CN102143753B - 含有15,15-二氟前列腺素F2α衍生物作为有效成分的毛发生长促进剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物的新的医药用途。为了发现15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物的新的医药用途进行了深入研究，结果发现在作为15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物之一的他氟前列素的以开角型青光眼或高眼压症患者为对象的欧洲Ⅲ期临床试验中，所述他氟前列素具有使睫毛生长、硬化及变色作用，即，具有毛发(睫毛)生长促进效果。因此，15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物作为毛发生长促进剂是有用的，期待作为脱毛症等与毛发有关的疾病的预防或治疗剂及以生发·育发·增发·养发等为目的的毛发护理产品或毛发化妆品的有效成分是有用的。

Description

含有15,15-二氟前列腺素F2α衍生物作为有效成分的毛发生长促进剂

技术领域

本发明涉及一种含有15，15-二氟前列腺素F2α衍生物作为有效成分的毛发生长促进剂。期待所述毛发生长促进剂作为脱毛症等与毛发有关的疾病的预防剂或治疗剂及以生发·育发·增发·养发等为目的的毛发护理产品或毛发化妆品的有效成分是有用的。

背景技术

据说人的毛发一般约有10万～15万根。该毛发以3～6年的周期重复包括生长期、退行期、休止期、然后脱落的循环。结果，每天平均脱落50～200余根毛发。

一般而言所谓脱毛症是指上述循环中生长期的毛发的比率变小，退行期或休止期的毛发变多的症状。

人们认为脱毛症是由下述一个及/或多个原因引起的：雄性激素引起的毛囊功能降低，毛囊·发根部的新陈代谢功能降低，头皮生理功能降低，头皮中的血流障碍，营养不足，压力，药物的副作用，增龄，遗传等。但是，仍然没有解释清楚其确切的原因。

一直以来，在脱毛症的预防或治疗中，使用下述一种或组合多种进行使用：向毛发·毛囊补充营养(氨基酸、维生素类等)、通过局部刺激促进血液循环、增强毛囊功能、血液循环促进剂、抗雄性激素剂、抗皮脂溢剂、溶角蛋白剂、杀菌消炎剂等。

另外，米诺地尔、非那雄胺等在脱毛症的预防或治疗中有效，被经常使用。

进而，已经报道了作为代表性的前列腺素F_2α衍生物的拉坦前列素等也具有生发作用或育发作用(专利文献1及专利文献2)。

另一方面，专利文献3及专利文献4中记载了15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物，专利文献5中记载了具有多取代芳氧基的含氟前列腺素F_2α衍生物，专利文献6中记载了醚型二氟前列腺素F_2α衍生物，专利文献7中记载了二氟前列腺素F_2α酰胺衍生物，专利文献8中记载了15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物的视网膜神经细胞保护作用。

但是，完全不知道15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物的毛发生长促进作用。

专利文献1：国际公开第2001/074315号说明书

专利文献2：国际公开第98/33497号说明书

专利文献3：欧洲专利申请公开第850926号说明书

专利文献4：日本特开2004-002462号公报

专利文献5：日本特开平10-259179号公报

专利文献6：日本特开2002-293771号公报

专利文献7：日本特开2003-321442号公报

专利文献8：日本特开2006-306862号公报

发明内容

发现15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物的新的药物用途是非常有趣的课题。

本发明人等为了找出15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物的新的药物用途进行了深入研究，结果发现在作为15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物之一的他氟前列素的以开角型青光眼或高眼压症患者为对象的欧洲Ⅲ期临床试验中，所述他氟前列素具有使睫毛生长、硬化及变色的作用，即，具有毛发(睫毛)生长促进效果，从而完成了本发明。

即，本发明涉及一种含有至少一种15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物作为有效成分的毛发生长促进剂。期待所述毛发生长促进剂作为脱毛症等与毛发有关的疾病的预防或治疗剂及以生发·育发·增发·养发等为目的的毛发护理产品或毛发化妆品的有效成分是有用的。

本发明中所谓“15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物”是指由前列腺烷酸骨架衍生的前列腺素F_2α相关化合物，并且在该前列腺素F_2α相关化合物的上述前列腺烷酸骨架的15位具有二个氟原子。

具体而言，可以举出欧洲专利申请公开第850926号说明书、日本特开2004-002462号公报、日本特开平10-259179号公报、日本特开2002-293771号公报及日本特开2003-321442号等中公开的15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物或其盐。

