ITMI20111719A1 - Sintesi totale di aliskiren con alta resa e purezza elevata per applicazione industriale - Google Patents

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Description

SINTESI TOTALE DI ALISKIREN CON ALTA RESA E PUREZZA ELEVATA PER APPLICAZIONE INDUSTRIALE
Riassunto
La presente invenzione si riferisce ad una nuova sintesi totale per la preparazione di Aliskiren su scala industriale in alte rese e elevata purezza.
SINTESI TOTALE DI ALISKIREN CON ALTA RESA E PUREZZA ELEVATA PER APPLICAZIONE INDUSTRIALE
E’ stato dimostrato che esiste una relazione tra l’attività della renina nel plasma (PRA) e il rischio di malattie cardio-vascolari. Esiste anche evidenza che la angiotestina II esercita effetti sulla progressione delle placche arteriosclerotiche. E’ noto che il sistema renina-angiotestina (RAS) partecipa alla regolazione della pressione sanguinea e in aggiunta alla funzione renale e al bilancio elettrolitico, e l’intervento in questa cascata è stato oggetto di molte investigazioni per il trattamento dell’ipertensione.
11 sistema renina-angiotestina (RAS) può’ essere inibito attraverso l’inibizione della produzione di angiotestina I (Ang.I) dall’angiotensinogeno utilizzando inibitori diretti della renina, oppure per inibizione della generazione di angiotestina li (Ang.II) usando inibitori diretti degli enzimi che convertono l 'angiotestina e infine per diretta inibizione dell’azione dei recettori dell’Ang. II.
Aliskiren, il primo inibitore diretto della renina arrivato sul mercato, è un non-peptide idrofilia) a basso peso molecolare, oralmente attivo. Aliskiren blocca la generazione della Ang. I mentre la concentrazione della renina nel plasma aumenta perché il farmaco blocca il feed-back negativo esercitato dalla Ang.II sulla sintesi della renina.
Grazie all’attività farmacologica prolungata, Aliskiren è efficace per somministrazione di una sola volta al giorno (con un dosaggio di 300mg/giomo).
Considerandone il meccanismo di azione, Aliskiren può offrire anche un’opportunità aggiuntiva di inibire la progressione dell’arteriosclerosi a livello tissutale. Nonostante l’indicazione approvata per questo farmaco sia l’ipertensione, è plausibile anche una futura applicazione nel campo delle malattie cardiache. Molteplici studi clinici sono attualmente in corso per verificare l’efficacia di Aliskiren nella riduzione degli eventi clinici che si manifestano maggiormente.
La presente invenzione rivendica una nuova sintesi totale per la preparazione di Aliskiren su scala industriale in alte rese e elevata purezza.
Un processo di sintesi di Aliskiren è descritto nel brevetto US 5 559 111 nel quale viene indicata come materia prima del processo il composto con formula generale
US 6800769 B2 descrive un processo analogo a quello riportato in US 5 559 111 con la sostituzione di uno solo passaggio. Differenti altre sintesi sono riportate i seguenti brevetti: EP 0,678,503, EP 2,062,874, EP 2,189,402, US 5,627,182, US 5,705,658, WO 2010 10165, WO 2007 123718, WO 2006 83924
Tuttavia tutte questi processi disponibili allo stato dell’arte portano all’ ottenimento di un prodotto con differenti impurezze e rese basse, e non sono direttamente applicabili su scala industriale.
Sorprendentemente il processo per preparare Aliskiren in accordo con la presente invenzione permette di isolare un prodotto che non mostra impurezze nel tracciato HPLC.
L’approccio sintetico descritto nel presente brevetto è totalmente differente se confrontato con le sintesi già descritte e rivendicate nei brevetti precedenti. Il processo in accordo alla presente invenzione permette anche di ottenere un prodotto in alte rese generando vantaggi economici per la diretta applicazione su scala industriale.
Riassunto dell’invenzione
Il primo obiettivo della presente invenzione è il processo di preparazione del composto 19 seguendo la via di sintesi riportata nello Schema 1 .
