CN1795922A - 皮肤基底膜形成促进剂、人工皮肤形成促进剂和人工皮肤的制造方法 - Google Patents

皮肤基底膜形成促进剂、人工皮肤形成促进剂和人工皮肤的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及促进人工皮肤形成的活性剂和使皮肤基底膜保持稳定的活性剂，它们含有基质金属蛋白酶抑制剂以及选择性地一种基质蛋白生成促进剂；且本发明还涉及一种人工皮肤的制造方法，其特征在于向形成人工皮肤的培养基中添加基质金属蛋白酶抑制剂以及选择性地一种基质蛋白生成促进剂。

Description

皮肤基底膜形成促进剂、人工皮肤 形成促进剂和人工皮肤的制造方法
本申请是申请日为2001年3月27日、申请号为01800673.6、发明名称为“皮肤基底膜形成促进剂、人工皮肤形成促进剂和人工皮肤的制造方法”的中国专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及一种皮肤基底膜稳定剂。此外，本发明涉及人工皮肤形成促进剂和一种人工皮肤的制造方法。
背景技术
在化妆品和皮肤病学领域中，已经提出了各种措施并尝试缓解或治疗由外部环境和包括皮肤接触日光在内的老化所导致的损伤。例如，伴随老化的皮肤改变的实例主要包括形成皱纹和硬化或弹性降低。
主要关注的是作为这类改变的原因的由皮肤真皮中胶原蛋白、弹性蛋白和葡糖胺聚糖类构成的胶原纤维和弹性纤维的功能降低。已经在过去提出了羟基羧酸类的应用(例如日本专利号2533339)和溶血磷脂的应用(例如日本未审专利公开号8-67621)或日本脂肪和油协会杂志第46卷第9期(1997)13-19页中所述的技术方案作为预防或修复这类改变的方式。
在前一篇公开文献中，已经提示了角蛋白和皱纹能够通过防止胶原纤维减少而得到控制。另一方面，在后一篇公开文献中，提示溶血磷脂通过加速葡糖胺聚糖类(且更具体地说是透明质酸)在人成纤维细胞中的生成能力而表现出变白作用。
上述外部环境对皮肤老化最强的作用由存在于日光中的紫外线产生且已经清楚地确定了这些紫外线是促进老化的一个因素。已知紫外线可诱发称作以深度皱纹为特征的光老化的皮肤改变(Scharffetter-Kochanek，《药理学进展》(Advances inPharmacology)1997，58，639-655)。紫外线对皮肤具有不同范围的作用，包括破坏遗传性DNA、诱发产生活性氧且更进一步说是诱发产生基质金属蛋白酶(Fisher等《自然》(Nature)1996，379，335-339)。
由于紫外线多功能的性质，所以尚未充分阐明由紫外线诱发的光老化发生的机理。已经清楚地证实在连续以不足以产生红斑的能量水平的紫外线照射后相应于人光破坏皮肤的深度皱纹在无毛发小鼠背部皮肤上形成。还使用这种小鼠模型评价了对皱纹具有作用的物质(Moloney等《光化学和光生物学》(Photochem.Photobiol.)1992，56，495-504)。然而，皱纹形成的机理仍然没有得到充分阐明且其阐明尚需等待。
另一方面，Koivukangas等在1994年报导了一种分解基底膜的酶明胶酶的水平在用紫外线照射的皮肤中升高(《皮肤性病学学报》(ActaDerm.Venereol.)1994，74，279-282)。此外，还报导了在与日光接触的皮肤部位上的基底膜表现出结构上的改变且特别是频繁观察到加倍现象(Lavker，J.《皮肤病学研究》(Invest.Dermal.)1979，73，59-66)。这提示日光中含有的紫外线通过增加分解皮肤中产生的酶类的基底膜的量对基底膜结构具有作用的可能性。
然而，没有已知用于促进和形成皮肤基底膜结构的特殊方式。
作为由某些原因破坏的天然皮肤的另一种选择或作为测试药物和化妆品对皮肤的功能和药理作用的实验物质，人工皮肤是重要的。在这些应用中，需要具有尽可能模拟天然皮肤结构的所结构的人工皮肤。
天然皮肤基本上由表皮、真皮和存在于它们之间的基底膜构成。模拟天然皮肤的人工皮肤的已知制造方法的一个实例包括通过在具有与真皮相似结构并含有人成纤维细胞的皱缩I型胶原蛋白凝胶上培养正常人表皮角质细胞而形成表皮层的步骤。然而，在这种方法中，存在模拟真皮的胶原蛋白凝胶与模拟表皮的表皮层之间不能充分形成基底膜的难题。
发明公开内容
因此，本发明的目的提供了一种用于使皮肤基底膜保持稳定的新型方式并提供了一种用于使基底膜在制造人工皮肤过程中充分形成的新型方式。
作为解决上述难题的各种研究结果，本发明者发现通过给予基质金属蛋白酶抑制剂或基质金属蛋白酶抑制剂和基质蛋白生成促进剂而促进了皮肤基底膜结构的形成，由此使本发明得到完成。
因此，本发明提供了一种含有基质金属蛋白酶抑制剂的皮肤基底膜形成促进剂。
此外，本发明提供了一种含有基质金属蛋白酶抑制剂和基质蛋白生成促进剂的皮肤基底膜形成促进剂。
作为解决上述难题的各种研究结果，本发明的本发明者发现：在培养中为了制造人工皮肤，可以通过向培养基中添加基质金属蛋白酶抑制剂或基质金属蛋白酶抑制剂和基质蛋白生成促进剂来促进基底膜的形成，因此使本发明得到完成。
因此，本发明通过了一种含有基质金属蛋白酶抑制剂的人工皮肤形成促进剂。
此外，本发明提供了一种含有基质金属蛋白酶抑制剂和基质蛋白生成促进剂的人工皮肤形成促进剂。
此外，本发明提供了一种人工皮肤的制造方法，该方法包括向人工皮肤形成培养基中添加基质金属蛋白酶抑制剂的步骤。
此外，本发明提供了一种人工皮肤的制造方法，该方法包括向人工皮肤形成培养基中添加基质金属蛋白酶抑制剂和基质蛋白生成促进剂的步骤。
附图简述
附图1是表示人工皮肤横断面的生物模型的照片，它将为形成人工皮肤而在培养中添加基质金属蛋白酶CGS27023A(10μM)或MMP抑制剂(300μM)的情况与不向对照品中添加上述成分的情况进行了比较。
附图2是表示人工皮肤横断面的生物模型的照片，它显示了在为形成人工皮肤的培养过程中在下列情况中进行苏木精和伊红染色(H &E)和免疫染色(检测层粘连蛋白(LN5))对形成的人工皮肤的结果：向培养基中仅添加基质金属蛋白酶抑制剂CGS27023A(表示为CGS)的情况、添加CGS和转化生长因子α(即一种基质蛋白生成促进剂)(CGS+TGFa)的情况、添加CGS和转化生长因子β1(即一种基质蛋白生成促进剂)(CGS+TGFb1)的情况和添加TGFa和TGFb1与CGS(CGS+TGFa+TGFb1)的情况。
