CN113816856A - 一种合成他氟前列素的方法 - Google Patents
一种合成他氟前列素的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113816856A CN113816856A CN202111212825.6A CN202111212825A CN113816856A CN 113816856 A CN113816856 A CN 113816856A CN 202111212825 A CN202111212825 A CN 202111212825A CN 113816856 A CN113816856 A CN 113816856A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- tafluprost
- compound
- synthesizing
- carrying
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 71
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical group CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N F[S](F)F Chemical compound F[S](F)F PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDNFTUNCIGWHLH-UHFFFAOYSA-N F[S](F)F.C1COCCN1 Chemical compound F[S](F)F.C1COCCN1 XDNFTUNCIGWHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- -1 lactone diol Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000000471 Prostaglandin F receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050008995 Prostaglandin F receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940118169 Prostaglandin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002522 prostaglandin receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种合成他氟前列素的方法,涉及合成他氟前列素技术领域。该合成他氟前列素的方法,包括以下具体制备步骤:S1.初步反应,S2.二次反应,S3.三次反应,S4.四次反应,S5.五次反应,S6.最终反应。本发明提供一种合成他氟前列素的方法,该合成他氟前列素的方法以消旋的科立内酯二醇为原料,经氧化、缩合、氟化、还原、再缩合、酯化反应,得到他氟前列素,本发明的制备方法六步反应的总质量收率可达22%,工艺稳定,制备得到的他氟前列素产品为无色粘稠油状液体,纯度高达99%以上。
Description
技术领域
本发明涉及合成他氟前列素技术领域,具体为一种合成他氟前列素的方法。
背景技术
他氟前列素是一种新型的前列腺素类似物,主要用于眼内压升高的患者开角型青光眼或高眼压症的治疗,其主要的降眼压作用机制是促进房水经葡萄膜巩膜流出从而降低眼压,传统的前列腺素类似物结构中的第15位羟基是前列腺素受体激动剂发挥生理活性的必须官能团,他氟前列素将该官能团替换为2个F原子,作为一种异丙酯,可以被角膜酯酶迅速水解成游离酸形式,即该化合物的活性形式,他氟前列素对虹膜睫状体的FP受体的亲和力约比拉坦前列素的羧酸产物强12倍。
现有专利(CN103804195B)以CoreyLactone适当保护后经DIBAL还原,Wittig反应,羧基保护,Swern氧化得到一个通用中间体化合物1,以中间体1为原料,经数步反应得到他氟前列素,及多个中间体产物,中间体1通过与不同的ω链连接可合成其他多种前列素类似物,如米索前列素,曲伏前列素,拉坦前列素等,2~4也可用于其它16-苯氧基前列素的合成。然而虽然该方法能够进行制作,但是制备方法路线较长,经历上保护脱保护,原子利用率低,原材料价格昂贵,溶剂用量大,使得他氟前列素的生产周期长,成本较高。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足,本发明提供了一种合成他氟前列素的方法,解决了成本较高,纯度较低,生产效率低的问题。
(二)技术方案
为实现以上目的,本发明通过以下技术方案予以实现:一种合成他氟前列素的方法,包括以下具体制备步骤:
S1.初步反应
通过原始化合物经氧化反应得到初步药剂;
S2.二次反应
通过初步药剂配合化合物发生霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应得到二次反应化合物;
S3.三次反应
通过二次反应化合物在氟化试剂作用下发生氟化反应,得到三次反应化合物;
S4.四次反应
通过三次反应化合物发生还原反应,得到四次反应化合物;
S5.五次反应
通过四次反应化合物在化合物的作用下发生叶立德反应得到五次反应化合物;
S6.最终反应
通过五次反应化合物与异丙基碘发生酯化反应,得到他氟前列素。
优选的,所述S2中霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应连接侧链,所用氧化剂选自戴斯马丁氧化剂、PCC氧化剂、PDC氧化剂、Swern氧化试剂、NaClO/TEMPO、二氧化锰等醇氧化试剂。