Schema 1
Il composto 1 viene fatto reagire con NHOMeMe e HC1 in piridina e CHC13a temperatura ambiente per 12 h generando il composto 2 con il 99.8% di resa (come descritto in JOC 1987, 52, 2615). Trattando il composto 2 con BuLi e ditiano in THF, il composto 3 è stato ottenuto come grezzo e direttamente utilizzato nella reazione successiva. 11 composto 3 è stato alchilato con Br(CH2)2COOEt nelle condizioni descritte in Tet. Lett. 2004, 5355. L'intermedio 4 non è stato isolato e trattato con 20% of KOH a 0° per 1 h a dare 5 con il 70% di resa. Il composto 5 per reazione con (S)-glycinol in toluene a riflusso per 36 h genera il composto 6 che è stato cristallizzato per ottenere il diastereoisomero puro con il 75% di resa. L’intermedio 7 è stato ottenuto trattando il composto 6 con LiHMDS e BrCHMe2in THF a -78°C.L’epimero eso è stato isolato per purificazione cromatografica con F85% di resa. Il composto 7 è stato trattato con NBS in acetone e acqua a -30° generando Fintermedio 8 (JOC 1987, 52, 2615) che è stato ridotto con NaBH4in presenza di CeCl3
Seguendo le condizioni di reazione descritte in Org. Lett. 2005, 7, 3653 Fintermedio 10 è stato ottenuto a partire dal 9.
L’intermedio 10 è stato prima ossidato e poi Falcol secondario alchilato con benzyl cloruro a dare Fintermedio 12 che non è stato purificato e utilizzato direttamente nella reazione successiva.
Condizioni classiche di reazione sono state applicate per ottenere rintermedio 13 (con il 92% di resa) facendo reagire rintermedio 16 (precedentemente sintetizzato a partire da una materia prima disponibile commercialmente e un secondo reagente isolabile seguendo la procedura descritta su Helvetica Chimica Acta 2003) con il composto 12.
L’idrogenazione stereo selettiva basata sulla procedura descritta in Organic Synthesis Voi. 9 pagina 169 (1998) genera rintermedio 14 con il 95% di resa che per trattamento con HC1 6N a riflusso genera il composto 15 che viene isolato puro dopo cristallizzazione come solido bianco (resa: 88%).
L’ultimo passaggio del processo sintetico viene realizzato trattando l’intermedio 15 con 2-idrossipiridina, trietilammina e 3-amino-2,2-di-methylpropionamide a 90°C per 20h.
Il sale Aliskiren Hemifumarate si prepara seguendo la procedura standard riportata in US 6,800,769.
ESEMPI
Sintesi dei composto 2
Ad una soluzione di (benzyloxy)acetylchloride 1 (3 mol) e methoxymethylamine hydrochloride (3 mol) in CHCI3anidro (soluzione allo 0.5%) raffreddata a 0°C, è stata aggiunta la piridina (6 mol). La soluzione risultante è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 12 h; poi il CHCI3è stato evaporato generando un residuo, che è stato trattato con una miscela 1 : 1 di CH2C12e una soluzione satura di NaCl. La fase organica è stata anidrificata ed evaporata. L’intermedio 2 è stato isolato con il 99.8% di resa come olio incolore.
‘H NMR (300 MHz, CDCI3, Me3Si): δ 3.20 (3H, s), 3.65 (3H, s), 4.25 (2H,s), 4.70 (2H, s), 7.40 (5H, m)
Una soluzione di 1,3 Ditiane (3 mol) in THF anidro (soluzione allo 0.5%) è stata raffredddata fino a -78°C; una soluzione di esil-litio al 33% in esano (3 mol) è stata gocciolata e la miscela mantenuta per Ih. Successivamente l’intermedio 2 (3 mol) in THF è stato aggiunto a la soluzione risultante agitata per 2h a 0°C.