附图3是用于替换表示人工皮肤切块生物模型的图形的照片，它显示了在与附图2相同的实验中进行免疫染色(检测IV型胶原蛋白(IVC)和检测VII型胶原蛋白(VIIC))的结果。
附图4是表示在为形成人工皮肤而培养的过程中向培养基中添加基质金属蛋白酶抑制剂CGS27023A和大豆卵磷脂即一种基质蛋白生成促进剂(CGS+大豆卵磷脂)的情况和不向培养基中添加上述物质(对照品)的情况中形成的人工皮肤横断面的生物模型的照片。
本发明的实施方式
基质金属蛋白酶抑制剂
对用于本发明的基质金属蛋白酶抑制剂没有特定的限制且可以使用任意的物质，条件是它具有这类抑制活性。基质金属蛋白酶的实例包括明胶酶、胶原酶、溶基质素和matrilysin。因此，可以将诸如明胶酶、胶原酶、溶基质素或matrilysin这样的物质(抑制作用)选作基质金属蛋白酶抑制剂。
基质金属蛋白酶抑制剂的特定实例包括物质CGS27023A(N-羟基-2-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基]3-吡啶甲基)氨基]-3-甲基丁烷酰胺盐酸盐)(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1997，第40卷第2525-2532页)和MMP-抑制剂(p-NH2-Bz-Gly-Pro-D-Leu-Ala-NHOH(FN-437)(BBRC，1994，第199卷，1442-1446页)。
此外，可以使用的本发明金属蛋白酶抑制剂的特殊实例包括各种植物提取物和获自其中的纯化产物。这类植物的实例包括百里香、阔叶缬草或其它类似植物(败酱科)、柿(柿树科)、紫云英(豆科)、野山楂(蔷薇科)、牡丹(Poeonia montan Sims)(Paconiaceae)、普洱茶(Thcaccae)、蓝桉或其类似植物(桃金娘科)、Potentillatormentilla Schrk(蔷薇科)、欧洲小叶椴(Tilia corda：a Mill.)、阔叶椴(Tilia platyphyllus Scop.)、欧洲椴(椴树科)、Betulaalba Linne(桦木科)、Origanum majorana L.、儿茶钩藤(Uncariagambir Roxburgh)(茜草科)、Juglans regia Linne var.sinensisDe Candolie或其类似植物(胡桃科)、苦参(豆科)、地榆(蔷薇科)、贯叶金丝桃或小连翘(山竹子科)、茶(山茶科)、姜黄(姜科)、包括珠仔树和香附子在内的姜黄的纯化提取物、莎草、沙果、Acacia fornensia、诃子、孟加拉榕、腊肠树、南烛、海棠果和菩提树。
就草本植物而言，这些植物的提取物获自根、叶、茎或花；或就木本植物而言，这些植物的提取物获自根、芽、树皮、果实、叶或花。
通过根据需要干燥植物物质和根据需要切割或粉碎、随后提取入水提取剂或有机溶剂而从这些植物获得提取物。可以使用的水提取剂的实例包括冷水、温水和沸点或低于沸点下的热水，而可以使用的有机溶剂的实例包括常温或加热的甲醇、乙醇、1，3-丁二醇和乙醚。
本发明中基质蛋白的实例包括层粘连蛋白、IV型胶原蛋白、VII型胶原蛋白、parlecan和nidogen，它们是基底膜的组成成分。
基质蛋白生成促进剂
用于本发明的基质蛋白生成促进剂的实例就促进这些蛋白质生成的情况而言包括大豆溶血磷脂、转化生长因子α(TGFa)、转化生长因子β1(TGFb1)、转化生长因子β2(TGFb2)、转化生长因子β3(TGFb3)和表皮生长因子(EGF)。
就含有基质金属蛋白酶抑制剂和基质蛋白生成促进剂的本发明的人工皮肤形成促进剂或皮肤基底膜稳定剂的情况而言，基质金属蛋白酶抑制剂和基质蛋白生成促进剂的比例约为1∶106-106∶1，不过，可以根据其类型和活性改变。
人工皮肤
可以将通常用于基础培养基的任意培养基用于生产本发明的人工皮肤且这类培养基的实例包括：含有10％胎牛血清的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)；含有10％胎牛血清、5μg/ml运铁蛋白、5μg/ml胰岛素、2nM三碘酪氨酸、0.1nM霍乱毒素和0.4μg/ml氢化可的松的DMEM-Ham’s F12(3∶1)培养基；以及角质细胞生长培养基(KGM)和含有按1∶1的比例混合的10％胎牛血清的DMEM。尽管可以根据特定类型改变，但是添加到这些基础培养基中的基质金属蛋白酶抑制剂的量约为1nmol/L-10-2摩尔/L。此外，添加到基础培养基中的基质蛋白生成促进剂的量约为1ng/L-1g/L。
在制造本发明的人工皮肤的过程中，首先使含有人成纤维细胞的皱缩I型胶原蛋白在金属筛网上以原样保持稳定。例如，可以按照下述方式制备含有人成纤维细胞的皱缩I型胶原蛋白。在制备了成纤维细胞悬浮在冰上的胶原蛋白溶液后，使该胶原蛋白在培养皿上胶凝。接下来从培养皿的壁上剥离该凝胶并使该胶原蛋白凝胶在CO2培养箱中皱缩。
下一步将诸如正常人表皮角质细胞这样的表皮细胞在上述胶原蛋白凝胶上培养以便形成表皮。可以按照下列方式通过培养表皮细胞形成表皮层。将皱缩的胶原蛋白凝胶置于金属筛网上并将玻璃环置于该凝胶上。将来源于人包皮的表皮角质细胞混悬液置于玻璃环内，同时防止液体渗漏。使角质细胞在CO2培养箱中粘着，随后取出所述环。将上述培养基充填至表皮层边界并通过持续进行培养、同时使表皮层与空气接触而形成具角化层。
根据这种方法，获得了接近天然皮肤的人工皮肤，其中在真皮层与表皮层之间形成了由含有成纤维细胞的皱缩I型胶原蛋白凝胶构成的充分的基底膜。
皮肤基底膜形成促进剂
对化妆品主要施用于的面部皮肤基底膜结构改变的研究集中在对以伴随老化的基底膜复制作为伴随老化的改变之一为特征的结构改变的报导(Lavker，《皮肤病学研究杂志》(J.Invest.Dermal.)1979，73，59-66)，根据这些研究结果发现这些基底膜结构的改变在二十岁后开始发生且已经发现它们随年龄累积。这些基底膜结构的改变是在伴随诸如皱纹形成、硬化或弹性降低这样的老化的皮肤改变之前的皮肤改变。
因此，表皮基底细胞牢固地与基底膜结合的正常皮肤功能表现是必不可少的且将基底膜形成的促进看作对这种表现是重要的。作为使用基于日常紫外线推测的紫外线照射老龄小鼠模型研究皱纹形成抑制剂的结果，在能够抑制基质金属蛋白酶的药物中发现了抑制皱纹形成的活性。因此，促进皮肤中基底膜再生和修复的活性剂可有效地作为皮肤老化的抑制剂。