优选的,所述S2中霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应连接侧链所用的反应溶剂选自下述的一种或多种:四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
优选的,所述S2中霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯缩合反应,所用的碱性试剂选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
优选的,所述S3中氟化反应所用的氟化试剂选自双-(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫、二乙胺基三氟化硫、三氟化硫或三氟化硫吗啉,所用溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或甲苯。
优选的,所述S4中还原反应,所用的还原剂选自二异丁基氢化铝、硼氢化钠或硼氢化钾;还原反应在干燥的非质子溶剂中进行。
优选的,所述S5中所用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基二硅基氨基钠或六甲基二硅基氨基锂,叶立德反应在非质子溶剂中进行。
优选的,所述S6中酯化反应,所用的碱包括有机碱和无机碱,有机碱包括DBU、N,N-二异丙基乙胺或二异丙胺,无机碱包括碱金属的氢氧化物和碳酸盐;所用的溶剂包括丙酮、丁酮、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷、乙醇、异丙醇或乙腈。
(三)有益效果
本发明提供了一种合成他氟前列素的方法。具备以下有益效果:
本发明提供了一种合成他氟前列素的方法,该方法提供的他氟前列素原料药的制备方法,采用的化合物原料,起始物料质量可控,后续反应中,无需上保护基和脱保护基的操作,大大提高了原子经济性,反应条件控制精确,式1化合物在氧化过程中,收率达95%以上,式5化合物在还原反应过程中产生的反式异构体杂质含量在1%以下,式6化合物在维蒂希反应过程中产生的反式异构体杂质含量在1%以下,整体工艺六步反应质量收率达22%,获得原料药的纯度高达99%以上。
附图说明
图1为本发明S1的化学反应式;
图2为本发明S2的化学反应式;
图3为本发明S3的化学反应式;
图4为本发明S4的化学反应式;
图5为本发明S5的化学反应式;
图6为本发明S6的化学反应式。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例:
如图1-6所示,本发明实施例提供一种合成他氟前列素的方法,包括以下具体制备步骤:
S1.初步反应,通过原始化合物经氧化反应得到初步药剂,具体的为将由NaOCl氧化剂9.0g,1.2eq、TEMPO催化剂1.5g,0.1eq和NaBr11.7g,1.0eq加入到DCM100mL中,搅拌15分钟,降温至-10-0℃,将式1化合物17.2g的DCM100mL溶液滴加到上述反应混合物中,滴毕,保持-10-0℃搅拌3h,加入DCM300mL稀释,加入的10%硫代硫酸钠水溶液进行淬灭,保持0-10℃继续搅拌1h,分液,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后,有机相得到初步药剂;
S2.二次反应,通过初步药剂配合化合物发生霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应得到二次反应化合物,具体的为-10-0℃下,将60%氢化钠分批加到初步药剂化合物28.4g,1.1eq的DCM150mL溶液中,搅拌1h后,冷至-30℃下,滴加由实施例1制备的式2化合物溶液,滴毕,于-30℃下继续搅拌12h,滴加10%醋酸水溶液20mL,淬灭反应,调水相pH=4,静置分层,水相以DCM200mL萃取,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后,有机相减压浓缩除去DCM,残留物加入乙醇40mL,加热至回流,搅拌30min,冷却至-10-0℃,继续搅拌12h,过滤,真空干燥,得白色固体20.2g,收率67.3%,为二次反应化合物;
S3.三次反应,通过二次反应化合物在氟化试剂作用下发生氟化反应,得到三次反应化合物,具体的为在-20-10℃下,将二次反应化合物30.0g加入到DCM300mL中,加入三乙胺三氢氟酸盐1.6g,0.1eq,滴加DAST19.3g,1.2eq,约12h滴加完毕,在-20-10℃下,搅拌反应3天,将反应液滴加到10%NaHCO3的水溶液中进行反淬灭,控制温度在0-10℃,滴毕,静置分层,有机相用饱和NaCl50mL洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩除去DCM,得粗品,无需纯化直接得到三次反应化合物;
S4.四次反应,通过三次反应化合物发生还原反应,得到四次反应化合物,具体的为将由三次反应化合物粗品加入到甲苯300mL中,氮气保护下降温至-40--30℃,滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液80mL,1.5mol/L,滴加过程控制温度在-40--30℃,滴毕,继续在该温度下搅拌反应5小时,加入甲醇50mL淬灭反应,过滤,滤饼用甲醇50mL洗涤,滤液减压浓缩,残留物加入正己烷50mL,搅拌洗涤30min,分去正己烷相,将残留物溶于DCM200mL,用水50mL洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到无色油状物,无需纯化直接得到四次反应化合物;
