CN115485270A - 用于制备手性前列腺素烯醇中间体的方法和可用于该方法的中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备具有式1的手性前列腺素烯醇中间体的方法，该方法包括以下步骤：通过分步结晶将具有式16‑(R,S)‑10的化合物分离成其非对映异构体，还原具有式16‑(R)‑10的化合物的15‑氧代基，从而获得具有式15‑(R,S),16‑(R)‑11的化合物，随后去除该具有式15‑(R,S),16‑(R)‑11的化合物的保护基，以及分离具有式1的化合物，以及任选地使该具有式1的化合物结晶。任选地，可以使在分步结晶期间形成的不希望的异构体差向异构化，并且可以从所得混合物中回收另外量的所希望的异构体。本发明还提供了可用于该方法的新颖中间体。本发明进一步涉及一种用于分步结晶该具有式16‑(R,S)‑10的化合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备具有式1的手性前列腺素烯醇中间体的方法。本发明进一步涉及用于这种方法的中间体及其制备。
技术背景
具有式1的手性烯醇是可用于人类疗法的有效的前列腺素和前列环素衍生物的潜在关键中间体。
具有式1的化合物根据前列腺素编号命名：16-甲基-17-(3-甲基苯基)-15-羟基烯醇。
16-(R)-甲基-17-(3-甲基苯基)-15-(R)-羟基烯醇
根据前列腺素编号的化合物的编号
根据Chemical Abstracts[化学文摘]的具有式1的化合物的名称：(3aR,4R,5R,6aS)-六氢-5-羟基-4-[(1E,3R,4R)-3-羟基-4-(3-甲基苯基)-1-戊烯-1-基]-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮。
根据化学文摘名称的化合物的编号
具有式1的化合物的制备描述于WO 2010029925 A1和WO 2011111714 A1中。具有式1的化合物是前列腺素衍生物的中间体，其在所述文献中要求保护。
根据以上文献中所述的已知方法(在所引用的申请中，描述了用于制备具有式1的化合物的相同方法)，用甲醇和硫酸将光学活性的2-(R)-(3-甲基苯基)丙酸(2)转化为甲酯(3)，并通过使甲酯(3)与甲基膦酸二甲酯(DMMP)反应，制备手性膦酸酯(4)。在霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons，HWE)反应中，在氢化钠碱的存在下，在二甲氧基乙烷(DME)中，使手性膦酸酯(4)与苯甲酰基-科里(benzoyl-Corey)醛(5)反应。在-40℃下，在THF中用(-)-B-氯-二异松蒎基硼烷((-)-DIP-Cl)将所得的受保护的烯酮(6)还原成苯甲酰基烯醇(7)。该苯甲酰基烯醇没有被纯化。用甲醇碳酸钾去除苯甲酰基以给出具有式1的手性烯醇，将其通过色谱法在硅胶柱上用己烷:乙酸乙酯和乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化。没有描述产物的结晶或状态。
使用手性起始材料的已知方法的总产率是17％(基于苯甲酰基-科里醛(5)计算)。
有待解决的问题
已知方法的缺点如下：
●侧链的形成是用昂贵的3-(R)-光学活性膦酸酯(4)进行的；合成膦酸酯(4)的起始材料是昂贵的手性2-(R)-(3-甲基苯基)丙酸(2)
●在HWE反应的碱性条件(NaH，DME)下，手性侧链可以容易地外消旋化，导致6烯酮的光学纯度降低
●6烯酮的15-氧代基的还原在-40℃下深度冷冻反应中，用大大过量的昂贵的手性试剂((-)-DIP-Cl)进行。
因此，需要使用更容易获得的起始材料在更温和的反应条件下更经济地生产具有式1的化合物的方法。
发明内容
我们已经开发了一种方法，其中
●醛(5)的苯甲酰基保护基被对苯基苯甲酰基替代，以便促进15-氧代基的还原
●我们在构建侧链后获得了结晶烯酮，其允许通过分步结晶来分离烯酮非对映异构体
●侧链的形成是用廉价的外消旋膦酸酯(3-(R,S)-4)进行的●通过在HWE反应中使用外消旋膦酸酯，我们避免了使用手性膦酸酯的缺点，该手性膦酸酯在碱性介质中经历外消旋化，降低了生产产率和光学纯度
●烯酮的15-氧代基可以用容易获得的试剂还原，因此不需要使用要求耗能的深度冷冻的化学反应。
我们的发明的关键要素是提供含有外消旋侧链的新颖烯酮中间体(16-(R,S)-10)，其是结晶的，并且通过分步结晶完成烯酮非对映异构体的分离。
因此，本发明涉及一种用于制备具有式1的化合物的方法，
该方法包括以下步骤：
通过分步结晶将具有式16-(R,S)-10的化合物分离成其非对映异构体16-(R)-10和16-(S)-10，
还原该具有式16-(R)-10的化合物的15-氧代基，从而获得具有式15-(R,S),16-(R)-11的化合物，
去除该具有式15-(R,S),16-(R)-11的化合物的保护基，分离该具有式1的化合物，
以及任选地，使该具有式1的化合物结晶。
用于具有式16-(R,S)-10的化合物的分步结晶的溶剂优选选自C1-3醇、叔丁基甲基醚及其混合物。优选的是甲醇、叔丁基甲基醚及其混合物。特别优选的是叔丁基甲基醚。
具有式16-(R,S)-10的化合物的分步结晶优选包括
(a)将该具有式16-(R,S)-10的化合物悬浮于该溶剂中，使该悬浮液回流，随后将混合物冷却至25℃-35℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr1；
(b)将与洗涤液合并的滤液用具有式16-(R)-10的化合物的晶体种晶，将悬浮液冷却至0℃-5℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr2；以及
任选地
(c)将先前过滤的晶体Kr1悬浮于与洗涤液合并的滤液中，使该悬浮液回流，随后将混合物冷却至25℃-35℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr3；以及
(d)将与洗涤液合并的滤液用该具有式16-(R)-10的化合物的晶体种晶，冷却至0℃-5℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr4。
在步骤(a)和任选的步骤(c)中作为晶体Kr1和Kr3获得具有式16-(S)-10的化合物，并且在步骤(b)和任选的步骤(d)中作为晶体Kr2和Kr4获得具有式16-(R)-10的化合物。
步骤(a)和任选步骤(c)中的晶体Kr1和Kr3主要含有异构体16-(S)-10。因此，晶体Kr1和Kr3在本说明书中也称为具有式16-(S)-10或16-(S)-PPB-烯酮的化合物。
步骤(b)和任选步骤(d)中的晶体Kr2和Kr4主要含有异构体16-(R)-10。因此，晶体Kr2和Kr4在本说明书中也称为具有式16-(R)-10或PPB-烯酮的化合物。
在步骤(a)和任选的步骤(c)中，回流后，优选将混合物冷却至30℃-32℃并在此温度下搅拌。
在步骤(a)和任选的步骤(c)中在25℃-35℃下(优选在30℃-32℃下)以及在步骤(b)和任选的步骤(d)中在0℃-5℃下的搅拌优选持续约0.5小时-3小时，更优选持续约30分钟-60分钟。
为了使产率最大化，优选也进行任选的步骤(c)和(d)。
任选地，优选从选自C1-3醇、叔丁基甲基醚及其混合物的溶剂中；或从所述溶剂与二氯甲烷的混合物中重结晶获得的晶体Kr2和/或Kr4。对于重结晶，特别优选的是甲醇和二氯甲烷的混合物、或叔丁基甲基醚和二氯甲烷的混合物，其中二氯甲烷的比率优选为至多30vol％；例如甲醇:二氯甲烷5:1混合物或叔丁基甲基醚:二氯甲烷5:1混合物。
本发明的另一重要方面是我们发现通过分步结晶获得的“错误的”16-(S)异构体可以容易地差向异构化。因此，为了增加产率，优选使获得的晶体Kr1或Kr3差向异构化，并重复上述分步结晶。
差向异构化可以在酸性条件或碱性条件下进行。差向异构化可以例如在乙酸乙酯中在硅胶存在下用三乙胺、或者在乙酸乙酯中在氧化铝存在下、或在甲苯中用对甲苯磺酸进行。
优选地，差向异构化在甲苯中用对甲苯磺酸在约65℃-75℃下通过搅拌在约15小时-20小时内进行，或者在乙酸乙酯中在硅胶存在下用三乙胺在约55℃-65℃下通过搅拌在约10小时-14小时内进行。
具有式16-(R)-10的化合物的15-氧代基可以使用本领域已知的方法还原，优选在硅胶存在下用硼氢化钠水溶液还原。
具有式15-(R,S)-16-(R)-11的化合物的保护基可以使用已知方法去除，例如通过在碳酸钾存在下甲醇分解，或通过在合适的水性-有机溶剂混合物中使用NaOMe/甲醇、NaOH或其他碱，或通过在醇中的无机酸等去除。
脱保护后，分离所希望的产物。分离可以使用已知的方法如结晶或色谱法或其组合进行。优选地，应用色谱法，通过该方法，可以在单个步骤中将所希望的15-差向异构体与不希望的15-差向异构体和其他杂质分离。色谱法可以例如在硅胶柱上用二氯甲烷:丙酮洗脱剂，优选用二氯甲烷:丙酮＝7:1随后是2:1混合物进行。