因此，根据本发明，新近制成了促进人工皮肤培养液体的皮肤活化组合物或基底膜形成促进剂，它含有一种类型或两种或多种类型的上述基质金属蛋白酶抑制性化合物的混合物、或一种类型或两种或多种类型的这种基质金属蛋白酶抑制性化合物的混合物和一种类型或两种或多种类型的显示出增加基质蛋白生成的活性的化合物的混合物，它们的浓度足以促进皮肤基底膜的再生、修复和形成。这种皮肤活化例如指的是预防或改善伴随由老化等导致的基底膜结构改变的皮肤功能降低且更具体地说是预防或改善皮肤的起皱和硬化。
足以显示出促进皮肤基底膜再生、涉及它们的修复和形成的作用的上述浓度可以根据所用化合物的类型、用于制备所述组合物的所用其它成分或载体和使用期限来改变。
本发明的皮肤基底膜形成促进剂可以含有基质金属蛋白酶抑制剂、或基质金属蛋白酶抑制剂和基质蛋白生成促进剂形式的活性组分，它们的含量占该组合物的0.000001-60wt％且优选0.00001-60wt％。
本发明的皮肤基底膜稳定剂可以是水溶液、油、其它溶液、乳液、霜剂、凝胶、混悬液、微囊、粉末、颗粒、胶囊或固体形式，而在根据本身是公知的方法制备成任意的这些形式后，可以将它们包入、粘入、喷入、注入、消耗或插入下列形式的制剂中：洗剂、乳液、霜剂、软膏剂、糊剂、泥敷剂、气溶胶、注射剂、药物(包括片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂和锭剂)或栓剂。在这些剂型中，将诸如洗剂、乳液、霜剂、软膏剂、糊剂、泥敷剂和气溶胶这样的局部用皮肤制剂看作是适合于本发明组合物的剂型。这里描述的局部用皮肤制剂包括处方药、非处方药和化妆品且按照与下文相同的含义使用。
当制备这类组合物时，可以将通常使用的载体和香料以及油、表面活性剂、防腐剂、螯合剂、水溶性聚合物、增稠剂、粉末组分、紫外线防护剂、增湿剂、药理有效组分、抗氧化剂、pH调节剂、清洁剂、干燥剂、乳化剂等适当混入本发明的组合物。就将这些组分中的每一种混入本发明的皮肤活化组合物中的情况而言，在不影响本发明的所需作用的范围内混合它们是必要的。
上述油的实例包括液体油、固体油、蜡类、烃油、高级脂肪酸、高级醇类、合成酯油和硅氧烷。
更特别地，液体油的实例包括鳄梨油、山茶皂甙油、樱草油、鳖油、胡桃油(macadamia nut oil)、玉米油、貂油、橄榄油、菜油、蛋黄油、芝麻油、桃仁油、麦胚油、山茶花油、蓖麻油、亚麻子油、红花油、棉子油、紫苏子油、大豆油、花生油、茶碱油、椰子油、米糠油、桐油、日本桐油、hohoba oil、胚芽油(germ oil)、三甘油、三辛酸甘油和三异棕榈酸甘油；固体油的实例包括可可脂、椰子油、马油(horse tallow)、硬化椰子油、棕榈油、牛油、山羊脂、硬化牛油、棕榈心油(palm heart oil)、猪油、牛骨油、漆心脂、硬化油、牛腿油、漆脂和硬化蓖麻油；蜡类的实例包括蜂蜡、小烛树蜡、棉蜡、巴西棕榈蜡、月桂子蜡、树蜡、鲸蜡、褐煤蜡、糠蜡、羊毛脂、爪哇木棉蜡、羊毛脂乙酸酯、液体羊毛脂、甘蔗蜡、异丙基羊毛脂脂肪酸、月桂酸己酯、还原的羊毛脂、西蒙得木蜡、硬羊毛脂、紫胶蜡、POE羊毛脂醇醚、POE羊毛脂醇乙酸酯、POE胆固醇醚、羊毛脂脂肪酸聚医二醇和POE氢化羊毛脂醇醚；且烃油的实例包括液体石蜡、地蜡、角鲨烯、姥鲛烷、石蜡、地蜡、角鲨烯、凡士林和微晶蜡。
高级脂肪酸的实例包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山萮酸、油酸、12-羟基硬脂酸、十一烯酸、tolic acid、异硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸(eicosapentanoic acid)(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
高级醇类的实例包括：月桂醇；鲸蜡醇；十八烷醇；山萮醇；肉豆蔻醇；油醇；十六醇十八醇混合物和其它直链醇类；以及单硬脂酰甘油醚(vatyl alcohol)、2-癸基十四烯醇(2-decyltetradecinol)、羊毛脂醇、胆甾醇、植物甾醇、己基十二烷醇、异十八烷醇、辛基癸醇和其它支链醇类。
合成酯油的实例包括肉豆蔻酸异丙酯、辛酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、二甲基辛酸己基癸酯、硬脂酸丁酯、乳酸鲸蜡酯、乳酸肉豆蔻酯、羊毛脂乙酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、异硬脂酸异鲸蜡酯、12-羟基硬脂酸胆甾醇酯、二-2-乙基己酸乙二醇酯、二季戊四醇脂肪酸酯、单异硬脂酸正烷基乙二醇酯、二-2-庚基十一酸甘油酯、三-2-乙基己酸三羟甲基丙烷醇、四-2-乙基己酸季戊四醇酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三异硬脂酸三羟甲基丙烷酯、己酸鲸蜡基-2-乙酯、棕榈酸2-乙基己酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三-2-庚基十一酸甘油酯、蓖麻油脂肪酸甲酯、油酸油、十六醇十八醇混合物、乙酰甘油、棕榈酸2-庚基十一酯、己二酸二异丁酯、N-月桂酰-L-谷氨酸-2-辛基十二烷基酯、己二酸二-2-庚基十一酯、月桂酸乙酯、癸二酸二-2-乙基己酯、肉豆蔻酸2-己基癸酯、棕榈酸2-己基癸酯、己二酸2-己基癸酯、癸二酸二异丙酯、琥珀酸2-乙基己酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯和柠檬酸三乙酯。
硅氧烷类的实例包括二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、甲基氢聚硅氧烷和其它直链聚硅氧烷类、十甲基聚硅氧烷、十二甲基聚硅氧烷、四甲基四氢聚硅氧烷和其它环聚硅氧烷类以及形成三维网状结构的有机硅树脂和硅橡胶。
本发明的皮肤基底膜稳定剂可以含有单一或组合形式的阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂或非离子型表面活性剂等。
阴离子型表面活性剂的实例包括：脂肪酸皂类，诸如皂坯、月桂酸钠和棕榈酸钾；高级烷基硫酸酯类，诸如月桂基硫酸钠和月桂基硫酸钾；烷基醚硫酸酯盐，诸如POE三乙醇胺月桂基硫酸盐和POE月桂基硫酸钠；N-酰基肌氨酸，诸如月桂酰肌氨酸钠；高级脂肪酸酰胺磺酸盐，诸如N-肉豆蔻酰-N-牛磺酸钠、椰子油脂肪酸甲基氨基乙酸钠和月桂基甲基氨基乙酸钠；磷酸酯类，诸如POE油醚磷酸钠和POE硬脂酰醚磷酸盐；磺基琥珀酸盐，诸如二-2-乙基己基磺基琥珀酸钠、单月桂酰单乙醇胺聚氧乙烯磺基琥珀酸钠和月桂基聚丙二醇磺基琥珀酸钠；烷基苯磺酸盐，诸如直链十二烷基苯磺酸钠、直链十二烷基苯磺酸三乙醇胺和直链十二烷基苯磺酸盐；N-酰基谷氨酸盐，诸如N-月桂酰谷氨酸一钠、N-硬脂酰谷氨酸二钠和N-肉豆蔻酰-L-谷氨酸一钠；高级脂肪酸酯硫酸酯类，诸如硬化椰子油脂肪酸甘油硫酸钠；磺化油，诸如土耳其红油；以及POE烷基醚羧酸、POE烷基芳基醚羧酸、α-烯属磺酸酯、高级脂肪酸酯磺酸酯、仲醇硫酸酯、高级脂肪酸烷基醇酰胺、月桂酰单乙醇酰胺琥珀酸钠、N-棕榈酰天冬氨酸二三乙醇胺和酪蛋白钠。
阳离子型表面活性剂的实例包括：烷基三甲基铵盐，诸如硬脂酰三甲基氯化铵和月桂基三甲基氯化铵；二烷基二甲基铵盐，诸如二硬脂酰二甲基氯化铵；烷基吡啶鎓盐，诸如(N，N’-二甲基-3，5-亚甲基哌啶鎓)氯化物和鲸蜡基氯化哌啶鎓；烷基季铵盐；烷基二甲基苄基铵盐；烷基异喹啉鎓盐；二烷基吗啉鎓盐；POE烷基胺类；烷基胺盐；多胺脂肪酸衍生物；戊醇脂肪酸衍生物；苯扎氯铵；和苄索氯铵(benzetonium chloride)。
两性表面活性剂的实例包括：以咪唑啉为基础的两性表面活性剂，诸如2-十一基-N，N，N-(羟乙基羧甲基)-2-咪唑啉钠和2-椰油基-2-咪唑鎓羟基-1-羧乙基氧基-2-钠盐；和以甜菜碱为基础的两性表面活性剂，诸如2-十七烷基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑啉甜菜碱、月桂基二甲氨基乙酸甜菜碱、烷基甜菜碱、酰氨基甜菜碱和磺基甜菜碱。
亲油的非离子型表面活性剂的实例包括：脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、五-2-乙基己酸双甘油脱水山梨糖醇和四-2-乙基己酸双甘油脱水山梨糖醇；甘油聚甘油脂肪酸，诸如甘油单棉子油脂肪酸、单芥酸(erucate)甘油酯、倍半油酸(sesquiolate)甘油酯、单硬脂酸甘油酯、α，α’-油酸焦谷氨酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和苹果酸；诸如丙二醇单硬脂酸酯这样的丙二醇脂肪酸酯类；硬化蓖麻油衍生物；甘油烷基醚和聚氧乙烯-甲基聚硅氧烷共聚物。
亲水非离子型表面活性剂的实例包括：POE脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，诸如POE脱水山梨糖醇单油酸酯、POE脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、POE脱水山梨糖醇单油酸酯和POE脱水山梨糖醇四油酸酯；POE脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，诸如POE脱水山梨糖醇单月桂酸酯、POE脱水山梨糖醇单油酸酯、POE脱水山梨糖醇五油酸酯和POE脱水山梨糖醇单硬脂酸酯；POE甘油脂肪酸酯类，诸如POE甘油单硬脂酸酯、POE甘油单异硬脂酸酯和POE甘油三异硬脂酸酯；POE脂肪酸酯类，诸如POE单油酸酯、POE二硬脂酸酯、POE单二油酸酯和二硬脂酸乙二醇酯；POE烷基醚类，诸如POE月桂基醚、POE油醚、POE(POL)硬脂酰醚、POE山萮醚、POE 2-辛基十二烷基醚和POE胆甾烷醇醚；POE烷基苯基醚类，诸如POE辛基苯基醚、POE烷基壬基苯基醚和POE二壬基苯基醚；plurallonics，诸如泊洛沙姆；POE-POP烷基醚类，诸如POE-POP鲸蜡基醚、POE-POP 2-癸基十四烷基醚、POE-POP一丁基醚、POE-POP氢化羊毛脂和POE-POP甘油醚；诸如特窗酸这样的四POE-四POP乙二胺缩合产物；POE蓖麻油/硬化蓖麻油衍生物，诸如POE蓖麻油、POE硬化蓖麻油POE硬化蓖麻油单异硬脂酸酯、POE硬化蓖麻油三异硬脂酸酯、POE硬化蓖麻油单焦谷氨酸单异硬脂酸二酯和POE硬化蓖麻油苹果酸酯；POE蜂蜡-羊毛脂衍生物，诸如POE脱水山梨糖醇蜂蜡；链烷醇酰胺类，诸如椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、月桂酸一乙醇酰胺和脂肪酸异丙醇酰胺；POE丙二醇脂肪酸酯类；POE烷基胺类脂肪酸酰胺类；蔗糖脂肪酸酯类；POE壬基苯基甲醛化合物；烷基乙氧基二甲基胺氧化物；和磷酸三油酯。
上述防腐剂的实例包括羟苯甲酸甲酯(methyl parabenzene)、羟苯甲酸乙酯(ethyl parabenzene)和羟苯甲酸丁酯(butylparabenzene)。
上述螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸钠和EDTA。
上述水溶性聚合物的实例包括天然聚合物、半合成聚合物、合成聚合物和无机聚合物。
天然水溶性聚合物的实例包括：植物聚合物，诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶、半乳聚糖、瓜耳木胶(gua gum)、角豆树胶(carob gum)、刺梧桐树胶、鹿角菜胶、罗望子胶(tamarind gum)、黄原酸胶、果胶、琼脂、queenseed marmelo、藻类(algea)胶体(褐藻提取物)、淀粉(稻米、玉米、马铃薯、小麦)和甘草酸；微生物聚合物，诸如黄原酸胶、葡聚糖琥珀酰葡聚糖和pluran；以及动物聚合物，诸如胶原蛋白、酪蛋白、清蛋白和明胶。
半合成水溶性聚合物的实例包括：以淀粉为基础的聚合物，诸如糊精、羧甲基淀粉和甲基羟丙基淀粉；以纤维素为基础的聚合物，诸如甲基纤维素、硝基纤维素、乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、二甲基二烷基(12-20)硫酸铵纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)、结晶纤维素和粉状纤维素；以藻酸盐为基础的聚合物，诸如藻酸钠和丙二醇藻酸酯。
