检测波长为260nm。
糖精的测定采用如下所述HPLC法：
采用Shimadzu高效液相色谱仪(日本岛津公司，SPD-10A检测器，LC-10AD泵)测定。以Shim-pack VP-ODS柱(4.6mm×150mm，5μm)为色谱柱；以甲醇∶0.01mol/L磷酸盐缓冲液(用1mol/L NaOH调节pH至6.0)(20∶80)为流动相；检测波长为230nm。
溶剂：甲醇∶0.02mol/L磷酸盐缓冲液(用1mol/L H3PO4调节pH至3.0)(65∶35)
阿德福韦酯标准溶液：精密称取10.6mg阿德福韦酯对照品置10ml量瓶中，加入适量溶剂振荡溶解，定容摇匀得贮备液。精密量取贮备液适量，加溶剂稀释制成106μg/ml的阿德福韦酯标准溶液，进样测定，结果阿德福韦酯峰面积为744358。
糖精标准溶液：精密称取8.7mg糖精对照品置10ml量瓶中，加入适量溶剂振荡溶解，定容，摇匀得贮备液。精密量取贮备液适量，加溶剂稀释制成87μg/ml的糖精标准溶液，进样测定，结果糖精峰面积为1118970。
另精密称取糖精阿德福韦酯晶体13.7mg于10ml容量瓶中，加入适量溶剂振荡溶解，定容，摇匀。精密量取上述溶液1ml于10ml量瓶中，加溶剂稀释定容并摇匀。按阿德福韦酯测定方法进样测定，结果阿德福韦酯峰面积为712280。按糖精测定方法进样测定，结果糖精的峰面积为464853。
糖精阿德福韦酯中阿德福韦酯与糖精的结合摩尔比为：
阿德福韦酯∶糖精＝(10.6/744358×712280/501)∶(8.7/1118970×464853/183)＝1.025∶1≌1∶1
4.粉末X射线衍射：
仪器：D8 Advance X射线衍射仪(德国Bruker)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406
管压：50kV
管流：50mA
步长：0.02°
扫描速度：2°/min
结果糖精阿德福韦酯的粉末X射线衍射特征如下：
5.差示扫描量热法(DSC)：
仪器：NETZSCH DSC 204差示扫描热分析仪
范围：40-250℃
升温速度：10℃/分钟
糖精阿德福韦酯的吸热转变在约115.6和144℃，其中在144℃有强吸热峰。
6.熔点：
仪器：RY-1熔点仪(天津分析仪器厂)
糖精阿德福韦酯的熔点在约142-144℃。
7.红外光谱：
仪器：Nicolet Impact 410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)
糖精阿德福韦酯的红外光谱波数约为：3781，3414，3218，2971，2706，2396，2300，2085，1751，1697，1633，1486，1288，1152，957，893，766，692，592，533cm-1。
实施例1：糖精阿德福韦酯的制备
将0.27g糖精加入11ml无水乙醇中，搅拌得澄清透明溶液。再将阿德福韦酯(形态1)0.72g加入至上述糖精溶液中，室温(20±5℃)下搅拌得澄清溶液，继续搅拌10min左右生成白色沉淀，再持续搅拌20-40分钟使沉淀完全。将所得白色悬浊液抽滤，所得白色固体置通风橱中10小时左右(25±5℃)挥干溶剂。得到白色片状晶体0.86g。
实施例2：糖精阿德福韦酯的制备
将0.19g糖精加入10ml乙酸乙酯中，搅拌得澄清透明溶液。再将无定形阿德福韦酯0.5g加入到上述糖精溶液中，室温(20±5℃)下搅拌溶解，继续搅拌15min左右生成白色沉淀，再持续搅拌60分钟使沉淀完全。抽滤，将白色固体置通风橱中12小时左右(25±5℃)挥干溶剂。得到白色片状晶体0.52g。
Claims (4)
1.一种糖精阿德福韦酯，其特征在于，是由阿德福韦酯与糖精按摩尔比1∶1结合形成，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱特征如下：
2θ I/I0
10.66 55.6
16.46 26.8
16.90 29.0
18.34 100
20.36 21.3
21.66 33.9
24.10 33.5
26.88 37.3
用KBr压片测定得到的红外吸收光谱约在3781、3414、3218、2971、2706、2396、2300、2085、1751、1697、1633、1486、1288、1152、957、893、766、692、592和533cm-1处有吸收峰；
其DSC在144℃有强吸热峰。
2.一种糖精阿德福韦酯的制备方法，其特征在于将糖精溶解于乙醇或乙酸乙酯中，加入结晶型或无定形的阿德福韦酯溶解，在0-40℃搅拌5-100分钟，得到含白色沉淀的悬浊液，经抽滤得到白色固体，于10-45℃下挥干有机溶剂，得到糖精阿德福韦酯。
3.如权利要求2所述的糖精阿德福韦酯的制备方法，其特征在于，糖精的用量是阿德福韦酯的0.5-3倍摩尔当量。
4.如权利要求3所述的糖精阿德福韦酯的制备方法，其特征在于，糖精的用量是阿德福韦酯的1-2倍摩尔当量。
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