Una soluzione acquosa al 20% di NH4C1 (1 volume) è stata aggiunta e la fase organica separata. Dopo aver eseguito un’ulteriore estrazione con esano, le fasi organiche sono state riunite e evaporate.
Il prodotto grezzo è stato utilizzato direttamente per il passaggio successivo.
Sintesi dei composti 4 e 5
Una soluzione del composto 3 (2.5 mol ) in THF (concentration 0.5%) viene aggiunto ad una soluzione di LDA (2.5 mol) ( 28% soluzione in eptano/THF/ethylbenzene) raffreddata a -78°C. La soluzione è stata mantenuta sotto agitazione per Ih prima dell’aggiunta dell’ethyl 3-bromo-proprionate (2.5 mol). La miscela stata portata a temperature ambiente e mantenuta sotto agitazione per 24h. Il volume del solvente è stato ridotto generando l’intermedio 4 come olio scuro.
11 prodotto grezzo non è stato purificato ma direttamente sciolto in MeOH (concentrazione 0.5%) e raffreddato fino a 0°C. Una soluzione di KOH al 20% (1 volume) è stata aggiunta e la miscela mantenuta sotto agitazione per Ih. Si aggiunge poi HC1 2N fino a pH 2 . Il prodotto è stato estratto con acetato di etile.
Dopo evaporazione del solvente l’intermedio 5 è stato isolato come olio scuro (resa: 70%).
<l3>C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 24(CH2), 27(2 CH2), 29(CH2), 31 (CH2), 68 (C), 70(CH2), 72(CH2), 127(3 CH), 128(2 CH), 137.5(C), 178(C), 207.5(C).
Sintesi del composto 6
Al composto 5 (2.5 mol ) sciolto in toluene (concentrazione 0.5) si aggiunge (S)-glycinol (2.5 mol). La miscela è stata mantenuta sotto agitazione per 36 h a riflusso, in un reattore equipaggiato con l’apparato per le distillazione azeotropiche. 11 toluene è stato evaporato e l’intermedio 6 purificato per cristallizzazione con tert-butylmethyletere a dare il dia stereoisomero puro con il 75% di resa.
<I3>C NMR (50 MHz, CDC13): δ 25(CH2), 26(CH2), 26(CH2), 26.8(CH2), 34(CH2), 61.2(CH2), 62(CH2), 70.8(CH2), 73.2(CH2), 78(CH), 127 (6 CH), 128 (4CH), 138(C), 139 (C), 168(C).
Sintesi del composto 7
Una soluzione dell’intermedio 6 (2.5 mol) in THF (concentrazione 0.5%) è stata aggiunta ad una soluzione raffreddata a -78°C di LiHMDS (2.5 mol) (soluzione al 20% in THF/ethyl benzene). Alla miscela prima mantenuta per 1 h, viene successivamente aggiunto il isopropyl bromide (2.5 mol) e l’agitazione mantenuta per ulteriori 2h. Si aggiunge poi una soluzione satura di NaCl e il prodotto viene estratto con acetato di etile e CH2C12. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate e concentrate e il residuo purificato per cromatografia (esano: acetate 1 :1) allo scopo di isolare l’epimero exo ottenuto in miscela 90:10 (calcolato per NMR) con il corrispondente epimero endo (resa: 85%).
<I3>C NMR (50 MHz, CDC13): δ 20 (2CH3), 25(CH2), 26.8(2CH2), 34(CH2), 61(CH2), 71(CH2), 73(CH2), 27(CH), 43(CH), 78(CH), 127(6CH), 128(4CH), 60(C), 120(C), 137(C), 139(C), 170 (C).
Sintesi del composto 8
L’intermedio 7 (2.5 mol) è stato sciolto in acqua:acetone (7:3) (concentrazione 0.5%) e la miscela raffreddata fino a -30°C. NBS (5 mol) è stata aggiunta e la soluzione mantenuta sotto agitazione per 15 min. Dopo l’aggiunta di Na2S20s (7 mol), la reazione è stata scaldata fino a temperatura ambiente. Applicando un’estrazione con acetato di etile l’intermedio 8 viene isolato dopo evaporazione del solvente con l’87% di resa.