合成的水溶性聚合物的实例包括：以乙烯基为基础的聚合物，诸如聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯基聚合物和烷基变性的羧乙烯基聚合物；以聚乙烯聚氧乙烯共聚物为基础的聚合物，诸如聚乙二醇2000、4000和6000；以聚氧乙烯聚氧化丙烯共聚物为基础的聚合物；丙烯酸聚合物，诸如聚丙烯酸钠、丙烯酸聚乙烯酯和聚丙烯酰胺；聚乙烯亚胺类；和阳离子型聚合物。
无机水溶性聚合物的实例包括膨润土、硅酸铝镁、raponite、锂蒙脱石(hectrite)和硅酸酐。
上述粉末成分的实例包括：无机粉末，诸如滑石、高岭土、云母、丝云母、白云母、金云母、合成云母、鳞云母、黑云母、锂云母、蛭石、碳酸镁、碳酸钙、硅酸铝、硅酸钡、硅酸钙、硅酸镁、硅酸锶、金属钨酸盐、镁、硅石、沸石、硫酸钡、烘干的硫酸钙(烘干的石膏)、磷酸钙、氟磷石灰、羟基磷石灰、陶瓷粉、金属皂(肉豆蔻酸锌、棕榈酸钙、硬脂酸铝)和一氮化硼；有机粉末，诸如聚酰胺树脂粉末(耐纶粉末)、聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯粉末、聚苯乙烯粉末、苯乙烯和丙烯酸共聚物树脂粉末、苯胍胺树脂粉末、聚四氟乙烯粉末和纤维素粉末；无机白色色素，诸如二氧化钛和氧化锌；无机红色色素，诸如氧化铁(红铁粉)和钛酸铁；无机褐色色素，诸如γ-氧化铁；无机黄色色素，诸如黄色氧化铁和赭石；无机黑色色素，诸如黑色氧化铁、碳黑和低级二氧化钛；无机紫色色素，诸如芒果紫和钴紫；无机绿色色素，诸如三氧化二铬、氢氧化铬和钛酸钴；无机蓝色色素，诸如群青和普鲁士蓝；珠光颜料，诸如二氧化钛包裹的云母、二氧化钛包裹的氯氧化铋、二氧化钛包裹的滑石、着色的二氧化钛包裹的云母、氯氧化铋和鱼鳞油；金属粉末色素，诸如铝粉末和铜粉末、锆、钡或铝色淀；有机色素，诸如红色201号、红色202号、红色204号、红色205号、红色220号、红色226号、红色228号、红色405号、橙色203号、橙色204号、黄色205号、黄色401号、黄色404号、红色3号、红色104号、红色106号、红色227号、红色230号、红色401号、红色505号、橙色205号、黄色4号、黄色5号、黄色202号、黄色203号、绿色3号和蓝色1号；天然色素，诸如叶绿素和β-胡萝卜素；和着色剂，诸如钛黄、carsamine和藏红花色。
上述紫外线防护剂的实例既包括属于以化学方式吸收紫外线的物质的“紫外线吸收剂”又包括属于通过物理作用散射和反射紫外线的物质的“紫外线阻断剂”。
即长波长紫外线(UVA)吸收剂的实例包括：以邻氨基苯甲酸为基础的紫外线吸收剂，诸如氨茴酸甲酯和高基-N-乙酰基氨茴酸酯；以二苯酮为基础的紫外线吸收剂，诸如2，4-二羟基二苯酮、2，2-二羟基-4-甲氧基二苯酮、2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯酮、2，2，4，4’-四羟基二苯酮、2-羟基-4-甲氧基-4’-甲基二苯酮、2-羟基-4-甲氧基二苯酮-5-磺酸、4-苯基二苯酮、2-乙基己基-4’-苯基-二苯酮-2-羧酸酯、2-羟基-4-正辛氧基二苯酮和4-羟基-3-羧基二苯酮；以苯并三唑为基础的紫外线吸收剂，诸如2，2’-羟基-5-甲基苯基苯并三唑、2-(2’-羟基-5’-叔辛基苯基)苯并三唑和2-(2’-羟基-5’-甲基苯基)苯并三唑；二茴香基甲烷和4-甲氧基-4’-叔丁基二苯甲酰基甲烷。
在这些长波长的紫外线吸收剂中，优选4-甲氧基-4’-叔丁基二苯甲酰基甲烷、2-羟基-4-甲氧基二苯酮和诸如2-羟基-4-甲氧基二苯酮-5-磺酸酯这样的2-羟基-4-甲氧基二苯酮衍生物，因为它们是具有优良的安全性和有效性的长波长紫外线吸收剂。
此外，中波长紫外线(UVB)吸收剂的实例包括：以苯甲酸为基础的紫外线吸收剂，诸如对氨基苯甲酸(缩写为PABA)、PABA单甘油酯、N，N-二丙氧基PABA乙酯、N，N-二乙氧基PABA乙酯、N，N-二甲基PABA乙酯、N，N-二甲基PABA丁酯和N，N-二甲基PABA戊酯；以水杨酸为基础的紫外线吸收剂，诸如水杨酸二丙二醇酯、水杨酸乙二醇酯、水杨酸肉豆蔻酯、水杨酸甲酯、水杨酸戊酯、水杨酸酯、水杨酸高酯、水杨酸辛酯、水杨酸苯酯、水杨酸苄酯和对异丙醇水杨酸苯酯；以内桂酸为基础的紫外线吸收剂，诸如肉桂酸辛酯、肉桂酸乙基-4-异丙酯、肉桂酸甲基-2，5-二异丙酯、肉桂酸乙基-2，4-二异丙酯、肉桂酸甲基-2，4-二异丙酯、丙基对甲氧基肉桂酸酯、异丙基对甲氧基肉桂酸酯(2-乙基己基对甲氧基肉桂酸酯)、异戊基对甲氧基肉桂酸酯、2-乙氧基甲基对甲氧基肉桂酸酯、环己基对甲氧基肉桂酸酯、乙基-α-氰基-β-苯基肉桂酸酯、2-乙基己基-α-氰基-β-苯基肉桂酸酯、甘油基单-2-乙基己酰基-二对甲氧基肉桂酸酯、甲氧基肉桂酸辛酯、3，4，5-三甲氧基肉桂酸-3-甲基-4-[甲基双(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丁基和对二甲氧基肉桂酸单乙酯；樟脑衍生物，诸如3-(4’-甲基亚苄基)-d，l-樟脑、3-亚苄基-d，l-樟脑和5-(3，3-二甲基-2-norvolnilidene)-3-戊-2-酮；尿刊酸；尿刊酸乙酯；2-苯基-5-甲基苯并噁唑和dibenzaladine。
此外，紫外线阻断剂的实例包括二氧化钛(TiO2)、滑石(MgSiO2)、胭脂红(FeO2)、膨润土、高岭土和氧化锌(ZnO)。
上述增湿剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、己二醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、硫酸软骨素、透明质酸、硫酸粘多糖、charoninic acid、atherocollagen、胆甾烷基-12-羟基硬脂酸酯、乳酸钠、胆汁酸盐、dl-吡咯烷酮羧酸酯、短链可溶性胶原蛋白、双甘油(EO)PO加成产物、板栗玫瑰果实提取物、蓍草提取物和草木犀提取物。
上述药理上有效的组分的实例包括：增白剂，诸如人血白蛋白(albutin)、维生素C及其衍生物、曲酸胎盘提取物、谷胱甘肽和虎耳草提取物；抗炎药，诸如甘草酸衍生物、甘草亭酸衍生物、水杨酸衍生物、4-异丙基环庚二烯酚酮、氧化锌和尿囊素；活化剂，诸如峰王胶、阳起石、胆甾醇衍生物和牛血提取物；循环促进剂，诸如nonylic urenylamide、烟酸苄酯、烟酸β-丁氧基乙酯、capsisin、姜油酮、斑蝥素、鱼石脂、咖啡碱、单宁酸、α-冰片、烟酸生育酚、六烟酸肌醇酯、环扁桃酯、桂利嗪、妥拉唑林、乙酰胆碱、维拉帕米、顶花防己碱和γ-olizanol；抗皮脂溢药，诸如硫和二甲硫蒽；以及用于不同目的的黄柏属树皮提取物、黄连提取物成分、紫草根提取物成分、芍药提取物成分、黄龙胆提取物成分、桦木提取物成分、一串红提取物成分、枇杷提取物成分、胡萝卜提取物成分、芦荟提取物成分、锦葵提取物成分、鸢尾属提取物成分、葡萄提取物成分、薏苡仁提取物成分、海绵状黄瓜提取物成分、百合提取物成分、藏花提取物成分、川芎根提取物成分、姜根提取物成分、稻子草(Saint John’s-wort)提取物成分、葡萄芒柄花根提取物成分、迷迭香提取物成分、大蒜提取物成分、辣椒提取物成分、干桔皮、日本当归根等；维生素A物质，诸如视黄醇和乙酸视黄醇酯；维生素B2物质，诸如核黄素丁酸和核黄素腺苷酸；维生素B2物质，诸如盐酸吡哆素和二辛酸吡哆醇酯(pyridoxine dioctanoate)；维生素C物质，诸如L-抗坏血酸、L-抗坏血酸二棕榈酸酯、L-抗坏血酸-2-硫酸钠、L-抗坏血酸磷酸酯和DL-α-生育酚-L-抗坏血酸硫酸二酯二钾；泛酸，诸如泛酸钙、D-泛醇、泛醚酯和乙酰基泛酰乙醚(acetylpentothenyl ethyl ether)；维生素D物质，诸如麦角钙化醇和胆钙化醇；烟酸类，诸如烟酸、烟酰胺和烟酸苄酯；维生素E物质，诸如α-生育酚和DL-α-生育酚琥珀酸酯；和其它维生素，诸如维生素P和生物素。
此外，可以将一定范围内的这些药理成分充分混合，其中本发明的所需药理作用并不受这种混合步骤的影响。
以这种方式制备的本发明组合物防止了伴随基底膜结构改变而导致的功能降低并促进了皮肤的活化。
实施例
下面通过实施例为本发明提供了更为具体的解释。
实施例1.使用基质金属蛋白酶抑制剂制造人工皮肤
通过在冰上制备10ml来源于人真皮(将Koken Co.Ltd.的产品I-AC用作胶原蛋白)悬浮成纤维细胞(0.3-1×105个细胞/ml)的胶原蛋白溶液、随后在37℃下使该胶原蛋白在60mm培养皿上胶凝而获得胶原蛋白凝胶。下一步将该凝胶从培养皿的壁上剥离并使该胶原蛋白凝胶在CO2培养箱中皱缩。
将等同于真皮的这种皱缩胶原蛋白凝胶置于金属网上并将玻璃环(内径：12mm)放置在该凝胶上。将0.4ml表皮角质细胞混悬液(1×106/ml)(含有5％胎牛血清(1∶1)的KGM-DMEM混合培养基)置于玻璃环内以便防止液体渗漏。在角质细胞在CO2培养箱内粘着过夜后，在第2天将该环取出。将上述培养基充填至表皮层边界并持续进行培养，同时使表皮层与空气接触以便产生具有显示出角膜层形成的复层表皮的皮肤模型。
在接种表皮细胞后，从第1周开始将所述培养基改变成含有(1)10μM CGS27023A(基质金属蛋白酶抑制剂)或(2)300μM MMP-抑制剂(p-NH2-Bz-Gly-Pro-D-Ala NHOH(FN-437)BBRC，1994，199，1442-1446页)(获自Cabbiochem.Novabiochem Corporation)(基质金属蛋白酶抑制剂)的培养基，且然后在此后每隔2-3天将该培养基用含有相同类型和相同浓度的基质蛋白酶抑制剂的培养基替换并培养2周。此外，(3)进行相似的培养而不添加基质蛋白酶抑制剂用作对照。
这些结果如附图1中所示。正如从该附图中清楚地观察到的，尽管没有在对照组(3)中的表皮基底细胞下直接观察到基底膜样结构，但是就添加基质金属蛋白酶抑制剂(1)CGS27023A化合物或(2)MMP-抑制剂而言，清楚地观察到了基底膜的形成得到促进。
使用下列指定的植物提取物而非上述基质金属蛋白酶抑制剂化合物进行相似的实验以便证实基底膜的形成得到了促进。
对下列植物来说证实了相似的作用：百里香、阔叶缬草或其它类似植物(败酱科)、柿(柿树科)、紫云英(豆科)、野山楂(蔷薇科)、牡丹(Poeonia montan Sims)(Paconiaceae)、普洱茶(Thcaccae)、蓝桉或其类似植物(桃金娘科)、Potentillatormentilla Schrk(蔷薇科)、欧洲小叶椴(Tilia corda：a Mill.)、阔叶椴(Tiliaplatyphyllus Scop.)、欧洲椴(椴树科)、Betulaalba Linne(桦木科)、Origanum majorana L.、儿茶钩藤(Uncariagambir Roxburgh)(茜草科)、Juglans regia Linne var.sinensisDe Candolie或其类似植物(胡桃科)、苦参(豆科)、地榆(蔷薇科)、贯叶金丝桃或小连翘(山竹子科)、茶(山茶科)、姜黄(姜科)、包括珠仔树和香附子在内的姜黄的纯化提取物、莎草、沙果、Acacia fornensia、诃子、孟加拉榕、腊肠树、南烛、海棠果和菩提树。
实施例2：使用基质金属蛋白酶抑制剂和基质蛋白生成促进剂制造人工皮肤
尽管重复如与实施例1相同的方法，但是使用下列物质作为测试物质。
(1)仅使用10μM基质金属蛋白酶抑制剂CGS27023A
(2)10μM基质金属蛋白酶抑制剂CGS27023A和10ng/ml基质金属蛋白酶蛋白产生促进剂转化生长因子α(TGFα)；
(3)10μM基质金属蛋白酶抑制剂CGS27023A和10ng/ml基质金属蛋白酶蛋白产生促进剂转化生长因子β1(TGFb1)；
(4)10μM基质金属蛋白酶抑制剂CGS27023A、10ng/ml基质金属蛋白酶蛋白产生促进剂转化生长因子α(TGFα)和10ng/ml基质金属蛋白酶蛋白产生促进剂转化生长因子β1(TGFb1)；和
(5)不添加上述任意一种物质而培养的对照品。
通过苏木精-伊红(H & E)和免疫染色(使用抗层粘连蛋白5(LN5)抗体、抗IV型胶原蛋白(IVC)抗体和抗VII型胶原蛋白(VIIV)抗体)对形成的人工皮肤进行染色。这些结果如附图2、附图3和表1中所示。此外，H & E和LN5的结果如附图2中所示，而IVC和VIIC的结果如附图3中所示。