优选将含产物的级分合并并蒸发，从而以油状物的形式获得产物。任选地，使蒸发残余物结晶，从而获得具有式1的结晶羟基烯醇。羟基烯醇优选从醚类溶剂或溶剂混合物中，例如从叔丁基甲基醚和二异丙醚的混合物中结晶。
具有式16-(R,S)-10的化合物优选通过使具有式9的醛与具有式3-(R,S)-4的外消旋膦酸酯反应制备：
以上反应(在文献中称为霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(HWE)反应)可以使用各种碱进行；优选用氢氧化钾碱在约20℃-25℃下，或用氢化钠在约0℃-10℃下进行。
HWE反应的起始材料之一，具有式9的醛优选通过氧化具有式8的PPB-科里内酯来制备：
该氧化以本领域已知的方式，例如在磷酸和例如二环己基碳化二亚胺存在下用二甲亚砜进行，或者在含有硝酰基的催化剂存在下用次氯酸钠进行，优选在含有硝酰基的催化剂存在下用次氯酸钠进行。
具有式8的化合物(PPB-科里内酯)是容易获得的化合物，其可以大量用于前列腺素化学中，因为它是大量前列腺素衍生物的起始材料。
HWE反应的其他起始材料是外消旋膦酸酯(3-(R,S)-4)。具有式4的光学活性膦酸酯和具有式(3-(R,S)-4)的外消旋膦酸酯是已知的化合物(WO 2011111714 A1、WO2010029925 A1)。手性膦酸酯可以通过昂贵的方法由昂贵的手性羧酸制备(在J.Chem.Soc.,Perkin Trans.[化学普尔金反应杂志]2,1998,第1767-1775页中公开的研究强调了获得起始手性羧酸本身的困难)，而外消旋化合物可以通过廉价的方法由廉价的外消旋羧酸制备。
提供了两种适于工业规模生产的用于制备外消旋化合物的方法变体。
因此，根据变体A)或B)，有利地通过以下反应方案制备具有式(3-(R,S)-4)的外消旋膦酸酯：
其中，变体A)包括：
在强碱如丁基锂或二异丙基氨基锂存在下优选用碘甲烷使具有式12的甲基苯乙酸烷基化；
在酸如盐酸或硫酸存在下使用甲醇将所得的具有式13的甲基苯丙酸转化为具有式14的甲酯；
随后在强碱如丁基锂或二异丙基氨基锂存在下使该具有式14的甲酯与甲基膦酸二甲酯(DMMP)反应，从而获得具有式3-(R,S)-4的外消旋膦酸酯；
并且变体B)包括：
在酸如盐酸或硫酸存在下使用甲醇将具有式12的甲基苯乙酸转化为具有式15的甲基苯乙酸甲酯；
在强碱如丁基锂或二异丙基氨基锂存在下优选用碘甲烷使该具有式15的甲基苯乙酸甲酯烷基化，从而获得具有式14的甲酯；
随后在强碱如丁基锂或二异丙基氨基锂存在下使该具有式14的甲酯与甲基膦酸二甲酯(DMMP)反应，从而获得具有式3-(R,S)-4的外消旋膦酸酯。
本发明的另外的目的是以下新的中间体化合物：
具有式16-(R,S)-10的化合物：
具有式16-(R)-10的化合物：
具有式16-(S)-10的化合物：
以及具有式15-(R,S),16-(R)-11的化合物：
这些化合物可用作用于制备前列腺素和前列环素衍生物的中间体。
本发明的另一个目的是一种用于分步结晶具有式16-(R,S)-10的化合物的方法，该方法使用选自C1-3醇、叔丁基甲基醚及其混合物，优选选自甲醇、叔丁基甲基醚及其混合物的溶剂；
该方法优选包括
(a)将该具有式16-(R,S)-10的化合物悬浮于该溶剂中，使该悬浮液回流，然后将混合物冷却至25℃-35℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr1；
(b)将与洗涤液合并的滤液用具有式16-(R)-10的化合物的晶体种晶，将悬浮液冷却至0℃-5℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr2；以及
任选地
(c)将先前过滤的晶体Kr1悬浮于与洗涤液合并的滤液中，使该悬浮液回流，然后将混合物冷却至25℃-35℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr3；以及
(d)将与洗涤液合并的滤液用该具有式16-(R)-10的化合物的晶体种晶，冷却至0℃-5℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr4，
其中在步骤(a)和任选的步骤(c)中作为晶体Kr1和Kr3获得具有式16-(S)-10的化合物，并且在步骤(b)和任选的步骤(d)中作为晶体Kr2和Kr4获得具有式16-(R)-10的化合物。
两种异构体可以通过重结晶进一步纯化，优选从选自C1-3醇、叔丁基甲基醚及其混合物的溶剂中；或从所述溶剂与二氯甲烷的混合物中；优选从甲醇和二氯甲烷的混合物，或从叔丁基甲基醚和二氯甲烷的混合物中重结晶。
本发明的另一个目的是一种用于制备具有式16-(S)-10的化合物的方法，该方法包括
(a)将具有式16-(R,S)-10的化合物悬浮于选自C1-3醇、叔丁基甲基醚及其混合物，优选选自甲醇、叔丁基甲基醚及其混合物的溶剂中，使该悬浮液回流，随后将混合物冷却至25℃-35℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr1；
以及任选地
(b)将与洗涤液合并的滤液用具有式16-(R)-10的化合物的晶体种晶，将悬浮液冷却至0℃-5℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤沉淀的晶体；以及
(c)将先前过滤的晶体Kr1悬浮于滤液中，使该悬浮液回流，随后将混合物冷却至25℃-35℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr3；
以及任选地，
从二氯甲烷和选自C1-3醇、叔丁基甲基醚及其混合物的溶剂的混合物中；优选从甲醇和二氯甲烷的混合物中，或从叔丁基甲基醚和二氯甲烷的混合物中重结晶所获得的晶体Kr1或Kr3，从而获得该具有式16-(S)-10的化合物。
本发明的另一个目的是一种具有式1的化合物的晶型，
该晶型在其使用铜阳极获得的粉末X射线衍射图中在6.2；11.4；14.5；15.6；17.4；18.1；18.6；20.4；23.2和24.9±0.2度2-θ处具有主峰。
附图说明
图1示出了根据实例1制备的16-(R,S)-PPB-烯酮的DSC曲线。
图2示出了根据实例1制备的16-(R,S)-PPB-烯酮的粉末X射线衍射图。
图3示出了根据实例3.a制备的16-(R)-PPB-烯酮的DSC曲线。
图4示出了根据实例3.a制备的16-(R)-PPB-烯酮的粉末X射线衍射图。
图5示出了根据实例3.b制备的16-(R)-PPB-烯酮的DSC曲线。
图6示出了根据实例3.b制备的16-(R)-PPB-烯酮的粉末X射线衍射图。
图7示出了根据实例4制备的16-(S)-PPB-烯酮的DSC曲线。
图8示出了根据实例4制备的16-(S)-PPB-烯酮的粉末X射线衍射图。
图9示出了根据实例7制备的结晶羟基烯醇的DSC曲线。
图10示出了根据实例7制备的结晶羟基烯醇的粉末X射线衍射图。
本说明书中使用的术语和缩写
如本文所用，关于不对称碳原子，
R符号意指根据卡恩-英格尔—普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)规则的取代基的连接顺序是顺时针的，
S符号意指根据卡恩-英格尔—普雷洛格规则的取代基的连接顺序是逆时针的，
R,S符号意指根据卡恩-英格尔—普雷洛格规则的取代基的连接顺序是以相同比例顺时针和逆时针的。
对映异构体是那些立体异构分子，其中所有不对称碳原子都具有相反的构型(即，它们是彼此的镜像)。
非对映异构体是那些立体异构分子，它们彼此不成镜像关系。
差向异构体是那些非对映异构体，它们仅在单一手性中心的构型上不同。
在本说明书中，当关于液体给出比率时，它们意指体积/体积比率。
具体实施方式
优选地，整个方法的起始材料是含有PPB保护基的科里内酯(8)，其在第一反应步骤中被氧化成醛(9)，并且在霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(HWE)反应中使9醛与3-(R,S)-4外消旋膦酸酯反应。
该方法的起始材料可以直接是具有式9的醛。然而，由于醛的稳定性较差，PPB-科里内酯8更容易获得，并且更容易储存，因此后者的使用更方便。
通过分步结晶分离获得的烯酮非对映异构体(16-(R,S)-10)。
不希望的“错误”异构体(16-(S)-10)可以在酸性或碱性介质中差向异构化。在达到约1:1的16-(R)-10:16-(S)-10异构体比率之后，通过分步结晶可以获得另外量的所希望的异构体PPB-烯酮。
将PPB-烯酮的晶体合并，将15-氧代基还原成羟基。在去除对苯基苯甲酰基保护的烯醇(15-(R,S),16-(R)-11)的保护基后，分离出所希望的具有式1的化合物。
下面详细描述从PPB-科里内酯开始的整个方法的单独步骤。
步骤1：氧化
PPB保护的科里内酯(8)的伯羟基可以通过任何已知的将伯羟基选择性转化为醛的氧化方法来氧化。氧化方法可以涉及例如
·含铬氧化剂如柯林斯试剂(Collins reagent)(三氧化铬-吡啶复合物，CrO3.Py2)、重铬酸吡啶鎓、或氯铬酸吡啶鎓
·高价碘试剂如戴斯-马丁氧化(Dess-Martin oxidation)
·活化的二甲亚砜(DMSO)，如斯文氧化(Swern oxidation)、普菲茨纳-莫发特氧化(Pfitzner-Moffatt oxidation)
·在含有硝酰基的催化剂[如TEMPO(2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-氧基)或AZADO(2-氮杂金刚烷-N-氧基)]存在下，次氯酸钠(水溶液或结晶五水合物)。
PPB-科里内酯的氧化是用包含活化的二甲亚砜-DCC(二环己基碳化二亚胺)的普菲茨纳-莫发特氧化体系以及使用次氯酸钠-TEMPO氧化剂的安内尔利氧化(Anellioxidation)进行的。
普菲茨纳-莫发特氧化(J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志],1963,85,3027-3028)：
安内尔利氧化(J.Org.Chem.[有机化学杂志],1987,52,2559-2562)：
两种氧化都适用于制备PPB-科里醛(9)。在霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(HWE)反应之前不需要分离醛。
然而，安内尔利氧化被认为是更优选的，因为普菲茨纳-莫发特氧化产生非常令人不愉快的副产物二甲基硫(其具有令人讨厌的气味)和DCU(二环己基脲)。当纯化PPB-烯酮时，DCU的去除需要昂贵且耗时的柱色谱法，因为充分结晶DCU将污染结晶PPB-烯酮。
氧化后，不需要从反应混合物中分离敏感的醛；优选地，将所得反应混合物用于下一反应步骤。
步骤2：HWE反应
使用HWE反应(R.Bruckner,Organic Mechanism[有机机制],由M.Harmata编辑,柏林海德堡施普林格出版社(Springer-Verlag Berlin Heidelberg)2010)，使含有对苯基苯甲酰基保护基的科里醛(9)与外消旋膦酸酯(3-(R,S)-4)反应。文献中有几种碱可用于形成膦酸酯阴离子；其中，选择氢化钠和氢氧化钾用于我们的实验。
用两种碱形成膦酸酯阴离子是合适的，因为在两种情况下在膦酸酯阴离子与PPB-科里醛(9)之间的HWE反应都是完全的。然而，从规模扩大的角度来看，优选使用氢氧化钾溶液。
氢氧化钾溶液比氢化钠分散体(其对空气湿度敏感)更容易处理得多，因此不需要无水介质，并且阴离子形成和HWE反应比使用NaH碱的情况需要更少的冷却能量。
当通过安内尔利方法进行氧化并且使用氢氧化钾溶液形成膦酸酯阴离子时，16-(R,S)-PPB-烯酮(16-(R,S)-10)的产率最高。在这种情况下，从异丙醇中结晶的16-(R,S)-PPB-烯酮的产率为85％。产物含有比率为1:1的PPB-烯酮(16-(R)-10)(“好”)和其差向异构体16-(S)-PPB-烯酮(16-(S)-10)(“错误”)异构体。
步骤3：分步结晶
在化学文献中熟知非对映异构体的物理特性是不同的(例如，https:// en.wikipedia.org/wiki/Diastereomer，2019年5月20日下载)。因此，在开发的早期阶段，我们尝试通过柱色谱法分离PPB-烯酮非对映异构体。尽管我们没有发现具有良好产率的有效的、工业上适用的色谱分离，但我们通过这种技术获得了纯的差向异构体。色谱分离后获得的两种异构体(16-(R)-10和16-(S)-10)都是结晶的。
此后，尝试了几种用于分步结晶非对映异构体的溶剂，并且发现C1-3醇和叔丁基甲基醚适合于此目的。
PPB-烯酮异构体在一些试图用其结晶的溶剂中的溶解度(g/100ml)在以下示出：
基于溶解度数据，在C1-3醇和叔丁基甲基醚(TBME)中的分步结晶可以以相对好的产率进行(然而，应当注意，二异丙醚(DIPE)(其也是醚类)就溶解度而言是不合适的)。特别优选的是甲醇和叔丁基甲基醚以及这些溶剂的混合物。
在重复结晶程序几次后，发现在甲醇的情况下，在一些批次中第一代产物结晶，其中16-(S)-PPB-烯酮含量高几个百分比。实验示出，TBME的使用使得该技术更稳健，并且与甲醇相反，没有观察到异常。另一个优点是“好”异构体在TBME中比在甲醇中稍微更易溶解，而16-(S)衍生物在室温下在两种溶剂中同样不溶。这可能是我们得到清洁得多的产物的原因。已经在第一代中，16-(S)杂质仅为约2.5％，其在重结晶后降低至约0.5％。这是非常有利的，因为最终产物中杂质的总量可以不超过1.5％。因此，较少的结晶步骤产生更纯的产物。
此外，从最终产物中去除16-(S)杂质要困难得多，需要羟基烯醇(1)的多次重结晶，因此特别有利的是在开始时获得更纯的产物。
在TBME和甲醇中分步结晶的比较：
基于上述，对于分步结晶，尤其是在工业规模上，叔丁基甲基醚是特别优选的溶剂。
在醇和TBME两者中，溶解度较小的16-(S)-PPB-烯酮(16-(S)-10)在分步结晶期间在约30℃下首先沉淀。
分步结晶优选通过以下方式进行：使16-(R,S)-PPB-烯酮在叔丁基甲基醚中或在C1-3醇中或在其混合物中回流优选约15分钟-60分钟，并且然后将反应混合物冷却至约25℃-35℃，优选约30℃-32℃，并且在保持该温度的同时搅拌另外0.5小时-3小时，优选约30分钟。
过滤16-(S)-PPB-烯酮的沉淀晶体(Kr1)，将滤液用PPB-烯酮晶种种晶，冷却至约0℃-5℃，并且将所希望的异构体(16-(R)-异构体)经0.5小时-3小时，优选经约1小时结晶(Kr2)。
PPB-烯酮晶种通过非对映异构体混合物在硅胶柱上用氯仿:叔丁基甲基醚作为洗脱剂进行柱色谱法而获得。
优选地，通过将过滤的Kr1晶体添加到母液中，再加热悬浮液至回流，并重复结晶过程，可以从结晶混合物中回收额外的16-(R)-异构体PPB-烯酮。16-(S)-PPB-烯酮(Kr3)在约25℃-35℃下结晶，然后将母液用PPB-烯酮晶体种晶，冷却至0℃-5℃，并且获得第二代PPB-烯酮晶体(Kr4)。
基于实验数据，使用甲醇或含甲醇的结晶溶剂混合物需要更多的重结晶以产生具有所希望的差向异构体纯度的产物。
基于以下具体实例的数据，从TBME中分步结晶的产率：
PPB-烯酮(Kr2和Kr4一起)的产率：基于起始的16-(R,S)-PPB-烯酮(16-(R,S)-10)计算：31％，基于其中含有的PPB-烯酮(16-(R)-10)计算：62％。
合并的Kr2和Kr4晶体可以从TBME:二氯甲烷混合物中重结晶。重结晶的产率为98％。
16-(S)-PPB-烯酮的产率(Kr3的量)：基于起始的16-(R,S)-PPB-烯酮(16-(R,S)-10)计算：48.5％。
差向异构化
我们的方法的另一个优点是“错误的”异构体16-(S)-PPB-烯酮(16-(S)-10)可以在碱性介质和酸性介质两者中差向异构化。
关于差向异构化，注意由于分子对碱和酸也敏感(可以预期降解/消除)，出人意料地发现化合物可以以可接受的产率差向异构化。这对于酸性条件和碱性条件两者都如此。差向异构化平衡是在大约1:1的异构体比率下。从含有比率为1:1的PPB-烯酮非对映异构体的反应混合物中，通过分步结晶可以获得额外的PPB-烯酮。根据所用的条件，基于16-(R,S)-PPB-烯酮计算的产率增加(以此方式通过一次差向异构化可以达到)为大约12％-17％(基于16-(S)-PPB-烯酮，24％-34％)。
16-(S)-PPB-烯酮的重复差向异构化可以显著地增加PPB-烯酮的产率(理论上高达几乎100％)，但是在差向异构化期间形成的副产物显著地降低了PPB-烯酮的最大产率。在我们的经验中，重复差向异构化不会导致产率的显著增加。
考虑到经由差向异构化获得的PPB-烯酮晶体，PPB-烯酮的产率为47％(基于16-(R,S)-PPB-烯酮计算)。
合并的PPB-烯酮晶体可以从二氯甲烷:TBME混合物中以98％的产率重结晶，以进一步增加其纯度(如果需要的话)。
步骤4：还原
下一步骤是PPB-烯酮(16-(R)-10)的15-氧代基的还原。在还原期间，除了预期的产物PPB-烯醇(15-(R),16-(R)-11)以外，还形成了差向异构体杂质15-(S)-PPB-烯醇(15-(S),16-(R)-11)。
还原可以根据本领域常规的方法进行。
在硅胶存在下用硼氢化钠水溶液还原(US 6482959 B1)显示产生了更大量的预期异构体。还原后，粗产物中的异构体比率为PPB-烯醇:15-(S)-PPB-烯醇＝6:4。
还原后，将淬灭并后处理的反应混合物用于下一反应步骤，而无需分离非对映异构体。
步骤5：脱保护、分离和结晶
最后的转化是去除对苯基苯甲酰基保护基，其可以例如通过前列腺素化学中常用的已知方法，通过在碳酸钾存在下的甲醇分解来进行。也可以使用其他试剂，例如在合适的水性-有机溶剂混合物中的NaOMe/甲醇、NaOH或其他碱，或在醇中的无机酸。