<I3>C NMR (50 MHz, CDC13): δ 20 (2CH3), 34.5(CH2), 62(CH2), 71.2(CH2), 73(CH2), 27(CH), 44(CH), 75(CH), 127(6CH), 128(4CH), 123(C), 137.5(C), 139(C), 172(C), 208(C).
Sintesi del composto 9
Ad una soluzione dell’ intermedio 8 (2.5 mol) in 1 :1 EtOH : THF (concentrazione 0.5%), si aggiunge CeCl3(0.2 mol), seguito da NaBH4(4 mol). La reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 24h e poi si aggiunge una soluzione di acido acetico in acqua al 10%. L’intermedio 9 è stato isolato per estrazione con acetato di etile e il grezzo utilizzato direttamente nella reazione successiva.
Sintesi del composto 10
Ad una soluzione dell’ intermedio 9 (2.5 mol) in CH2Cl2(concentrazione 0.5%) a temperature ambiente, si aggiungono TiCl4(0.2 mol) e Triethylsilane (0.2 mol). La miscela viene mantenuta sotto agitazione per 5h. Si aggiunge acqua e si estra il prodotto con CH2Cl2. Il grezzo è stato anidrifìcato con CH2C12e utilizzato tal quale per la reazione successiva.
Una soluzione satura di NH3in THF (concentrazione 0.5%) viene raffreddata fino a -78°C in condizioni perfettamente anidre. Si aggiunge sodio metallico sotto azoto e si raffredda la soluzione fino a -33°C. Il crudo isolato dalla reazione precedente viene aggiunto dopo essere stato sciolto in CH2C12(concentrazione 0.5%).
La miscela viene mantenuta sotto agitazione per 3h a temperatura ambiente e successivamente si realizza un'estrazione con CH2C12
L’intermedio 10 viene purificato per cristallizzazione con terf-butylmethyletere (resa: 72%).<l3>C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 20 (2CH3), 28(CH2), 39(CH2), 61(CH2), 45(CH), 68(CH).
72(CH), 175(C).
Sintesi del composto 11
Una soluzione dell’ intermedio 10 (2.5 mol) in DMSO (concentrazione 0.5 % solution) viene raffreddata fino a -78°C; poi si aggiungono Et3N (2.5 mol) e (COCl)2(5 mol) .
La miscela viene mantenuta sotto agitazione per 4 h. Si aggiunge poi una soluzione al 20% di NH4C1 (1 volume) e l’intermedio 11 viene estratto con acetato di etile. La fase organica viene evaporata e il grezzo utilizzato direttamente per la reazione successiva.
Sintesi del composto 12
Una sospensione di NaH (5 mol) in THF (0.5% solution) viene raffreddata fino a 0°C sotto atmosfera di azoto e successivamente si aggiunge l’intermedio 11 (2.5 mol). 11 Benzyl chloride (2 mol) viene poi gocciolato dentro la soluzione e la miscela lasciata scaldare fino a temperature ambiente viene mantenuta sotto agitazione per 3h. La reazione viene poi trattata con una soluzione al 20% NH4C1 (1 volume) è stata aggiunta e il prodotto estratto con THF. La fase organica viene evaporata e il grezzo utilizzato direttamente per la reazione successiva.
Sintesi del composto 13
Il composto 12 (2 mol ) viene sciolto in THF (concentrazione 0.5%), e l’intermedio 16 aggiunto successivamente alla soluzione (2.5 mol). Dopo aver aggiunto NaH (5 mol) la miscela viene mantenuta sotto agitazione per 6h. La reazione viene poi trattata con una soluzione al 20% di NH4CI ( 1 volume) e il prodotto estratto con THF. La fase organica viene evaporata e il grezzo cristallizzato con feA7-butylmethyletere isolando l’intermedio 13 puro come solido bianco (resa: 92%)
Sintesi del composto 14
Seguire la procedure descritta in Organic Synthesis Voi.9 page 169 (1998) adattata alla scala industriale.