在对照组中，表皮/真皮连接部分的粘合较弱，可轻易地将表皮从真皮上剥离且存在组织中观察到的空隙。相反，在用基质蛋白酶抑制剂CGS27023A处理的组中，表皮与真皮之间的粘合是显著的。此外，就添加包括基质蛋白酶抑制剂CGS27023A在内的基质蛋白生成促进剂转化生长因子α(TGFα)、转化生长因子β1或两者(TGFα+TGFβ1)的情况而言，特别对VII型胶原蛋白的染色得到了显著促进，由此证实表皮与真皮之间的粘合进一步得到了促进。
                                  表1
                 不同药物对皮肤模型中基底膜形成的作用
                   基底膜成分的沉积
  处理条件  层粘连蛋白5   IV型胶原蛋白  VII型胶原蛋白   基底膜形成
  未处理的对照组  +   +  -   -
  CGS27023A  ++   ++  +   +
  CGS27023A+大豆卵磷脂  ++   ++  ++   ++
  CGS27023A+TGFα  ++   ++  ++
  CGS27023A+TGFβ1  ++   ++  ++
  CGS27023A+TGFα+TGFb1  ++   ++  ++
在与上述相同的条件下使用下列植物提取物而非上述基质金属蛋白酶抑制剂CGS27023A进行培养：
百里香、阔叶缬草或其它类似植物(败酱科)、柿(柿树科)、紫云英(豆科)、野山楂(蔷薇科)、牡丹(Poeonia montan Sims)(Paconiaceae)、普洱茶(Thcaccae)、蓝桉或其类似植物(桃金娘科)、Potentilla tormentilla Schrk(蔷薇科)、欧洲小叶椴(Tiliacorda：a Mill.)、阔叶椴(Tilia platyphyllus Scop.)、欧洲椴(椴树科)、Betula alba Linne(桦木科)、Origanum majorana L.、儿茶钩藤(Uncaria gambir Roxburgh)(茜草科)、Juglans regiaLinne var.sinensis De Candolie或其类似植物(胡桃科)、苦参(豆科)、地榆(蔷薇科)、贯叶金丝桃或小连翘(山竹子科)、茶(山茶科)、姜黄(姜科)、包括珠仔树和香附子在内的姜黄的纯化提取物、莎草、沙果、Acacia fornensia、诃子、孟加拉榕、腊肠树、南烛、海棠果和菩提树。
作为结果，获得了与使用CGS27023A作为基质蛋白酶抑制剂的情况中相似的结果。此外，使用珠仔树即一种姜黄的纯化提取物也获得了相似的结果。
此外，在使用30μg/ml大豆卵磷脂而非用于基质蛋白生成促进剂的转化生长因子的情况中，在基底细胞下持续直接观察到了与基底膜相似的结构。这些结果如附图4中所示。
实施例3.人工皮肤培养基的制备
向基础培养基中添加基质金属蛋白酶抑制剂CGS27023A或MMP-抑制剂至浓度为10μM，其中所述的基础培养基包括一般用于培养表皮细胞的KGM(角质细胞生长培养基)和一般用于培养成纤维细胞的含有10％胎牛血清的Dulbecco改进的Eagle培养基的1∶1混合物。此外，通过下列步骤制备KGM：向MCDB153培养基(10.93g/L)中添加HEPES(6.7g/L)、NaHCO3(1.2g/L)、胰岛素(5mg/L)、运铁蛋白(10mg/L)、氢化可的松(0.5mg/L)和磷酸乙醇胺(14.1mg/L)并将pH调节至7.4，随后添加20g的牛垂体提取物(Far EastPharmaceutical)。
实施例4.人工皮肤培养基的制备
向实施例3中的人工皮肤培养基中添加至少一种类型的作为基质蛋白生成促进剂的转化生长因子(TGFa)或转化生长因子β1(TGFb1)至浓度为10ng/ml。
此外，以30μg/ml添加大豆卵磷脂以取代上述TGFa或TGFb1。
制备实施例1：霜剂
聚氧乙烯(添加20摩尔)鲸蜡醇醚      1.0
甲基苯基聚硅氧烷(20cs)            2.0
液体石蜡                          3.0
2-羟基-4-甲氧基二苯酮             5.0
活性组分                          0.2
丙二醇                5.0
甘油                  2.0
乙醇                  15.0
羧基乙烯基聚合物      0.3
羟丙基纤维素          0.1
2-氨基甲基丙醇        0.1
防腐剂                适量
香料                  适量
离子交换水            适量
(制备方法)
将丙二醇、甘油、乙醇、羧基乙烯基聚合物、羟丙基纤维素和2-氨基甲基丙醇加入到离子交换水中，随后加热至70℃(水相)。
将甲基苯基聚硅氧烷、液体石蜡、聚氧乙烯鲸蜡醇醚、防腐剂、2-羟基-4-甲氧基二苯酮、活性组分(诸如lipidure和/或CGS27023A)和香料混合并制备至70℃(油相)。
在向油相中逐步添加水相后，使用均相混合机预乳化并获得均匀乳化的颗粒，给该乳剂脱气并冷却至获得一种霜剂。
制备实施例2：霜剂
聚氧乙烯(添加20摩尔)鲸蜡醇醚  1.0
甲基苯基聚硅氧烷(20cs)        2.0
液体石蜡                      3.0
2-羟基-4-甲氧基二苯酮         5.0
活性组分                      0.2
丙二醇                        5.0
甘油                          2.0
乙醇                          15.0
羧基乙烯基聚合物              0.3
羟丙基纤维素                  0.1
2-氨基甲基丙醇                0.1
防腐剂             适量
香料               适量
离子交换水         适量
(制备方法)
将丙二醇、甘油、乙醇、羧基乙烯基聚合物、羟丙基纤维素和2-氨基甲基丙醇加入到离子交换水中，随后加热至70℃(水相)。