可以优选举出作为下述通式(1)表示的化合物或其盐的15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物。

[式中，R表示羟基烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或芳基氨基羰基，R为该芳氧基羰基或该芳基氨基羰基时，其芳基部分可以具有取代基；式中的苯环可以具有1个至3个选自卤原子及三氟甲基中的原子或基团作为取代基，以下相同。]

以下给出本说明书中规定的各基团或文字。

“卤素”表示氟、氯、溴或碘。

“烷基”表示碳原子数为1～6个的直链或支链烷基。作为具体例，可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。

“烷氧基”表示碳原子数为1～6个的直链或支链烷氧基。作为具体例，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。

“芳基”表示碳原子数为6～14个的单环式芳烃或者2环式或3环式的缩合多环式芳烃。作为具体例，可以举出苯基、萘基、蒽基、菲基等。

“芳氧基”表示碳原子数为6～14个的单环式芳香族烃氧基或者2环式或3环式的缩合多环式芳香族烃氧基。作为具体例，可以举出苯氧基、萘氧基、蒽氧基、菲氧基等。

“烷基氨基”表示碳原子数为1～12个的单烷基氨基或二烷基氨基。具体而言可以举出甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二己氨基等。

“芳基氨基”表示碳原子数为6～28个的单芳基氨基或二芳基氨基。作为具体例，可以举出苯氨基、萘氨基、甲基苯氨基、乙基苯氨基、二苯氨基、二蒽氨基等。

R为“芳氧基羰基”或“芳基氨基羰基”时，其芳基部分可以具有取代基，作为取代基，优选为选自由卤原子、烷基、卤化烷基及烷氧基组成的组中的原子或基团，其取代基数优选为1～3个。

该15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物的ω链的苯基可以具有1～3个卤原子或三氟甲基。作为所述卤原子，优选氟原子或氯原子，特别优选氯原子。

作为更优选的15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物，可以举出上述通式(1)中R表示羧基或其盐或烷氧基羰基的15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物。

作为特别优选的15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物，可以举出上述通式(1)中R表示羧基或其盐或异丙氧基羰基的15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物。

上述15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物可以与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸、乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸等有机酸、锂、钠、钾等碱金属、钙、镁等碱土金属、氨等形成盐，上述盐也包含在本发明中。

本发明中的“毛发”，只要是人或动物的体毛即可，没有特殊限制，更优选为头发、眉毛、睫毛及胡须，特别优选为睫毛。

本发明中的“毛发生长促进剂”可用作生发剂、育发剂、增发剂、养发剂等促进毛发生长的药物等，更具体而言，可用作脱毛症等与毛发有关的疾病的预防剂或治疗剂及生发剂·育发剂·增发剂·养发剂等毛发护理产品或毛发化妆品。

另外，为了获得商业上的毛皮等而将其应用于动物也包含在本发明的范围内。

将本发明的毛发生长促进剂用作药物时，可以口服给药也可以非口服给药。作为给药剂型，可以举出软膏、气雾剂、滴眼剂、注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等，特别优选软膏，上述剂型可以使用常用的技术进行制剂化，所述常用技术例如为欧洲专利申请公开第850926号说明书、日本特开2004-002462号公报、日本特开平10-259179号公报、日本特开2002-293771号公报、日本特开2003-321442号公报、日本特开2006-306862号公报等中公开的技术。

例如软膏可以根据需要使用白色凡士林、液体石蜡等常用的基质进行制剂化。

滴眼剂可以根据需要使用氯化钠、浓甘油等等渗剂、磷酸钠、乙酸钠等缓冲剂、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂、柠檬酸钠、依地酸钠等稳定剂、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防腐剂等进行制剂化。pH只要在眼科用制剂允许的范围内即可，没有特殊问题，但优选在pH4～8的范围内。

另外，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服制剂可以根据需要使用乳糖、结晶纤维素、淀粉、植物油等增量剂、硬脂酸镁、滑石等润滑剂、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙甲基纤维素等崩解剂、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硅树脂等包衣剂、明胶被膜等被膜剂等进行制剂化。

15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物的给药量可以根据症状、年龄、剂型等适当选择，为软膏剂时，可以1天1次～数次涂布0.000001～3％(w/v)、优选0.0001～1％(w/v)。口服制剂通常可以1天1次～分数次给与0.001～5000mg、优选0.1～1000mg。