S5.五次反应,通过四次反应化合物在化合物的作用下发生叶立德反应得到五次反应化合物,具体的为将四次反应化合物4-羧丁基三苯基溴化膦50.0g和四氢呋喃2500mL加入反应瓶中,氮气保护下降温至-30~-20℃,将双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液150mL,1mol/L滴加至反应瓶中,滴毕,继续搅拌1小时,将将由实施例4所得化合物6的粗品用四氢呋喃100mL溶解,然后滴加至上述反应液中,滴加过程维持反应温度-30~-20℃,继续搅拌24小时,将反应液倒入饱和氯化铵水溶液300mL中,用2mol/L柠檬酸调pH=3~4,乙酸乙酯300mL萃取,有机相用水、饱和NaCl洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到黄色固体,经柱层析纯化,洗脱剂为乙酸乙酯:正己烷=2:1至1:2,体积比,得到五次反应化合物16.6g,产率41.0%;
S6.最终反应,通过五次反应化合物与异丙基碘发生酯化反应,得到他氟前列素,具体的为将五次反应化合物4.1g溶于DMF溶液50mL,降温至0℃,加入碳酸铯6.5g,2.0eq和2-碘丙烷3.4g,2.0eq,0℃反应6h后,加入10%柠檬酸水溶液调节pH=3-4,加入乙酸乙酯100mL萃取,有机相经无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,经柱层析纯化,洗脱剂为乙酸乙酯:正己烷=10:1至3:1,体积比,得到他氟前列素2.9g,产率80.2%。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例,对于本领域的普通技术人员而言,可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型,本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (8)
1.一种合成他氟前列素的方法,其特征在于:包括以下具体制备步骤:
S1.初步反应
通过原始化合物经氧化反应得到初步药剂;
S2.二次反应
通过初步药剂配合化合物发生霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应得到二次反应化合物;
S3.三次反应
通过二次反应化合物在氟化试剂作用下发生氟化反应,得到三次反应化合物;
S4.四次反应
通过三次反应化合物发生还原反应,得到四次反应化合物;
S5.五次反应
通过四次反应化合物在化合物的作用下发生叶立德反应得到五次反应化合物;
S6.最终反应
通过五次反应化合物与异丙基碘发生酯化反应,得到他氟前列素。
2.根据权利要求1所述的一种合成他氟前列素的方法,其特征在于:所述S2中霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应连接侧链,所用氧化剂选自戴斯马丁氧化剂、PCC氧化剂、PDC氧化剂、Swern氧化试剂、NaClO/TEMPO、二氧化锰等醇氧化试剂。
3.根据权利要求1所述的一种合成他氟前列素的方法,其特征在于:所述S2中霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应连接侧链所用的反应溶剂选自下述的一种或多种:四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
4.根据权利要求1所述的一种合成他氟前列素的方法,其特征在于:所述S2中霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯缩合反应,所用的碱性试剂选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
5.根据权利要求1所述的一种合成他氟前列素的方法,其特征在于:所述S3中氟化反应所用的氟化试剂选自双-(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫、二乙胺基三氟化硫、三氟化硫或三氟化硫吗啉,所用溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或甲苯。
6.根据权利要求1所述的一种合成他氟前列素的方法,其特征在于:所述S4中还原反应,所用的还原剂选自二异丁基氢化铝、硼氢化钠或硼氢化钾;还原反应在干燥的非质子溶剂中进行。
7.根据权利要求1所述的一种合成他氟前列素的方法,其特征在于:所述S5中所用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基二硅基氨基钠或六甲基二硅基氨基锂,叶立德反应在非质子溶剂中进行。
8.根据权利要求1所述的一种合成他氟前列素的方法,其特征在于:所述S6中酯化反应,所用的碱包括有机碱和无机碱,有机碱包括DBU、N,N-二异丙基乙胺或二异丙胺,无机碱包括碱金属的氢氧化物和碳酸盐;所用的溶剂包括丙酮、丁酮、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷、乙醇、异丙醇或乙腈。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111212825.6A CN113816856A (zh) | 2021-10-19 | 2021-10-19 | 一种合成他氟前列素的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111212825.6A CN113816856A (zh) | 2021-10-19 | 2021-10-19 | 一种合成他氟前列素的方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113816856A true CN113816856A (zh) | 2021-12-21 |
Family
ID=78916898