将甲基苯基聚硅氧烷、液体石蜡、聚氧乙烯鲸蜡醇醚、防腐剂、2-羟基-4-甲氧基二苯酮、活性组分(诸如lipidure和/或CGS27023A)和香料混合并制备至70℃(油相)。
制备实施例3：乳液
                            Wt％
鲸蜡醇                      1.0
蜂蜡                        0.5
凡士林                      2.0
角鲨烯                      6.0
二甲基聚硅氧烷              2.0
乙醇                        5.0
甘油                        4.0
1，3-丁二醇                 4.0
活性组分                    0.1
凝血酸                      1.0
聚氧乙烯(10)单油酸酯        1.0
甘油单硬脂酸酯              1.0
Queenseed提取物(5％水溶液)  20.0
防腐剂                      适量
香料                        适量
离子交换水                  适量
(制备方法)
将甘油和1，3-丁二醇加入到离子交换水中、混合并加热至70℃(水相)。将鲸蜡醇、蜂蜡、凡士林、角鲨烯、二甲基聚硅氧烷、活性组分(诸如lipidure和/或CGS27023A)、凝血酸、聚氧乙烯(10)单油酸酯和防腐剂制备成混合物的形式并加热至70℃(油相)。在向油相中逐步添加水相并进行预乳化后，添加并搅拌queenseed提取物和乙醇并使用均相混合机获得均匀乳化的颗粒，给该乳剂脱气、过滤并冷却至获得一种乳液。
制备实施例4：乳液
Wt％
鲸蜡醇                           1.0
蜂蜡                             0.5
凡士林                           2.0
角鲨烯                           6.0
二甲基聚硅氧烷                   2.0
乙醇                             5.0
甘油                             4.0
1，3-丁二醇                      4.0
活性组分                         0.1
凝血酸                           1.0
聚氧乙烯(10)单油酸酯             1.0
甘油单硬脂酸酯                   1.0
Queenseed提取物(5％水溶液)       20.0
防腐剂                           适量
香料                             适量
离子交换水                       适量
(制备方法)
将甘油和1，3-丁二醇加入到离子交换水中、混合并加热至70℃(水相)。将鲸蜡醇、蜂蜡、凡士林、角鲨烯、二甲基聚硅氧烷、活性组分(诸如lipidure和/或CGS27023A)、凝血酸、聚氧乙烯(10)单油酸酯和防腐剂制备成混合物的形式并加热至70℃(油相)。在向油相中逐步添加水相并进行预乳化后，添加并搅拌queenseed提取物和乙醇并使用均相混合机获得均匀乳化的颗粒，给该乳剂脱气、过滤并冷却至获得一种乳液。
在向油相中逐步添加水相后，使用均相混合机进行预乳化并获得均匀乳化的颗粒，给该乳剂脱气并冷却至获得一种霜剂。

Claims (4)

1.一种基质金属蛋白酶抑制剂在制备皮肤基底膜形成促进剂中的用途，其中所述基质金属蛋白酶抑制剂选自下列各种植物提取物和获自其中的纯化产物，所述植物包括百里香、阔叶缬草、柿、紫云英、野山楂、牡丹、普洱茶、蓝桉或其类似植物、Potentilla tormentilla Schrk、欧洲小叶椴、阔叶椴、欧洲椴、Betula alba Linne、Origanum ma joranaL.、儿茶钩藤、Juglans regia Linne var.sinensis De Candolie、苦参、地榆、贯叶金丝桃或小连翘、茶、姜黄、莎草、沙果、Acaciafornensia、诃子、孟加拉榕、腊肠树、南烛、海棠果和菩提树；
就草本植物而言，这些植物的提取物获自根、叶、茎或花；或就木本植物而言，这些植物的提取物获自根、芽、树皮、果实、叶或花；
通过根据需要干燥植物材料和根据需要切割或粉碎、随后提取入水提取剂或有机溶剂而从这些植物获得提取物；可以使用的水提取剂选自冷水、温水和沸点或低于沸点下的热水，而可以使用的有机溶剂选自常温或加热的甲醇、乙醇、1，3-丁二醇和乙醚。
2.根据权利要求1的用途，其中所述基质金属蛋白酶抑制剂与基质蛋白生成促进剂相结合。
3.一种基质金属蛋白酶抑制剂在制备人工皮肤形成促进剂中的用途，其中所述基质金属蛋白酶抑制剂选自下列各种植物提取物和获自其中的纯化产物，所述植物包括百里香、阔叶缬草、柿、紫云英、野山楂、牡丹、普洱茶、蓝桉或其类似植物、Potentilla tormentilla Schrk、欧洲小叶椴、阔叶椴、欧洲椴、Betula alba Linne、Origanum ma joranaL.、儿茶钩藤、Juglans regia Linne var.sinensis De Candolie、苦参、地榆、贯叶金丝桃或小连翘、茶、姜黄、莎草、沙果、Acaciafornensia、诃子、孟加拉榕、腊肠树、南烛、海棠果和菩提树；
就草本植物而言，这些植物的提取物获自根、叶、茎或花；或就木本植物而言，这些植物的提取物获自根、芽、树皮、果实、叶或花；
通过根据需要干燥植物材料和根据需要切割或粉碎、随后提取入水提取剂或有机溶剂而从这些植物获得提取物；可以使用的水提取剂选自冷水、温水和沸点或低于沸点下的热水，而可以使用的有机溶剂选自常温或加热的甲醇、乙醇、1，3-丁二醇和乙醚。
4.根据权利要求3的用途，其中所述基质金属蛋白酶抑制剂与基质蛋白生成促进剂相结合。
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