将本发明的毛发生长促进剂用作毛发护理产品或毛发化妆品的有效成分时，可以使用常用的技术配合在化妆水、生发油、美发乳、护发霜、洗发剂、头发调理剂、睫毛膏、眼影、眼线膏等中进行产品化。

毛发护理产品或毛发化妆品的加入成分，根据其剂型的不同而不同，可以根据需要使用下述加入成分进行制剂化，例如液体石蜡、重质液体异构烷烃(heavy liquid isoparaffin)、固态石蜡、α-烯烃低聚物、角鲨烷、凡士林、聚异丁烯、聚丁烯、褐煤蜡、地蜡、微晶蜡、聚乙烯蜡、费托蜡(Fisher tropsch wax)等烃类，橄榄油、蓖麻油、霍霍巴油、貂油、澳洲坚果油等油脂类，蜂蜡、小烛树蜡、鲸蜡、

小烛树蜡、巴西棕榈蜡、木蜡等蜡类，鲸蜡醇2-乙基己酸酯(cetyl 2-ethylhexanoate)、异辛酸十六烷基酯(cetyl isooctanoate)、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、二异硬脂酸聚甘油酯、三异硬脂酸聚甘油酯、三异硬脂酸双甘油酯、四异硬脂酸聚甘油酯、四异硬脂酸双甘油酯、三辛酸甘油酯(trioctanoin)、苹果酸二异硬脂醇酯、二辛酸新戊二醇酯、

丙二醇二癸酸酯(propylene glycol didecanoate)、胆固醇脂肪酸酯(cholesterol fatty acid ester)、肉豆蔻酸异丙酯、单硬脂酸甘油酯、甘油脂肪酸酯二十烷二酸缩合物、糊精棕榈酸酯、糊精肉豆蔻酸酯、糊精脂肪酸酯等酯类，硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、山嵛酸、异硬脂酸、油酸等脂肪酸类，十八烷醇、鲸蜡醇、月桂醇、油醇、异十八醇、

山嵛醇、十八烷醇、辛基十二醇、异十六醇等高级醇类，低聚合度的聚二甲基硅氧烷、高聚合度的聚二甲基硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、聚醚改性聚硅氧烷、聚氧化烯·烷基甲基聚硅氧烷·聚甲基硅氧烷共聚物、烷氧基改性聚硅氧烷等硅类，

全氟癸烷、全氟辛烷、全氟聚醚等氟类油剂类，硬脂酰谷氨酸等N-酰基谷氨酸，N-月桂酰基-L-谷氨酸二(胆甾醇酯或植物甾醇·二十二烷基·辛基十二烷酯)等氨基酸类酯油剂，羊毛脂、液状羊毛脂、乙酰化羊毛脂、液状乙酰化羊毛脂、羊毛脂脂肪酸异丙酯、羊毛脂醇等羊毛脂衍生物等油性成分；

乙醇、丁醇等低级醇，丙二醇、1，3-丁二醇、双丙甘醇、聚乙二醇等二醇类，甘油、双甘油、聚甘油等甘油类，芦荟、金缕梅(witch hazel)、金缕梅(hammamelis)、黄瓜、番茄、苹果、柠檬、熏衣草、玫瑰等的植物提取液等水性成分；

丙烯酸烷基酯共聚物乳状液、甲基丙烯酸烷基酯共聚物乳状液、丙烯酸烷基酯共聚物乳状液、甲基丙烯酸烷基酯共聚物乳状液、丙烯酸·丙烯酸烷基酯共聚物乳状液、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸烷基酯共聚物乳状液、丙烯酸烷基酯·苯乙烯共聚物乳状液、甲基丙烯酸烷基酯·苯乙烯共聚物乳状液、乙酸乙烯酯聚合物乳状液、聚乙酸乙烯酯乳状液、含有乙酸乙烯酯的共聚物乳状液、乙烯吡咯烷酮·苯乙烯共聚物乳状液、含有硅的共聚物乳状液等聚合物乳状液；

肥皂用原材料，月桂酸钠、棕榈酸钠等脂肪酸肥皂、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钾等高级烷基硫酸酯盐，聚氧乙烯(POE)-月桂基醚硫酸三乙醇胺、POE-月桂基醚硫酸钠等烷基醚硫酸酯盐，月桂酰肌氨酸钠等N-酰基肌氨酸；

N-肉豆蔻酰基-N-甲基牛磺酸钠、椰油脂肪酸甲基牛磺酸钠、月桂基甲基牛磺酸钠等高级脂肪酸酰胺基磺酸盐，POE-油基醚磷酸酯钠、POE-硬脂基醚磷酸酯等磷酸酯盐、磺基琥珀酸二-2-乙基己酯钠(di-2-ethylhexyl sodium sulfosuccinate)、单月桂酰基单乙醇酰胺聚氧乙烯醚磺基琥珀酸钠(sodium monolauroylmonoethanolamide polyoxyethylene sulfosuccinate)、月桂基聚丙二醇醚磺基琥珀酸钠(sodium lauryl polypropylene glycol sulfosuccinate)等磺基琥珀酸盐、直链十二烷基苯磺酸钠、直链十二烷基苯磺酸三乙醇胺、直链十二烷基苯磺酸等烷基苯磺酸盐、N-月桂酰基谷氨酸单钠、N-硬脂酰基谷氨酸二钠、N-肉豆蔻酰基-L-谷氨酸单钠等N-酰基谷氨酸盐、氢化椰油脂肪酸甘油酯硫酸钠等高级脂肪酸酯硫酸酯盐；

土耳其红油等硫酸化油，POE-烷基醚羧酸盐(POE-alkyl ethercarboxylates)、POE-烷基烯丙基醚羧酸盐、α-烯基磺酸盐、高级脂肪酸酯磺酸盐、仲醇硫酸酯盐(secondary alcohol sulfate estersalts)、高级脂肪酸烷醇酰胺硫酸酯盐(higher fatty acid alkylol amidesulfate ester salts)、月桂酰基单乙醇酰胺琥珀酸钠、N-棕榈酰天冬氨酸二三乙醇胺(di-triethanolamine N-palmitoylaspartate)、酪蛋白钠等阴离子表面活性剂；

硬脂基三甲基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵等烷基三甲基铵盐、二硬脂基二甲基氯化铵等二烷基二甲基铵盐、聚(N，N’-二甲基-3，5-亚甲基哌啶鎓)氯化物、十六烷基氯化吡啶鎓等烷基吡啶鎓盐，烷基季铵盐、烷基二甲基苄基铵盐、烷基异喹啉鎓盐、二烷基吗啉盐、POE-烷基胺、烷基胺盐、聚胺脂肪酸衍生物、戊醇脂肪酸衍生物、苯扎氯铵、苄索氯铵等阳离子表面活性剂；

2-十一烷基-N，N，N-(羟基乙基羧基甲基)-2-咪唑啉钠、2-椰油基-2-咪唑啉鎓氢氧化物-1-羧基乙氧基2钠盐等咪唑啉类两性表面活性剂、2-十七烷基-N-羧基甲基-N-羟乙基咪唑啉甜菜碱、月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱、烷基甜菜碱、酰胺甜菜碱、磺基甜菜碱等甜菜碱类表面活性剂等两性表面活性剂；

失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单异硬脂酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、双甘油失水山梨糖醇五-2-乙基己酸酯(diglycerol sorbitanpenta-2-ethylhexylate)、双甘油失水山梨糖醇四-2-乙基己酸酯等失水山梨糖醇脂肪酸酯类、蔗糖脂肪酸酯类、单棉子油脂肪酸甘油酯、单芥子酸甘油酯、倍半油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、α，α’油酸焦谷氨酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯等甘油脂肪酸类、单异硬脂酸双甘油酯、二异硬脂酸双甘油酯等聚甘油脂肪酸酯、丙二醇单硬脂酸酯等丙二醇脂肪酸酯类、氢化蓖麻油衍生物、甘油烷基醚等亲油性非离子表面活性剂；POE-山梨糖醇酐单油酸酯、POE-山梨糖醇酐单硬脂酸酯、POE-山梨糖醇酐四油酸酯等POE-山梨糖醇酐脂肪酸酯类；

POE-山梨糖醇单月桂酸酯、POE-山梨糖醇单油酸酯、POE-山梨糖醇五油酸酯、POE-山梨糖醇单硬脂酸酯等POE-山梨糖醇脂肪酸酯类、POE-甘油醚单硬脂酸酯、POE-甘油醚单异硬脂酸酯、POE-甘油醚三异硬脂酸酯等POE-甘油醚脂肪酸酯类、POE-单油酸酯、POE-二硬脂酸酯、POE-单二油酸酯(POE monodioleate)、二硬脂酸乙二醇酯等POE-脂肪酸酯类、POE-月桂基醚、POE-油基醚、POE-硬脂基醚、POE-山嵛基醚、POE--2-辛基十二烷基酯、POE-胆甾烷醇醚等POE-烷基醚类、普鲁洛尼克等普鲁洛尼克型类、POE·POP-十六烷基醚、POE·POP-2-癸基十四烷基醚、POE·POP-单丁基醚、氢化羊毛脂-POE·POP醚、POE·POP-甘油醚等POE·POP-烷基醚类、Tetronic等四POE·四POP-乙二胺聚合物类；

POE-蓖麻油、POE-氢化蓖麻油、POE-氢化蓖麻油单异硬脂酸酯、POE-氢化蓖麻油三异硬脂酸酯、POE-氢化蓖麻油单焦谷氨酸单异硬脂酸二酯、POE-氢化蓖麻油马来酸酯等POE-蓖麻油氢化蓖麻油衍生物、POE-山梨醇蜂蜡等POE-蜂蜡·羊毛脂衍生物，椰油脂肪酸二乙醇酰胺、月桂酸单乙醇酰胺、脂肪酸异丙醇酰胺等链烷醇酰胺、POE-丙二醇脂肪酸酯、POE-烷基胺、POE-脂肪酸酰胺、蔗糖脂肪酸酯、POE-壬基苯基甲醛聚合物、烷基乙氧基二甲基胺氧化物、磷酸三油醇酯等亲水性非离子表面活性剂；

大豆磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂等卵磷脂类、大豆皂苷等天然表面活性剂；聚乙二醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、硫酸软骨素、透明质酸、硫酸粘多糖、卡龙酸(caronic acid)、去端肽胶原、胆固醇-12-羟基硬脂酸酯(cholesteryl-12-hydroxystearate)、乳酸钠、尿素、胆汁酸盐、dl-吡咯烷酮羧酸盐、短链可溶性胶原、双甘油(EO)PO加成物、刺梨(rosa roxburghii)提取物、西洋耆草(Achilleamillefolium)提取物、草木犀(Melilotus officinalis)提取物等保湿剂；

阿拉伯胶、角叉菜胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、角豆树胶、榠栌籽(marmelo)、酪蛋白、糊精、明胶、果胶酸钠、藻酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、CMC、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、PVA、PVM、PVP、聚丙烯酸钠、羧乙烯聚合物、刺槐豆胶、瓜耳树胶、罗望子胶、二烷基二甲基铵硫酸纤维素(dialkyl dimethyl ammoniumcellulose sulfate)、黄原酸胶、硅酸铝镁、膨润土、锂蒙脱石、季铵盐型阳离子改性膨润土、季铵盐型阳离子改性锂蒙脱石、十聚甘油脂肪酸酯二十烷二酸缩合物等增稠剂；

对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯等防腐剂；滑石、高岭土、云母、绢云母(丝云母)、白云母、金云母、合成云母、红云母、黑云母、锂云母、蛭石、碳酸镁、碳酸钙、硅酸铝、硅酸钡、硅酸钙、硅酸镁、硅酸锶、钨酸金属盐、镁、二氧化硅、沸石、硫酸钡、煅烧硫酸钙、(烧石膏)、磷酸钙、氟磷石灰(fluoride apatite)、羟基磷石灰、陶瓷粉、金属皂(豆蔻酸锌、棕榈酸钙、硬脂酸铝)、一氮化硼等无机粉末、聚酰胺树脂粉末(尼龙粉末)、聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯粉末、聚苯乙烯粉末、苯乙烯与丙烯酸的共聚物树脂粉末、苯胍胺树脂粉末、聚四氟乙烯粉末、纤维素粉末等有机粉末等粉末成分；

二氧化钛、氧化锌等无机白色颜料(包括被用作紫外线散射剂的微粒型二氧化钛、氧化锌、或用硬脂酸铝、棕榈酸锌等脂肪酸皂、硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸等脂肪酸、糊精棕榈酸酯等脂肪酸酯等被覆上述微粒表面所得的表面被覆无机白色颜料)、氧化铁(三氧化二铁)、钛酸铁等无机红色系颜料、γ-氧化铁等无机褐色系颜料、黄氧化铁、黄土等无机黄色系颜料、黑氧化铁、炭黑、低价氧化钛等无机黑色系颜料、锰紫、钴紫等无机紫色系颜料、三氧化二铬、氢氧化铬、钛酸钴等无机绿色系颜料、群青、铁蓝等无机蓝色系颜料；

二氧化钛包覆云母(titanium oxide-coated mica)、二氧化钛包覆氯氧化铋、二氧化钛包覆滑石、着色二氧化钛包覆云母、氯氧化铋、鱼鳞箔等珠光颜料、铝粉、铜粉等金属粉末颜料、红色201号、红色202号、红色204号、红色205号、红色220号、红色226号、红色228号、红色405号、橙色203号、橙色204号、黄色205号、黄色401号、蓝色404号等有机颜料、红色3号、红色104号、红色106号、红色227号、红色230号、红色401号、红色505号、橙色205号、黄色4号、黄色5号、黄色202号、黄色203号、绿色3号、蓝色1号等锆、钡或铝色淀等有机颜料等颜料；

依地酸、依地酸二钠、柠檬酸、柠檬酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺等pH调节剂；维生素C类及它们的衍生物以及它们的盐、生育酚类及它们的衍生物以及它们的盐、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、没食子酸酯类等抗氧化剂；

对氨基苯甲酸(以下简记为PABA)、PABA单甘油酯、N，N-二丙氧基PABA乙酯、N，N-二乙氧基PABA乙酯、N，N-二甲基PABA乙酯、N，N-二甲基PABA丁酯、N，N-二甲基PABA辛酯等苯甲酸类紫外线吸收剂、N-乙酰基邻氨基苯甲酸高

酯等邻氨基苯甲酸类紫外线吸收剂、水杨酸戊酯、水杨酸

酯(menthylsalicylate)、水杨酸高

酯、水杨酸辛酯、水杨酸苯酯、水杨酸苄酯、对异丙基苯水杨酸酯等水杨酸类紫外线吸收剂、

肉桂酸辛酯、4-异丙基肉桂酸乙酯(ethyl-4-isopropylcinnamate)、2，5-二异丙基肉桂酸甲酯、2，4-二异丙基肉桂酸乙酯、2，4-二异丙基肉桂酸甲酯、对甲氧基肉桂酸丙酯、对甲氧基肉桂酸异丙酯、对甲氧基肉桂酸异戊酯、对甲氧基肉桂酸辛酯(对甲氧基肉桂酸-2-乙基己酯)、对甲氧基肉桂酸-2-乙氧基乙酯、对甲氧基肉桂酸环己酯、α-氰基-β-苯基肉桂酸乙酯、α-氰基-β-苯基肉桂酸-2-乙基己酯、单-2-乙基己酰基-二对甲氧基肉桂酸甘油酯(glycerylmono-2-ethylhexanoyl-diparamethoxy cinnamate)等肉桂酸类紫外线吸收剂、

2，4-二羟基二苯甲酮、2，2’-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯甲酮、2，2’，4，4’-四羟基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基-4’-甲基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸盐、4-苯基二苯甲酮、2-乙基己基-4’-苯基二苯甲酮-2-甲酸盐、2-羟基-4-正辛氧基二苯甲酮、4-羟基-3-羧基二苯甲酮等二苯甲酮类紫外线吸收剂、

3-(4’-甲基亚苄基)-d，l-樟脑、3-亚苄基-d，l-樟脑、咪唑丙烯酸、咪唑丙烯酸乙酯、2-苯基-5-甲基苯并噁唑、2，2’-羟基-5-甲基苯基苯并三唑、2-(2’-羟基-5’-叔辛基苯基)苯并三唑、2-(2’-羟基-5’-甲基苯基)苯并三唑、二苄肼(dibenzalazine)、联茴香酰基甲烷(dianisoylmethane)、4-甲氧基-4’-叔丁基二苯甲酰基甲烷、5-(3，3-二甲基-2-降冰片烯)-3-戊-2-酮(5-(3，3-dimethyl-2-norbornylidene)-3-pentan-2-one)、2，4，6-三苯胺基对(羰基-2’-乙基己基-1’-氧基)1，3，5-三嗪、4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷等紫外线吸收剂；

叶绿素、β-胡萝卜素等色素；玫瑰油、茉莉油、熏衣草油等植物性香料、苧烯、柠檬醛、沉香醇、丁子香酚等合成香料等香料；依地酸二钠、依地酸盐、羟基乙叉二膦酸等金属离子螯合剂；精制水等等。