然后从所得混合物中分离所希望的产物。分离可以使用本领域已知的方法如结晶或色谱法或其组合进行。优选地，应用色谱法，通过该方法，可以在一个步骤中将所希望的15-差向异构体与不希望的差向异构体和其他杂质分离。
色谱法优选例如在硅胶柱上用二氯甲烷:丙酮作为洗脱剂进行。将含有所希望的差向异构体的级分合并且蒸发。
蒸发残余物对应于具有式1的羟基烯醇产物。
如果需要，羟基烯醇1也可以通过从醚类溶剂或醚类溶剂混合物中、优选从叔丁基甲基醚和二异丙醚的混合物中结晶残余物而以晶型获得。
产率：48％呈油状物形式的羟基烯醇(1)[基于PPB-烯酮(16-(R)-10)计算的]
产率：35％结晶羟基烯醇(1)[基于PPB-烯酮(16-(R)-10)计算的]
用作起始材料的外消旋膦酸酯(3-(R,S)-4)的制备
HWE反应所需的外消旋膦酸酯(3-(R,S)-4)可以由已知化合物通过已知的化学步骤制备。对于我们的实验，外消旋膦酸酯(3-(R,S)-4)从3-甲基苯乙酸开始以两种方式制备。
根据方法A，在第一步骤中使甲基苯乙酸(12)烷基化，将所得甲基苯丙酸(13)转化成甲酯(14)，并在强碱存在下使该甲酯与甲基膦酸二甲酯(DMMP)反应，从而获得外消旋膦酸酯(3-(R,S)-4)。
根据方法B，将前两个步骤颠倒，即首先用甲醇使起始的甲基苯乙酸(12)酯化，并且使所得甲基苯乙酸甲酯(15)烷基化以获得甲基苯丙酸甲酯(14)。
方法A)
甲基苯乙酸(12)的烷基化是用碘甲烷，使用丁基锂或二异丙基氨基锂(LDA)作为碱进行的。对于两种碱，转化率都高于99.5％，但是考虑到工业可行性，优选二异丙基氨基锂，因为它不需要深度冷冻并且按比例放大更安全。
在浓盐酸或浓硫酸存在下，用甲醇进行甲基苯丙酸(13)的酯化。对于两种酸，转化率都高于95％，因此认为使用腐蚀性较小的硫酸是更优选的。
膦酸酯(3-(R,S)-4)通过在强碱存在下使甲基苯丙酸甲酯(14)与甲基膦酸二甲酯(DMMP)反应来制备。在这种情况下使用的碱也是丁基锂或二异丙基氨基锂。使用丁基锂产生较少的副产物，但反应需要深度冷冻，而二异丙基氨基锂碱的反应温度为0℃-10℃(J.Org.Chem.[有机化学杂志]2009,74,7574-7576)。
方法B)
在方法B)中，在第一反应步骤中使甲基苯乙酸(12)酯化。该酯化是在甲醇中在浓硫酸存在下进行的。所得甲基苯乙酸甲酯(15)在LDA存在下用碘甲烷烷基化。
如方法A)中所述，将如此获得的甲基苯丙酸甲酯(14)转化成膦酸酯(3-(R,S)-4)。
以上方法(A和B两者)提供了工业上适用的制备3-(R,S)-4的方法。
基于甲基苯乙酸计算的具有式3-(R,S)-4的化合物的产率(路线A，实例8.1.2、8.1.3和8.1.5)为90.2％，(路线B，实例8.2)：92.9％。
总之，公开了一种用于制备具有式1的光学活性羟基烯醇的新颖方法。具有式1的羟基烯醇可以是前列腺素和前列环素终产物和衍生物(例如WO 2010029925 A1和WO2011111714 A1中所述的那些)的合成中有价值的中间体。
我们发现，由容易获得的起始材料，可以制备新的中间体16-(R,S)-PPB-烯酮，其是结晶的，并且可以通过分步结晶分离成非对映异构体。
我们还发现，不希望的异构体16-(S)-PPB-烯酮可以在碱性介质和酸性介质两者中进行差向异构化。在平衡反应混合物中，非对映异构体的比率为PPB-烯酮:16-(S)-PPB-烯酮＝1:1。
差向异构化后，分步结晶可以提供额外量的所希望的异构体PPB-烯酮。
PPB-烯酮及其16-差向异构体16-(S)-PPB-烯酮和16-(R,S)-PPB-烯酮是新颖化合物。
我们发现PPB-烯酮(16-(R)-10)可以有利地在硅胶存在下用硼氢化钠水溶液还原。还原期间形成的非对映异构体的比率为PPB-烯醇:15-(S)-PPB-烯醇＝6:4。
PPB-烯醇及其15-差向异构体15-(S)-PPB-烯醇和15-(R,S)-PPB-烯醇是新颖化合物。
优选地，具有式16-(R,S)-10的化合物可以由含有对苯基苯甲酰基(PPB)保护基的光学活性科里内酯(8)(该化合物可以大量用于前列腺素化学中)和具有式3-(R,S)-4的外消旋膦酸酯(其进而可以简单地由廉价的起始材料制备)制备，该制备通过氧化PPB-科里内酯(8)的伯羟基并使如此获得的PPB-科里醛(9)与外消旋膦酸酯(3-(R,S)-4)在霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(HWE)反应中反应来进行。产物16-(R,S)-PPB-烯酮含有比率为1:1的非对映异构体，这些非对映异构体在16-甲基的构型上不同。
关于本发明方法和已知方法的产率，我们注意到以下：
具有式4的膦酸酯和具有式3-(R,S)-4的外消旋膦酸酯(用于形成侧链的起始材料)的制备：
-已知方法，手性合成(EP 2343292的实例1和2)：
基于具有式2的2-(R)-(3-甲基苯基)丙酸，具有式4的手性膦酸酯的产率：75.9％
-本申请中描述的外消旋合成：
路线A)(实例8.1.2、8.1.3.和8.1.5.)：基于具有式13的外消旋(3-甲基苯基)丙酸，具有式3-(R,S)-4的外消旋膦酸酯的产率：90.2％
路线B)(实例8.2)：基于具有式12的甲基苯乙酸，具有式3-(R,S)-4的外消旋膦酸酯的产率：92.9％
通过本申请中描述的方法，外消旋膦酸酯可以由外消旋起始材料以比已知手性膦酸酯由对应的手性起始材料制备更高的产率制备(代替75.9％，产率分别为90.2％和92.9％；在后一种情况下，产率由较早的起始材料计算)。
分别由具有式4的膦酸酯和具有式3-(R,S)-4的外消旋膦酸酯制备具有式1的羟基烯醇：
-已知方法(EP 2343292的实例3至5)：
从具有式4的手性膦酸酯开始： 15.3％
-根据本发明的方法[实例1.b.(考虑基于3-(R,S)-4的产率)、(2+5.4)、6.和7(没有结晶)]：
从具有式(3-(R,S)-4)的外消旋膦酸酯开始： 14.8％
相对于好的异构体，即基于具有式4的化合物： 29.6％
从外消旋起始材料开始，我们几乎达到了根据已知方法从手性起始材料开始获得的产率，即从给定量的外消旋起始材料开始，几乎可以产生与通过已知方法从相同量的手性起始材料开始产生的手性目标化合物相同量的手性目标化合物。如果我们对于“好”异构体进行计算，则产率是从15.3至29.6几乎翻了一倍。
由手性或外消旋(3-甲基苯基)丙酸制备具有式1的羟基烯醇(上述两个阶段一起)
-已知方法(EP 2343292的实例1至5)：
基于2-(R)-(3-甲基苯基)丙酸(具有式2的化合物)： 11.6％
-根据本发明的方法[实例8.1.3.、8.1.5.、1.b(考虑基于3-(R,S)-4的产率)、(2+5.4)、6.和7(没有结晶)]：
基于2-(R,S)-(3-甲基苯基)丙酸(具有式13的化合物)： 13.3％
相对于好的异构体，即基于具有式2的化合物： 26.6％
从外消旋起始材料开始，我们已经超过了对于手性起始材料描述的产率。如果基于“好的”异构体计算，则产率是从11.6％至26.6％增加了一倍多。
由“主要”前列腺素起始材料制备具有式1的羟基烯醇：
-已知方法(EP 2343292的实例3至5)：
基于苯甲酰基-科里醛(5)： 17.0％
-根据本发明的方法[实例1.b、(2+5.4)、6.和7(没有结晶)]：
基于PPB-科里内酯(8)： 19.2％
实现了产率增加2.2个百分点，这对应于13％的相对增加(如果我们可以提供醛的数据，则此值甚至更高，但是没有从反应混合物中分离敏感的醛，因此我们考虑再多一个反应步骤)。
我们注意到，由于外消旋侧链被掺入起始材料中，因此原则上，一半的材料不能形成所希望的终产物。因此，如果我们以相同的方式以相同的效率进行所有步骤，则理论上，产率将是已知方法的产率的一半，即8.5％(与此相比，我们实现了19.2％)。
然而，我们已经实现并且甚至超过了已知方法的产率，即通过掺入外消旋侧链并且在该方法的稍后中间阶段分离所希望的异构体(通过分步结晶)，我们极大地增加了该方法的总产率。产率的增加大概是由于几个因素，包括：
-我们避免了由于手性侧链的外消旋化而造成的损失，
-通过分步结晶将外消旋的受保护的烯酮中间体分离成其差向异构体是高效的(此外，可以将含有较高比例的不希望的异构体的晶体差向异构化，并且进一步分步结晶产生另外的所希望的异构体)
-更高效地(并且在更温和的反应条件下)进行15-氧代基的还原。关于从PPB-科里内酯(8)开始的完整方法，我们注意到以下：
·该方法比已知方法更经济，因为只有一种起始材料是光学活性的，即PPB-科里内酯(8)，其可以大量获得。不需要昂贵的外消旋膦酸酯(3-(R,S)-4)拆分或其昂贵的立体选择性合成。
·总产率高于已知方法。
·根据我们的方法制备的羟基烯醇(1)优选是结晶的，而在已知方法中，产物不是结晶的；其外观或物质状态未被描述或表征。然而，结晶中间体比其他形式(例如油状物)更容易处理并且通常更稳定。
·含有对苯基苯甲酰基保护基的非对映异构体混合物(16-(R,S)-PPB-烯酮)是结晶的，并且通过分步结晶可以分离非对映异构体烯酮的结晶差向异构体。注意16-(R,S)-PPB-烯酮差向异构体之间的差异非常小，仅小的甲基在不同的空间位置，因此出人意料的是可以通过分步结晶分离差向异构体。
·已经发现，15-氧代基的还原在温和条件下进行，因此不需要使用WO2010029925 A1和WO 2011111714 A1中所述的应用手性试剂和-40℃的方法。
以下非限制性实例用于举例说明本发明。
使用以下参数进行X射线、DSC和NMR记录：
X射线衍射图：
仪器：Panalytical X’pert Pro
起始位置[°2θ]：2.0084
结束位置[°2θ]：39.9864
测量温度[℃]：25.00
阳极材料：Cu
K-α1
1.54060
K-α2
1.54443
DSC：
仪器：METTLER TOLEDO DSC1 STARe系统,Stare基本版V9.30
方法：起始温度：30℃
最终温度：150℃
加热速率：5℃/min
量：2mg-6mg，多孔铝坩埚(40μl)
NMR：
仪器：Bruker Avance III 500MHz
溶剂：DMSO
实例1：16-(R,S)-PPB-烯酮的制备
氧化和HWE反应
4-苯基苯甲酸[(3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-4-(间甲苯基)-3-氧代基-戊-1-烯基]-
2-氧代基-3,3a,4,5,6,6a-六氢环戊并[b]呋喃-5-基]酯
实例1.a
氧化：普菲茨纳-莫发特氧化
将5.94kg对苯基苯甲酰基-科里内酯(PPB-科里内酯)(8)悬浮于41kg蒸馏的甲苯中，添加9.0kg N,N-二环己基碳化二亚胺，然后在惰性气氛下，添加3.4L磷酸在二甲亚砜(DMSO)中的0.75M溶液。搅拌30分钟后，将反应混合物加热至50℃。在保持该温度的同时搅拌反应混合物，然后每30分钟添加2×0.65L的在DMSO中的0.75M磷酸。添加第二份0.65L的在DMSO中的磷酸后，再次搅拌30min。
HWE反应
在-30℃下向氧化后形成的含有PPB-科里醛(9)的反应混合物中添加3-(R,S)-4膦酸酯的溶液。HWE反应完成(约40min)后，向反应混合物中添加67L的1M硫酸氢钠溶液，并且将其在室温下搅拌约1.5小时。将结晶反应混合物置于离心机中，并且将离心的晶体用43kg二氯甲烷洗涤。合并滤液和洗涤液，用1M碳酸氢钠溶液洗涤至中性，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将蒸发的浓缩物用二氯甲烷稀释，并且然后通过色谱法在用甲苯制备的硅胶柱上使用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物纯化。将含产物的级分合并，在大气压下浓缩，并且将浓缩物用异丙醇结晶。将结晶悬浮液在0℃-5℃下搅拌以完成结晶。然后将晶体过滤、洗涤、干燥。
产率：5.56kg(67％)，熔点：127℃-146℃。
膦酸酯溶液的制备(碱：氢化钠)：
在无水气氛中然后在0℃下向15.6kg蒸馏的甲苯中称入0.943kg氢化钠，在0℃-10℃下添加6.15kg 3-(R,S)-4膦酸酯在11L蒸馏的甲苯中的溶液。添加后，停止冷却，并且搅拌反应混合物直至完全溶解。
实例1.b
氧化：安内尔利氧化
向640mL二氯甲烷和33.5mL异丙醇的混合物中添加2.6g溴化钾、55.1g碳酸氢钠、77.0g PPB-科里内酯(8)、0.683g TEMPO和540mL二氯甲烷。在剧烈搅拌下，将反应混合物冷却至-5℃至0℃，并且添加119mL次氯酸钠溶液(1.93M水溶液)，然后在保持该温度的同时搅拌。当氧化完成时，在10℃-20℃下向反应混合物中添加390mL水和77mL 20％硫代硫酸钠溶液。添加后，将反应混合物在30℃-35℃下搅拌约30分钟，并且然后分离各相，并且将水相用130mL二氯甲烷萃取。合并的有机相含有9PPB-科里醛，其不经进一步纯化而用于下一反应步骤(HWE反应)。
HWE反应
在惰性气氛下，向冷却至0℃-5℃的膦酸酯溶液中添加在氧化步骤中形成的PPB-科里醛(9)的溶液，并且然后在保持该温度的同时搅拌反应混合物。反应完成后，在5℃-10℃下将反应混合物倒在180ml 2M硫酸氢钠溶液上，
并且搅拌后，分离各相，在减压下浓缩有机相且将浓缩物的溶剂变为异丙醇。在浓缩期间，结晶开始。向结晶反应混合物中添加额外的异丙醇，然后将其在0℃-5℃下搅拌3小时。将晶体过滤，用冷冻的异丙醇洗涤并干燥。
产率：91.86g(85％)。
膦酸酯溶液的制备(碱：氢氧化钾水溶液)：
在室温下在惰性气氛下，将76.77g膦酸酯(3-(R,S)-4)称入146mL二氯甲烷中，并添加14.68g氢氧化钾在24.6mL水中的溶液。完全溶解后，将反应混合物冷却至0℃。
16-(R,S)-PPB-烯酮的DSC曲线示于图1中。
16-(R,S)-PPB-烯酮的粉末X射线衍射图示于图2中，特征峰列于下表1中。
表1
16-(R,S)-PPB-烯酮的13C NMR和1H NMR光谱的分配示于下表2中。
如用于NMR数据的PPB-烯酮(A)和16-(S)-PPB-烯酮(B)的结构和编号
表2
$：与13C NMR信号部分地重叠。$$：部分重叠的13C NMR信号。*、**、+、++、+++、&、&&、&&&、#、##、
部分重叠的1H NMR信号。+：与DMSO-d6溶剂的1H NMR信号部分地重叠。***、++、&、&&&、##、###：与样品未知杂质的1H NMR信号部分地重叠。
实例2(参考实例)：PPB-烯酮(16-(R)-10)的制备
柱色谱法
4-苯基苯甲酸[(3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E,4R)-4-(间甲苯基)-3-氧代基-戊-1-烯
基]-2-氧代基-3,3a,4,5,6,6a-六氢环戊并[b]呋喃-5-基]酯
将1.595g 16-(R,S)-PPB-烯酮(16-(R,S)-10)溶解于5ml氯仿:叔丁基甲基醚＝30:1中。在由50g硅胶制成的柱上使用氯仿:叔丁基甲基醚＝30:1和10:1作为洗脱剂进行色谱法。
首先洗脱出具有式16-(R)-10的差向异构体，并且此后洗脱出具有式16-(S)-10的差向异构体，二者均呈油状物。
产率：PPB-烯酮：0.367g，23％(在静置时结晶的油状物)
16-(S)-PPB-烯酮：0.073g，4.6％(在静置时结晶的油状物)
获得的晶体可以作为晶种用于分步结晶中。
实例3：PPB-烯酮(16-(R)-10)的制备
分步结晶
4-苯基苯甲酸[(3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E,4R)-4-(间甲苯基)-3-氧代基-戊-1-烯
基]-2-氧代基-3,3a,4,5,6,6a-六氢环戊并[b]呋喃-5-基]酯
实例3.a.：用叔丁基甲基醚的分步结晶
将5.58kg 16-(R,S)-PPB-烯酮(16-(R,S)-10)悬浮于167L叔丁基甲基醚中，并且然后加热至回流。回流约30分钟后，将混合物冷却至30℃-32℃，并且在保持该温度的同时搅拌另外30分钟。将晶体(Kr1)过滤、洗涤、干燥。首先，沉淀出不希望的异构体16-(S)-PPB-烯酮；在过滤的晶体中，16-(S)-PPB-烯酮:PPB-烯酮的比率为约78:22。
将与洗涤液合并的滤液用PPB-烯酮晶体(16-(R)-10)种晶，将悬浮液冷却至0℃-5℃并在保持该温度的同时搅拌1小时。将晶体(Kr2，PPB-烯酮，16-(R)-10)过滤，用冷的叔丁基甲基醚洗涤并干燥。
在与洗涤液合并的滤液中，将先前过滤的Kr1晶体(16-(S)-PPB-烯酮，16-(S)-10)悬浮，并且将悬浮液加热至回流。回流约30分钟后，将混合物冷却至30℃-32℃，并且在保持该温度的同时搅拌额外1小时。将晶体(Kr3，16-(S)-PPB-烯酮，16-(S)-10)过滤、洗涤、干燥。
16-(S)-PPB-烯酮的产率：2.706kg(48.5％)，纯度大于85％(HPLC)
16-(S)-PPB-烯酮可以根据实例4进一步纯化。
将与洗涤液合并的滤液用PPB-烯酮(16-(R)-10)种晶，冷却至0℃-5℃，并且在保持该温度的同时搅拌1小时。将晶体(Kr4)(PPB-烯酮，16-(R)-10)过滤，用冷(0℃-5℃)叔丁基甲基醚洗涤并干燥。
PPB-烯酮(Kr2和Kr4晶体)的产率：1.71kg(31％)无色晶体。
在40℃-42℃下将合并的PPB-烯酮(16-(R)-10)晶体溶解于叔丁基甲基醚:二氯甲烷＝5:1混合物(10.3L)中，并且向其中添加约25L的叔丁基甲基醚，用PPB-烯酮(16-(R)-10)种晶，在搅拌约30分钟后，将悬浮液冷却至0℃-5℃。在搅拌约1小时后，将晶体过滤，用冷的叔丁基甲基醚洗涤并干燥。
产率：1.67kg(98％)，无色晶体。
通过非对映异构体混合物16-(R,S)-PPB-烯酮的分步结晶(在TBME溶剂中)获得的PPB-烯酮的产率：1.67kg(30％)。
通过HPLC确定的如此获得的PPB-烯酮产物中的异构体比率：
PPB-烯酮:16-(S)-PPB-烯酮＝99.6:0.4
PPB-烯酮的DSC曲线示于图3中。
PPB-烯酮的粉末X射线衍射图示于图4中，特征峰列于下表3中。
表3
PPB-烯酮的13C NMR和1H NMR光谱的分配在下表4中给出。
如用于NMR数据的PPB-烯酮的结构和编号
表4
$：部分重叠的13C NMR信号。*、**、***、##：部分重叠的1H NMR信号。#：与样品杂质的1H NMR信号部分地重叠。&：与DMSO溶剂的1H NMR信号重叠。
实例3.b：用甲醇的分步结晶
将5.58g 16-(R,S)-PPB-烯酮(16-(R,S)-10)悬浮于167mL甲醇中，并且然后加热至回流。回流约30分钟后，将混合物冷却至30℃-32℃，并且在保持该温度的同时搅拌另外30分钟。将晶体(Kr1)过滤、洗涤、干燥。首先，沉淀出不希望的异构体16-(S)-PPB-烯酮。
将与洗涤液合并的滤液用PPB-烯酮晶体(16-(R)-10)种晶，将悬浮液冷却至0℃-5℃并搅拌1小时。将晶体(Kr2，PPB-烯酮，16-(R)-10)过滤，用冷(0℃-5℃)甲醇洗涤并干燥。
在与洗涤液合并的滤液中，将先前过滤的Kr1晶体(16-(S)-PPB-烯酮，16-(S)-10)悬浮，并且将悬浮液加热至回流。回流约30分钟后，将混合物冷却至30℃-32℃，并且在保持该温度的同时搅拌额外1小时。将晶体(Kr3，16-(S)-PPB-烯酮，16-(S)-10)过滤、洗涤、干燥。这给出2.9g Kr3晶体(产率52％)，纯度大于78％(HPLC)。
将与洗涤液合并的滤液用PPB-烯酮(16-(R)-10)种晶，冷却至0℃-5℃，并且在保持该温度的同时搅拌1小时。将晶体(Kr4)(PPB-烯酮，16-(R)-10)过滤，用冷甲醇洗涤并干燥。
产率(Kr2和Kr4晶体)：1.69kg(30％)无色晶体。
在40℃-42℃下将合并的PPB-烯酮(16-(R)-10)晶体溶解于甲醇:二氯甲烷＝5:1混合物中，并且向其中添加约25mL甲醇，用PPB-烯酮(16-(R)-10)种晶，并且在搅拌约30分钟后，将悬浮液冷却至0℃-5℃。搅拌约1小时后，将晶体过滤，用冷甲醇洗涤并干燥。
将沉淀的晶体溶解于甲醇:二氯甲烷＝5:1中，并且重复上述结晶。
产率(对于两个重结晶步骤)：1.62g(96％)，无色晶体。
通过非对映异构体混合物16-(R,S)-PPB-烯酮的分步结晶(在甲醇溶剂中)获得的PPB-烯酮的产率：1.62g(29％)。
通过HPLC确定的如此获得的PPB-烯酮产物中的异构体比率：
PPB-烯酮:16-(S)-PPB-烯酮＝97.89:2.11
注意：当重复该方法几次时，在约每第四次重复，沉淀的Kr2+Kr4晶体的量从1.69g增加到1.70g-1.75g，并且含有超过10％的不希望的差向异构体16-(S)-PPB-烯酮。
PPB-烯酮的DSC曲线示于图5中。
PPB-烯酮的粉末X射线衍射图示于图6中，特征峰列于下表5中。
表5
PPB-烯酮的13C NMR和1H NMR光谱的分配在下表6中给出。
如用于NMR数据的PPB-烯酮的结构和编号
表6
$：部分重叠的13C NMR信号。*、**、***、##：部分重叠的1H NMR信号。#：与样品杂质的1H NMR信号部分地重叠。&：与DMSO溶剂的1H NMR信号重叠。
实例4：16-(S)-PPB-烯酮(16-(S)-10)的结晶
4-苯基苯甲酸[(3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E,4S)-4-(间甲苯基)-3-氧代基-戊-1-烯
基]-2-氧代基-3,3a,4,5,6,6a-六氢环戊并[b]呋喃-5-基]酯
将10g实例3.a中制备的Kr3晶体(含有至少85％的16-(S)-PPB-烯酮)溶解于60mL二氯甲烷中，然后在室温搅拌下添加200mL叔丁基甲基醚。将沉淀的晶体过滤、洗涤、干燥，并且然后再重复结晶两次。最后结晶的产物(16-(S)-PPB-烯酮)含有少于2％的PPB-烯酮。
产率：6.4g(64％)，熔点：168.6℃-169.5℃
16-(S)-PPB-烯酮的DSC曲线示于图7中。
16-(S)-PPB-烯酮的粉末X射线衍射图示于图8中，特征峰列于下表7中。
表7
16-(S)-PPB-烯酮的13C NMR和1H NMR光谱的分配在下表8中给出。
如用于NMR数据的16-(S)-PPB-烯酮的结构和编号
表8
$：与PPB-IP-烯酮的13C NMR信号部分地重叠。$$：部分重叠的13C NMR信号。*、+++、&：部分重叠的1H NMR信号。**、***、+、++、#、###、&：与PPB-IP-烯酮杂质的1H NMR信号部分地重叠。##：与未知杂质的1H NMR信号部分地重叠。
实例5：16-(S)-PPB-烯酮(16-(S)-10)的差向异构化，随后根据实例3.a通过分步结晶由混合物制备PPB-烯酮
实例5.1
将5.000g在实例3.a中作为Kr3获得的16-(S)-PPB-烯酮(16-(S)-10)溶解于100mL乙酸乙酯中，然后向其中添加5.0g硅胶和2.50mL三乙胺，并在55℃-65℃下搅拌约23小时。在反应结束时，异构体比率为大约1:1，并且形成10％-15％的副产物。然后将反应混合物冷却，过滤，并且将晶体用乙酸乙酯洗涤，并且将合并的滤液蒸发。将蒸发残余物如实例3.a中所述分步结晶以给出PPB-烯酮(16-(R)-10)。
PPB-烯酮的产率：1.442g(29％，基于16-(S)-PPB-烯酮(Kr3)计算的；14.5％，基于起始的16-(R,S)-PPB-烯酮计算的)。
实例5.2
将5.000g在实例3.a中作为Kr3获得的16-(S)-PPB-烯酮(16-(S)-10)溶解于150mL乙酸乙酯中，向其中添加75.0g氧化铝，然后将其在20℃-25℃下搅拌约1.5小时。在反应结束时，异构体比率为大约1:1，并且形成10％-15％的副产物。然后将反应混合物冷却，过滤，并且将晶体用乙酸乙酯洗涤，并且将合并的滤液蒸发。将蒸发残余物如实例3.a中所述分步结晶以给出PPB-烯酮(16-(R)-10)。
产率：0.865g(17％，基于16-(S)-PPB-烯酮计算的；8.5％，基于16-(R,S)-PPB-烯酮计算的)。
实例5.3
将5.000g在实例3.a中作为Kr3获得的16-(S)-PPB-烯酮(16-(S)-10)溶解于100mL甲苯中，向其中添加0.500g pTsOH.H2O在2.5mL四氢呋喃中的溶液，然后在65℃-75℃下将其搅拌约15小时-20小时。在反应结束时，异构体比率为大约1:1，并且形成约5％的副产物。然后将反应混合物冷却，并且用0.422mL三乙胺中和。过滤沉淀物，并且用甲苯洗涤晶体，并且蒸发合并的滤液。将蒸发残余物如实例3.a中所述分步结晶以给出PPB-烯酮(16-(R)-10)。
产率：1.698g(34％，基于16-(S)-PPB-烯酮计算的；17％，对于16-(R,S)-PPB-烯酮计算的)。
实例5.4
将57.771g在实例3.a中作为Kr3获得的16-(S)-PPB-烯酮(16-(S)-10)溶解于1155mL乙酸乙酯中，向其中添加28.8g硅胶和57.7ml三乙胺，然后在55℃-65℃下将其搅拌约12小时。在反应结束时，异构体比率为大约1:1，并且形成10％-15％的副产物。然后将反应混合物冷却，过滤，并且将晶体用乙酸乙酯洗涤，并且将合并的滤液蒸发。将蒸发残余物如实例3.a中所述分步结晶以给出PPB-烯酮(16-(R)-10)。
产率：20.10g(34.8％，基于16-(S)-PPB-烯酮计算的；17.4％，基于16-(R,S)-PPB-烯酮计算的)。
所得PPB-烯酮(16-(R)-10)晶体可以从叔丁基甲基醚:二氯甲烷＝5:1的混合物中重结晶，如实例3.a中所述。
产率：19.70g(98％)。
实例6，PPB-烯酮的还原
15-氧代基的还原
4-苯基苯甲酸[(3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E,4R)-3-羟基-4-(间甲苯基)戊-1-烯基]-
2-氧代基-3,3a,4,5,6,6a-六氢环戊并[b]呋喃-5-基]酯
在硅胶存在下用硼氢化钠还原：
将1.51kg PPB-烯酮(16-(R)-10)溶解于13.7L二氯甲烷中，添加2.04kg硅胶，并且在惰性气氛下将悬浮液冷却至0℃±5℃。在剧烈搅拌下，添加0.183kg硼氢化钠在340mL水中的溶液。在保持该温度的同时搅拌反应混合物。搅拌1小时后，添加270mL甲醇。在还原完成(约5小时-8小时)后，在0℃±5℃小心地添加515mL浓盐酸在2.05L水中的溶液，然后在停止冷却后，添加1.36L甲醇。搅拌约20分钟后，过滤反应混合物，将过滤的固体用二氯甲烷:甲醇＝5:1洗涤，充分搅拌合并的滤液，并且分离各相。将有机层用水洗涤，并且然后用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，然后将干燥剂滤出，洗涤并蒸发。
产率1.52kg(100％)，粘稠油状物。异构体比率：PPB-烯醇:15-(S)-PPB-烯醇＝6:4。
实例7，PPB保护基的去除
(3aR,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-[(E,3R,4R)-3-羟基-4-(间甲苯基)戊-1-烯基]-3,
3a,4,5,6,6a-六氢环戊并[b]呋喃-2-酮
在40℃-45℃下，将1.36kg实例6的PPB-烯醇(15-(R,S),16-(R)-11)溶解于4.9L蒸馏的甲醇中，并且添加0.38kg碳酸钾。在保持该温度的同时，将反应混合物搅拌1小时，然后将其冷却至0℃-5℃，并且添加4.28L的1M盐酸溶液。在保持该温度的同时，继续搅拌1小时，然后将沉淀的晶体滤出且用甲醇-水混合物洗涤。向合并的滤液中添加3.62L的1M盐酸，并且将其在室温下搅拌30分钟-45分钟。搅拌完成后，将反应混合物在减压下浓缩。用2×10L二氯甲烷萃取浓缩的溶液，用1M碳酸氢钠洗涤合并的有机相，用5L二氯甲烷萃取洗涤溶液，将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，将干燥剂滤出，用二氯甲烷洗涤，并且将洗涤液添加到有机相中。将合并的有机相在减压下浓缩(至约3.5kg)。
蒸发的浓缩物通过色谱法在用二氯甲烷:丙酮＝7:1溶剂混合物制备的硅胶柱上使用二氯甲烷:丙酮＝7:1且此后二氯甲烷:丙酮＝2:1溶剂混合物作为洗脱剂来纯化。将含产物的级分合并，并且在减压下浓缩。
产率：415.93g(48％)浓稠的油状物。
优选使蒸发残余物结晶。
为此，使用40℃-50℃的浴将蒸发残余物溶解于叔丁基甲基醚中，然后在搅拌下冷却至0℃-5℃。结晶开始后，将晶体悬浮液搅拌额外25分钟-35分钟，并且通过添加二异丙醚完成结晶。在保持该温度的同时，将含有沉淀的晶体的混合物搅拌额外1小时。
将晶体过滤、洗涤并在室温下干燥至恒重。
产率：303.6g(对于结晶步骤，73％)，无色晶体。
尽管化合物本身是已知的，例如从专利申请号WO 2010029925 A1和WO2011111714 A1中已知，但其中没有描述或表征该化合物的晶型。
该晶型的特征在于熔点为72.5℃-73.4℃且旋光度[α]D＝25°(在1％乙醇溶液中，在20℃下测量的)。
结晶羟基烯醇的DSC曲线示于图9中。
羟基烯醇的粉末X射线衍射图示于图10中，特征峰列于下表9中。
表9
羟基烯醇的13C NMR光谱和1H NMR光谱的分配示于下表10中。
羟基烯醇的结构和编号
表10
$：部分重叠的13C NMR信号。*、**、***、+、++：部分重叠的1H NMR信号
实例8，外消旋膦酸酯的制备
(2-氧代基-3-间甲苯基-丁基)-膦酸二甲酯
实例8.1，路线A
起始材料：甲基苯乙酸
反应步骤：烷基化(甲基化)
酯化(甲酯的形成)
膦酸酯形成
8.1.1.甲基苯丙酸(13)的制备
a.)碱：丁基锂
将4.31kg甲基苯乙酸(12)溶解于38.0kg无水四氢呋喃中。在惰性气氛下，将反应混合物冷却至-60℃至-75℃，并且添加26.2kg 15％丁基锂溶液。添加后，将反应混合物搅拌另外15分钟，并且然后在保持该温度的同时添加805mL二异丙胺(DIPA)。搅拌15分钟后，将反应混合物加热至-30℃，并且添加3.60L碘甲烷。停止冷却，并且在搅拌10min后，将反应混合物装到98L 1M硫酸氢钠上。沉降后，分离各相，并且将水相用叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(3x 32kg)洗涤，并且在第一洗涤步骤中，还将81.8g焦亚硫酸钠添加到混合物中。将有机层经硫酸钠干燥，将干燥剂滤出，洗涤，并且将滤液在减压下蒸发。
产率：4.62kg(98％)，橙色液体。
8.1.2.甲基苯丙酸(13)的制备
b.)碱：二异丙基氨基锂(LDA)
LDA溶液的制备：
将187mL二异丙胺溶解于300mL无水四氢呋喃中。在惰性气氛下，将溶液冷却至-20℃，然后添加511mL 2.5M丁基锂溶液。将反应混合物在-10℃下搅拌2小时。
烷基化：
将80g甲基苯乙酸(12)溶解于800mL无水四氢呋喃中。在惰性气氛下，将溶液冷却至-20℃，然后在保持该温度的同时，向其中添加所制备的LDA溶液。将反应混合物在-10℃下搅拌30分钟，然后在-20℃至-10℃下添加40mL碘甲烷。添加后，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物用1200mL 2M硫酸氢钠溶液淬灭，并且在剧烈混合后，分离各相。将水相用叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，并且在第一洗涤步骤中，还将1.52g焦亚硫酸钠添加到混合物中。将有机层经硫酸钠干燥，将干燥剂滤出，洗涤，并且将滤液在减压下蒸发。
产率：87.5g(100％)，橙色液体。
8.1.3.甲基苯丙酸甲酯(14)的制备
a.)使用盐酸的酯化
将4.60kg甲基苯丙酸(13)溶解在35kg蒸馏的甲醇中，添加350ml浓盐酸，并且将其在室温下搅拌。达到所希望的转化率(约12小时)后，向反应混合物中添加1.17L三乙胺，然后在大气压下将其浓缩至约15L。添加40kg甲苯，并且在剧烈搅拌后，分离水相。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，将干燥剂滤出，用甲苯洗涤，并且将滤液在减压下蒸发。
产率：4.74kg(95％)，黄色液体。
8.1.4.甲基苯丙酸甲酯(14)的制备
b.)使用硫酸的酯化
将4.60kg甲基苯丙酸(13)溶解于36kg蒸馏的甲醇中，添加225ml浓硫酸，并且将其在20℃-25℃下搅拌。1小时后，在剧烈搅拌下，向反应混合物中添加890g碳酸钠，然后在减压下，将其浓缩至约4.6kg。将32kg叔丁基甲基醚添加到浓缩物中，将其用10％碳酸钠溶液洗涤三次，并且将合并的水相用叔丁基甲基醚萃取一次，将合并的有机相经硫酸钠干燥，将干燥剂滤出，洗涤，并且将合并的滤液蒸发。
产率：3.25kg(65％)，黄色液体。
8.1.5.外消旋膦酸酯(3-(R,S)-4)的制备
a.)碱：丁基锂
在惰性气氛下，将23.8kg 15％丁基锂溶液添加到49kg蒸馏的甲苯中，然后将反应混合物冷却至-75℃至-85℃，并且在保持该温度的同时，添加8.25kg甲基膦酸二甲酯(DMMP)在24kg蒸馏的甲苯中的溶液。在保持该温度的同时，将反应混合物搅拌30分钟，然后在-75℃至-85℃下，添加4.74kg甲基苯丙酸甲酯(14)在20kg蒸馏的甲苯中的溶液。搅拌30分钟后，将反应混合物装到70L 1M硫酸氢钠溶液和13L饱和氯化钠溶液的混合物上。将混合物在室温下搅拌30分钟，沉降后分离各相，并且将水相用2×20L甲苯萃取，将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并且将其经硫酸钠干燥。将干燥剂滤出，洗涤，并且将合并的滤液在减压下蒸发。
产率：6.83kg(95％)，淡黄色油状物。
8.1.6.外消旋膦酸酯(3-(R,S)-4)的制备
b.)碱：LDA
LDA溶液的制备：
在惰性气氛下，将13.9mL二异丙胺在45mL无水四氢呋喃中的溶液冷却至0℃，并且滴加54mL丁基锂溶液(在己烷中1.6M)。添加后，将其搅拌20分钟。
膦酸酯形成：
在惰性气氛下，向6.36g甲基苯丙酸甲酯(14)在64ml无水四氢呋喃中的溶液中添加37.7ml甲基膦酸二甲酯。在0℃下滴加所制备的LDA溶液。后搅拌5分钟-10分钟后，在剧烈搅拌下用5N盐酸酸化反应混合物(pH＝2-3)，并且分离各相，用乙酸乙酯萃取水相，用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥，将干燥剂滤出，洗涤，并且蒸发合并的滤液。产率：8.91g(92.4％)。
实例8.2，路线B
起始材料：甲基苯乙酸
反应步骤：酯化(甲醚的形成)
烷基化(甲基化)
膦酸酯形成
甲基苯乙酸甲酯(15)的制备
将31.74g甲基苯乙酸(12)溶解于315ml甲醇中。在室温下搅拌的同时，向其中添加1.8mL浓硫酸。反应完成(2小时-3小时)后，在减压下浓缩反应混合物，将残余物溶解于210mL二氯甲烷中，用1M碳酸氢钠溶液洗涤，并且然后用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，将干燥剂滤出，洗涤，并且蒸发合并的滤液。
产率：34.11g(98.3％)油状物。
甲基苯丙酸甲酯(14)的制备
将19.2mL二异丙胺溶解于345mL无水四氢呋喃中。在惰性气氛下，将其冷却至-60℃，并且在搅拌的同时滴加85.9mL丁基锂在己烷中的1.6M溶液。后搅拌10分钟后，将15.01g甲基苯乙酸甲酯(15)在16ml无水四氢呋喃中的溶液滴加到反应混合物中。后搅拌10分钟后，添加15mL碘甲烷。搅拌15分钟后，将反应混合物倒在340mL 2N盐酸上。分离各相，将水相用二异丙醚萃取，将有机相用1M碳酸氢钠溶液洗涤，然后用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，将干燥剂滤出，洗涤，并且蒸发合并的滤液。
产率：16.21g(99.5％)。
Claims (19)
1.一种用于制备具有式1的化合物的方法，
该方法包括以下步骤：
通过分步结晶将具有式16-(R,S)-10的化合物分离成其非对映异构体16-(R)-10和16-(S)-10，
还原该具有式16-(R)-10的化合物的15-氧代基，从而获得具有式15-(R,S),16-(R)-11的化合物，
去除该具有式15-(R,S),16-(R)-11的化合物的保护基，分离该具有式1的化合物，
以及任选地，使该具有式1的化合物结晶。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，用于该具有式16-(R,S)-10的化合物的分步结晶的溶剂选自C1-3醇、叔丁基甲基醚及其混合物，优选选自甲醇、叔丁基甲基醚及其混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，该具有式16-(R,S)-10的化合物的分步结晶包括
(a)将该具有式16-(R,S)-10的化合物悬浮于该溶剂中，使该悬浮液回流，随后将混合物冷却至25℃-35℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr1；
(b)将与洗涤液合并的滤液用该具有式16-(R)-10的化合物的晶体种晶，将悬浮液冷却至0℃-5℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr2；以及
任选地
(c)将先前过滤的晶体Kr1悬浮于与洗涤液合并的滤液中，使该悬浮液回流，随后将混合物冷却至25℃-35℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr3；以及
(d)将与洗涤液合并的滤液用该具有式16-(R)-10的化合物的晶体种晶，冷却至0℃-5℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr4，
其中在步骤(a)和任选的步骤(c)中作为晶体Kr1和Kr3获得具有式16-(S)-10的化合物，并且在步骤(b)和任选的步骤(d)中作为晶体Kr2和Kr4获得具有式16-(R)-10的化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其包括以下进一步的步骤：从选自C1-3醇、叔丁基甲基醚及其混合物的溶剂中；或从所述溶剂与二氯甲烷的混合物中；优选从甲醇和二氯甲烷的混合物中，或从叔丁基甲基醚和二氯甲烷的混合物中重结晶这些晶体Kr2和/或Kr4。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其包括以下进一步的步骤：使所获得的晶体Kr1或Kr3在酸性条件或碱性条件下差向异构化，随后重复权利要求3或4的该分步结晶。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，该差向异构化在甲苯中用对甲苯磺酸在约65℃-75℃下通过搅拌在约15小时-20小时内进行，或者在乙酸乙酯中在硅胶存在下用三乙胺在约55℃-65℃下通过搅拌在约10小时-14小时内进行。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，该具有式16-(R)-10的化合物的15-氧代基在硅胶存在下用硼氢化钠水溶液还原。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，该具有式1的化合物通过色谱法优选在硅胶柱上用二氯甲烷:丙酮作为洗脱剂来分离。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所获得的具有式1的化合物从醚类溶剂或溶剂混合物中、优选从叔丁基甲基醚和二异丙醚的混合物中结晶。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，该具有式16-(R,S)-10的化合物通过使具有式9的醛与具有式3-(R,S)-4的外消旋膦酸酯反应制备：
11.根据权利要求10所述的方法，其中，该反应用氢氧化钾碱在约20℃至25℃下或用氢化钠在约0℃至10℃下进行。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中，根据变体A)或B)，通过以下反应方案制备该具有式(3-(R,S)-4)的外消旋膦酸酯：
其中，变体A)包括：
在强碱如丁基锂或二异丙基氨基锂存在下优选用碘甲烷使具有式12的甲基苯乙酸烷基化；
在酸如盐酸或硫酸存在下使用甲醇将所得的具有式13的甲基苯丙酸转化为具有式14的甲酯；
随后在强碱如丁基锂或二异丙基氨基锂存在下使该具有式14的甲酯与甲基膦酸二甲酯(DMMP)反应，从而获得具有式3-(R,S)-4的外消旋膦酸酯；
并且变体B)包括：
在酸如盐酸或硫酸存在下使用甲醇将具有式12的甲基苯乙酸转化为具有式15的甲基苯乙酸甲酯；
在强碱如丁基锂或二异丙基氨基锂存在下优选用碘甲烷使该具有式15的甲基苯乙酸甲酯烷基化，从而获得具有式14的甲酯；
随后在强碱如丁基锂或二异丙基氨基锂存在下使该具有式14的甲酯与甲基膦酸二甲酯(DMMP)反应，从而获得具有式3-(R,S)-4的外消旋膦酸酯。
13.一种具有式16-(R,S)-10的化合物：
14.一种具有式16-(R)-10的化合物：
15.一种具有式16-(S)-10的化合物：
16.一种具有式15-(R,S),16-(R)-11的化合物：
17.一种用于分步结晶具有式16-(R,S)-10的化合物的方法，
该方法使用选自C1-3醇、叔丁基甲基醚及其混合物，优选选自甲醇、叔丁基甲基醚及其混合物的溶剂；
该方法优选包括
(a)将该具有式16-(R,S)-10的化合物悬浮于该溶剂中，使该悬浮液回流，随后将混合物冷却至25℃-35℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr1；
(b)将与洗涤液合并的滤液用具有式16-(R)-10的化合物的晶体种晶，将悬浮液冷却至0℃-5℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr2；以及
任选地
(c)将先前过滤的晶体Kr1悬浮于与洗涤液合并的滤液中，使该悬浮液回流，随后将混合物冷却至25℃-35℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr3；以及
(d)将与洗涤液合并的滤液用该具有式16-(R)-10的化合物的晶体种晶，冷却至0℃-5℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr4，
其中在步骤(a)和任选的步骤(c)中作为晶体Kr1和Kr3获得具有式16-(S)-10的化合物，并且在步骤(b)和任选的步骤(d)中作为晶体Kr2和Kr4获得具有式16-(R)-10的化合物，
以及任选地，
从选自C1-3醇、叔丁基甲基醚及其混合物的溶剂中；或从所述溶剂与二氯甲烷的混合物中；优选从甲醇和二氯甲烷的混合物中，或从叔丁基甲基醚和二氯甲烷的混合物中重结晶所获得的晶体。
18.一种用于制备具有式16-(S)-10的化合物的方法，
该方法包括
(a)将具有式16-(R,S)-10的化合物悬浮于选自C1-3醇、叔丁基甲基醚及其混合物，优选选自甲醇、叔丁基甲基醚及其混合物的溶剂中，使该悬浮液回流，随后将混合物冷却至
25℃-35℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr1；
以及任选地
(b)将与洗涤液合并的滤液用具有式16-(R)-10的化合物的晶体种晶，将悬浮液冷却至0℃-5℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤沉淀的晶体；以及
(c)将先前过滤的晶体Kr1悬浮于滤液中，使该悬浮液回流，随后将混合物冷却至25℃-35℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体Kr3；
以及任选地，从二氯甲烷和选自C1-3醇、叔丁基甲基醚及其混合物的溶剂的混合物中；优选从甲醇和二氯甲烷的混合物中，或从叔丁基甲基醚和二氯甲烷的混合物中重结晶所获得的晶体Kr1或Kr3，从而获得该具有式16-(S)-10的化合物。
19.一种具有式1的化合物的晶型，
该晶型在其使用铜阳极获得的粉末X射线衍射图中在6.2；11.4；14.5；15.6；17.4；18.1；18.6；20.4；23.2和24.9±0.2度2-θ处具有主峰。
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