JP2001269398A - 皮膚基底膜形成促進剤、人工皮膚形成促進剤及び人工皮膚の製造方法 - Google Patents
皮膚基底膜形成促進剤、人工皮膚形成促進剤及び人工皮膚の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 人工皮膚の人新な製造方法及び製造用培地並
びに皮膚基底膜安定化剤の提供。 【解決手段】 マトリックスメタロプロテアーゼ阻害
剤、又はマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤とマト
リックス蛋白質産生亢進剤とを含んで成る、人工皮膚形
成促進剤、及び皮膚基底膜安定化剤；並びに、人工皮膚
形成用培地中にマトリックスメタロプロテアーゼ阻害
剤、又はマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤とマト
リックス蛋白質産生亢進剤とを添加することを特徴とす
る、人工皮膚の製造方法。
びに皮膚基底膜安定化剤の提供。 【解決手段】 マトリックスメタロプロテアーゼ阻害
剤、又はマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤とマト
リックス蛋白質産生亢進剤とを含んで成る、人工皮膚形
成促進剤、及び皮膚基底膜安定化剤；並びに、人工皮膚
形成用培地中にマトリックスメタロプロテアーゼ阻害
剤、又はマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤とマト
リックス蛋白質産生亢進剤とを添加することを特徴とす
る、人工皮膚の製造方法。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、皮膚基底膜安定化
剤に関する。本発明はまた人工皮膚形成促進剤及び人工
皮膚の製造方法に関する。
剤に関する。本発明はまた人工皮膚形成促進剤及び人工
皮膚の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】化粧および皮膚科学分野では、皮膚に対
する日光の照射をはじめとする外界環境の影響や加齢に
よる損傷を軽減もしくは治療すべく多種多様な手段が提
案され、また、試みられている。例えば、加齢に伴なう
皮膚変化としては、しわの形成、硬化もしくは弾力性の
低下等が主なものとしてあげられている。このような変
化の原因として、皮膚真皮におけるコラーゲン、エラス
チン、グルコサミノグリカンからなる膠原線維、弾性線
維の機能低下に主な関心が向けられている。これまで、
このような変化を防止もしくは修復する手段として、ヒ
ドロキシカルボン酸類の使用（例、特許第 2533339号公
報）、リゾリン脂質の使用（特開平8-67621 号公報）ま
たは日本油化学会誌第４６巻第９号｛(1997) 13-19頁｝
が提案されている。
する日光の照射をはじめとする外界環境の影響や加齢に
よる損傷を軽減もしくは治療すべく多種多様な手段が提
案され、また、試みられている。例えば、加齢に伴なう
皮膚変化としては、しわの形成、硬化もしくは弾力性の
低下等が主なものとしてあげられている。このような変
化の原因として、皮膚真皮におけるコラーゲン、エラス
チン、グルコサミノグリカンからなる膠原線維、弾性線
維の機能低下に主な関心が向けられている。これまで、
このような変化を防止もしくは修復する手段として、ヒ
ドロキシカルボン酸類の使用（例、特許第 2533339号公
報）、リゾリン脂質の使用（特開平8-67621 号公報）ま
たは日本油化学会誌第４６巻第９号｛(1997) 13-19頁｝
が提案されている。
【０００３】前者の公報には、コラーゲン線維減損の防
止により角質やしわを根絶しうることが示唆されてい
る。一方、後者の公報では、リゾリン脂質がヒト線維芽
細胞におけるグリコサミノグリカン（具体的にはヒアル
ロン酸）の産生能を亢進することから、美白効果を奏す
ることが示唆されている。
止により角質やしわを根絶しうることが示唆されてい
る。一方、後者の公報では、リゾリン脂質がヒト線維芽
細胞におけるグリコサミノグリカン（具体的にはヒアル
ロン酸）の産生能を亢進することから、美白効果を奏す
ることが示唆されている。
【０００４】上記外界環境の皮膚老化に及ぼす影響とし
て、最も強力なものは太陽光に含まれる紫外線であり、
明確に老化促進因子として位置づけられており、深いし
わを特徴とする光老化と言われる皮膚変化を誘導してい
ることが知られている（Scharffetter-Kochanek, Advan
ce in Pharmacology, 1997, 58, 639-655)。紫外線の皮
膚に及ぼす影響は多岐にわたり、遺伝子DNA の傷害から
始まり、活性酸素の産生の誘導、そして最近では、マト
リックス分解金属酵素の産生誘導がある (Fisherら、Na
ture, 1996, 379, 335-339) 。
て、最も強力なものは太陽光に含まれる紫外線であり、
明確に老化促進因子として位置づけられており、深いし
わを特徴とする光老化と言われる皮膚変化を誘導してい
ることが知られている（Scharffetter-Kochanek, Advan
ce in Pharmacology, 1997, 58, 639-655)。紫外線の皮
膚に及ぼす影響は多岐にわたり、遺伝子DNA の傷害から
始まり、活性酸素の産生の誘導、そして最近では、マト
リックス分解金属酵素の産生誘導がある (Fisherら、Na
ture, 1996, 379, 335-339) 。
【０００５】紫外線のもつこの多能性のために、紫外線
で誘導される光老化がどのような機構で起るかに関して
は十分に解明されてこなかった。ヘアレスマウスに紅斑
を起こさない程度のエネルギーの紫外線を照射し続ける
ことによって、マウス背部皮膚にヒトの光老化皮膚に対
応するような深いしわが形成されることが明らかにな
り、このマウスモデルを用いてしわに影響を及ぼす物質
の評価も行われてきた (Moloney ら、Photochem. Photo
biol. 1992, 56, 495-504)。しかし、十分にしわ形成機
構に関しては解明されておらず、その解明が待たれてい
た。
で誘導される光老化がどのような機構で起るかに関して
は十分に解明されてこなかった。ヘアレスマウスに紅斑
を起こさない程度のエネルギーの紫外線を照射し続ける
ことによって、マウス背部皮膚にヒトの光老化皮膚に対
応するような深いしわが形成されることが明らかにな
り、このマウスモデルを用いてしわに影響を及ぼす物質
の評価も行われてきた (Moloney ら、Photochem. Photo
biol. 1992, 56, 495-504)。しかし、十分にしわ形成機
構に関しては解明されておらず、その解明が待たれてい
た。
【０００６】一方、1994年、Koivukangas らは紫外線を
照射した皮膚にて基底膜分解酵素であるゼラチナーゼが
高まることを報告している (Acta Derm. Venereol. 199
4, 74, 279-282) 。また、日光暴露部位皮膚では、基底
膜が構造変化を示し、特に多重化が頻繁に観察されるこ
とも報告されている (Lavker, J. Invest. Dermal. 197
9, 73, 59-66) 。これは、日光に含まれる紫外線が皮膚
における基底膜分解酵素の産生量を高めることによっ
て、基底膜構造に影響を与えた可能性を示唆している。
照射した皮膚にて基底膜分解酵素であるゼラチナーゼが
高まることを報告している (Acta Derm. Venereol. 199
4, 74, 279-282) 。また、日光暴露部位皮膚では、基底
膜が構造変化を示し、特に多重化が頻繁に観察されるこ
とも報告されている (Lavker, J. Invest. Dermal. 197
9, 73, 59-66) 。これは、日光に含まれる紫外線が皮膚
における基底膜分解酵素の産生量を高めることによっ
て、基底膜構造に影響を与えた可能性を示唆している。
【０００７】しかしながら、皮膚基底膜構造の形成を促
進する具体的な手段については知られていない。人工皮
膚は、なんらかの原因で損傷を受けた生来の皮膚の代替
物として、又は皮膚に対する医薬や化粧品の作用や薬効
を試験するための実験材料として重要であり、いずれの
用途においても、天然の皮膚の構造を可能な限り模倣し
た構造を有する人工皮膚が望まれている。
進する具体的な手段については知られていない。人工皮
膚は、なんらかの原因で損傷を受けた生来の皮膚の代替
物として、又は皮膚に対する医薬や化粧品の作用や薬効
を試験するための実験材料として重要であり、いずれの
用途においても、天然の皮膚の構造を可能な限り模倣し
た構造を有する人工皮膚が望まれている。
【０００８】天然の皮膚は、概略的には表皮と真皮と、
その間に存在する基底膜とから構成されている。このよ
うな天然の皮膚を模倣する人工皮膚の製造方法の１例と
しては、真皮と類似する構造を有する、ヒト線維芽細胞
を含む収縮Ｉ型コラーゲンゲルの上にヒト正常表皮ケラ
チノサイトを培養して表皮層を形成せしめる方法が知ら
れている。しかしながら、この方法においては、真皮を
模倣するコラーゲンゲルと表皮を模倣する表皮層との間
に基底膜が十分に形成されないという欠点が存在した。
その間に存在する基底膜とから構成されている。このよ
うな天然の皮膚を模倣する人工皮膚の製造方法の１例と
しては、真皮と類似する構造を有する、ヒト線維芽細胞
を含む収縮Ｉ型コラーゲンゲルの上にヒト正常表皮ケラ
チノサイトを培養して表皮層を形成せしめる方法が知ら
れている。しかしながら、この方法においては、真皮を
模倣するコラーゲンゲルと表皮を模倣する表皮層との間
に基底膜が十分に形成されないという欠点が存在した。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、皮膚
基底膜安定化するための新規な手段、並びに人工皮膚の
製造において基底膜の十分な形成を達成する新規な手段
を提供することを目的とするものである。
基底膜安定化するための新規な手段、並びに人工皮膚の
製造において基底膜の十分な形成を達成する新規な手段
を提供することを目的とするものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく、種々検討した結果、マトリックスメタ
ロプロテアーゼの阻害剤、又はマトリックスメタロプロ
テアーゼとマトリックス蛋白質産生亢進剤の両者を投与
することにより皮膚基底膜の構造形成が促進されること
を見出し、本発明を完成した。従って本発明は、マトリ
ックスメタロプロテアーゼ阻害剤を含んで成る皮膚基底
膜形成促進剤を提供する。
題を解決すべく、種々検討した結果、マトリックスメタ
ロプロテアーゼの阻害剤、又はマトリックスメタロプロ
テアーゼとマトリックス蛋白質産生亢進剤の両者を投与
することにより皮膚基底膜の構造形成が促進されること
を見出し、本発明を完成した。従って本発明は、マトリ
ックスメタロプロテアーゼ阻害剤を含んで成る皮膚基底
膜形成促進剤を提供する。
【００１１】本発明はまた、マトリックスメタロプロテ
アーゼ阻害剤及びマトリックス蛋白質産生亢進剤を含ん
で成る、皮膚基底膜形成促進剤を提供する。本発明者ら
は、上記の課題を解決すべく、種々検討した結果、人工
皮膚を製造するための培養において、培地中にマトリッ
クスメタロプロテアーゼの阻害剤、又はマトリックスメ
タロプロテアーゼとマトリックス蛋白質産生亢進剤の両
者を添加することにより基底膜の形成が促進されること
を見出し、本発明を完成した。従って本発明は、マトリ
ックスメタロプロテアーゼ阻害剤を含んで成る人工皮膚
形成促進剤を提供する。
アーゼ阻害剤及びマトリックス蛋白質産生亢進剤を含ん
で成る、皮膚基底膜形成促進剤を提供する。本発明者ら
は、上記の課題を解決すべく、種々検討した結果、人工
皮膚を製造するための培養において、培地中にマトリッ
クスメタロプロテアーゼの阻害剤、又はマトリックスメ
タロプロテアーゼとマトリックス蛋白質産生亢進剤の両
者を添加することにより基底膜の形成が促進されること
を見出し、本発明を完成した。従って本発明は、マトリ
ックスメタロプロテアーゼ阻害剤を含んで成る人工皮膚
形成促進剤を提供する。
【００１２】本発明はまた、マトリックスメタロプロテ
アーゼ阻害剤及びマトリックス蛋白質産生亢進剤を含ん
で成る、人工皮膚形成促進剤を提供する。本発明はま
た、人工皮膚形成培地中にマトリックスメタロプロテア
ーゼ阻害剤を添加することを特徴とする、人工皮膚の製
造方法を提供する。本発明はさらに、人工皮膚形成培地
中にマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤及びマトリ
ックス蛋白質産生亢進剤を添加することを特徴とする、
人工皮膚の製造方法を提供する。
アーゼ阻害剤及びマトリックス蛋白質産生亢進剤を含ん
で成る、人工皮膚形成促進剤を提供する。本発明はま
た、人工皮膚形成培地中にマトリックスメタロプロテア
ーゼ阻害剤を添加することを特徴とする、人工皮膚の製
造方法を提供する。本発明はさらに、人工皮膚形成培地
中にマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤及びマトリ
ックス蛋白質産生亢進剤を添加することを特徴とする、
人工皮膚の製造方法を提供する。
【００１３】
【発明の実施の形態】マトリックスメタロプロテイナー
ゼ阻害剤 本発明において使用するマトリックスメタロプロテイナ
ーゼ阻害剤としては、このような阻害活性を有する物質
であればよく、特に制限はない。マトリックスメタロプ
ロテイナーゼとしては、例えばゼラチナーゼ、コラゲナ
ーゼ、ストロメライシン、マトリライシン等が挙げられ
る。従って、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
は、例えばゼラチナーゼ、コラゲナーゼ、ストロメライ
シン、マトリライシン等を阻害する物質として選択する
ことができる。
ゼ阻害剤 本発明において使用するマトリックスメタロプロテイナ
ーゼ阻害剤としては、このような阻害活性を有する物質
であればよく、特に制限はない。マトリックスメタロプ
ロテイナーゼとしては、例えばゼラチナーゼ、コラゲナ
ーゼ、ストロメライシン、マトリライシン等が挙げられ
る。従って、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
は、例えばゼラチナーゼ、コラゲナーゼ、ストロメライ
シン、マトリライシン等を阻害する物質として選択する
ことができる。
【００１４】マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
の具体例としては、例えばCGS27023A 物質（Ｎ−ヒドロ
キシ−２−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］
３−ピコリル）アミノ］−３−メチルブタンアミド塩酸
塩）（J. Med. Chem. 1997,Vol. 40, p. 2525-2532)、M
MP-インヒビター（p-NH2-Bz-Gly-Pro-D-Leu-Ala-NHOH)
(FN-437)(BBRC, 1994, Vol. 199, p. 1442-1446)などが
挙げられる。
の具体例としては、例えばCGS27023A 物質（Ｎ−ヒドロ
キシ−２−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］
３−ピコリル）アミノ］−３−メチルブタンアミド塩酸
塩）（J. Med. Chem. 1997,Vol. 40, p. 2525-2532)、M
MP-インヒビター（p-NH2-Bz-Gly-Pro-D-Leu-Ala-NHOH)
(FN-437)(BBRC, 1994, Vol. 199, p. 1442-1446)などが
挙げられる。
【００１５】さらに、本発明のマトリックスメタロプロ
テイナーゼ阻害剤の具体例としては、種々の植物抽出物
やそれから得られる精製物を使用することができる。こ
のような植物としては、イブキジャコウソウ (Thymus s
erpyllum L.)、カノコソウ (Valeriana fauriei Brique
t)又はその他の近縁植物 (Valerianaceae)、カキノキ(D
iospyros kaki Thunberg (Ebenaceae))、レンゲソウ (A
stragalus sinicus Linne (Leguminosae)) 、サンザシ
(Crataegus cuneata Siebold et Zuccarini (Rosacea
e))、ボタン (Paeonia suffruticosa Andrews (Poeonia
montan Sims) (Paconiaceae)) 、コウチャ (Thea sine
nsis Linne var. assamica Pierre, (Thcaccae)) 、
テイナーゼ阻害剤の具体例としては、種々の植物抽出物
やそれから得られる精製物を使用することができる。こ
のような植物としては、イブキジャコウソウ (Thymus s
erpyllum L.)、カノコソウ (Valeriana fauriei Brique
t)又はその他の近縁植物 (Valerianaceae)、カキノキ(D
iospyros kaki Thunberg (Ebenaceae))、レンゲソウ (A
stragalus sinicus Linne (Leguminosae)) 、サンザシ
(Crataegus cuneata Siebold et Zuccarini (Rosacea
e))、ボタン (Paeonia suffruticosa Andrews (Poeonia
montan Sims) (Paconiaceae)) 、コウチャ (Thea sine
nsis Linne var. assamica Pierre, (Thcaccae)) 、
【００１６】ユーカリ (Eucalyptus globulus Labillar
diere)又はその近縁植物 (Myrtaceae)、トルメンチラ
(Potentilla tormentilla Schrk (Rosaceae))、シナノ
キ (Tilia corda:a Mill., Tilia platyphyllus Scop.,
Tilia europaea Linne (Tiliaceae))、シラカバ (Betu
la alba Linne (Betulaceze)) 、マジョラム (Origanum
majorana L.) 、アセンヤク (Uncaria gambir Roxburgh
(Rubiaceae))、クルミ殻 (Juglans regia Linne var.
sinensis De Candolie)又はその近縁植物 (Juglandacea
e) 、クララ (Sophora flavescens Aiton (Leguminosa
e)) 、ワレモコウ(Sanguisorba officinalis Linne (Ro
saceae)) 、オトギリソウ (Hypericum perforatum Linn
e又はHypericum erectum Thunberg (Guttiferae))、チ
ャ (Thea sinensis Linne (Theaceae)) 、
diere)又はその近縁植物 (Myrtaceae)、トルメンチラ
(Potentilla tormentilla Schrk (Rosaceae))、シナノ
キ (Tilia corda:a Mill., Tilia platyphyllus Scop.,
Tilia europaea Linne (Tiliaceae))、シラカバ (Betu
la alba Linne (Betulaceze)) 、マジョラム (Origanum
majorana L.) 、アセンヤク (Uncaria gambir Roxburgh
(Rubiaceae))、クルミ殻 (Juglans regia Linne var.
sinensis De Candolie)又はその近縁植物 (Juglandacea
e) 、クララ (Sophora flavescens Aiton (Leguminosa
e)) 、ワレモコウ(Sanguisorba officinalis Linne (Ro
saceae)) 、オトギリソウ (Hypericum perforatum Linn
e又はHypericum erectum Thunberg (Guttiferae))、チ
ャ (Thea sinensis Linne (Theaceae)) 、
【００１７】ウコン (Curcuma longa L (Zingiberacea
e))、ウコンの抽出精製物であるクルクミン、ハマスゲ
(Symplocos racemosa, Cyperus rotundus) 、ミロバラ
ンノキ(Cyperus scariosus, Gaultheria fragrantissim
a, Acacia fornensia, Terminalia chebula) 、ベンガ
ルボダイジュ (バンヤジュ) (Ficus bengalensis) 、ナ
ンバンサイカチ (Cassia fistula Linn)、ネジキ (Lyon
ia ovalifolia)、テリハボク (ヤラボ、タマナ) (Calop
hyllum inophyllum)、テンジクボダイジュ (Ficus reli
giosa)等を挙げることができる。
e))、ウコンの抽出精製物であるクルクミン、ハマスゲ
(Symplocos racemosa, Cyperus rotundus) 、ミロバラ
ンノキ(Cyperus scariosus, Gaultheria fragrantissim
a, Acacia fornensia, Terminalia chebula) 、ベンガ
ルボダイジュ (バンヤジュ) (Ficus bengalensis) 、ナ
ンバンサイカチ (Cassia fistula Linn)、ネジキ (Lyon
ia ovalifolia)、テリハボク (ヤラボ、タマナ) (Calop
hyllum inophyllum)、テンジクボダイジュ (Ficus reli
giosa)等を挙げることができる。
【００１８】これらの植物の抽出物は、草本植物にあっ
ては、根、葉、茎、花等から抽出物が得られ、木本植物
にあっては、根、芽、樹皮、果実、葉、花等から抽出物
が得られる。これらの植物からの抽出物は、植物材料を
必要に応じて乾燥させ、さらに必要に応じて細断又は粉
砕した後、水性抽出剤又は有機溶剤により抽出すること
により得られる。水性抽出剤としては、例えば、冷水、
温水、又は沸点もしくはそれより低温の熱水を用いるこ
とができ、また有機溶剤としては、メタノール、エタノ
ール、１，３−ブタンジオール、エーテル等を、常温で
又は加熱して用いることができる。
ては、根、葉、茎、花等から抽出物が得られ、木本植物
にあっては、根、芽、樹皮、果実、葉、花等から抽出物
が得られる。これらの植物からの抽出物は、植物材料を
必要に応じて乾燥させ、さらに必要に応じて細断又は粉
砕した後、水性抽出剤又は有機溶剤により抽出すること
により得られる。水性抽出剤としては、例えば、冷水、
温水、又は沸点もしくはそれより低温の熱水を用いるこ
とができ、また有機溶剤としては、メタノール、エタノ
ール、１，３−ブタンジオール、エーテル等を、常温で
又は加熱して用いることができる。
【００１９】本発明においてマトリックス蛋白質として
は、基底膜の構成成分であるラミニン、IV型コラーゲ
ン、VII 型コラーゲン、パーレカン、ナイドジェン等が
挙げられる。
は、基底膜の構成成分であるラミニン、IV型コラーゲ
ン、VII 型コラーゲン、パーレカン、ナイドジェン等が
挙げられる。
【００２０】マトリックス蛋白質産生亢進剤 本発明において使用するマトリックス蛋白質産生亢進剤
としては、これらの蛋白質の産生を亢進する場合であ
る、例えば、大豆リゾレシチン、トランスフォーミング
・グロスファクターα（TGFa）、トランスフォーミング
・グロスファクターβ１（TGFb1)、トランスフォーミン
グ・グロスファクターβ２（TGFb2)、トランスフォーミ
ング・グロスファクターβ３（TGFb3)、表皮増殖因子
(EGF)などが挙げられる。
としては、これらの蛋白質の産生を亢進する場合であ
る、例えば、大豆リゾレシチン、トランスフォーミング
・グロスファクターα（TGFa）、トランスフォーミング
・グロスファクターβ１（TGFb1)、トランスフォーミン
グ・グロスファクターβ２（TGFb2)、トランスフォーミ
ング・グロスファクターβ３（TGFb3)、表皮増殖因子
(EGF)などが挙げられる。
【００２１】本発明の人工皮膚形成促進剤又は皮膚基底
膜安定化剤がマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤及
びマトリックス蛋白質産生亢進剤両者を含んで成る場
合、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤とマトリッ
クス蛋白質産生亢進剤の比率は、それらの種類や活性に
より異るが、およそ１：106 〜106 ：１である。
膜安定化剤がマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤及
びマトリックス蛋白質産生亢進剤両者を含んで成る場
合、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤とマトリッ
クス蛋白質産生亢進剤の比率は、それらの種類や活性に
より異るが、およそ１：106 〜106 ：１である。
【００２２】人工皮膚 本発明における人工皮膚の製造に用いる基礎培地として
は、人工皮膚の製造に従来から使用されている任意の培
地を用いることができ、これらの培地としては１０％の
牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（DMEM)
；１０％の牛胎児血清、トランスフェリン５μg/ml、
インシュリン５μg/ml、tri-ヨードチロニン２nM、コレ
ラトキシン0.1nM 、ヒドロコーチゾン 0.4μg/mlを含む
DMEM-Ham'sF12 (３：１）；ケラチノサイト増殖培地（K
GM)と１０％牛胎児血清を含むDMEMとを１：１に混合し
た培地、等が挙げられる。これらの基礎培地に添加され
るマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の量は、その
種類により異るが、およそ１nmol／Ｌ〜10-2mole／Ｌで
ある。また基礎培地に添加されるマトリックス蛋白質産
生亢進剤の量は１ng／Ｌ〜１ｇ／Ｌ程度である。
は、人工皮膚の製造に従来から使用されている任意の培
地を用いることができ、これらの培地としては１０％の
牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（DMEM)
；１０％の牛胎児血清、トランスフェリン５μg/ml、
インシュリン５μg/ml、tri-ヨードチロニン２nM、コレ
ラトキシン0.1nM 、ヒドロコーチゾン 0.4μg/mlを含む
DMEM-Ham'sF12 (３：１）；ケラチノサイト増殖培地（K
GM)と１０％牛胎児血清を含むDMEMとを１：１に混合し
た培地、等が挙げられる。これらの基礎培地に添加され
るマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の量は、その
種類により異るが、およそ１nmol／Ｌ〜10-2mole／Ｌで
ある。また基礎培地に添加されるマトリックス蛋白質産
生亢進剤の量は１ng／Ｌ〜１ｇ／Ｌ程度である。
【００２３】本発明の人工皮膚の製造においてはまず、
金網の上にヒト線維芽細胞を含む収縮Ｉ型コラーゲンゲ
ルを静置する。ヒト線維芽細胞を含む収縮Ｉ型コラーゲ
ンゲルは例えば次のようにして調製することができる。
線維芽細胞懸濁コラーゲン溶液を氷上にて作製後、ペト
リ皿内にてコラーゲンをゲル化させて調製する。その
後、ペトリ皿壁面からゲルを剥離し、コラーゲンゲルを
CO2 インキュベーター内にて収縮させる。
金網の上にヒト線維芽細胞を含む収縮Ｉ型コラーゲンゲ
ルを静置する。ヒト線維芽細胞を含む収縮Ｉ型コラーゲ
ンゲルは例えば次のようにして調製することができる。
線維芽細胞懸濁コラーゲン溶液を氷上にて作製後、ペト
リ皿内にてコラーゲンをゲル化させて調製する。その
後、ペトリ皿壁面からゲルを剥離し、コラーゲンゲルを
CO2 インキュベーター内にて収縮させる。
【００２４】次に、上記コラーゲンゲルの上に、表皮細
胞、例えばヒト正常表皮ケラチノサイトを培養し、表皮
を形成する。皮膚細胞の培養による表皮層の形成は次の
ようにして行うことができる。収縮コラーゲンゲルを金
網の上にのせ、さらにガラスリングをこのゲルの上にの
せる。このガラスリング内に液漏れをさせないようにヒ
ト包皮由来の表皮ケラチノサイト懸濁液を入れる。CO2
インキュベーター内にてケラチノサイトを接着させ、リ
ングを外す。上記培地を表皮層の境界まで満たし、表皮
層を空気に曝しながら、培養を継続して各層形成する。
胞、例えばヒト正常表皮ケラチノサイトを培養し、表皮
を形成する。皮膚細胞の培養による表皮層の形成は次の
ようにして行うことができる。収縮コラーゲンゲルを金
網の上にのせ、さらにガラスリングをこのゲルの上にの
せる。このガラスリング内に液漏れをさせないようにヒ
ト包皮由来の表皮ケラチノサイト懸濁液を入れる。CO2
インキュベーター内にてケラチノサイトを接着させ、リ
ングを外す。上記培地を表皮層の境界まで満たし、表皮
層を空気に曝しながら、培養を継続して各層形成する。
【００２５】この方法によれば、線維芽細胞を含む収縮
Ｉ型コラーゲンゲルから成る真皮層と、表皮層との間に
十分な基底層が形成された天然皮膚に近い人工皮膚が得
られる。
Ｉ型コラーゲンゲルから成る真皮層と、表皮層との間に
十分な基底層が形成された天然皮膚に近い人工皮膚が得
られる。
【００２６】皮膚基底膜形成促進剤 老化に伴う変化として加齢に伴なう基底膜の多重化を特
徴とする構造変化の報告 (Lavker, J. Invest. Dermal.
1979, 73, 59-66) に着目し、化粧の主たる対象である
顔面皮膚の基底膜構造変化に関して検討した結果によれ
ば、この基底膜の構造変化２０代後半から起り始め、加
齢と共に蓄積していくことが見出される。この基底膜の
構造変化は、しわの形成、硬化もしくは弾力性の低下等
の加齢に伴なう皮膚変化に先行する皮膚変化である。
徴とする構造変化の報告 (Lavker, J. Invest. Dermal.
1979, 73, 59-66) に着目し、化粧の主たる対象である
顔面皮膚の基底膜構造変化に関して検討した結果によれ
ば、この基底膜の構造変化２０代後半から起り始め、加
齢と共に蓄積していくことが見出される。この基底膜の
構造変化は、しわの形成、硬化もしくは弾力性の低下等
の加齢に伴なう皮膚変化に先行する皮膚変化である。
【００２７】したがって、表皮基底細胞がきちんと基底
膜に結合していることが正常な皮膚機能発現にとって必
須であり、基底膜形成の促進が重要であるとの考えられ
る。日常の紫外線を想定した紫外線照射光老化マウスモ
デルを用いてシワ形成阻害剤について検討した結果、マ
トリックス分解金属酵素を阻害できる薬剤にシワ形成を
阻害する活性を見出した。したがって、皮膚老化の防御
剤として、皮膚における基底膜の基底膜の再生・修復の
促進剤が有効である。
膜に結合していることが正常な皮膚機能発現にとって必
須であり、基底膜形成の促進が重要であるとの考えられ
る。日常の紫外線を想定した紫外線照射光老化マウスモ
デルを用いてシワ形成阻害剤について検討した結果、マ
トリックス分解金属酵素を阻害できる薬剤にシワ形成を
阻害する活性を見出した。したがって、皮膚老化の防御
剤として、皮膚における基底膜の基底膜の再生・修復の
促進剤が有効である。
【００２８】したがって、本発明によれば、上記マトリ
ックス分解金属酵素阻害化合物の１種またはそれらの２
種以上の混合物、または、このマトリックス分解金属酵
素阻害化合物の１種またはそれらの２種以上の混合物と
マトリックス蛋白質の産生を高める活性を示す化合物１
種または２種以上の混合物を、皮膚基底膜の再生修復の
促進、形成促進効果を示すに十分な濃度で含有する皮膚
賦活用組成物または基底膜形成促進人工皮膚培養液が新
たに提供される。かかる「皮膚賦活」とは、例えば、加
齢等による基底膜の構造変化に伴う皮膚の機能低下、具
体的には皮膚のしわ、硬化などを防御・改善することを
意味する。
ックス分解金属酵素阻害化合物の１種またはそれらの２
種以上の混合物、または、このマトリックス分解金属酵
素阻害化合物の１種またはそれらの２種以上の混合物と
マトリックス蛋白質の産生を高める活性を示す化合物１
種または２種以上の混合物を、皮膚基底膜の再生修復の
促進、形成促進効果を示すに十分な濃度で含有する皮膚
賦活用組成物または基底膜形成促進人工皮膚培養液が新
たに提供される。かかる「皮膚賦活」とは、例えば、加
齢等による基底膜の構造変化に伴う皮膚の機能低下、具
体的には皮膚のしわ、硬化などを防御・改善することを
意味する。
【００２９】上記「基底膜の再生修復の促進、形成促進
効果を示すに十分な濃度」は、使用する化合物の種類や
該組成物を調整するのに使用されるその他の成分、また
は剤形、さらには施用時間によって変動しうる。本発明
の皮膚基底膜形成促進剤は、活性成分であるマトリック
スメタロプロテアーゼ阻害剤、又はマトリックスメタロ
プロテアーゼ阻害剤とマトリックス蛋白質産生亢進剤と
を、組成物に対して0.000001〜60重量％、好ましくは
0.00001〜60重量％含有することができる。
効果を示すに十分な濃度」は、使用する化合物の種類や
該組成物を調整するのに使用されるその他の成分、また
は剤形、さらには施用時間によって変動しうる。本発明
の皮膚基底膜形成促進剤は、活性成分であるマトリック
スメタロプロテアーゼ阻害剤、又はマトリックスメタロ
プロテアーゼ阻害剤とマトリックス蛋白質産生亢進剤と
を、組成物に対して0.000001〜60重量％、好ましくは
0.00001〜60重量％含有することができる。
【００３０】本発明の皮膚基底膜安定剤は、水溶液、油
液、その他の溶液、乳液、クリーム、ゲル、懸濁液、マ
イクロカプセル、粉末、顆粒、カプセル、固形等の形態
をとり得る、それ自体既知の方法でこれらの形態に調製
した上で、ローション製剤、乳液剤、クリーム剤、軟膏
剤、硬膏剤、ハップ剤、エアゾール剤、注射剤、内服剤
（錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、トローチ剤
等）、坐剤等として、身体に塗布、貼付、噴霧、注射、
飲用、挿入することができる。これらの製剤形の中で
も、ローション製剤、乳液剤、クリーム剤、軟膏剤、硬
膏剤、ハップ剤、エアゾール剤等の皮膚外用剤が、本発
明の組成物に適する製剤形であると考えられる。ここで
記す皮膚外用剤には、医薬品、医薬部外品、化粧料が含
まれ、以下同様の意味で用いることとする。
液、その他の溶液、乳液、クリーム、ゲル、懸濁液、マ
イクロカプセル、粉末、顆粒、カプセル、固形等の形態
をとり得る、それ自体既知の方法でこれらの形態に調製
した上で、ローション製剤、乳液剤、クリーム剤、軟膏
剤、硬膏剤、ハップ剤、エアゾール剤、注射剤、内服剤
（錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、トローチ剤
等）、坐剤等として、身体に塗布、貼付、噴霧、注射、
飲用、挿入することができる。これらの製剤形の中で
も、ローション製剤、乳液剤、クリーム剤、軟膏剤、硬
膏剤、ハップ剤、エアゾール剤等の皮膚外用剤が、本発
明の組成物に適する製剤形であると考えられる。ここで
記す皮膚外用剤には、医薬品、医薬部外品、化粧料が含
まれ、以下同様の意味で用いることとする。
【００３１】本発明の組成物には、それらを調製する際
に常用されている賦形剤、香料等をはじめ、油脂類、界
面活性剤、防腐剤、金属イオン封鎖剤、水溶性高分子、
増粘剤、粉末成分、紫外線防御剤、保湿剤、薬効成分、
酸化防止剤、pH調整剤、洗浄剤、乾燥剤、乳化剤等を適
宜配合できる。これら各種成分を本発明の皮膚賦活用組
成物に配合する場合には、本発明の所期の効果を損なわ
ない範囲内で行う必要がある。前記油脂類としては、液
体油脂、固体油脂、ロウ類、炭化水素油、高級脂肪酸、
高級アルコール、合成エステル油、シリコーン類があ
る。
に常用されている賦形剤、香料等をはじめ、油脂類、界
面活性剤、防腐剤、金属イオン封鎖剤、水溶性高分子、
増粘剤、粉末成分、紫外線防御剤、保湿剤、薬効成分、
酸化防止剤、pH調整剤、洗浄剤、乾燥剤、乳化剤等を適
宜配合できる。これら各種成分を本発明の皮膚賦活用組
成物に配合する場合には、本発明の所期の効果を損なわ
ない範囲内で行う必要がある。前記油脂類としては、液
体油脂、固体油脂、ロウ類、炭化水素油、高級脂肪酸、
高級アルコール、合成エステル油、シリコーン類があ
る。
【００３２】具体的には、液体油脂として、アボガド
油、ツバキ油、月見草油、タートル油、マカデミアナッ
ツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ
油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザ
ンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、
エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ
油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリ
グリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパル
ミチン酸グリセリン等が、固体油脂としては、カカオ
脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂、羊
脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、牛骨脂、モクロウ核
油、硬化油、牛脚脂、モクロウ、硬化ヒマシ油等、
油、ツバキ油、月見草油、タートル油、マカデミアナッ
ツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ
油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザ
ンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、
エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ
油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリ
グリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパル
ミチン酸グリセリン等が、固体油脂としては、カカオ
脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂、羊
脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、牛骨脂、モクロウ核
油、硬化油、牛脚脂、モクロウ、硬化ヒマシ油等、
【００３３】ロウ類としては、ミツロウ、キャンデリラ
ロウ、綿ロウ、カルナウバロウ、ベイベリーロウ、イボ
タロウ、鯨ロウ、モンタンロウ、ヌカロウ、ラノリン、
カポックロウ、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキ
ビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキ
シル、還元ラノリン、ジョジョバロウ、硬質ラノリン、
セラックロウ、POE ラノリンアルコールエーテル、POE
ラノリンアルコールアセテート、POE コレステロールエ
ーテル、ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、POE
水素添加ラノリンアルコールエーテル等、炭化水素油と
しては、流動パラフィン、オゾケライト、スクワレン、
プリスタン、パラフィン、セレシン、スクワレン、ワセ
リン、マイクロクリスタリンワックス等の油分が挙げら
れる。
ロウ、綿ロウ、カルナウバロウ、ベイベリーロウ、イボ
タロウ、鯨ロウ、モンタンロウ、ヌカロウ、ラノリン、
カポックロウ、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキ
ビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキ
シル、還元ラノリン、ジョジョバロウ、硬質ラノリン、
セラックロウ、POE ラノリンアルコールエーテル、POE
ラノリンアルコールアセテート、POE コレステロールエ
ーテル、ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、POE
水素添加ラノリンアルコールエーテル等、炭化水素油と
しては、流動パラフィン、オゾケライト、スクワレン、
プリスタン、パラフィン、セレシン、スクワレン、ワセ
リン、マイクロクリスタリンワックス等の油分が挙げら
れる。
【００３４】高級脂肪酸としては、例えば、ラウリン
酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘ
ン（ベヘニン）酸、オレイン酸、１２−ヒドロキシステ
アリン酸、ウンデシレン酸、トール酸、イソステアリン
酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸
（EPA)、ドコサヘキサエン酸 (DHA)等が挙げられる。
酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘ
ン（ベヘニン）酸、オレイン酸、１２−ヒドロキシステ
アリン酸、ウンデシレン酸、トール酸、イソステアリン
酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸
（EPA)、ドコサヘキサエン酸 (DHA)等が挙げられる。
【００３５】高級アルコールとしては、例えば、ラウリ
ルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコー
ル、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレ
イルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖ア
ルコール、モノステアリルグリセリンエーテル (バチル
アルコール) 、２−デシルテトラデシノール、ラノリン
アルコール、コレステロール、フィトステロール、ヘキ
シルドデカノール、イソステアリルアルコール、オクチ
ルドデカノール等の分岐鎖アルコール等が挙げられる。
ルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコー
ル、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレ
イルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖ア
ルコール、モノステアリルグリセリンエーテル (バチル
アルコール) 、２−デシルテトラデシノール、ラノリン
アルコール、コレステロール、フィトステロール、ヘキ
シルドデカノール、イソステアリルアルコール、オクチ
ルドデカノール等の分岐鎖アルコール等が挙げられる。
【００３６】合成エステル油としては、ミリスチン酸イ
ソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチル
ドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブ
チル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、
オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシ
ル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステ
アリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、１
２−ヒドロキシステアリル酸コレステリル、ジ−２−エ
チルヘキシル酸エチレングリコール、ジペンタエリスリ
トール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸Ｎ−アル
キルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコー
ル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−ヘプチルウン
デカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキシル酸トリ
メチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ
ールプロパン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ペンタン
エリスリトール、
ソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチル
ドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブ
チル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、
オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシ
ル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステ
アリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、１
２−ヒドロキシステアリル酸コレステリル、ジ−２−エ
チルヘキシル酸エチレングリコール、ジペンタエリスリ
トール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸Ｎ−アル
キルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコー
ル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−ヘプチルウン
デカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキシル酸トリ
メチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ
ールプロパン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ペンタン
エリスリトール、
【００３７】トリ−２−エチルヘキシル酸グリセリン、
トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル
２−エチルヘキサノエート、２−エチルヘキシルパルミ
テート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ−２−ヘプ
チルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチル
エステル、オレイン酸オイル、セトステアリルアルコー
ル、アセトグリセライド、パルミチン酸２−ヘプチルウ
ンデシル、アジピン酸ジイソブチル、Ｎ−ラウロイル−
Ｌ−グルタミン酸−２−オクチルドデシルエステル、ア
ジピン酸ジ−２−ヘプチルウンデシル、エチルラウレー
ト、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、ミリスチン酸
２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシ
ル、アジピン酸２−ヘキシルデシル、セバチン酸ジイソ
プロピル、コハク酸２−エチルヘキシル、酢酸エチル、
酢酸ブチル、酢酸アミル、クエン酸トリエチル等が挙げ
られる。
トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル
２−エチルヘキサノエート、２−エチルヘキシルパルミ
テート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ−２−ヘプ
チルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチル
エステル、オレイン酸オイル、セトステアリルアルコー
ル、アセトグリセライド、パルミチン酸２−ヘプチルウ
ンデシル、アジピン酸ジイソブチル、Ｎ−ラウロイル−
Ｌ−グルタミン酸−２−オクチルドデシルエステル、ア
ジピン酸ジ−２−ヘプチルウンデシル、エチルラウレー
ト、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、ミリスチン酸
２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシ
ル、アジピン酸２−ヘキシルデシル、セバチン酸ジイソ
プロピル、コハク酸２−エチルヘキシル、酢酸エチル、
酢酸ブチル、酢酸アミル、クエン酸トリエチル等が挙げ
られる。
【００３８】シリコーン類としては、ジメチルポリシロ
キサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイド
ロジェンポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、デカ
メチルポリシロキサン、ドデカメチルポリシロキサン、
テトラメチルテトラハイドロジェンポリシロキサンなど
の環状ポリシロキサン、３次元網目構造を形成している
シリコーン樹脂、シリコーンゴム等が挙げられる。本発
明の皮膚基底膜安定剤は、アニオン界面活性剤、カチオ
ン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤等
を単独で、又は組合せて含むことができる。
キサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイド
ロジェンポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、デカ
メチルポリシロキサン、ドデカメチルポリシロキサン、
テトラメチルテトラハイドロジェンポリシロキサンなど
の環状ポリシロキサン、３次元網目構造を形成している
シリコーン樹脂、シリコーンゴム等が挙げられる。本発
明の皮膚基底膜安定剤は、アニオン界面活性剤、カチオ
ン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤等
を単独で、又は組合せて含むことができる。
【００３９】かような、アニオン界面活性剤としては、
例えば、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パル
ミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸
ナトリウム、ラウリル硫酸Ｋ等の高級アルキル硫酸エス
テル塩、POE ラウリル硫酸トリエタノールアミン、POE
ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エス
テル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシ
ルサルコシン酸、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリ
ンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウ
ム、
例えば、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パル
ミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸
ナトリウム、ラウリル硫酸Ｋ等の高級アルキル硫酸エス
テル塩、POE ラウリル硫酸トリエタノールアミン、POE
ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エス
テル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシ
ルサルコシン酸、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリ
ンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウ
ム、
【００４０】ラウリルメチルタウリッドナトリウム等の
高級脂肪酸アミドスルホン酸塩、POE オレイルエーテル
リン酸ナトリウム、POE ステアリルエーテルリン酸等の
リン酸エステル塩、ジ−２−エチルヘキシルスルホコハ
ク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミド
ポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリ
ルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム
等のスルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホ
ン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ト
リエタノールアミン、リニアドデシルベンゼンスルホン
酸等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、
高級脂肪酸アミドスルホン酸塩、POE オレイルエーテル
リン酸ナトリウム、POE ステアリルエーテルリン酸等の
リン酸エステル塩、ジ−２−エチルヘキシルスルホコハ
ク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミド
ポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリ
ルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム
等のスルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホ
ン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ト
リエタノールアミン、リニアドデシルベンゼンスルホン
酸等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、
【００４１】Ｎ−ラウロイルグルタミン酸モノナトリウ
ム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−
ミリストイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム等のＮ
−アシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン
硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル
塩、ロート油等の硫酸化油、POE アルキルエーテルカル
ボン酸、POE アルキルアリルエーテルカルボン酸塩、α
−オレフィンスルホン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホ
ン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸ア
ルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタ
ノールアミドコハク酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルア
スパラギン酸ジトリエタノールアミン、カゼインナトリ
ウム等が挙げられる。
ム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−
ミリストイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム等のＮ
−アシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン
硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル
塩、ロート油等の硫酸化油、POE アルキルエーテルカル
ボン酸、POE アルキルアリルエーテルカルボン酸塩、α
−オレフィンスルホン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホ
ン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸ア
ルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタ
ノールアミドコハク酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルア
スパラギン酸ジトリエタノールアミン、カゼインナトリ
ウム等が挙げられる。
【００４２】カチオン界面活性剤としては、例えば、塩
化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルト
リメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニ
ウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウムジアル
キルジメチルアンモニウム塩、塩化ポリ（Ｎ，Ｎ′−ジ
メチル−３，５−メチレンピペリジニウム）、塩化セチ
ルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル
四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモ
ニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモ
リホニウム塩、POE アルキルアミン、アルキルアミン
塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸
誘導体、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等
が挙げられる。
化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルト
リメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニ
ウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウムジアル
キルジメチルアンモニウム塩、塩化ポリ（Ｎ，Ｎ′−ジ
メチル−３，５−メチレンピペリジニウム）、塩化セチ
ルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル
四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモ
ニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモ
リホニウム塩、POE アルキルアミン、アルキルアミン
塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸
誘導体、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等
が挙げられる。
【００４３】両性界面活性剤としては、例えば、２−ウ
ンデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−（ヒドロキシエチルカルボキシ
メチル）−２−イミダゾリンナトリウム、２−ココイル
−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキ
シエチロキシ２ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界
面活性剤、２−ヘプタデシル−Ｎ−カルボキシメチル−
Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウ
リルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、
アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活
性剤等が挙げられる。
ンデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−（ヒドロキシエチルカルボキシ
メチル）−２−イミダゾリンナトリウム、２−ココイル
−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキ
シエチロキシ２ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界
面活性剤、２−ヘプタデシル−Ｎ−カルボキシメチル−
Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウ
リルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、
アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活
性剤等が挙げられる。
【００４４】親油性非イオン界面活性剤としては、例え
ば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソス
テアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモ
ノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビ
タンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペ
ンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタ
ン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソル
ビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂
肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレ
イン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α，
α′−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノス
テアリン酸グリセリン、リンゴ酸等のグリセリンポリグ
リセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコ
ール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化
ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオ
キシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体等が挙げ
られる。
ば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソス
テアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモ
ノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビ
タンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペ
ンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタ
ン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソル
ビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂
肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレ
イン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α，
α′−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノス
テアリン酸グリセリン、リンゴ酸等のグリセリンポリグ
リセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコ
ール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化
ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオ
キシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体等が挙げ
られる。
【００４５】親水性非イオン界面活性剤としては、例え
ば、POE ソルビタンモノオレエート、POE-ソルビタンモ
ノステアレート、POE-ソルビタンモノオレート、POE-ソ
ルビタンテトラオレエート等のPOE ソルビタン脂肪酸エ
ステル類、POE-ソルビットモノラウレート、POE-ソルビ
ットモノオレエート、POE-ソルビットペンタオレエー
ト、POE-ソルビットモノステアレート等のPOE ソルビッ
ト脂肪酸エステル類、POE-グリセリンモノステアレー
ト、POE-グリセリンモノイソステアレート、POE-グリセ
リントリイソステアレート等のPOE グリセリン脂肪酸エ
ステル類、POE モノオレエート、POE ジステアレート、
POE モノジオレエート、システアリン酸エチレングリコ
ール等のPOE 脂肪酸エステル類、
ば、POE ソルビタンモノオレエート、POE-ソルビタンモ
ノステアレート、POE-ソルビタンモノオレート、POE-ソ
ルビタンテトラオレエート等のPOE ソルビタン脂肪酸エ
ステル類、POE-ソルビットモノラウレート、POE-ソルビ
ットモノオレエート、POE-ソルビットペンタオレエー
ト、POE-ソルビットモノステアレート等のPOE ソルビッ
ト脂肪酸エステル類、POE-グリセリンモノステアレー
ト、POE-グリセリンモノイソステアレート、POE-グリセ
リントリイソステアレート等のPOE グリセリン脂肪酸エ
ステル類、POE モノオレエート、POE ジステアレート、
POE モノジオレエート、システアリン酸エチレングリコ
ール等のPOE 脂肪酸エステル類、
【００４６】POE ラウリルエーテル、POE オレイルエー
テル、POE ステアリルエーテル、POE ベヘニルエーテ
ル、POE ２−オクチルドデシルエーテル、POE コレスタ
ノールエーテル等のPOE アルキルエーテル類、POE オク
チルフェニルエーテル、POE ノニルフェニルエーテル、
POE ジノニルフェニルエーテル等のPOE アルキルフェニ
ルエーテル類、プルロニック等のプルアロニック型類、
POE・POP セチルエーテル、 POE・POP ２−デシルテト
ラデシルエーテル、 POE・POP モノブチルエーテル、 P
OE・POP 水添ラノリン、 POE・POP グリセリンエーテル
等の POE・POP アルキルエーテル類、テトロニック等の
テトラPOE ・テトラPOP エチレンジアミン縮合物類、
テル、POE ステアリルエーテル、POE ベヘニルエーテ
ル、POE ２−オクチルドデシルエーテル、POE コレスタ
ノールエーテル等のPOE アルキルエーテル類、POE オク
チルフェニルエーテル、POE ノニルフェニルエーテル、
POE ジノニルフェニルエーテル等のPOE アルキルフェニ
ルエーテル類、プルロニック等のプルアロニック型類、
POE・POP セチルエーテル、 POE・POP ２−デシルテト
ラデシルエーテル、 POE・POP モノブチルエーテル、 P
OE・POP 水添ラノリン、 POE・POP グリセリンエーテル
等の POE・POP アルキルエーテル類、テトロニック等の
テトラPOE ・テトラPOP エチレンジアミン縮合物類、
【００４７】POE ヒマシ油、POE 硬化ヒマシ油、POE 硬
化ヒマシ油モノイソステアレート、POE 硬化ヒマシ油ト
リイソステアレート、POE 硬化ヒマシ油モノピログルタ
ミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、POE 硬化ヒマ
シ油マレイン酸等のPOE ヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、
POE ソルビットミツロウ等のPOE ミツロウ・ラノリン誘
導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モ
ノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等
のアルカノールアミド、POE プロピレングリコール脂肪
酸エステル、POE アルキルアミン、POE 脂肪酸アミド、
ショ糖脂肪酸エステル、POE ノニルフェニルホルムアル
デヒド縮合物、アルキルエトキシジメチルアミンオキシ
ド、トリオレイルリン酸等が挙げられる。
化ヒマシ油モノイソステアレート、POE 硬化ヒマシ油ト
リイソステアレート、POE 硬化ヒマシ油モノピログルタ
ミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、POE 硬化ヒマ
シ油マレイン酸等のPOE ヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、
POE ソルビットミツロウ等のPOE ミツロウ・ラノリン誘
導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モ
ノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等
のアルカノールアミド、POE プロピレングリコール脂肪
酸エステル、POE アルキルアミン、POE 脂肪酸アミド、
ショ糖脂肪酸エステル、POE ノニルフェニルホルムアル
デヒド縮合物、アルキルエトキシジメチルアミンオキシ
ド、トリオレイルリン酸等が挙げられる。
【００４８】前記防腐剤としては、メチルパラベン、エ
チルパラベン、ブチルパラベン等が挙げられる。前記金
属イオン封鎖剤としては、エデト酸ナトリウム塩、EDTA
等が挙げられる。前記水溶性高分子としては、天然の高
分子、半合成の高分子、合成の高分子、無機の高分子が
挙げられる。
チルパラベン、ブチルパラベン等が挙げられる。前記金
属イオン封鎖剤としては、エデト酸ナトリウム塩、EDTA
等が挙げられる。前記水溶性高分子としては、天然の高
分子、半合成の高分子、合成の高分子、無機の高分子が
挙げられる。
【００４９】天然の水溶性高分子としては、アラビアガ
ム、トラガカントガム、ガラクタン、グアガム、キャロ
ブガム、カラヤガム、カラギーナン、タマリンドガム、
キサンタンガム、ペクチン、カンテン、クインスシード
(マルメロ) 、アルゲコロイド (カッソウエキス) 、デ
ンプン (コメ、トウモロコシ、バレイショ、コムギ)、
グリチルリチン酸等の植物系高分子、キサンタンガム、
デキストラン、サクシノグルカン、プルラン等の微生物
系高分子、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチ
ン等の動物系高分子等が挙げられる。
ム、トラガカントガム、ガラクタン、グアガム、キャロ
ブガム、カラヤガム、カラギーナン、タマリンドガム、
キサンタンガム、ペクチン、カンテン、クインスシード
(マルメロ) 、アルゲコロイド (カッソウエキス) 、デ
ンプン (コメ、トウモロコシ、バレイショ、コムギ)、
グリチルリチン酸等の植物系高分子、キサンタンガム、
デキストラン、サクシノグルカン、プルラン等の微生物
系高分子、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチ
ン等の動物系高分子等が挙げられる。
【００５０】半合成の水溶性高分子としては、デキスト
リン、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプ
ロピルデンプン等のデンプン系高分子、メチルセルロー
ス、ニトロセルロース、エチルセルロース、メチルヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、硫酸セルロースジメチルジアルキル（１２〜２０）
アンモニウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム（CMC)、結晶セルロー
ス、セルロース末等のセルロース系高分子、アルギン酸
ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル
等のアルギン酸系高分子等が挙げられる。
リン、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプ
ロピルデンプン等のデンプン系高分子、メチルセルロー
ス、ニトロセルロース、エチルセルロース、メチルヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、硫酸セルロースジメチルジアルキル（１２〜２０）
アンモニウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム（CMC)、結晶セルロー
ス、セルロース末等のセルロース系高分子、アルギン酸
ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル
等のアルギン酸系高分子等が挙げられる。
【００５１】合成の水溶性高分子としては、ポリビニル
アルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピ
ロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カ
ルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ポリエチ
レングリコール2000, 4000,6000等のポリオキシエチレ
ン系高分子、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエ
チレンアクリレート、ポリアクリルアミド等のアクリル
系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー等が
挙げられる。無機の水溶性高分子としては、ベントナイ
ト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘ
クトライト、無水ケイ酸等が挙げられる。
アルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピ
ロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カ
ルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ポリエチ
レングリコール2000, 4000,6000等のポリオキシエチレ
ン系高分子、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエ
チレンアクリレート、ポリアクリルアミド等のアクリル
系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー等が
挙げられる。無機の水溶性高分子としては、ベントナイ
ト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘ
クトライト、無水ケイ酸等が挙げられる。
【００５２】前記粉末成分としては、タルク、カオリ
ン、雲母、絹雲母 (セリサイト) 、白雲母、金雲母、合
成雲母、紅雲母、黒雲母、リチア雲母、バーミキュライ
ト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミ
ニウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マ
グネシウム、ケイ酸ストロンチウム、タングステン酸金
属塩、マグネシウム、シリカ、ゼオライト、硫酸バリウ
ム、焼成硫酸カルシウム（焼セッコウ）、リン酸カルシ
ウム、弗素アパタイト、ヒドロキシアパタイト、セラミ
ックパウダー、金属石鹸（ミリスチン酸亜鉛、パルミチ
ン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム）、窒化ホ
ウ素等の無機粉末、ポリアミド樹脂粉末（ナイロン粉
末）、
ン、雲母、絹雲母 (セリサイト) 、白雲母、金雲母、合
成雲母、紅雲母、黒雲母、リチア雲母、バーミキュライ
ト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミ
ニウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マ
グネシウム、ケイ酸ストロンチウム、タングステン酸金
属塩、マグネシウム、シリカ、ゼオライト、硫酸バリウ
ム、焼成硫酸カルシウム（焼セッコウ）、リン酸カルシ
ウム、弗素アパタイト、ヒドロキシアパタイト、セラミ
ックパウダー、金属石鹸（ミリスチン酸亜鉛、パルミチ
ン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム）、窒化ホ
ウ素等の無機粉末、ポリアミド樹脂粉末（ナイロン粉
末）、
【００５３】ポリエチレン粉末、ポリメタクリル酸メチ
ル粉末、ポリスチレン粉末、スチレンとアクリル酸の共
重合体樹脂粉末、ベンゾグアナミン樹脂粉末、ポリ四弗
化エチレン粉末、セルロース粉末等の有機粉末、二酸化
チタン、酸化亜鉛等の無機白色顔料、酸化鉄（ベンガ
ラ）、チタン酸鉄等の無機赤色系顔料、γ−酸化鉄等の
無機褐色系顔料、黄酸化鉄、黄土等の無機黄色系顔料、
黒酸化鉄、カーボンブラック、低次酸化チタン等の無機
黒色系顔料、マンゴバイオレット、コバルトバイオレッ
ト等の無機紫色系顔料、酸化クロム、水酸化クロム、チ
タン酸コバルト等の無機緑色系顔料、群青、紺青等の無
機青色系顔料、酸化チタンコーテッドマイカ、
ル粉末、ポリスチレン粉末、スチレンとアクリル酸の共
重合体樹脂粉末、ベンゾグアナミン樹脂粉末、ポリ四弗
化エチレン粉末、セルロース粉末等の有機粉末、二酸化
チタン、酸化亜鉛等の無機白色顔料、酸化鉄（ベンガ
ラ）、チタン酸鉄等の無機赤色系顔料、γ−酸化鉄等の
無機褐色系顔料、黄酸化鉄、黄土等の無機黄色系顔料、
黒酸化鉄、カーボンブラック、低次酸化チタン等の無機
黒色系顔料、マンゴバイオレット、コバルトバイオレッ
ト等の無機紫色系顔料、酸化クロム、水酸化クロム、チ
タン酸コバルト等の無機緑色系顔料、群青、紺青等の無
機青色系顔料、酸化チタンコーテッドマイカ、
【００５４】酸化チタンコーテッドオキシ塩化ビスマ
ス、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコー
テッドマイカ、オキシ塩化ビスマス、魚鱗箔等のパール
顔料、アルミニウムパウダー、カッパーパウダー等の金
属粉末顔料、 赤色 201号、赤色 202号、赤色 204号、
赤色 205号、赤色 220号、赤色 226号、赤色 228号、赤
色 405号、橙色 203号、橙色 204号、黄色 205号、黄色
401号、黄色 404号、赤色３号、赤色 104号、赤色 106
号、赤色 227号、赤色 230号、赤色 401号、赤色505
号、橙色 205号、黄色４号、黄色５号、黄色 202号、黄
色 203号、緑色３号、青色１号などのジルコニウム、バ
リウム又はアルミニウムレーキ等の有機顔料、クロロフ
ィル、β−カロチン等の天然色素等、チタンイエロー、
カーサミン、紅花赤等の色剤、等が挙げられる。
ス、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコー
テッドマイカ、オキシ塩化ビスマス、魚鱗箔等のパール
顔料、アルミニウムパウダー、カッパーパウダー等の金
属粉末顔料、 赤色 201号、赤色 202号、赤色 204号、
赤色 205号、赤色 220号、赤色 226号、赤色 228号、赤
色 405号、橙色 203号、橙色 204号、黄色 205号、黄色
401号、黄色 404号、赤色３号、赤色 104号、赤色 106
号、赤色 227号、赤色 230号、赤色 401号、赤色505
号、橙色 205号、黄色４号、黄色５号、黄色 202号、黄
色 203号、緑色３号、青色１号などのジルコニウム、バ
リウム又はアルミニウムレーキ等の有機顔料、クロロフ
ィル、β−カロチン等の天然色素等、チタンイエロー、
カーサミン、紅花赤等の色剤、等が挙げられる。
【００５５】前記紫外線防御剤としては、化学的に紫外
線を吸収する物質である「紫外線吸収剤」と、物理的作
用によって紫外線を散乱および反射させる物質である
「紫外線遮断剤」の両者を含む。すなわち、長波長紫外
線（UVA)吸収剤として、メチルアントラニレート、ホモ
メンチル−Ｎ−アセチルアントラニレート等のアントラ
ニル酸系紫外線吸収剤、例えば２，４−ジヒドロキシベ
ンゾフェノン、２，２−ジヒドロキシ−４−メトキシベ
ンゾフェノン、２，２′−ジヒドロキシ−４，４′−ジ
メトキシベンゾフェノン、２，２′，４，４′−テトラ
ヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メト
キシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−
４′−メチルベンゾフェノン、
線を吸収する物質である「紫外線吸収剤」と、物理的作
用によって紫外線を散乱および反射させる物質である
「紫外線遮断剤」の両者を含む。すなわち、長波長紫外
線（UVA)吸収剤として、メチルアントラニレート、ホモ
メンチル−Ｎ−アセチルアントラニレート等のアントラ
ニル酸系紫外線吸収剤、例えば２，４−ジヒドロキシベ
ンゾフェノン、２，２−ジヒドロキシ−４−メトキシベ
ンゾフェノン、２，２′−ジヒドロキシ−４，４′−ジ
メトキシベンゾフェノン、２，２′，４，４′−テトラ
ヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メト
キシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−
４′−メチルベンゾフェノン、
【００５６】２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェ
ノン−５−スルホン塩酸、４−フェニルベンゾフェノ
ン、２−エチルヘキシル−４′−フェニル−ベンゾフェ
ノン−２−カルボキシレート、２−ヒドロキシ−４−ｎ
−オクトキシベンゾフェノン、４−ヒドロキシ−３−カ
ルボキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸
収剤、例えば２，２′−ヒドロキシ−５−メチルフェニ
ルベンゾトリアゾール、２−（２′−ヒドロキシ−５′
−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−
（２′−ヒドロキシ−５′−メチルフェニル）ベンゾト
リアゾール等のベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤、例
えばジアニソイルメタン、４−メトキシ−４′−ｔ−ブ
チルジベンゾイルメタン等を挙げることができる。
ノン−５−スルホン塩酸、４−フェニルベンゾフェノ
ン、２−エチルヘキシル−４′−フェニル−ベンゾフェ
ノン−２−カルボキシレート、２−ヒドロキシ−４−ｎ
−オクトキシベンゾフェノン、４−ヒドロキシ−３−カ
ルボキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸
収剤、例えば２，２′−ヒドロキシ−５−メチルフェニ
ルベンゾトリアゾール、２−（２′−ヒドロキシ−５′
−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−
（２′−ヒドロキシ−５′−メチルフェニル）ベンゾト
リアゾール等のベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤、例
えばジアニソイルメタン、４−メトキシ−４′−ｔ−ブ
チルジベンゾイルメタン等を挙げることができる。
【００５７】これらの長波長紫外線吸収剤の中でも、４
−メトキシ−４′−tert−ブチルジベンゾイルメタン、
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒ
ドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン誘導体、たとえ
ば２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−
スルホン酸塩は安全性及び有効性に優れた長波長紫外線
吸収剤であり、好ましいものである。
−メトキシ−４′−tert−ブチルジベンゾイルメタン、
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒ
ドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン誘導体、たとえ
ば２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−
スルホン酸塩は安全性及び有効性に優れた長波長紫外線
吸収剤であり、好ましいものである。
【００５８】また、中波長紫外線（UVB)吸収剤として、
パラアミノ安息香酸 (以下、PABAという。) 、PABAモノ
グリセリンエステル、Ｎ，Ｎ−ジプロポキシPABAエチル
エステル、Ｎ，Ｎ−ジエトキシPABAエチルエステル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルPABAエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルPABAブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルPABAアミルエ
ステル等の安息香酸系紫外線吸収剤、ジプロピレングリ
コールサリシレート、エチレングリコールサリシレー
ト、ミリスチルサリシレート、メチルサリシレート、ア
ミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチ
ルサリシレート、オクチルサリシレート、フェニルサリ
シレート、ベンジルサリシレート、ｐ−イソプロパノー
ルフェニルサリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収
剤、
パラアミノ安息香酸 (以下、PABAという。) 、PABAモノ
グリセリンエステル、Ｎ，Ｎ−ジプロポキシPABAエチル
エステル、Ｎ，Ｎ−ジエトキシPABAエチルエステル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルPABAエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルPABAブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルPABAアミルエ
ステル等の安息香酸系紫外線吸収剤、ジプロピレングリ
コールサリシレート、エチレングリコールサリシレー
ト、ミリスチルサリシレート、メチルサリシレート、ア
ミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチ
ルサリシレート、オクチルサリシレート、フェニルサリ
シレート、ベンジルサリシレート、ｐ−イソプロパノー
ルフェニルサリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収
剤、
【００５９】オクチルシンナメート、エチル−４−イソ
プロピルシンナメート、メチル−２，５−ジイソプロピ
ルシンナメート、エチル−２，４−ジイソプロピルシン
ナメート、メチル−２，４−ジイソプロピルシンナメー
ト、プロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピ
ル−ｐ−メトキシシンナメート、イソアミル−ｐ−メト
キシシンナメート、オクチル−ｐ−メトキシシンナメー
ト（２−エチルヘキシル−ｐ−メトキシシンナメー
ト）、２−エトキシエチル−ｐ−メトキシシンナメー
ト、シクロヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、エチ
ル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、２−エチ
ルヘキシル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、
グリセリルモノ−２−エチルヘキサノイル−ジパラメト
キシシンナメート、
プロピルシンナメート、メチル−２，５−ジイソプロピ
ルシンナメート、エチル−２，４−ジイソプロピルシン
ナメート、メチル−２，４−ジイソプロピルシンナメー
ト、プロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピ
ル−ｐ−メトキシシンナメート、イソアミル−ｐ−メト
キシシンナメート、オクチル−ｐ−メトキシシンナメー
ト（２−エチルヘキシル−ｐ−メトキシシンナメー
ト）、２−エトキシエチル−ｐ−メトキシシンナメー
ト、シクロヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、エチ
ル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、２−エチ
ルヘキシル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、
グリセリルモノ−２−エチルヘキサノイル−ジパラメト
キシシンナメート、
【００６０】メトキシケイ皮酸オクチル、３，４，５−
トリメトキシケイ皮酸−３−メチル−４−［メチルビス
（トリメチルシロキシ）シリル］ブチル、ｐ−ジメトキ
シケイ皮酸モノエチルエステル等のケイ皮酸系紫外線吸
収剤、３−（４′−メチルベンジリデン）−ｄ、１−カ
ンファー、３−ベンジリデン−ｄ、１−カンファー、５
−（３，３−ジメチル−２−ノルボルニリデン）−３−
ペンチン−２−オン等のカンファー誘導体、ウロカニン
酸、ウロカニン酸エチルエステル、２−フェニル−５−
メチルベンゾオキサゾール、ジベンザラジン等を挙げる
ことができる。
トリメトキシケイ皮酸−３−メチル−４−［メチルビス
（トリメチルシロキシ）シリル］ブチル、ｐ−ジメトキ
シケイ皮酸モノエチルエステル等のケイ皮酸系紫外線吸
収剤、３−（４′−メチルベンジリデン）−ｄ、１−カ
ンファー、３−ベンジリデン−ｄ、１−カンファー、５
−（３，３−ジメチル−２−ノルボルニリデン）−３−
ペンチン−２−オン等のカンファー誘導体、ウロカニン
酸、ウロカニン酸エチルエステル、２−フェニル−５−
メチルベンゾオキサゾール、ジベンザラジン等を挙げる
ことができる。
【００６１】さらに、紫外線遮断剤として、酸化チタン
（TiO2）、タルク（MgSiO2) 、カルミン (FeO2) 、ベン
トナイト、カオリン、酸化亜鉛 (ZnO)等を挙げることが
できる。前記保湿剤としては、例えばポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−
ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、キシリト
ール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫
酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、カロニン酸、アテ
ロコラーゲン、コレステリル−１２−ヒドロキシステア
レート、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、ｄ１−ピロリドン
カルボン酸塩、短鎖可溶性コラーゲン、ジグリセリン
（ＥＯ）ＰＯ付加物、イザヨイバラ抽出物、セイヨウノ
コギリソウ抽出物、メリロート抽出物等を挙げることが
できる。
（TiO2）、タルク（MgSiO2) 、カルミン (FeO2) 、ベン
トナイト、カオリン、酸化亜鉛 (ZnO)等を挙げることが
できる。前記保湿剤としては、例えばポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−
ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、キシリト
ール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫
酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、カロニン酸、アテ
ロコラーゲン、コレステリル−１２−ヒドロキシステア
レート、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、ｄ１−ピロリドン
カルボン酸塩、短鎖可溶性コラーゲン、ジグリセリン
（ＥＯ）ＰＯ付加物、イザヨイバラ抽出物、セイヨウノ
コギリソウ抽出物、メリロート抽出物等を挙げることが
できる。
【００６２】前記薬効成分としては、アルブチン、ビタ
ミンＣおよびその誘導体、コウジ酸胎盤抽出物、グルタ
チオン、ユキノシタ抽出物等の美白剤、グリチルリチン
酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導
体、ヒオキチオール、酸化亜鉛、アラントイン等の消炎
剤、ローヤルゼリー、感光素、コレステロール誘導体、
幼牛血液抽出物等の賦活剤、ノニル酸ワレニルアミド、
ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシ
エチルエステル、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリ
スチンキ、イクタモール、カフェイン、タンニン酸、α
−ボルネオール、ニコチン酸トコフェロール、イノシト
ールヘキサニコチネート、シクランデレート、シンナリ
ジン、トラゾリン、アセチルコリン、
ミンＣおよびその誘導体、コウジ酸胎盤抽出物、グルタ
チオン、ユキノシタ抽出物等の美白剤、グリチルリチン
酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導
体、ヒオキチオール、酸化亜鉛、アラントイン等の消炎
剤、ローヤルゼリー、感光素、コレステロール誘導体、
幼牛血液抽出物等の賦活剤、ノニル酸ワレニルアミド、
ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシ
エチルエステル、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリ
スチンキ、イクタモール、カフェイン、タンニン酸、α
−ボルネオール、ニコチン酸トコフェロール、イノシト
ールヘキサニコチネート、シクランデレート、シンナリ
ジン、トラゾリン、アセチルコリン、
【００６３】ベラパミル、セファランチン、γ−オリザ
ノール等の血行促進剤：硫黄、チアントール等の抗脂漏
剤、多様な目的から、オクバク抽出成分、オウレン抽出
成分、シコン抽出成分、シャクヤク抽出成分、センブリ
抽出成分、バーチ抽出成分、セージ抽出成分、ビワ抽出
成分、ニンジン抽出成分、アロエ抽出成分、ゼニアオイ
抽出成分、アイリス抽出成分、ブドウ抽出成分、ヨクイ
ニン抽出成分、ヘチマ抽出成分、ユリ抽出成分、サフラ
ン抽出成分、センキュウ抽出成分、ショウキョウ抽出成
分、オトギリソウ抽出成分、オノニス抽出成分、ローズ
マリー抽出成分、ニンニク抽出成分、トウガラシ抽出成
分、チンピ、トウキ等、レチノール、酢酸レチノール等
のビタミンＡ類、リボフラビン、酪酸リボフラビン、フ
ラビンアデニンヌクレオチド等のビタミンＢ2 類、ピリ
ドキシン塩酸塩、ピリドキシンジオクタノエート等のビ
タミンＢ2 類、
ノール等の血行促進剤：硫黄、チアントール等の抗脂漏
剤、多様な目的から、オクバク抽出成分、オウレン抽出
成分、シコン抽出成分、シャクヤク抽出成分、センブリ
抽出成分、バーチ抽出成分、セージ抽出成分、ビワ抽出
成分、ニンジン抽出成分、アロエ抽出成分、ゼニアオイ
抽出成分、アイリス抽出成分、ブドウ抽出成分、ヨクイ
ニン抽出成分、ヘチマ抽出成分、ユリ抽出成分、サフラ
ン抽出成分、センキュウ抽出成分、ショウキョウ抽出成
分、オトギリソウ抽出成分、オノニス抽出成分、ローズ
マリー抽出成分、ニンニク抽出成分、トウガラシ抽出成
分、チンピ、トウキ等、レチノール、酢酸レチノール等
のビタミンＡ類、リボフラビン、酪酸リボフラビン、フ
ラビンアデニンヌクレオチド等のビタミンＢ2 類、ピリ
ドキシン塩酸塩、ピリドキシンジオクタノエート等のビ
タミンＢ2 類、
【００６４】Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸
ジパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫
酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｄ
Ｌ−α−トコフェロール−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジ
エステルジカリウム等のビタミンＣ類、パントテン酸カ
ルシウム、Ｄ−パントテニルアルコール、パントテニル
エチルエーテル、アセチルパントテニルエチルエーテル
等のパントテン酸類、エルゴカルシフェロール、コレカ
ルシフェロール等のビタミンＤ類、ニコチン酸、ニコチ
ン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、α
−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸Ｄ
Ｌ−α−トコフェロール、コハク酸ＤＬ−α−トコフェ
ロール等のビタミンＥ類、ビタミンＰ、ビオチン等のビ
タミン類、を挙げることができる。
ジパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫
酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｄ
Ｌ−α−トコフェロール−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジ
エステルジカリウム等のビタミンＣ類、パントテン酸カ
ルシウム、Ｄ−パントテニルアルコール、パントテニル
エチルエーテル、アセチルパントテニルエチルエーテル
等のパントテン酸類、エルゴカルシフェロール、コレカ
ルシフェロール等のビタミンＤ類、ニコチン酸、ニコチ
ン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、α
−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸Ｄ
Ｌ−α−トコフェロール、コハク酸ＤＬ−α−トコフェ
ロール等のビタミンＥ類、ビタミンＰ、ビオチン等のビ
タミン類、を挙げることができる。
【００６５】なお、その薬剤成分に関しては、その配合
により本発明の所期の効果が損われない範囲で広く配合
することができる。こうして調製された本発明の組成物
は、基底膜の構造変化に伴う機能低下を防止し、また、
皮膚の賦活化を促進することができる。
により本発明の所期の効果が損われない範囲で広く配合
することができる。こうして調製された本発明の組成物
は、基底膜の構造変化に伴う機能低下を防止し、また、
皮膚の賦活化を促進することができる。
【００６６】
【実施例】次に、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明する。実施例１ ．マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を用
いた人工皮膚の製造 コラーゲンゲルは、ヒト真皮由来の線維芽細胞(0.3〜１
×105 Cell/ml)懸濁コラーゲン溶液１０ml (コラーゲン
は高研株式会社製品I-ACを使用した。) を氷上にて作製
後、６０mmのペトリディシュ内にて３７℃でコラーゲン
をゲル化した。その後、シャーレ壁面からゲルを剥離
し、コラーゲンゲルをCO2 インキュベーター内にて収縮
させた。
説明する。実施例１ ．マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を用
いた人工皮膚の製造 コラーゲンゲルは、ヒト真皮由来の線維芽細胞(0.3〜１
×105 Cell/ml)懸濁コラーゲン溶液１０ml (コラーゲン
は高研株式会社製品I-ACを使用した。) を氷上にて作製
後、６０mmのペトリディシュ内にて３７℃でコラーゲン
をゲル化した。その後、シャーレ壁面からゲルを剥離
し、コラーゲンゲルをCO2 インキュベーター内にて収縮
させた。
【００６７】この真皮に相当する収縮コラーゲンゲルを
金網の上にのせ、さらにガラスリング (内径１２mm）を
このゲルの上にのせる。このガラスリング内に液漏れを
させないようにヒト包皮由来の表皮ケラチノサイト（１
×106 /ml)懸濁液｛５％牛胎児血清を含むKGM-DMEM (1:
1)混合培地｝を 0.4ml入れる。一晩、CO2 インキュベー
ター内にてケラチノサイトを接着させ、翌日、リングを
外す。上記培地を表皮層の境界まで満たし、表皮層を空
気に曝しながら、培養を継続して角層形成を示す重層化
した表皮を持つ皮膚モデルを作製した。
金網の上にのせ、さらにガラスリング (内径１２mm）を
このゲルの上にのせる。このガラスリング内に液漏れを
させないようにヒト包皮由来の表皮ケラチノサイト（１
×106 /ml)懸濁液｛５％牛胎児血清を含むKGM-DMEM (1:
1)混合培地｝を 0.4ml入れる。一晩、CO2 インキュベー
ター内にてケラチノサイトを接着させ、翌日、リングを
外す。上記培地を表皮層の境界まで満たし、表皮層を空
気に曝しながら、培養を継続して角層形成を示す重層化
した表皮を持つ皮膚モデルを作製した。
【００６８】表皮細胞を接種した後、１週間目より、
（１）10μM のCGS23027A （マトリックスメタロプロテ
アーゼ阻害剤）、又は（２） 300μM のMMP-インヒビタ
ー（p-NH2-Bz-Gly-Pro-D-Leu-D-Ala-NHOH(FN-437)(BBR
C, 1994, 199, p. 1442-1446) (Cabbiochem. Novabioch
em Corporation より入手） (マトリックスメタロプロ
テアーゼ阻害剤) を含む培地に変え、その後２〜３日お
きに、同種の同一濃度のマトリックスメタロプロテイナ
ーゼ阻害剤を含有する培地と交換し、さらに２週間培養
した。また、（３）マトリックスメタロプロテアーゼ阻
害剤を添加することなく同様の培養を行い対照とした。
（１）10μM のCGS23027A （マトリックスメタロプロテ
アーゼ阻害剤）、又は（２） 300μM のMMP-インヒビタ
ー（p-NH2-Bz-Gly-Pro-D-Leu-D-Ala-NHOH(FN-437)(BBR
C, 1994, 199, p. 1442-1446) (Cabbiochem. Novabioch
em Corporation より入手） (マトリックスメタロプロ
テアーゼ阻害剤) を含む培地に変え、その後２〜３日お
きに、同種の同一濃度のマトリックスメタロプロテイナ
ーゼ阻害剤を含有する培地と交換し、さらに２週間培養
した。また、（３）マトリックスメタロプロテアーゼ阻
害剤を添加することなく同様の培養を行い対照とした。
【００６９】結果を図１に示す。この図から明らかな通
り、対照（３）においては表皮の基底細胞直下に基底膜
様構造が観察されなかったが、マトリックスメタロプロ
テイナーゼ阻害剤である（１） CGS27023A化合物、又は
（２）MMM-インヒビターを添加した場合には基底膜形成
の亢進が明らかに観察された。上記マトリックスメタロ
プロテナーゼが阻害化合物に代えて、下記の植物の抽出
物について同様の実験を行い、基底膜形成の亢進が確認
された。
り、対照（３）においては表皮の基底細胞直下に基底膜
様構造が観察されなかったが、マトリックスメタロプロ
テイナーゼ阻害剤である（１） CGS27023A化合物、又は
（２）MMM-インヒビターを添加した場合には基底膜形成
の亢進が明らかに観察された。上記マトリックスメタロ
プロテナーゼが阻害化合物に代えて、下記の植物の抽出
物について同様の実験を行い、基底膜形成の亢進が確認
された。
【００７０】イブキジャコウソウ（Thymus serpyllum
L.)、カノコソウ (Valeriana fauriei Briquet)又はそ
の他の近縁植物 (Valerianaceae)、カキノキ (Diospyro
s kakiThunberg (Ebenaceae))、レンゲソウ (Astragalu
s sinicus Linne (Leguminosae)) 、サンザシ (Crataeg
us cuneata Siebold et Zuccarini (Rosaceae))、ボタ
ン (Paeonia suffruticosa Andrews (Poeonia montan S
ims) (Paconiaceae)) 、コウチャ (Thea sinensis Linn
e var. assamica Pierre, (Thcaccae)) 、ユーカリ (Eu
calyptus globulus Labillardiere)又はその近縁植物
(Myrtaceae)、
L.)、カノコソウ (Valeriana fauriei Briquet)又はそ
の他の近縁植物 (Valerianaceae)、カキノキ (Diospyro
s kakiThunberg (Ebenaceae))、レンゲソウ (Astragalu
s sinicus Linne (Leguminosae)) 、サンザシ (Crataeg
us cuneata Siebold et Zuccarini (Rosaceae))、ボタ
ン (Paeonia suffruticosa Andrews (Poeonia montan S
ims) (Paconiaceae)) 、コウチャ (Thea sinensis Linn
e var. assamica Pierre, (Thcaccae)) 、ユーカリ (Eu
calyptus globulus Labillardiere)又はその近縁植物
(Myrtaceae)、
【００７１】トルメンチラ (Potentilla tormentilla S
chrk (Rosaceae))、シナノキ (Tilia corda:a Mill., T
ilia platyphyllus Scop., Tilia europaea Linne (Til
iaceae))、シラカバ (Betula alba Linne (Betulacez
e)) 、マジョラム (Origanum majorana L.) 、アセンヤ
ク (Uncaria gambir Roxburgh (Rubiaceae))、クルミ殻
(Juglans regia Linne var. sinensis De Candolie)又
はその近縁植物 (Juglandaceae) 、クララ (Sophora fl
avescens Aiton (Leguminosae)) 、ワレモコウ (Sangui
sorba officinalis Linne (Rosaceae)) 、オトギリソウ
(Hypericum perforatum Linne又はHypericum erectum
Thunberg (Guttiferae))、
chrk (Rosaceae))、シナノキ (Tilia corda:a Mill., T
ilia platyphyllus Scop., Tilia europaea Linne (Til
iaceae))、シラカバ (Betula alba Linne (Betulacez
e)) 、マジョラム (Origanum majorana L.) 、アセンヤ
ク (Uncaria gambir Roxburgh (Rubiaceae))、クルミ殻
(Juglans regia Linne var. sinensis De Candolie)又
はその近縁植物 (Juglandaceae) 、クララ (Sophora fl
avescens Aiton (Leguminosae)) 、ワレモコウ (Sangui
sorba officinalis Linne (Rosaceae)) 、オトギリソウ
(Hypericum perforatum Linne又はHypericum erectum
Thunberg (Guttiferae))、
【００７２】チャ (Thea sinensis Linne (Theaceae))
、ウコン (Curcuma longa L (Zingiberaceae))、ウコ
ンの抽出精製物であるクルクミン、ハマスゲ (Symploco
s racemosa, Cyperus rotundus) 、ミロバランノキ (Cy
perus scariosus, Gaultheriafragrantissima, Acacia
fornensia, Terminalia chebula) 、ベンガルボダイジ
ュ (バンヤジュ) (Ficus bengalensis) 、ナンバンサイ
カチ (Cassia fistula Linn)、ネジキ (Lyonia ovalifo
lia)、テリハボク (ヤラボ、タマナ) (Calophyllum ino
phyllum)、テンジクボダイジュ (Ficus religiosa)につ
いても同様の効果が確認された。
、ウコン (Curcuma longa L (Zingiberaceae))、ウコ
ンの抽出精製物であるクルクミン、ハマスゲ (Symploco
s racemosa, Cyperus rotundus) 、ミロバランノキ (Cy
perus scariosus, Gaultheriafragrantissima, Acacia
fornensia, Terminalia chebula) 、ベンガルボダイジ
ュ (バンヤジュ) (Ficus bengalensis) 、ナンバンサイ
カチ (Cassia fistula Linn)、ネジキ (Lyonia ovalifo
lia)、テリハボク (ヤラボ、タマナ) (Calophyllum ino
phyllum)、テンジクボダイジュ (Ficus religiosa)につ
いても同様の効果が確認された。
【００７３】実施例２．マトリックスメタロプロテアー
ゼ阻害剤及びマトリックス蛋白質産生亢進剤の両者を用
いた人工皮膚の製造 実施例１と同様の方法を反復したが、被験物質として下
記のものを用いた。 （１）マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤「CGS270
23A 」10μＭのみ； （２）マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤「CGS270
23A 」10μＭ、及びマトリックス蛋白質産生亢進剤「ト
ランスフォーミング・グロスファクターα」（TGFa）10
ng/ml ；
ゼ阻害剤及びマトリックス蛋白質産生亢進剤の両者を用
いた人工皮膚の製造 実施例１と同様の方法を反復したが、被験物質として下
記のものを用いた。 （１）マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤「CGS270
23A 」10μＭのみ； （２）マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤「CGS270
23A 」10μＭ、及びマトリックス蛋白質産生亢進剤「ト
ランスフォーミング・グロスファクターα」（TGFa）10
ng/ml ；
【００７４】（３）マトリックスメタロプロテアーゼ阻
害剤「CGS27023A 」10μＭ、及びマトリックス蛋白質産
生亢進剤「トランスフォーミング・グロスファクターβ
１」（TGFb1) 10ng/ml ； （４）マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤「CGS270
23A 」10μＭ、並びにマトリックス蛋白質産生亢進剤
「トランスフォーミング・グロスファクターα」（TGF
a）10ng/ml 、及び「トランスフォーミング・グロスフ
ァクターβ１」（TGFb1) 10ng/ml 。
害剤「CGS27023A 」10μＭ、及びマトリックス蛋白質産
生亢進剤「トランスフォーミング・グロスファクターβ
１」（TGFb1) 10ng/ml ； （４）マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤「CGS270
23A 」10μＭ、並びにマトリックス蛋白質産生亢進剤
「トランスフォーミング・グロスファクターα」（TGF
a）10ng/ml 、及び「トランスフォーミング・グロスフ
ァクターβ１」（TGFb1) 10ng/ml 。
【００７５】（５）さらに、無添加対照の培養も行っ
た。形成された人工皮膚は、ヘマトキシエオジン染色
（Ｈ＆Ｅ）、並びに免疫染色〔抗−ラミニン５（LN5)抗
体、抗−VI型コラーゲン（IVC)抗体、及び第VII 型コラ
ーゲン (VIIC) 抗体を使用〕により染色した。結果を図
２及び３並びに表１に示す。なお、H&E 及びLN5 の結果
は図２に示し、VIC 及びVIICの結果は図３に示す。
た。形成された人工皮膚は、ヘマトキシエオジン染色
（Ｈ＆Ｅ）、並びに免疫染色〔抗−ラミニン５（LN5)抗
体、抗−VI型コラーゲン（IVC)抗体、及び第VII 型コラ
ーゲン (VIIC) 抗体を使用〕により染色した。結果を図
２及び３並びに表１に示す。なお、H&E 及びLN5 の結果
は図２に示し、VIC 及びVIICの結果は図３に示す。
【００７６】対照においては表皮／真皮接合部の接着が
弱く、表皮が真皮から剥離しやすく、組織的にも空隙が
観察された。これに対して、マトリックスメタロプロテ
アーゼ阻害剤CGS27023A 処理群においては、表皮と真皮
との間の接着性が明確である。また、マトリックスメタ
ロプロテアーゼ阻害剤CGS27023A に加えて、マトリック
ス蛋白質産生亢進剤であるトランスフォーミング・グロ
スファクターα（TGFa）、トランスフォーミング・グロ
スファクターβ１（TGFb1)、又はこの両者（TGFa+TGFb
1) を加えた場合には、特にVII 型コラーゲンの染色性
の亢進が顕著で、表皮と真皮との接着性が更に亢進して
いることが確認された。
弱く、表皮が真皮から剥離しやすく、組織的にも空隙が
観察された。これに対して、マトリックスメタロプロテ
アーゼ阻害剤CGS27023A 処理群においては、表皮と真皮
との間の接着性が明確である。また、マトリックスメタ
ロプロテアーゼ阻害剤CGS27023A に加えて、マトリック
ス蛋白質産生亢進剤であるトランスフォーミング・グロ
スファクターα（TGFa）、トランスフォーミング・グロ
スファクターβ１（TGFb1)、又はこの両者（TGFa+TGFb
1) を加えた場合には、特にVII 型コラーゲンの染色性
の亢進が顕著で、表皮と真皮との接着性が更に亢進して
いることが確認された。
【００７７】
【表１】
【００７８】上記のマトリックスメタロプロテアーゼ阻
害剤CGS27023A に代えて、下記の植物の抽出物を用い、
上記の同様の培養を行った。 イブキジャコウソウ（Thymus serpyllum L.)、カノコソ
ウ (Valeriana fauriei Briquet)又はその他の近縁植物
(Valerianaceae)、カキノキ (Diospyros kakiThunberg
(Ebenaceae))、レンゲソウ (Astragalus sinicus Linn
e (Leguminosae)) 、サンザシ (Crataegus cuneata Sie
bold et Zuccarini (Rosaceae))、ボタン (Paeonia suf
fruticosa Andrews (Poeonia montan Sims) (Paconiace
ae)) 、コウチャ (Thea sinensis Linne var. assamica
Pierre, (Thcaccae)) 、ユーカリ (Eucalyptus globul
us Labillardiere)又はその近縁植物 (Myrtaceae)、
害剤CGS27023A に代えて、下記の植物の抽出物を用い、
上記の同様の培養を行った。 イブキジャコウソウ（Thymus serpyllum L.)、カノコソ
ウ (Valeriana fauriei Briquet)又はその他の近縁植物
(Valerianaceae)、カキノキ (Diospyros kakiThunberg
(Ebenaceae))、レンゲソウ (Astragalus sinicus Linn
e (Leguminosae)) 、サンザシ (Crataegus cuneata Sie
bold et Zuccarini (Rosaceae))、ボタン (Paeonia suf
fruticosa Andrews (Poeonia montan Sims) (Paconiace
ae)) 、コウチャ (Thea sinensis Linne var. assamica
Pierre, (Thcaccae)) 、ユーカリ (Eucalyptus globul
us Labillardiere)又はその近縁植物 (Myrtaceae)、
【００７９】トルメンチラ (Potentilla tormentilla S
chrk (Rosaceae))、シナノキ (Tilia corda:a Mill., T
ilia platyphyllus Scop., Tilia europaea Linne (Til
iaceae))、シラカバ (Betula alba Linne (Betulacez
e)) 、マジョラム (Origanum majorana L.) 、アセンヤ
ク (Uncaria gambir Roxburgh (Rubiaceae))、クルミ殻
(Juglans regia Linne var. sinensis De Candolie)又
はその近縁植物 (Juglandaceae) 、クララ (Sophora fl
avescens Aiton (Leguminosae)) 、ワレモコウ (Sangui
sorba officinalis Linne (Rosaceae)) 、
chrk (Rosaceae))、シナノキ (Tilia corda:a Mill., T
ilia platyphyllus Scop., Tilia europaea Linne (Til
iaceae))、シラカバ (Betula alba Linne (Betulacez
e)) 、マジョラム (Origanum majorana L.) 、アセンヤ
ク (Uncaria gambir Roxburgh (Rubiaceae))、クルミ殻
(Juglans regia Linne var. sinensis De Candolie)又
はその近縁植物 (Juglandaceae) 、クララ (Sophora fl
avescens Aiton (Leguminosae)) 、ワレモコウ (Sangui
sorba officinalis Linne (Rosaceae)) 、
【００８０】オトギリソウ (Hypericum perforatum Lin
ne又はHypericum erectum Thunberg(Guttiferae))、チ
ャ (Thea sinensis Linne (Theaceae)) 、ウコン (Curc
umalonga L (Zingiberaceae))、ウコンの抽出精製物で
あるクルクミン、ハマスゲ (Symplocos racemosa, Cype
rus rotundus) 、ミロバランノキ (Cyperus scariosus,
Gaultheria fragrantissima, Acacia fornensia, Term
inalia chebula) 、ベンガルボダイジュ (バンヤジュ)
(Ficus bengalensis) 、ナンバンサイカチ (Cassia fis
tula Linn)、ネジキ (Lyonia ovalifolia)、テリハボク
(ヤラボ、タマナ) (Calophyllum inophyllum)、テンジ
クボダイジュ (Ficus religiosa)。
ne又はHypericum erectum Thunberg(Guttiferae))、チ
ャ (Thea sinensis Linne (Theaceae)) 、ウコン (Curc
umalonga L (Zingiberaceae))、ウコンの抽出精製物で
あるクルクミン、ハマスゲ (Symplocos racemosa, Cype
rus rotundus) 、ミロバランノキ (Cyperus scariosus,
Gaultheria fragrantissima, Acacia fornensia, Term
inalia chebula) 、ベンガルボダイジュ (バンヤジュ)
(Ficus bengalensis) 、ナンバンサイカチ (Cassia fis
tula Linn)、ネジキ (Lyonia ovalifolia)、テリハボク
(ヤラボ、タマナ) (Calophyllum inophyllum)、テンジ
クボダイジュ (Ficus religiosa)。
【００８１】その結果、マトリックスメタロプロテアー
ゼとしてCGS27023A を用いた場合と同様の結果が得られ
た。またウコンの抽出精製物であるクルクミンについて
も同様の結果が得られた。さらに、マトリックス蛋白質
産生亢進剤として、トランスフォーミング・グロスファ
クターの代りに大豆レシチンを30μg/ml用いた場合には
基底細胞の直下に基底膜様の構造物が連続的に観察され
た。この結果を図４に示す。
ゼとしてCGS27023A を用いた場合と同様の結果が得られ
た。またウコンの抽出精製物であるクルクミンについて
も同様の結果が得られた。さらに、マトリックス蛋白質
産生亢進剤として、トランスフォーミング・グロスファ
クターの代りに大豆レシチンを30μg/ml用いた場合には
基底細胞の直下に基底膜様の構造物が連続的に観察され
た。この結果を図４に示す。
【００８２】実施例３．人工皮膚培養培地の調製 一般に表皮細胞の培養に用いられるKGM(Keratinocyte g
rowth medium) と、一般に線維芽細胞の培養に用いられ
る１０％牛胎児血清含有ダルベッコの改変イーグル培地
を１：１で混合した基本培地に、マトリックスメタロプ
ロテアーゼ阻害剤である CGS27023A又はMMP-インヒビタ
ーを10μM 濃度となるように添加した。なお、KGM は、
MCDB153 培地（10.93g/L）にHEPES (6.7g/L)、NaHCO3
(1.2g/L)、Insulin (5mg/L）、Transferrin （10mg/
L）、Hydrocortisone(0.5mg/L）、Phosphorylethanolam
ine（14.1mg/L）を添加し、pH7.4 とした。さらに牛下
垂体抽出物（極東製薬）を２０ｇ添加して調製した。
rowth medium) と、一般に線維芽細胞の培養に用いられ
る１０％牛胎児血清含有ダルベッコの改変イーグル培地
を１：１で混合した基本培地に、マトリックスメタロプ
ロテアーゼ阻害剤である CGS27023A又はMMP-インヒビタ
ーを10μM 濃度となるように添加した。なお、KGM は、
MCDB153 培地（10.93g/L）にHEPES (6.7g/L)、NaHCO3
(1.2g/L)、Insulin (5mg/L）、Transferrin （10mg/
L）、Hydrocortisone(0.5mg/L）、Phosphorylethanolam
ine（14.1mg/L）を添加し、pH7.4 とした。さらに牛下
垂体抽出物（極東製薬）を２０ｇ添加して調製した。
【００８３】実施例４．人工皮膚培養培地の調製 実施例３における人工皮膚培養培地に、マトリックス蛋
白質産生亢進剤として、トランスフォーミング・グロス
ファクターα（TGFa）又はトランスフォーミング・グロ
スファクターβ１（TGFb1)の少なくとも１種を10ng/ml
の濃度となるように添加した。また、上記TGFa又はTGFb
1 に代えて大豆リゾレシチン30μｇ/ml を添加した。
白質産生亢進剤として、トランスフォーミング・グロス
ファクターα（TGFa）又はトランスフォーミング・グロ
スファクターβ１（TGFb1)の少なくとも１種を10ng/ml
の濃度となるように添加した。また、上記TGFa又はTGFb
1 に代えて大豆リゾレシチン30μｇ/ml を添加した。
【００８４】 製剤例１：クリーム ポリオキシエチレン（２０モル付加）セチルアルコールエーテル 1.0 メチルフェニルポリシロキサン（20cs） 2.0 流動パラフィン 3.0 ２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン 5.0 活性成分 0.2 プロピレングリコール 5.0 グリセリン 2.0 エチルアルコール 15.0 カルボキシビニルポリマー 0.3 ヒドロキシプロピルセルロース 0.1 ２−アミノメチルプロパノール 0.1 防腐剤 適量 香料 適量 イオン交換水 適量
【００８５】（製造方法）イオン交換水に、プロピレン
グリコール、グリセリン、エチルアルコール、カルボキ
シビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、２
−アミノメチルプロパノールを加え７０℃に加熱調整す
る（水相）。メチルフェニルポリシロキサン、流動パラ
フィン、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテ
ル、防腐剤、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェ
ノン、活性成分（リピデュール、CGS27023A など）、香
料を混合して７０℃に調整する（油相）。油相に水相を
徐々に添加して予備乳化し、ホモミキサーを用いて乳化
粒子を均一にした後、脱気、冷却を行ってクリームを得
た。
グリコール、グリセリン、エチルアルコール、カルボキ
シビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、２
−アミノメチルプロパノールを加え７０℃に加熱調整す
る（水相）。メチルフェニルポリシロキサン、流動パラ
フィン、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテ
ル、防腐剤、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェ
ノン、活性成分（リピデュール、CGS27023A など）、香
料を混合して７０℃に調整する（油相）。油相に水相を
徐々に添加して予備乳化し、ホモミキサーを用いて乳化
粒子を均一にした後、脱気、冷却を行ってクリームを得
た。
【００８６】 製剤例２：クリーム ポリオキシエチレン（２０モル付加）セチルアルコールエーテル 1.0 メチルフェニルポリシロキサン（20cs） 2.0 流動パラフィン 3.0 ２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン 5.0 活性成分 0.2 プロピレングリコール 5.0 グリセリン 2.0 エチルアルコール 15.0 カルボキシビニルポリマー 0.3 ヒドロキシプロピルセルロース 0.1 ２−アミノメチルプロパノール 0.1 防腐剤 適量 香料 適量 イオン交換水 適量
【００８７】（製造方法）イオン交換水に、プロピレン
グリコール、グリセリン、エチルアルコール、カルボキ
シビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、２
−アミノメチルプロパノールを加え７０℃に加熱調整す
る（水相）。メチルフェニルポリシロキサン、流動パラ
フィン、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテ
ル、防腐剤、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェ
ノン、活性成分（リピデュール、CGS27023A など）、香
料を混合して７０℃に調整する（油相）。
グリコール、グリセリン、エチルアルコール、カルボキ
シビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、２
−アミノメチルプロパノールを加え７０℃に加熱調整す
る（水相）。メチルフェニルポリシロキサン、流動パラ
フィン、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテ
ル、防腐剤、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェ
ノン、活性成分（リピデュール、CGS27023A など）、香
料を混合して７０℃に調整する（油相）。
【００８８】 製剤例３：乳液 重量％ セチルアルコール 1.0 ミツロウ 0.5 ワセリン 2.0 スクワラン 6.0 ジメチルポリシロキサン 2.0 エチルアルコール 5.0 グリセリン 4.0 １，３−ブチレングリコール 4.0
【００８９】 活性成分 0.1 トラネキサム酸 1.0 ポリオキシエチレン（１０）モノオレイン酸エステル 1.0 グリセロールモノステアリン酸エステル 1.0 クインスシード抽出液（５％水溶液） 20.0 防腐剤 適量 香料 適量 イオン交換水 適量
【００９０】製法 イオン交換水にグリセリン、１，３−ブチレングリコー
ルを加えて混合し７０℃に加熱調整する（水相）。セチ
ルアルコール、ミツロウ、ワセリン、スクワラン、ジメ
チルポリシロキサン、活性成分（リピデュール、CGS270
23A など）、トラネキサム酸、ポリオキシエチレン（１
０）モノオレイン酸エステル、グリセロールモノステア
リン酸エステル、防腐剤を混合物して７０℃に加熱調整
する（油相）。油相に水相を加えて予備乳化を行ない、
これにクインスシード抽出液、エチルアルコールを加え
撹拌し、ホモミキサーにて乳化粒子を均一にした後、脱
気、ろ過、冷却を行なって乳液を得た。
ルを加えて混合し７０℃に加熱調整する（水相）。セチ
ルアルコール、ミツロウ、ワセリン、スクワラン、ジメ
チルポリシロキサン、活性成分（リピデュール、CGS270
23A など）、トラネキサム酸、ポリオキシエチレン（１
０）モノオレイン酸エステル、グリセロールモノステア
リン酸エステル、防腐剤を混合物して７０℃に加熱調整
する（油相）。油相に水相を加えて予備乳化を行ない、
これにクインスシード抽出液、エチルアルコールを加え
撹拌し、ホモミキサーにて乳化粒子を均一にした後、脱
気、ろ過、冷却を行なって乳液を得た。
【００９１】 製剤例４：乳液 重量％ セチルアルコール 1.0 ミツロウ 0.5 ワセリン 2.0 スクワラン 6.0 ジメチルポリシロキサン 2.0 エチルアルコール 5.0 グリセリン 4.0 １，３−ブチレングリコール 4.0
【００９２】 活性成分 0.1 トラネキサム酸 1.0 ポリオキシエチレン（１０）モノオレイン酸エステル 1.0 グリセロールモノステアリン酸エステル 1.0 クインスシード抽出液（５％水溶液） 20.0 防腐剤 適量 香料 適量 イオン交換水 適量
【００９３】製法 イオン交換水にグリセリン、１，３−ブチレングリコー
ルを加えて混合し７０℃に加熱調整する（水相）。セチ
ルアルコール、ミツロウ、ワセリン、スクワラン、ジメ
チルポリシロキサン、活性成分（リピデュール、CGS270
23A など）、トラネキサム酸、ポリオキシエチレン（１
０）モノオレイン酸エステル、グリセロールモノステア
リン酸エステル、防腐剤を混合物して７０℃に加熱調整
する（油相）。油相に水相を加えて予備乳化を行ない、
これにクインスシード抽出液、エチルアルコールを加え
撹拌し、ホモミキサーにて乳化粒子を均一にした後、脱
気、ろ過、冷却を行なって乳液を得た。油相に水相を徐
々に添加して予備乳化し、ホモミキサーを用いて乳化粒
子を均一にした後、脱気、冷却を行ってクリームを得
た。
ルを加えて混合し７０℃に加熱調整する（水相）。セチ
ルアルコール、ミツロウ、ワセリン、スクワラン、ジメ
チルポリシロキサン、活性成分（リピデュール、CGS270
23A など）、トラネキサム酸、ポリオキシエチレン（１
０）モノオレイン酸エステル、グリセロールモノステア
リン酸エステル、防腐剤を混合物して７０℃に加熱調整
する（油相）。油相に水相を加えて予備乳化を行ない、
これにクインスシード抽出液、エチルアルコールを加え
撹拌し、ホモミキサーにて乳化粒子を均一にした後、脱
気、ろ過、冷却を行なって乳液を得た。油相に水相を徐
々に添加して予備乳化し、ホモミキサーを用いて乳化粒
子を均一にした後、脱気、冷却を行ってクリームを得
た。
【図１】図１は、人工皮膚の形成のための培養におい
て、培地にマトリックスメタロプロテアーゼCGS27023A
(10μM)又はMMP-インヒビター(300μM)を添加した場合
と、いずれも添加しなかった対照とを比較した人工皮膚
の断面の写真であり、生物の形態を表わす図面代用写真
である。
て、培地にマトリックスメタロプロテアーゼCGS27023A
(10μM)又はMMP-インヒビター(300μM)を添加した場合
と、いずれも添加しなかった対照とを比較した人工皮膚
の断面の写真であり、生物の形態を表わす図面代用写真
である。
【図２】図２は、人工皮膚の形成のための培養におい
て、培地にマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤CGS2
7023A (CGSとして示す）のみ、あるいはCGS のほかに、
マトリックス蛋白質産生亢進剤であるトランスフォーミ
ング・グロスファクターαを加えた場合 (CGS+TGFa）、
CGS のほかにマトリックス蛋白質産生亢進剤であるトラ
ンスフォーミング・グロスファクターβ１を加えた場合
(CGS+TGFb1)、及びCGS のほかにTGFa及びTGFb1 の両方
を加えた場合 (CGS+TGFa&TGFb1) に、形成された人工皮
膚をヘマトキシエオシン染色（H&E)、並びに免疫染色
〔ラミニン５の検出（LN5)〕を行った場合の結果を示
す、人工皮膚の断面図であり、生物の形態を表わす図面
代用写真である。
て、培地にマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤CGS2
7023A (CGSとして示す）のみ、あるいはCGS のほかに、
マトリックス蛋白質産生亢進剤であるトランスフォーミ
ング・グロスファクターαを加えた場合 (CGS+TGFa）、
CGS のほかにマトリックス蛋白質産生亢進剤であるトラ
ンスフォーミング・グロスファクターβ１を加えた場合
(CGS+TGFb1)、及びCGS のほかにTGFa及びTGFb1 の両方
を加えた場合 (CGS+TGFa&TGFb1) に、形成された人工皮
膚をヘマトキシエオシン染色（H&E)、並びに免疫染色
〔ラミニン５の検出（LN5)〕を行った場合の結果を示
す、人工皮膚の断面図であり、生物の形態を表わす図面
代用写真である。
【図３】図３は、図２と同じ実験において、免疫染色
〔IV型コラーゲンの検出（IVC)及びVII 型コラーゲンの
検出（VIIC）〕を行った場合の結果を示す、人工皮膚の
断片であり、生物の形態を表わす図面代用写真である。
〔IV型コラーゲンの検出（IVC)及びVII 型コラーゲンの
検出（VIIC）〕を行った場合の結果を示す、人工皮膚の
断片であり、生物の形態を表わす図面代用写真である。
【図４】図４は、人工皮膚の形成のための培養におい
て、培地にマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤CGS2
7023A とマトリックス蛋白質産生亢進剤である大豆レシ
チンを添加した場合(CGS＋大豆レシチン）、とこれらを
添加しなかった場合（Contral)において形成された人工
皮膚の断面であり、生物の形態を表わす図面代用写真で
ある。
て、培地にマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤CGS2
7023A とマトリックス蛋白質産生亢進剤である大豆レシ
チンを添加した場合(CGS＋大豆レシチン）、とこれらを
添加しなかった場合（Contral)において形成された人工
皮膚の断面であり、生物の形態を表わす図面代用写真で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 猪股 慎二 神奈川県横浜市港北区新羽町1050 株式会 社資生堂第一リサーチセンター内 Ｆターム(参考） 4C081 AA12 AB19 BC02 CD121 CD34 CE11 DA02 DA12 DC02 DC05 DC14 EA02 EA03 EA06 4C084 AA16 MA22 MA27 MA28 MA63 NA14 ZA891 ZC192 ZC202
Claims (6)
- 【請求項１】 マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
を含んで成る、皮膚基底膜形成促進剤。 - 【請求項２】 マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
及びマトリックス蛋白質産生亢進剤を含んで成る、皮膚
基底膜形成促進剤。 - 【請求項３】 マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
を含んで成る、人工皮膚形成促進剤。 - 【請求項４】 マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
及びマトリックス蛋白質産生亢進剤を含んで成る、人工
皮膚形成促進剤。 - 【請求項５】 人工皮膚形成培地中にマトリックスメタ
ロプロテアーゼ阻害剤を添加することを特徴とする、人
工皮膚の製造方法。 - 【請求項６】 人工皮膚形成培地中にマトリックスメタ
ロプロテアーゼ阻害剤及びマトリックス蛋白質産生亢進
剤を添加することを特徴とする、人工皮膚の製造方法。
Priority Applications (12)
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|---|---|---|---|
| JP2000087574A JP4074043B2 (ja) | 2000-03-27 | 2000-03-27 | 皮膚基底膜形成促進剤、人工皮膚形成促進剤及び人工皮膚の製造方法 |
| EP01915860A EP1180371A4 (en) | 2000-03-27 | 2001-03-27 | AGENTS PROMOTING THE FORMATION OF A BASIC SKIN MEMBRANE, AGENTS PROMOTING THE FORMATION OF ARTIFICIAL SKIN AND METHOD FOR PRODUCING ARTIFICIAL SKIN |
| EP10176545.1A EP2324863B1 (en) | 2000-03-27 | 2001-03-27 | Method for producing artificial skin |
| CNA2005101192917A CN1795922A (zh) | 2000-03-27 | 2001-03-27 | 皮肤基底膜形成促进剂、人工皮肤形成促进剂和人工皮肤的制造方法 |
| PCT/JP2001/002507 WO2001072347A1 (fr) | 2000-03-27 | 2001-03-27 | Agents favorisant la formation d'une membrane de base de la peau, agents favorisant la formation d'une peau artificielle et procede de production de peau artificielle |
| CN01800673A CN1365293A (zh) | 2000-03-27 | 2001-03-27 | 皮肤基底模形成促进剂、人工皮肤形成促进剂和人工皮肤的制造方法 |
| TW090107239A TWI289065B (en) | 2000-03-27 | 2001-03-27 | Skin basement membrane formation promoting agent, as well as process for production of the skin basement membrane formation promoting agent and artificial skin |
| KR1020017014980A KR100841667B1 (ko) | 2000-03-27 | 2001-03-27 | 피부 기저막 형성 촉진제, 인공 피부 형성 촉진제 및 인공피부의 제조 방법 |
| US09/979,712 US20020193875A1 (en) | 2000-03-27 | 2001-05-27 | Agent promoting the formation of skin basement membrane, agents promoting the formation of artificial skin and process for producing artificial skin |
| US10/648,485 US20040038859A1 (en) | 2000-03-27 | 2003-08-27 | Agent promoting the formation of skin basement membrane, agents promoting the formation of artificial skin and process for producing artificial skin |
| US11/304,886 US20060159782A1 (en) | 2000-03-27 | 2005-12-16 | Material for promoting skin basement formation |
| US12/059,935 US7645595B2 (en) | 2000-03-27 | 2008-03-31 | Method of production of artificial skin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000087574A JP4074043B2 (ja) | 2000-03-27 | 2000-03-27 | 皮膚基底膜形成促進剤、人工皮膚形成促進剤及び人工皮膚の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001269398A true JP2001269398A (ja) | 2001-10-02 |
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ID=18603568
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| US (4) | US20020193875A1 (ja) |
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| JP (1) | JP4074043B2 (ja) |
| KR (1) | KR100841667B1 (ja) |
| CN (2) | CN1795922A (ja) |
| TW (1) | TWI289065B (ja) |
| WO (1) | WO2001072347A1 (ja) |
Cited By (7)
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|---|---|---|---|---|
| JP2002029923A (ja) * | 2000-07-12 | 2002-01-29 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | コラーゲン産生促進剤、エラスターゼ活性阻害剤、コラゲナーゼ活性阻害剤及び皮膚化粧料 |
| WO2005073365A1 (ja) * | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Japan Tissue Engineering Co., Ltd. | 移植用細胞の処理方法、細胞懸濁液、移植用補綴物、および損傷部位の治療方法 |
| JP2006158388A (ja) * | 2004-11-10 | 2006-06-22 | Kinousei Peptide Kenkyusho:Kk | 哺乳動物線維芽細胞用完全合成培地 |
| JP2008094799A (ja) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Kose Corp | 硫酸化グリコサミノグリカン産生促進剤およびこれを含有する皮膚外用剤 |
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