Il prodotto grezzo è stato cristallizzato con /er/-butylmethyletere ottenendo l’intermedio 14 come solido bianco (95% di resa).
Sintesi del composto 15
Una soluzione dell’intermedio 14 (2.5 mol) in HC1 6N (concentrazione 0.5%) viene mantenuta a riflusso per 5h, poi raffreddata a 15°C. Si aggiunge NaOH fino a pH 8. L’intermedio 15 è stato estratto con acetate di etile, la fase organica distillata e il prodotto grezzo cristallizzato con terNbutylmethyletere ottenendo il composto 15 come solido bianco (resa 88%).
Sintesi del composto 16
L’intermedio 17 (commercialmente disponibile) (2.5 mol) in THF (concentrazione 0.5%), viene raffreddato fino a -50°C. n-Buli (2.5mol) (soluzione 2M in esano) viene aggiunta e la miscela mantenuta sotto agitazione per Ih. L’intermedio 18 (2.5 mol) preparato in accordo a Helvetica Chimica Atcta Voi. 86 (2003) pagina 2848 viene gocciolato nella soluzione e la reazione mantenuta sotto agitazione per 3h a temperature ambiente. Si aggiunge una soluzione al 20% di NH4C1 (1 volume) e il prodotto si estrae con THF. La fase organica viene evaporata per ottenere l’intermiedio 16 (resa: 85%).
Sintesi del composto 19
Una miscela dell’intermedio 15 (2.5mol) e 3-amoni-2,2-di-methylpropionamide (2.5mol) in 2-idrossipiridina (0.5 mol) in trietilammina (0.5% solution) viene mantenuta sotto agitazione per 16 h a 90°C.
Poi il volume del solvente viene ridotto e la miscela mantenuta a 90°C per altre lOh; previo raffreddamento, si aggiunge poi una soluzione satura di bicarbonato di sodio e si estrae il composto 19 con acetato di etile. Il grezzo viene isolato per evaporazione del solvente.
Il corrispondente sale di hemifumarate si prepara in accordo con la procedura descritta da US 6,800,769 Aliskiren hemifumarato viene isolato puro con il 90% di resa.
Il tracciato HPLC mostra che le impurezze normalmente identificate quando Aliskiren viene isolato con le altre sintesi descritte, non sono invece presenti seguendo questo processo sintetico.

Claims (15)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Aliskiren preparato su scala industriale in accordo con lo Schema 1 isolato in alte rese ed elevate purezze.
  2. 2. Derivati analoghi dell’ Aliskiren preparati su scala industriale in accordo con lo Schema 1.
  3. 3. Composto 2 preparato in accordo con Io Schema 1 isolato in alte rese
  4. 4. Composto 3 preparato in accordo con lo Schema 1
  5. 5. Composto 4 preparato in accordo con lo Schema 1 isolato in alte rese
  6. 6. Composto 6 preparato in accordo con Io Schema 1 isolato in alte rese
  7. 7. Composto 7 preparato in accordo con lo Schema 1 isolato in alte rese
  8. 8. Composto 8 preparato in accordo con lo Schema 1 isolato in alte rese
  9. 9. Composti 9 e 10 preparati in accordo con lo Schema 1 isolato in alte rese
  10. 10. Composti 11, 12 e 13 preparati in accordo con lo Schema 1 isolato in alte rese
  11. 11. Composto 14 preparato in accordo con lo Schema 1 isolato in alte rese
  12. 12. Composto 15 preparato in accordo con lo Schema 1 isolato in alte rese
  13. 13. Composto 16 preparato in accordo con lo Schema 1 isolato in alte rese
  14. 14. Composto 19 preparato in accordo con lo Schema 1 isolato in alte rese
  15. 15. Aliskiren Hemifumarate preparato in accordo con lo Schema 1 isolato in alte rese
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