毛发护理产品或毛发化妆品的使用量可以根据剂型等适当选择，可以1天使用1次～数次0.000001～3％(w/v)、优选0.0001～1％(w/v)。

在作为15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物之一的他氟前列素的以开角型青光眼或高眼压症患者为对象的欧洲Ⅲ期临床试验中，发现了所述他氟前列素具有使睫毛生长、硬化及变色的作用，即，具有毛发(睫毛)生长促进效果，在下述的药理试验项中将对其进行详细说明。因此，15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物作为毛发(睫毛)生长促进剂是有用的，期待所述毛发生长促进剂可被用作脱毛症等与毛发有关的疾病的预防或治疗剂及生发剂·育发剂·增发剂·养发剂等毛发护理产品或毛发化妆品的有效成分。

具体实施方式

以下给出本发明的制剂·产品例及药理试验的结果。需要说明的是，下述例子用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。

[制剂·产品例]

以下给出含有本发明的15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物的通常的制剂例及产品例。

1.软膏

熔化、过滤白色凡士林及羊毛脂，在其中加入液体凡士林，制备白色凡士林混合物。另一方面，将15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物(终浓度为2重量％)、氧化锌及炉甘石(calamine)加入到剩余的液体凡士林中，将该混合物进行粉碎直至该混合物细小且均匀分散。将该混合物加入到之前制备的白色凡士林混合物中，并进行熔化、搅拌。之后，持续搅拌直至混合物凝固，由此可以制备所述软膏。

2.溶液

将15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物溶解在水中，使终浓度为5重量％，对所得溶液进行过滤灭菌，由此可以制备所述溶液。

3.化妆水

将15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物溶解在N-甲基吡咯烷酮及丙二醇介质中，由此可以制备化妆水。

4.气雾剂

将15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物溶解在无水乙醇中，使终浓度为0.1重量％，过滤该溶液除去粒子及线头。将该溶液冷却至约-30℃，加入二氯二氟甲烷及二氯四氟乙烷的冷却混合物。将所得溶液在冷却状态下填充到塑料包装瓶(plastic coated bottle)中，由此可以制备所述气雾剂。

[药理试验]

按照以下的试验方法实施作为15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物之一的他氟前列素的以开角型青光眼或高眼压症患者为对象的欧洲Ⅲ期临床试验，按照以下的评价方法评价所述他氟前列素对睫毛及其周边部分的表现，即，对睫毛的生长、硬化及变色进行评价。

(试验方法)

以开角型青光眼或高眼压症患者为对象，根据需要在之前的青光眼治疗药清除(washout)5天～4周以上之后，将上述患者随机分为2组(0.0015％他氟前列素滴眼液及0.005％拉坦前列素滴眼液)，按照双盲检测方式1次1滴、1天1次滴眼24个月。

(评价方法)

在第0(基线)、3、6、12、18、24个月时对睫毛/眼睑进行拍照，与基线进行比较，确认有无表现(睫毛的生长、睫毛的硬化、睫毛的变色)。

(结果)

以下表1给出了进行上述试验方法时确认到各表现(睫毛的生长、睫毛的硬化、睫毛的变色)的人数。

[表1]

	他氟前列素滴眼液(人)	拉坦前列素滴眼液(人)
			睫毛的生长	17	11
睫毛的变色	13	10
			睫毛的硬化	5	4

患者总数：他氟前列素组和拉坦前列素组共264人

(讨论)

如表1所示，他氟前列素具有使睫毛生长、硬化、变色的作用，作为毛发生长促进剂是有用的。与作为代表性的PGF_2α衍生物的拉坦前列素相比，上述作用也具有显著效果。

产业上的可利用性

15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物作为毛发(睫毛)生长促进剂是有用的，该毛发生长促进剂可被用作脱毛症等与毛发有关的疾病的预防或治疗剂及生发剂·育发剂·增发剂·养发剂等毛发护理产品或毛发化妆品的有效成分。

Claims (3)

1.15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物在制备毛发生长促进剂中的应用，其中，所述15，15-二氟前列腺素F_2α衍生物为下述通式(1)表示的化合物或其盐，

式中，R表示羧基、烷氧基羰基；式中的苯环可以具有1个至3个选自卤原子及三氟甲基中的原子或基团作为取代基。

2.如权利要求1所述的应用，其中，通式(1)中R表示羧基或其盐或异丙氧基羰基。

3.如权利要求1或2所述的应用，其中，所述毛发为睫毛。