CN106220599A - 一种槲皮素赖氨酸共无定形物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种槲皮素赖氨酸共无定形物，是由赖氨酸和槲皮素无水物按摩尔比1：0.5‑1.2结合形成，使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；其玻璃化转变温度在130.42℃。本发明公开的槲皮素赖氨酸共无定形物与槲皮素、赖氨酸的粉末X射线衍射、差示扫描图谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于槲皮素、赖氨酸的共无定形态。

Description

一种槲皮素赖氨酸共无定形物
[技术领域]
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种槲皮素赖氨酸共无定形物及其制备方法。
[背景技术]
槲皮素(Quercetin anhydrate)又名栎精、槲皮黄素，是一种多羟基黄酮类化合物,其化学名为3,3’4’,5,7-五羟基黄酮。它在自然界中分布非常广，普遍存在于蔬菜水果中，目前已知存在于逾百种植物中。其药理作用范围也十分广泛，它在抗病毒、抗癌、降血糖及血压，调节免疫及保护心血管有积极作用，同时还能有较好的祛痰、止咳、平喘作用；近来发现其在抗抑郁方面也有肯定疗效。物理性质方面，槲皮素为黄色针状晶体，能溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯、冰醋酸等，不溶于石油醚、苯、乙醚、氯仿，几乎不溶于水。如何提高槲皮素的水溶性，从而提高其固体制剂的口服吸收度也是药物研发领域需要解决的难题。分子式及摩尔质量分别为C15H10O7和302.24g/moL，熔点为313-317℃(分解)，其结构式如下：
槲皮素作为一种天然的黄酮类化合物，其抗焦虑、抗抑郁的药理在于它可能降低促肾上腺皮质激素释放因子，而肾上腺皮质激素释放因子的升高是导致大多数焦虑、抑郁和其他精神健康障碍的根本原因之一。故而槲皮素可能在预防和治疗此类精神疾病上发挥重要的作用。但是由于槲皮素几乎不溶于水，口服吸收生物利用度低，极大地限制了临床的应用。
赖氨酸(L-Lysine)是一种人体必需的氨基酸,它不能由人体产生，必须由食物蛋白供给，它能促进人体发育、增强免疫功能，并有提高中枢神经组织功能的作用。同时它能和肠道的血清素受体作用或者是影响扁桃体对血清素的调节而产生抗焦虑的效果。研究表明减少对赖氨酸的摄入与产生焦虑存在相关性。故而赖氨酸和槲皮素的同时使用在预防或者治疗抑郁类疾病的药效上可能产生协同作用。
共无定形(Coamorphous)是基于无定形药物的不稳定性缺点和共晶药物的单相二元体系理念提出的一种新的药物固体形态，各组分在分子水平上混合，通过形成氢键等非共价键结合。共无定形处在一种热力学的高能态，其物理性质包括溶解度和溶出速率与共晶药物抑或是无定形药物单体相比均会发生变化，其稳定性也较无定形单体要高。
我们通过大量研究发现，可以将槲皮素与赖氨酸两种药物制成一种共无定形物，这种共无定形物中槲皮素的溶解度得到显著的提高。
[发明内容]
本发明的目的是制备得到一种能稳定存在的槲皮素赖氨酸共无定形物。该共无定形物能够改善槲皮素的溶解度和溶出速率，从而到提高其生物利用度，同时这两种药物的组合可能产生协同药理作用，从而提高临床疗效。
本发明的槲皮素赖氨酸共无定形物，具有如下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：锐影X射线衍射仪(荷兰，帕纳科X射线分析仪器有限公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
X-射线光管电压：45kV
X-射线光管电管流：40mA
步长：0.01313°
扫描速度：0.041683°/s
结果表明：槲皮素赖氨酸共无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)
温度范围：40℃-180℃
升温速度：10℃/min
槲皮素无水物的吸热转变在305.14℃。
赖氨酸的吸热转变在208.79℃。
槲皮素赖氨酸共无定形物的玻璃化转变温度在130.42℃。
结果表明：槲皮素赖氨酸共无定形物的DSC谱图与槲皮素赖氨酸物理混合物有明显不同的熔融峰。
本发明的另一目的是提供一种制备槲皮素赖氨酸无定形物的方法。
一种槲皮素赖氨酸无定形物的制备方法，其包括：按摩尔比为1:0.5-1.2称取赖氨酸和槲皮素无水物，置于室温(45％RH)的高速球磨仪中，研磨频率为20-30Hz，干燥研磨20-60分钟。
本发明中公开的槲皮素赖氨酸共无定形物与已有专利报道的槲皮素和赖氨酸的粉末X射线衍射、DSC均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的槲皮素和赖氨酸的形态。
[附图说明]
图1是槲皮素无水物的粉末X射线衍射图；
图2是赖氨酸的粉末X射线衍射图；
图3是槲皮素无水物赖氨酸晶体物理混合物的粉末X射线衍射图；
图4是槲皮素赖氨酸共无定形物的粉末X射线衍射图；
图5是槲皮素无水物的DSC图；
图6是赖氨酸的DSC图；
图7是槲皮素无水物赖氨酸晶体物理混合物的DSC图；
图8是槲皮素赖氨酸共无定形物的DSC图。
[具体实施方式]
检测方法
1、粉末X射线衍射
仪器：锐影X射线衍射仪(荷兰，帕纳科X射线分析仪器有限公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
X-射线光管电压：45kV
X-射线光管电管流：40mA
步长：0.01313°
扫描速度：0.041683°/s
结果表明：槲皮素赖氨酸共无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)
温度范围：40℃-180℃
升温速度：10℃/min
槲皮素无水物的吸热转变在305.14℃。
赖氨酸的吸热转变在208.79℃。
槲皮素赖氨酸共无定形物的玻璃化转变温度在130.42℃。
结果表明：槲皮素赖氨酸共无定形物的DSC谱图与槲皮素赖氨酸物理混合物有明显不同的熔融峰。
实施例1：槲皮素赖氨酸共无定形物制备方法
按摩尔比为1:0.5称取赖氨酸和槲皮素无水物，置于室温(45％RH)的高速球磨仪中，研磨频率为20Hz，干燥研磨20分钟。
实施例2：槲皮素赖氨酸共无定形物制备方法
按摩尔比为1:1称取赖氨酸和槲皮素无水物，置于室温(45％RH)的高速球磨仪中，研磨频率为25Hz，干燥研磨30分钟。
实施例3：槲皮素赖氨酸共无定形物制备方法
按摩尔比为1:1.2称取赖氨酸和槲皮素无水物，置于室温(45％RH)的高速球磨仪中，研磨频率为30Hz，干燥研磨60分钟。
溶解度测定
分别测定槲皮素无水物、槲皮素无水物赖氨酸晶体物理混合物和槲皮素赖氨酸共无定形物在50％乙醇水溶液中的溶解度。分别量取一定体积的50％乙醇水溶液于样品瓶中，加入过量样品后将样品瓶密封置于同一磁力搅拌器上，搅拌，取溶液过0.22μm滤膜，取续滤液经适量稀释后进样紫外分光光度计，扫描波长100-1000nm，槲皮素无水物、槲皮素无水物赖氨酸晶体物理混合物和槲皮素赖氨酸共无定形物光谱图相同，均在368nm、378nm处有最大吸收峰。选择368nm作为定量测定波长，测得溶解度，结果见表1。
紫外可见分光光度法条件
仪器：UV756CRT紫外可见分光光度计(上海佑科仪器仪表有限公司)
溶剂：50％乙醇水溶液
检测波长：368nm
对照品的配制：精密称取槲皮素无水物13.9mg，用50％乙醇水溶液溶解后，定容于250mL容量瓶中，摇匀，得储备液。精密移取一定体积的溶液，加50％乙醇水溶液稀释得到一系列标准溶液。
表1样品的溶解度(μg/mL)
由此可见，槲皮素赖氨酸共无定形物显著提高了槲皮素的溶解度。

Claims (4)

1.一种槲皮素赖氨酸共无定形物，其特征在于：是由赖氨酸和槲皮素无水物按摩尔比1：0.5-1.2结合形成，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；
其玻璃化转变温度在130.42℃。
2.根据权利要求1所述的槲皮素赖氨酸共无定形物，其特征在于：赖氨酸和槲皮素无水物的摩尔比为1：1。
3.根据权利要求1所述的槲皮素赖氨酸共无定形物的制备方法，其特征在于：
按摩尔比为1:0.5-1.2称取赖氨酸和槲皮素无水物，置于室温(45％RH)的高速球磨仪中，研磨频率为20-30Hz，干燥研磨20-60分钟。
4.根据权利要求3所述的槲皮素赖氨酸共无定形物的制备方法，其特征在于：赖氨酸和槲皮素无水物的摩尔比为1：1，研磨频率为25Hz，干燥研磨时间为20分钟。
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