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111212825.6A Pending CN113816856A (zh) | 2021-10-19 | 2021-10-19 | 一种合成他氟前列素的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113816856A (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103570549A (zh) * | 2013-10-11 | 2014-02-12 | 天泽恩源(天津)医药技术有限公司 | 一种合成他氟前列素的新方法 |
KR20160116402A (ko) * | 2015-03-30 | 2016-10-10 | 연성정밀화학(주) | 타플루프로스트의 제조방법 |
CN106986766A (zh) * | 2017-05-08 | 2017-07-28 | 扬子江药业集团有限公司 | 他氟前列素的制备方法 |
CN107973767A (zh) * | 2016-10-21 | 2018-05-01 | 扬子江药业集团有限公司 | 他氟前列素中间体的制备方法 |
CN112209863A (zh) * | 2020-07-07 | 2021-01-12 | 浙江尖峰药业有限公司 | 一种他氟前列素规模化制备的方法 |
-
2021
- 2021-10-19 CN CN202111212825.6A patent/CN113816856A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103570549A (zh) * | 2013-10-11 | 2014-02-12 | 天泽恩源(天津)医药技术有限公司 | 一种合成他氟前列素的新方法 |
KR20160116402A (ko) * | 2015-03-30 | 2016-10-10 | 연성정밀화학(주) | 타플루프로스트의 제조방법 |
CN107973767A (zh) * | 2016-10-21 | 2018-05-01 | 扬子江药业集团有限公司 | 他氟前列素中间体的制备方法 |
CN106986766A (zh) * | 2017-05-08 | 2017-07-28 | 扬子江药业集团有限公司 | 他氟前列素的制备方法 |
CN112209863A (zh) * | 2020-07-07 | 2021-01-12 | 浙江尖峰药业有限公司 | 一种他氟前列素规模化制备的方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2631316C2 (ru) | Способ получения травопроста | |
KR100205769B1 (ko) | 트랜스아제티디논의 입체선택적 제조방법 | |
WO2010109476A2 (en) | Improved process for the preparation of prostaglandins and analogues thereof | |
KR20120100997A (ko) | F-계열 프로스타글란딘의 제조 방법 | |
CN1042705A (zh) | 3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶衍生法及用于该制法的新型中间产物 | |
CN106986766B (zh) | 他氟前列素的制备方法 | |
CN113816856A (zh) | 一种合成他氟前列素的方法 | |
CN116514800A (zh) | 盐酸戊乙奎醚的制备方法 | |
KR102196587B1 (ko) | 트라보프로스트의 제조 방법 | |
CN109761868B (zh) | 一种光学纯氯前列醇的合成方法 | |
CN116947725A (zh) | 曲伏前列素的合成方法 | |
CN115785057B (zh) | 一种替卡格雷中间化合物及其盐的制备方法 | |
CN111825593B (zh) | 3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物的合成方法 | |
CN114736186B (zh) | 一种由氨基甲酸叔丁酯合成维兰特罗中间体的方法 | |
CN111196781B (zh) | 一种改进的制备五氟利多的方法 | |
KR20190016820A (ko) | 라타노프로스틴 부노드의 제조 방법 및 그를 위한 중간체 | |
US5416231A (en) | Prostaglandin I2 derivatives | |
CN116947633A (zh) | 他氟前列素的合成方法 | |
CN116947724A (zh) | 拉坦前列素的合成方法 | |
CN118026955A (zh) | 一种光学活性马来酸噻吗洛尔的制备方法 | |
CN116425707A (zh) | 一种他氟前列素中间体异构体杂质及其制备方法 | |
CN116120268A (zh) | 一种他氟前列素中间体杂质及其制备方法 | |
CN113461656A (zh) | 一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质tgad2的制备方法 | |
CN115448896A (zh) | 一种索非布韦中间体的制备方法 | |
CN113461655A (zh) | 一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质tgad1的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |