JP2004002462A - ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途 - Google Patents

ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途 Download PDF

Info

Publication number
JP2004002462A
JP2004002462A JP2003284134A JP2003284134A JP2004002462A JP 2004002462 A JP2004002462 A JP 2004002462A JP 2003284134 A JP2003284134 A JP 2003284134A JP 2003284134 A JP2003284134 A JP 2003284134A JP 2004002462 A JP2004002462 A JP 2004002462A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
difluoro
deoxy
salt
tetranorprostaglandin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2003284134A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3994074B2 (ja
Inventor
Eiichi Shirasawa
栄一 白澤
Masaaki Kageyama
正明 景山
Tadashi Nakajima
正 中島
Takashi Nakano
貴志 中野
Nobuaki Mori
信明 森
Hidefumi Sasakura
英史 笹倉
Yasushi Matsumura
靖 松村
Yoshitomi Morisawa
義富 森澤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
AGC Inc
Original Assignee
Asahi Glass Co Ltd
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27301396&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2004002462(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Asahi Glass Co Ltd, Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Asahi Glass Co Ltd
Priority to JP2003284134A priority Critical patent/JP3994074B2/ja
Publication of JP2004002462A publication Critical patent/JP2004002462A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3994074B2 publication Critical patent/JP3994074B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

【課題】１５位にフッ素原子２個を有するプロスタグランジン誘導体、および、それを有効成分とする医薬、特に眼疾患の予防または治療のための医薬、を提供する。
【解決手段】一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体またはその塩（ただし、１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αもしくはそのイソプロピルエステル、またはその塩を除く。）、および、それを有効成分とする医薬、特に眼疾患の予防または治療のための医薬。なお、Ａはビニレン基等、Ｒ1 はアリールオキシアルキル基等、Ｒ2 、Ｒ3 は水素原子等、ＺはＯＲ4 （Ｒ4 は水素原子やアルキル基）等を表す。
【化１】
Figure 2004002462

【選択図】なし

Description

本発明は１５位にフッ素原子２個を有する含フッ素プロスタグランジン誘導体（またはその塩）、および、その化合物を有効成分とする医薬、特に眼疾患の予防ないし治療のための医薬、に関する。
天然のプロスタグランジン（ＰＧ）類は生体内において合成される一群の生理活性物質で、種々の生理活性を有する局所ホルモンとして生体各組織の細胞機能を調節している。天然型ＰＧの一種であるＰＧＦ類は、局所的に眼に投与すると眼内圧を低下することが知られており、高眼圧症や緑内障の治療薬としての応用が期待されてきた（特許文献１など参照）。しかし、眼に対する刺激性を有し充血、角膜傷害など炎症性の副作用を伴うことが問題となっている。このため、これらの副作用のないＰＧＦ誘導体の開発研究が内外で活発に行われている。ω鎖に環構造を有するＰＧＦ誘導体も知られている。シエルンシャンツらは環構造を有するように変性したＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥ、およびＰＧＦの特定の誘導体が眼に対する刺激作用および充血作用が弱いことを報告した（特許文献２参照）。また、クロプロステノールやフルプロステノールの類似体を用いた緑内障および高眼圧症の治療用局所眼薬組成物（特許文献３参照）も報告されている。
米国特許第４，５９９，３５３号明細書 特開平８−１０９１３２号公報 特開平７−１６５７０３号公報
　前記文献記載化合物中でも、特に、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α　イソプロピルエステル（ラタノプロスト）は優れた薬効を示す化合物であり、そのラタノプロストを有効成分とする点眼剤が、実際の医療の場で緑内障および高眼圧症の治療のために使用されている。しかし、ラタノプロストは眼に対する刺激性および充血作用は弱いものの、メラニン産生性や薬効持続性についてまだ改良の余地がある。特にラタノプロストのメラニン産生性が高く、虹彩色素沈着を引き起こすという副作用（A.Alm et al.,Ophthalmology,102(12),1743-1752(1995)参照）については解決されるべき課題として残されている。
そこで天然型と同様の生理活性を有し、副作用が少なく持続性の高いＰＧＦ誘導体の開発が内外で鋭意検討されている。
一方、天然型の骨格を有するＰＧＦ２αの１５位にフッ素を導入した誘導体である１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αは、ベツグロフ（Ｂｅｚｇｌｏｖ）らによって報告されている。１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αは、呼吸器系の平滑筋に対し天然のＰＧＦ２αの１００倍の収縮活性と１０００倍の弛緩活性を示し、消化器系および循環器系の平滑筋に対しては天然ＰＧＦ２αと同様の作用を示すという注目すべき薬理作用が報告されている（Izv.Akad.Nauk SSSR,Ser.Biol.,6,831(1989)）。しかし、この化合物の眼疾患、特に緑内障、にかかわる薬理作用については知られていない。
また、１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２α以外に１５位にフッ素原子を有するプロスタグランジンＦ誘導体は全く知られておらず、特に１５位にフッ素原子を２個有する１５, １５−ジフルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２α誘導体については化合物自体もその合成法も知られていない。
本発明者は１５，１５−ジフルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αやその誘導体を新規に合成してその生理活性を測定し、その医薬としての有用性を検討した。さらに、１５，１５−ジフルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αの誘導体としてそのω鎖に置換あるいは非置換のアリールオキシ基を有し、プロスタグランジンのカルボキシル基部分または水酸基部分が誘導体化された化合物についても生理活性を測定しその医薬としての有用性を検討した。その結果、本発明者は１５，１５−ジフルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αやその誘導体が、公知の天然型ＰＧＦ２αに比べて優れた眼圧下降作用を有し、また眼刺激性や角膜、虹彩、結膜等の眼組織への影響が少ないとともに持続性もよいことを見い出した。特にラタノプロストと比較して、薬効の持続性が優れているのみならずメラニン産生性がきわめて低いという特徴を有する。
　本発明はこの１５，１５−ジフルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αやその誘導体、その医薬用途、特に眼疾患に対する医薬用途、に関する下記発明である。
　下記一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体、またはその塩（ただし、１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αもしくはそのイソプロピルエステル、またはその塩を除く。）。
Figure 2004002462
　（一般式（１）において、
Ａ：エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、−ＯＣＨ2 −、または−ＳＣＨ2 −、
Ｒ1 ：置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキル基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルケニル基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキニル基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、または、置換あるいは非置換のアリールオキシアルキル基、
Ｒ2 、Ｒ3 ：それぞれ独立に、水素原子、アシル基、または下記の単結合、
Ｘ：−ＣＨ2 −、−Ｏ−、または−Ｓ−、
Ｚ：−ＯＲ4 、−ＮＨＣＯＲ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ6 、−ＳＲ7 、または、Ｒ2 あるいはＲ3 とＺとが共同して単結合、
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 ：それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、またはアルアルキル基、 実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、またはトランス二重結合、
を表す。）。
　上記化合物を有効成分とする医薬。
上記化合物を有効成分とする眼疾患の予防ないし治療のための医薬。
　本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体は、１５位に２個のフッ素原子を有する以外は天然型（すなわち、Ａがビニレン基、Ｒ1 がｎ−ペンチル基、Ｒ2 、Ｒ3 がそれぞれ水素原子、Ｘが−ＣＨ2 −、Ｚが−ＯＨ、かつ、実線と破線の重複部分がシス二重結合である化合物）と同じであってもよい。しかし、本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体は、ω鎖が天然型（すなわち、Ａがビニレン基かつＲ1 がｎ−ペンチル基）以外のものである化合物がより好ましい。さらには、特にＲ1 がアルキル基以外の上記基である化合物が好ましい。
また、本発明において予防ないし治療の対象となる眼疾患としては、緑内障あるいは高眼圧症が適切である。
本明細書の以下の説明において、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味する。より好ましい低級の有機基は炭素数１〜４の有機基である。
　「アルキル基」は直鎖状または分岐状のいずれでもよく、特に言及しないかぎり低級アルキル基が好ましい。その適当な例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
　「アルケニル基」としては、特に言及しないかぎり低級アルケニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数２〜６、不飽和基１個の直鎖状または分岐状のアルケニル基であり、その適当な例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、３−ペンテニル基、４−ヘキセニル基等が挙げられる。
　「アルキニル基」としては、特に言及しないかぎり低級アルキニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数２〜６、不飽和基１個の直鎖状または分岐状のアルキニル基であり、その適当な例としては、１−プロピニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、３−ペンチニル基、４−ヘキシニル基等が挙げられる。
　「アルコキシ基」としては、広く一般のアルコキシ基が用いられるが、低級アルコキシ基が好ましく、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルコキシ基であり、その適当な例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をいう。
　「アリール基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基（例えば、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基など）を有していてもよく、好ましくはフェニル基やその誘導体であり、例えばフェニル基、トリル基、ハロフェニル基（例えばクロロフェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基など）、ジハロフェニル基（例えばジクロロフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジブロモフェニル基など）、トリハロフェニル基（例えばトリクロロフェニル基、トリフルオロフェニル基、トリブロモフェニル基など）、ハロゲン化アルキル置換フェニル基（例えばトリフルオロメチルフェニル基など）、アルコキシフェニル基（例えばメトキシフェニル基、エトキシフェニル基など）、ジアルコキシフェニル基（例えばジメトキシフェニル基、ジエトキシフェニル基など）、トリアルコキシフェニル基（例えばトリメトキシフェニル基、トリエトキシフェニル基など）などが挙げられる。
　「アルアルキル基」とはアリール基置換アルキル基をいい、置換基としてのアリール基としては上記のものが挙げられ、またアルキル基の炭素数は１〜４が好ましい。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基などが挙げられる。
　「シクロアルキル基」とは非置換または置換の３〜８員環のシクロアルキル基をいう。置換されている場合、置換基としては低級アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基などが挙げられる。例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、メチルシクロヘキシル基、ジメチルシクロペンチル基、ジメチルシクロヘキシル基、クロロシクロヘキシル基、ジクロロシクロヘキシル基などが挙げられる。
　「ハロゲン化アルキル基」とは１個以上のハロゲン原子でハロゲン化された低級のハロゲン化アルキル基をいう。フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基などが挙げられる。
　「アシル基」とはカルボン酸の全てのカルボキシル基から水酸基を除いてできる一価あるいは多価の基をいう。上記カルボン酸としては飽和あるいは不飽和の脂肪族カルボン酸、炭素環カルボン酸、複素環カルボン酸を含む。炭素環カルボン酸としては飽和あるいは不飽和の環状脂肪族カルボン酸および芳香族カルボン酸が挙げられる。
　上記一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体（以下、含フッ素プロスタグランジン誘導体（１）ともいう）としては、生理活性や物性の観点より以下のような化合物が好ましい。
　Ａとしてはビニレン基またはエチレン基が好ましく、ビニレン基はシスおよびトランスのビニレン基を包含する。特にトランスのビニレン基が好ましい。なお、−ＯＣＨ2 −、−ＳＣＨ2 −においては酸素原子、硫黄原子は環に結合していることが好ましい。
Ｘとしては−ＣＨ2 −が特に好ましい。
実線と破線の重複部分はシス二重結合であることが最も好ましい。
　Ｒ1 としては、天然型ＰＧＦ２αのω鎖部分に対応する有機基（Ｒ1 以外の部分が非天然型ＰＧＦ２αの場合）や種々の非天然型ＰＧＦ２α類のω鎖部分に対応する有機基が好ましい。このような有機基としては炭素数３〜８のアルキル基、炭素数３〜８のアルケニル基、炭素数３〜８のアルキニル基、環の炭素数３〜８のシクロアルキル基、アルアルキル基、フェニル基などのアリール基を有するアリールオキシ基、および種々の置換基を有するこれらの基がある。
　アルキル基には置換基としてシクロアルキル基などの環を有する有機基を有していてもよく、アルケニル基やアルキニル基には置換基としてアリール基やシクロアルキル基などの環を有する有機基を有していてもよい。例えば、シクロアルキル基置換アルキル基、シクロアルキル基置換アルケニル基、アリール基置換アルケニル基などであってもよい。また、アルキル基などの鎖状有機基の炭素原子は酸素原子や硫黄原子に置換されていてもよく、鎖状有機基の炭素原子間にシクロアルキレン基やアリーレン基などの環を有する有機基が挿入されていてもよい。さらに、シクロアルキル基、アルアルキル基、アリールオキシ基、および置換基としてのこれら環を有する有機基において、その環はアルキル基などの鎖状有機基を置換基として有していてもよい。Ｒ1 における置換基としては上記の置換基のほかハロゲン原子、酸素原子含有置換基、硫黄原子含有置換基、窒素原子含有置換基、その他のものがある。
　置換あるいは非置換の鎖状のＲ1 としては、特に炭素数５〜６の直鎖状のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基、並びに、それらのモノメチル置換体およびジメチル置換体が好ましい。具体的な鎖状のＲ1 としては、下記の基がある。そのうちでも、ｎ−ペンチル基、２−メチルヘキシル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基が特に好ましい。
　ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、１−メチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基、３−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−３−ヘキセニル基、１，１−ジメチル−３−ペンテニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキセニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−３−ヘキセニル基、３−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−３−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−３−ペンチニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基。
　置換あるいは非置換のシクロアルキル基であるＲ1 としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基、および１個以上の低級アルキル基で置換されたそのシクロアルキル基が好ましい。特に、非置換シクロペンチル基、非置換シクロヘキシル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されたシクロペンチル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されたシクロヘキシル基が好ましい。
　置換あるいは非置換のアルアルキル基であるＲ1 としては、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、水酸基等で置換されていてもよい、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ナフタレン環等を含むアルアルキル基が好ましい。アルアルキル基のアルキル部分（すなわち、アルキレン基）の炭素数は１〜４が好ましい。特に好ましいアルアルキル基は、フェニル基を有する炭素数１〜２のアルキル基、または１〜２個の低級アルキル基やハロゲン原子で置換されたフェニル基を有する炭素数１〜２のアルキル基である。
　具体的には、フェニルメチル基、２−フェニルエチル基、３−メチルフェニルメチル基、２−（３−メチルフェニル）エチル基、３−トリフルオロメチルフェニルメチル基、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、３−クロロフェニルメチル基、２−（３−クロロフェニル）エチル基、２−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル基などが好ましい。
　置換あるいは非置換のアリールオキシアルキル基であるＲ1 としては、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、水酸基等でアリール基が置換されていてもよい、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ナフタレン環等を含むアリールオキシアルキル基が好ましい。アリール基としてはフェニル基が好ましく、このフェニル基は非置換であるか、ハロゲン原子あるいはハロゲン化アルキル基を１〜３個有していることが好ましい。アリールオキシ基で置換されたアルキル基部分の炭素数は１〜３が好ましい。
　特に好ましい具体的なアリールオキシアルキル基としては、フェノキシメチル基、３−クロロフェノキシメチル基、３−フルオロフェノキシメチル基、３−トリフルオロメチルフェノキシメチル基、３，５−ジクロロフェノキシメチル基、３，４−ジクロロフェノキシメチル基、３，５−ジフルオロフェノキシメチル基、３，４−ジフルオロフェノキシメチル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基などがある。
　上記以外のＲ1 としては、置換基を有するアルキル基の１種である前記シクロアルキル基で置換された炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。このシクロアルキル基としてはシクロペンチル基とシクロヘキシル基が好ましく、このアルキル基としては炭素数１〜２のアルキル基が好ましい。具体的なこの基としては、シクロペンチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基などがある。
　上記Ｒ1 としてさらに好ましい基は、上記したような置換あるいは非置換のアリールオキシアルキル基である。そのうちでも、特にフェノキシメチル基、３−クロロフェノキシメチル基、３，５−ジクロロフェノキシメチル基、３，４−ジクロロフェノキシメチル基などの置換あるいは非置換のフェノキシメチル基が好ましい。
　Ｒ2 、Ｒ3 は、それぞれ独立に水素原子あるいはアシル基であるか、または後述する単結合である。好ましくはＲ2 、Ｒ3 のいずれも水素原子であるか、一方がアシル基で他方が水素原子である場合である。一方がアシル基である場合はＲ2 がアシル基であることが好ましい。Ｒ2 、Ｒ3 の少なくとも一方がアシル基である化合物は生体内での加水分解により生理活性のある化合物に変換されうることよりプロドラッグとして有用である。アシル基としては、炭素数２〜２０のアシル基、特に２〜２０の脂肪族炭化水素系のアシル基が好ましい。特に、Ｒ2 、Ｒ3 のいずれかが炭素数４以上の脂肪族直鎖状炭化水素系のアシル基である含フッ素プロスタグランジン誘導体は、脂溶性が向上したプロドラッグとして有用である。
　Ｚは、−ＯＲ4 、−ＮＨＣＯＲ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ6 、−ＳＲ7 、または、Ｒ2 あるいはＲ3 とＺとが共同して単結合を表す。Ｒ2 あるいはＲ3 とＺとが共同して単結合を表すとは、ＺがＯＨであり、かつＲ2 あるいはＲ3 の少なくとも一方が水素原子である化合物（α鎖末端にカルボキシル基、９位あるいは１１位の少なくとも一方に水酸基を有する化合物）のカルボキシル基と水酸基とがエステル化反応して生じるような、α鎖末端と９位あるいは１１位とがエステル結合で環化していることを表す。このエステル結合で環化した化合物は、生体内で加水分解により生理活性のある化合物に変換されうることより、プロドラッグとして有用である。
　−ＯＲ4 、−ＮＨＣＯＲ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ6 、または−ＳＲ7 で表される基におけるＲ4 〜Ｒ7 としては水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルアルキル基を用いうる。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルアルキル基のアルキル基部分は直鎖状であっても分岐状であってもよく、ハロゲン原子などの種々の置換基を有していてもよい。また、シクロアルキル基、アリール基、およびアルアルキル基の環にはアルキル基その他の置換基を有していてもよい。これら置換基としては、例えば前記Ｒ1 の説明の項で記載した置換基がある。
　Ｒ4 〜Ｒ7 としてのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基としては、それぞれ炭素数が２０以下、特に８以下のものが好ましい。具体的なこれら鎖状炭化水素基としては次のものなどが挙げられる。
　アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、１−メチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基など。
　アルケニル基としては、アリル基、２−ブテニル基、３−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−３−ヘキセニル基、１，１−ジメチル−３−ペンテニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキセニル基など。
　アルキニル基としては、プロパルギル基、３−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−３−ペンチニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基など。
　また、置換アルキル基としては、例えばハロゲン原子置換アルキル基やシクロアルキル基置換アルキル基があり、ハロゲン原子置換アルキル基の炭素数は６以下が好ましく、シクロアルキル基置換アルキル基のアルキル基部分の炭素数は１〜２が好ましい。ハロゲン原子置換アルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基やペンタフルオロエチル基などが挙げられる。シクロアルキル基置換アルキル基としては、例えばシクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられる。
　シクロアルキル基としてはそれらの炭素数は１０以下が好ましい。具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、３−シクロペンテン−１−イル基、３−シクロヘキセン−１−イル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
　アリール基としては置換または非置換のフェニル基が好ましい。置換基としては、アルキル基（炭素数４以下が好ましい）、ハロゲン化メチル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシル基、アシルアミノ基、ニトロ基などが好ましい。具体的には、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−（ｔ−ブチル）フェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−ベンゾイルフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、４−ベンゾイルアミノフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、などが挙げられる。
　アルアルキル基としてはフェニル基を有する炭素数４以下（好ましくは炭素数１または２）のアルキル基からなるアルアルキル基が好ましい。それらにおけるフェニル基にはアルキル基（炭素数４以下が好ましい）、ハロゲン化メチル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシル基、アシルアミノ基、ニトロ基などの置換基を有していてもよい。またアルアルキル基のアルキル基部分は分岐を有していてもよい。具体的には次のものなどが挙げられる。
　ベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基、３−メチルフェニルメチル基、３−クロロフェニルメチル基、３−フルオロフェニルメチル基、３−ブロモフェニルメチル基、３−トリフルオロメチルフェニルメチル基、１−（３−メチルフェニル）エチル基、１−（３−クロロフェニル）エチル基、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、１−（３−フルオロフェニル）エチル基、１−（３−ブロモフェニル）エチル基、２−（３−メチルフェニル）エチル基、２−（３−クロロフェニル）エチル基、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（３−フルオロフェニル）エチル基、２−（３−ブロモフェニル）エチル基、１−メチル−２−（３−メチルフェニル）エチル基、１−メチル−２−（３−クロロフェニル）エチル基、１−メチル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、１−メチル−２−（３−フルオロフェニル）エチル基、１−メチル−２−（３−ブロモフェニル）エチル基。
　Ｒ4 〜Ｒ7 としては、それぞれ、置換基を有していてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、およびアルアルキル基であることが好ましい。置換基としてはハロゲン原子または環に結合した炭素数４以下のアルキル基が好ましい。さらに好ましいＲ4 〜Ｒ7 はそれぞれアルキル基であり、加えてＲ6 はハロゲン原子で置換されたアルキル基である。
　Ｚとしては、特に−ＯＲ4 で表される基であることが好ましい。この場合のＲ4 は水素原子であるか、アルキル基、シクロアルキル基、アルアルキル基などの炭素数１〜２０の炭化水素基であることが好ましい。Ｒ4 が炭化水素基などである化合物は生体内での加水分解により生理活性のある化合物に変換されうることよりプロドラッグとして有用である。また、炭化水素基の種類を選択して化合物の脂溶性を向上させることもできる。最も好ましいＺは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、シクロヘキシルオキシ基、およびベンジルオキシ基である。
　本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体がカルボキシル基などの酸性基を有する場合、例えばＺが水酸基である場合、この含フッ素プロスタグランジン誘導体は塩基との塩であってもよい。同様にアミノ基などの塩基性基を有する場合、酸との塩であってもよい。塩基との塩としては、例えばナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、無置換アンモニウム塩やアルキル置換アンモニウム塩などのアンモニウム塩などがある。酸との塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩などがある。
　本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体は、一般的なプロスタグランジンＦ２αと類似の方法により合成できる。例えば、コーリー（Ｃｏｒｅｙ）ラクトンを出発原料として、ω鎖をまず導入し、得られるケトン類にフッ素化反応を行い、１５位にフッ素原子２個を有するω鎖付コーリーラクトンに変換する。次いで、ラクトン類をラクトール類に還元しウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応でα鎖ユニットを導入し、所望により水酸基の脱保護またはアシル化を行うことにより得られる。α鎖ユニットを導入したのちに、さらに、カルボキシル基部分をエステル、アシルアミド、スルホンアミド、チオエステルなどに変換し、所望により水酸基の脱保護、またはアシル化を行うことにより、本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体が得られる。
　具体的には、例えば下記ω鎖を有するケトン類（２）にフッ素化反応を行って１５位にフッ素原子２個を有するω鎖付コーリーラクトン類（３）を製造し、次いで、このラクトン類（３）を還元してラクトール類（４）に変換し、さらにこのラクトール類（４）にホスホラン類（５）を反応させてα鎖ユニットを導入することにより、本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体（１）が得られる。ホスホラン類（５）はホスホニウム塩類（６）より得られる。
　なお、原料化合物としては含フッ素プロスタグランジン誘導体（１）と必ずしも同一の立体配置である必要はないことより、下記一般式（２）〜（４）にはシクロペンタン環に結合する置換基の立体配置は特定していない。また、下記一般式（５）、（６）において、Ｒ8 は置換あるいは非置換のアルキル基、置換あるいは非置換のアリール基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、またはジアルキルアミノ基を表し、Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表す。
Figure 2004002462
　Ｒ1 が特定の置換基である場合を除き一般的には上記ケトン類は公知の化合物である。Ｒ1 が特定の置換基である新規な上記ケトン類も公知のケトン類と同様の方法で製造できる。例えば、３−置換−２−オキソプロピルホスホン酸ジアルキルを用いてホルミル基を有するコーリーラクトンと反応させてこのケトン類を製造できる。
　ケトン類にフッ素化反応を行い、１５位にフッ素原子２個を有するω鎖付コーリーラクトン類に変換するには、種々の公知のフッ素化法が適応できる。例えば、種々の求核的フッ素化剤を用い不活性溶媒中で反応させる方法が採用される。
　原料ケトン類がフッ素化反応時においてフッ素化されるおそれのある官能基を有している場合はその官能基をあらかじめ保護基で保護しておくことが好ましい。例えばＲ3 が水素原子である場合は保護基で保護して１５位のカルボニル基をフッ素化し、その後脱保護を行うことが好ましい。
　保護基としては、例えば、トリオルガノシリル基、アシル基、アルキル基、アルアルキル基、環状エーテル基などがある。なお、原料ケトン類における１１位の水酸基を保護するアシル基は、含フッ素プロスタグランジン誘導体（１）のＲ3 がアシル基である場合のＲ3 と同じものであっても異なるものであってもよい。保護基として用いたもの以外のアシル基を有する含フッ素プロスタグランジン誘導体（１）は、保護基を脱保護した後新たなアシル基を導入することで合成できる。
　トリオルガノシリル基は、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アルコキシ基などの有機基がケイ素原子に３個結合した基であり、特に低級アルキル基あるいはアリール基から選ばれる少なくとも１種の基を３個有するトリオルガノシリル基が好ましい。具体的には、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが好ましい。
　アシル基としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｐ−フェニルベンゾイル基などが好ましく、環状エーテル基としてはテトラヒドロピラニル基やテトラヒドロフラニル基が好ましい。また、置換基を有していてもよいアルキル基やアルアルキル基としては、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基などのアルコキシアルキル基、およびベンジル基、メトキシベンジル基、トリチル基などがある。
　上記のような水酸基の保護基は常法により水酸基へ変換できる。例えば、「新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応（Ｉ）、（II）、（Ｖ）」（丸善）、「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）等の成書に記載の方法により、容易に水酸基へ変換できる。
　１５位にカルボニル基を有する原料ケトン類をフッ素化せしめて１５位にフッ素原子２個を有するω鎖付コーリーラクトン類を製造する方法においてはフッ素化剤が使用される。また、フッ素化は不活性溶媒中で実施するのが好ましい。さらに、フッ素化は塩基の存在下に行ってもよい。フッ素化の反応温度は、通常の場合、−１５０〜＋１００℃程度であり、−８０〜＋６０℃が好ましい。フッ素化剤の量としては、通常の場合、基質となる原料ケトン類の１重量部に対して０．５〜２０重量部程度が適当であり、１〜５重量部程度がより好ましい。
　１５位にカルボニル基を有する原料ケトン類をフッ素化せしめて１５位にフッ素原子２個を有するω鎖付コーリーラクトン類を製造する方法において使用するフッ素化剤としては、特に限定されず、公知ないしは周知の求核的フッ素化剤を使用できる。例えば、北爪智也、石原孝、田口武夫著「フッ素の化学」（講談社サイエンティフィック）などの成書に記載の求核的フッ素化剤を使用できる。
　具体的には、例えば、三フッ化ジアルキルアミノ硫黄誘導体、テトラフルオロフェニルホスホラン、ジエチルアミン−クロロトリフルオロエテン付加物やジエチルアミン−ヘキサフルオロプロペン付加物などのフルオロアルキルアミン反応剤、ＨＦ−ピリジンやＨＦ−トリエチルアミンなどのフッ化水素アミン錯体類、四フッ化ケイ素や四フッ化硫黄、フッ化カリウム、フッ化セシウムやフッ化銀などの金属フッ化物、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリドやテトラブチルホスホニウムフルオリドなどのアンモニウム塩類やホスホニウム塩類などが挙げられる。
　これら求核的フッ素化剤を用いてカルボニル基を直接フッ素化することができる。また、反応性を高めたり副反応を抑制するために、カルボニル基をオキシム、ヒドラゾン、チオアセタール、ジアゾ化合物などの誘導体に変換した後フッ素化することもできる。例えば、Olahらの方法（Synlett 1990,594、Synlett 1994,425）、Katzenellenbogenらの方法（J.Org.Chem.51,3508(1986)）、檜山らの方法（Synlett 1991,909）、藤沢らの方法（J.Fluorine Chem.71,9(1995)）などを応用できる。
　収率や選択性の点において求核的フッ素化剤を用いるカルボニル基の直接フッ素化方法が好ましい。その方法において特に好ましい求核的フッ素化剤は三フッ化ジアルキルアミノ硫黄誘導体であり、具体的には、モルホリノサルファトリフルオリド、ピペリジノサルファトリフルオリド、ジエチルアミノサルファトリフルオリド、ジメチルアミノサルファトリフルオリドなどが好ましい。
　不活性溶媒としてはハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、極性溶媒、またはこれらの混合溶媒が好ましい。不活性溶媒の量としては、通常の場合、ケトン類の１重量部に対して２〜５００重量部程度が適当で、好ましくは５〜１００重量部である。
　ハロゲン系溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロペンタフルオロプロパン等が好ましい。
　エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン［ＴＨＦ］、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメチルエーテル等が好ましい。
　炭化水素系溶媒としては、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、ペンタン、キシレン、石油エーテル等が好ましい。
エステル系溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチル等が好ましい。
　極性溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド［ＨＭＰＡ］、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン［ＤＭＰＵ］、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン［ＤＭＩ］、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン［ＴＭＥＤＡ］等が好ましい（［ ］内は略称）。
特に好ましい溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン等である。
　また、フッ素化反応に使用できる塩基としては、第三級アミンや芳香族アミンなどのアミン類、およびアルカリ金属やアルカリ土類金属の塩が好ましい。具体的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。
　上記フッ素化反応で得られたラクトン類を次に還元してラクトール類を製造する。この方法としては不活性溶媒中で還元剤を作用させる方法が通常用いられる。例えば、「新実験化学講座１５酸化と還元（II）」（丸善）、「第４版実験化学講座２６有機合成VIII、不斉合成・還元・糖・標識化合物」（丸善）などの成書に記載されている方法を使用できる。
　この還元反応で用いられる還元剤の量としては、通常の場合、ラクトン類の１当量に対して通常０．０１〜５０当量が適当であり、１〜２０当量が好ましい。反応温度は−１５０〜＋１００℃程度、特に−８０〜０℃、が好ましい。
　還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム［ＤＩＢＡＨ］、ジアルキルアルミニウムアルコキシド、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリブチルスズ、水素化トリフェニルスズ、トリエチルシラン、トリクロロシラン、ジメチルフェニルシラン、ジフェニルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ（ｓ−ブチル）ホウ素リチウム、水素化トリ（ｓ−ブチル）ホウ素カリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリシアミルホウ素リチウム、水素化トリシアミルホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素カルシウム、水素化トリアルコキシアルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ジボラン、ジシアミルボラン、テキシルボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンなどが挙げられ、水素化ジイソブチルアルミニウム［ＤＩＢＡＨ］、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ジシアミルボラン、水素化トリ（ｓ−ブチル）ホウ素リチウムが好ましい。
　還元反応に使用される不活性溶媒としてはエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、またはこれらの混合溶媒が好ましい。エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒の具体例としては、前記フッ素化反応の説明中に具体例として記載したエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒が好ましい。なかでも、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびトルエンが特に好ましい。なお、還元反応で生成するラクトール類の水酸基の立体配置は特に限定されない。
　前記のようにホスホラン類は対応するホスホニウム塩類より、不活性溶媒中、塩基の存在下に製造される。生成ホスホラン類は通常単離せずそのままラクトール類とのウィッティヒ反応に用いられる。ホスホラン類を対応するホスホニウム塩類より製造する方法については、例えば、「新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応（Ｉ）」（丸善）、「第４版実験化学講座１９有機合成Ｉ、炭化水素・ハロゲン化合物」（丸善）などの成書に記載の方法、シャーフ（Ｓｃｈａａｆ）らの方法（J. Med. Chem.22,1340(1979)）などを採用できる。
　ホスホラン類やホスホニウム塩類におけるＺとしては前記Ｚのいずれであってもよいが、通常はこれらの化合物における水酸基（すなわち、Ｒ4 が水素原子であるＯＲ4 ）である。このホスホラン類にラクトール類を作用させてＺが水酸基である含フッ素プロスタグランジン誘導体が得られる。Ｚが水酸基以外の基である含フッ素プロスタグランジン誘導体を製造する場合は、この含フッ素プロスタグランジン誘導体のＺを水酸基以外のＺに変換する方法を用いることが好ましい。ホスホラン類の段階以前でＺを水酸基以外の基とし、Ｚが水酸基以外の基である含フッ素プロスタグランジン誘導体を製造することもできる。
　なお、Ｚが−ＮＨＣＯＲ5 や−ＮＨＳＯ2 Ｒ6 であるホスホニウム塩類をホスホラン類に変換した際、ホスホラン類における−ＮＨＣＯＲ5 や−ＮＨＳＯ2 Ｒ6 の窒素原子に結合した水素原子は金属イオンに変換されることがある。ひいてはこれとラクトール類とをウィッティヒ反応で反応させて得られる反応生成物もこの部分が金属イオンとなる。この金属イオンは、ホスホニウム塩類をホスホラン類に変換する際に用いた塩基の金属イオン（特にアルカリ金属イオンやアルカリ土類金属イオン）に由来する。この金属イオンは、最終的には加水分解等の処理により水素原子に変換することができる。
　ホスホニウム塩類としては例えば以下の化合物が例示される。これらホスホニウム塩類より対応するホスホラン類が生成する。
（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド、
　（４−カルボキシ−３−オキサブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド、
　［４−（Ｎ−メタンスルホニル）カルバモイルブチル］トリフェニルホスホニウムブロミド、
　［４−（Ｎ−ベンゾイル）カルバモイルブチル］トリフェニルホスホニウムブロミド、
　（４−カルボキシブチル）トリ（ｏ−トリル）ホスホニウムブロミド、
　（４−カルボキシブチル）トリ（ｍ−トリル）ホスホニウムブロミド、
　（４−カルボキシブチル）トリ（ｐ−トリル）ホスホニウムブロミド。
　ホスホラン類の使用量は、通常の場合、ラクトール類の１当量に対して０．１〜２０当量程度が適当であり、１〜１０当量が好ましい。ラクトール類にホスホラン類を作用させる反応は一般にウィッティヒ反応と呼ばれている反応である。本発明におけるラクトール類とホスホラン類の反応にはこのウィッティヒ反応に通常使用される条件を採用できる。特に、反応を塩基性条件下で行い、さらに不活性溶媒中で実施することが好ましい。反応温度は、通常の場合、−１５０〜＋２００℃程度が適当であり、−８０〜＋１００℃が好ましい。
　塩基の量としては、通常の場合、ラクトール類の１当量に対して１〜２０当量程度が適当であり、２〜１０当量が好ましい。塩基の種類としては、ホスホラン類の原料のホスホニウム塩類のリン原子のα位の炭素に結合した水素の酸性度や生成ホスホラン類の安定性などを考慮して適切な種類の塩基を使用する。そのような塩基としては、例えば下記のような塩基のなかから選択できる。
　水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、カリウム　ｔ−ブトキシド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムジエチルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム−３−アミノプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメチルスルフィニルメチリド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムナフタレニド、リチウムビフェニリド、トリチルナトリウム。
　これら塩基のうち、炭酸カリウム、カリウム　ｔ−ブトキシド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムジエチルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム−３−アミノプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムメチルスルフィニルメチリドが好ましく、カリウム　ｔ−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびナトリウムメチルスルフィニルメチリドが特に好ましい。
　不活性溶媒としてはエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、水系溶媒、アルコール系溶媒、またはこれらの混合溶媒が好ましい。不活性溶媒の使用量としては、通常の場合、ラクトール類の１重量部に対して５〜１０００重量部程度が適当であり、１０〜１００重量部が好ましい。エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒の具体例としては、前記フッ素化反応の説明中に具体例として記載したエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒が好ましい。水系溶媒としては、水や水とアルコール系溶媒との混合溶媒が好ましい。アルコール系溶媒としてはメタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコールなどが好ましい。特に好ましい溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびトルエンがある。
　得られた含フッ素プロスタグランジン誘導体は必要により、そのＺを他のＺに変換できる。例えばＺが水酸基である場合、適宜常法によりエステル、カルボン酸の塩、アシルアミド、スルホンアミド、チオエステル等に変換できる。
　Ｚをエステル化するには、通常の方法、例えば、「新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応(II)」（丸善）などの成書に記載の方法などを採用できる。例えば、アルコール類やフェノール類との縮合によるエステル化、Ｏ−アルキル化剤によるエステル化、アルケン類およびアルキン類を用いるエステル化、硫酸ジアルキル類やハロゲン化炭化水素類によるエステル化などの方法が用いられる。
　アシルアミド類やスルホンアミド類に変換するには、例えば、Tithereleyらの方法（J. Chem. Soc.85,1673(1904)）、Lynch らの方法（Can. J. Chem.50,2143(1972)）、Davidsonらの方法（J. Am. Chem. Soc.80,376(1958) ）などを採用できる。また、カルボン酸を酸ハライドや活性エステルに変換したのちに、直接アミド類やスルホンアミド類と縮合反応を行うか、あるいはアミン類と反応させ、一旦アミド類に変換したのちに、アシル化またはスルホニル化する方法などが用いられる。
　Ｚをチオエステル類に変換するには、「新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応(III) 」（丸善）、「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）などの成書に記載の方法などを採用できる。例えば、カルボン酸を酸ハライドや活性エステルに変換したのち、チオール類と反応する方法などが用いられる。
　一般式（１）で表される化合物の具体例を下記に示すが、これらに限定されない。
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロプロスタグランジンＦ２α、
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
　１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
　１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
　１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
　１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
　１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
　１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
　１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサプロスタグランジンＦ２α、
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
　１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
　１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
　１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、 １５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
　１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
　１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
　１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
　１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
　１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
　１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
　１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、 １７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、 １７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロプロスタグランジンＦ２α １，９−ラクトン、
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロプロスタグランジンＦ２α １，１１−ラクトン、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，９−ラクトン。
　１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，１１−ラクトン、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，９−ラクトン、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，１１−ラクトン、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，９−ラクトン、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，１１−ラクトン、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，９−ラクトン。
　１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，１１−ラクトン、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，９−ラクトン、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，１１−ラクトン、
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α １，９−ラクトン、
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α １，１１−ラクトン。
　１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
　１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α、
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＦ２α、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
　１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
　１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−プロスタグランジンＦ２α、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−３−オキサ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α。
　Ｎ−メタンスルホニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロプロスタグランジンＦ２α カルボキサミド、
Ｎ−メタンスルホニル−１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α カルボキサミド、
Ｎ−メタンスルホニル−１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α カルボキサミド、
Ｎ−メタンスルホニル−１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α カルボキサミド、
Ｎ−メタンスルホニル−１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α カルボキサミド、
Ｎ−メタンスルホニル−１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α カルボキサミド、
Ｎ−メタンスルホニル−１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α カルボキサミド。
　なお、一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体はその構造中に不斉炭素を有するため、各種の立体異性体、光学異性体が存在するが、本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体はこれらすべての立体異性体、光学異性体およびそれらの混合物を包含する。
　上記本発明の化合物（含フッ素プロスタグランジン誘導体またはその塩）は、公知の天然型ＰＧＦ２αに比べて優れた眼圧降下作用を有している。また、眼刺激性や角膜、虹彩、結膜等の眼組織への影響が非常に少ない。さらに、生体内においては加水分解や酸化などの代謝による分解を受けにくく安定で、角膜透過性、眼内吸収性が高いことなどから医薬としての有用性が非常に高い。しかもメラニン産生性が高いという従来のＰＧＦ２α誘導体の問題が解決され、メラニン産生性がきわめて低い化合物である。したがって、本発明の医薬は特に緑内障または高眼圧症の治療剤として有効である。
　本発明の医薬は、上記本発明における化合物を有効成分として含有する製剤を点眼などの方法により眼に局所投与して用いる。投与剤型としては点眼液や眼軟膏等の点眼剤、注射剤等が挙げられ、汎用される技術を用いて本発明における化合物を製剤化できる。例えば、点眼液であれば塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（以下、ポリソルベート８０とする）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤などを必要に応じて用い製剤化でき、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。
　投与量は、症状、年令、剤型によって適宜選択できるが、点眼液であれば０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０００５〜０．５％（ｗ／ｖ）のものを１日１回〜数回点眼すればよい。
以下に具体例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限られない。例１〜２１は本発明の化合物の合成例である。例２２は本発明の医薬の製剤例、例２３は本発明の医薬の薬理試験例である。
　［例１］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［（１Ｅ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−オキソ−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成
２−オキソ−３−（３−クロロフェノキシ）−プロピルホスホン酸ジメチル２６．５ｇのＴＨＦ（２６０ｍｌ）溶液に氷冷下塩化リチウム３．３９ｇ、トリエチルアミン１０．９ｍｌを加えた。１５分間撹拌した後、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン１８．１ｇの塩化メチレン（６５ｍｌ）溶液を加えた。０℃で１時間撹拌し、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液／酢酸エチル １／１混合物に注ぎ分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル １／３−２／１）で精製し、標題化合物１９．８ｇを得た。
　1H NMR(CDCl3):δ 2.2-2.9(m,6H),4.67(s,2H),5.09(m,1H),5.34(m,1H),6.56(d,J=15.9Hz,1H),6.73-6.97(m,4H),7.18(m,1H),7.44(m,2H),7.58(m,1H),7.97(m,2H)。
　［例２］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−（３−クロロフェノキシ）−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成
　例１で合成したエノン５．００ｇの塩化メチレン（１５０ｍｌ）溶液に、モルホリノサルファトリフルオリド１９．８ｇを０℃で加えた。室温で１８０時間撹拌した後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル ２／１）で精製し標題化合物３．４７ｇを得た。
　1H NMR(CDCl3):δ 2.2-3.0(m,6H),4.13(m,2H),5.09(m,1H),5.30(m,1H),5.87(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.15(m,1H),6.72(m,1H),6.84(m,1H),6.97(m,1H),7.18(m,1H),7.41(m,2H),7.55(m,1H),7.96(m,2H).
19F NMR(CDCl3):-104.1(m)。
　［例３］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−（３−クロロフェノキシ）−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成
　例２で合成したフルオリド３．４７ｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６４５ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。酢酸でｐＨを７程度にした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル １／２−２／３）で精製し標題化合物２．６９ｇを得た。
　1H NMR(CDCl3):δ 2.0-2.8(m,6H),4.09-4.21(m,3H),4.95(m,1H),5.84(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.07(m,1H),6.81(m,1H),6.91(m,1H),7.01(m,1H),7.23(m,1H).
19F NMR(CDCl3):-103.7(m)。
　［例４］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３，７−ジヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−（３−クロロフェノキシ）−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタンの合成
例３で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−（３−クロロフェノキシ）−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン１．５７ｇのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に−７８℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（１Ｍ、１７．５ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した後、水（２０ｍｌ）、１Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル １／１−３／２）で精製し標題化合物１．２６ｇを得た。
　1H NMR(CDCl3):δ 2.0-2.6(m,6H),2.89-3.10(m,1H),3.98(m,1H),4.18(m,2H),4.66(m,1H),5.57-5.67(m,1H),5.79(m,1H),6.11(m,1H),6.81(m,1H),6.92(m,1H),6.99(m,1H),7.22(m,1H).
19F NMR(CDCl3):-103.4(m)。
　［例５］
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステルの合成
４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミド６．２１ｇのＴＨＦ（８０ｍｌ）懸濁液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液（０．５Ｍ，５６ｍｌ）を加え室温で３０分間撹拌した。例４で合成したラクトール１．２６ｇのＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を−２０℃で加え、室温で１時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで洗浄し、水層を酸性としたのち、酢酸エチルで抽出し、乾燥後溶媒を留去しカルボン酸粗製物１．５６ｇを得た。
　合成したカルボン酸１．５６ｇのアセトン（１４ｍｌ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン４．２８ｇ、２−ヨードプロパン５．３８ｇを加え１７時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水、３％クエン酸水溶液、重曹水で洗浄し、乾燥後濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル １／１）で精製し、標題化合物０．９１ｇを得た。
　1H NMR(CDCl3):δ 1.22(d,J=6.4Hz,6H),1.6-2.8(m,14H),4.03(m,1H),4.18(t,J=11.7Hz,2H),4.21(m,1H),4.99(m,1H),5.38(m,1H),5.78(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.10(m,1H),6.81(m,1H),6.92(m,1H),6.98(m,1H),7.21(m,1H).
19F NMR(CDCl3):-103.3(m)。
　［例６］
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αの合成
例５で合成した１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル４４０ｍｇのエタノール（１３ｍｌ）溶液に０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１．３ｍｌ）を加え室温で２２時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、トルエンで洗浄した。２Ｎ塩酸を加えてｐＨを１程度にした後、酢酸エチルで抽出し乾燥後濃縮し、標題化合物４２３ｍｇを得た。
　1H NMR(CDCl3):δ 1.6-2.5(m,14H),4.04(m,1H),4.14-4.20(m,3H),5.38(m,2H),5.78(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.09(m,1H),6.81(m,1H),6.92(m,1H),6.98(m,1H),7.21(m,1H).
19F NMR(CDCl3):-103.4(m)。
　［例７］
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステルの合成
例６で合成した１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α２００ｍｇのアセトン（２ｍｌ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン２７５ｍｇ、ヨードエタン３１６ｍｇを加え５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水、３％クエン酸水溶液、重曹水で洗浄し、乾燥後濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル １／１）で精製し、標題化合物８２ｍｇを得た。
　1H NMR(CDCl3):δ 1.25(t,J=7.3Hz,3H),1.6-2.6(m,14H),4.04(m,1H),4.12(q,J=7.3Hz,2H),4.15-4.21(m,3H),5.39(m,2H),5.78(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.11(m,1H),6.81(m,1H),6.92(m,1H),6.99(m,1H),7.22(m,1H).
19F NMR(CDCl3):-103.4(m)。
　［例８］
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステルの合成
例６で合成した１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α２２１ｍｇのメタノール（１ｍｌ）−ベンゼン（４ｍｌ）の混合溶媒の溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（１０％ヘキサン溶液、２．５ｍｌ）を加え３０分間撹拌した。酢酸を滴下して反応を停止し濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル １／１）で精製し、標題化合物６５ｍｇを得た。
　1H NMR(CDCl3):δ 1.6-2.5(m,14H),3.66(s,3H),4.04(m,1H),4.15-4.21(m,3H),5.39(m,2H),5.78(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.11(m,1H),6.81(m,1H),6.92(m,1H),6.99(m,1H),7.22(m,1H).
19F NMR(CDCl3):-103.4(m)。
　［例９］
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステルの合成
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンと２−オキソ−３−フェノキシ−プロピルホスホン酸ジメチルより、例１、例２、例３、例４および例５と同様にして標題化合物を合成した。
　1H NMR(CDCl3):δ 1.22(d,J=6.4Hz,6H),1.59(m,1H),1.66(m,2H),1.83(m,1H),2.0-2.4(m,7H),2.47(m,1H),4.02(m,1H),4.19(t,J=11.5Hz,2H),4.19(m,1H),4.99(m,1H),5.38(m,2H),5.80(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.10(m,1H),6.91(m,2H),7.00(m,1H),7.30(m,2H).
19F NMR(CDCl3):-103.7(m)。
　本例において各工程で合成した化合物は以下のとおりである。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［（１Ｅ）−４−フェノキシ−３−オキソ−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
1H NMR(CDCl3) : δ 2.29(ddd,J=15.6,4.9,0.2Hz,1H),2.45-2.51(m,1H),2.60(dt,J=15.6,6.6Hz,1H),2.83-2.95(m,3H),4.67(s,2H),5.08(td,J=4.6,1.7Hz,1H),5.31(m,1H),6.60(dd,J=15.6,1.0Hz,1H),6.84-6.87(m,2H),6.91(dd,J=15.6,7.8Hz,1H),6.98(t,J=7.3Hz,1H),7.25-7.29(m,2H),7.44(t,J=7.3Hz,2H),7.58(dt,J=7.3,1.2Hz,1H),7.97(dd,J=8.3,1.2Hz,2H)。
　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
1H NMR(CDCl3) : δ 2.2-2.9(m,6H),4.17(t,J=11.5Hz,2H),5.09(m,1H),5.29(m,1H),5.89(dt,J=15.6,11.0Hz,1H),6.15(m,1H),6.85(d,J=7.8Hz,2H),6.99(t,J=7.3Hz,1H),7.27(m,2H),7.41(m,2H),7.55(t,J=7.3Hz,1H),7.97(d,J=7.3Hz,2H).
19F NMR(CDCl3) :-104.0(m)。
　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
1H NMR(CDCl3) : δ 2.0-2.8(m,6H),4.09(m,1H),4.20(t,J=11.5Hz,2H),4.94(m,1H),5.84(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.07(m,1H),6.91(d,J=7.8Hz,2H),7.02(t,J=7.3Hz,1H),7.31(m,2H).
19F NMR(CDCl3) :-103.6 (m)。
　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３，７−ジヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン
1H NMR(CDCl3) : δ 1.8-2.9(m,6H),3.96(m,1H),4.19(t,J=11.5Hz,2H),4.60-4.71(m,1H),5.56-5.65(m,1H),5.82(m,1H),6.11(m,1H),6.91(d,J=8.3Hz,2H),7.00(m,1H),7.30(t,J=7.8Hz,2H).
19F NMR(CDCl3) :-103 (m)。
　［例１０］
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αの合成
例９で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステルを用い、例６と同様にして標題化合物を合成した。
　1H NMR(CDCl3):δ 1.60(m,1H),1.67(m,2H),1.83(m,1H),2.0-2.5(m,8H),2.47(m,1H),4.03(m,1H),4.18(t,J=11.7Hz,2H),4.18(m,1H),5.36(m,2H),5.80(dt,J=15.8,10.5Hz,1H),6.09(m,1H),6.91(m,2H),6.99(m,1H),7.29(m,2H).
19F NMR(CDCl3):-103.7(m)。
　［例１１］
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステルの合成
例１０で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αを用い、例７と同様にして標題化合物を合成した。
　1H NMR(CDCl3):δ 1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.55-1.75(m,3H),1.85(m,1H),2.05-2.50(m,8H),4.01(m,1H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.20(t,J=11.7Hz,2H),4.21(m,1H),5.38(m,2H),5.81(dt,J=11.1,15.7Hz,1H),6.10(ddt,J=2.0,9.1,15.7Hz,1H),6.91(m,2H),7.00(m,1H),7.30(m,2H).
19F NMR(CDCl3):-103.3(m)。
　［例１２］
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステルの合成
例１０で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αを用い、例８と同様にして標題化合物を合成した。
　1H NMR(CDCl3):δ 1.60(m,1H),1.67(m,2H),1.84(m,1H),2.0-2.4(m,8H),2.47(m,1H),3.66(s,3H),4.02(m,1H),4.20(t,J=12.0Hz,2H),4.20(m,1H),5.38(m,2H),5.80(dt,J=16.4,10.8Hz,1H),6.10(m,1H),6.91(m,2H),7.00(m,1H),7.30(m,2H).
19F NMR(CDCl3):-103.7(m)。
　［例１３］
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステルの合成
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンと２−オキソ−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−プロピルホスホン酸ジメチルより、例１、例２、例３、例４および例５と同様にして標題化合物を合成した。
　1H NMR(CDCl3):δ 1.23(d,J=6.1Hz,6H),1.6-2.5(m,12H),4.03(m,1H),4.17(t,J=11.4Hz,2H),4.22(m,1H),5.00(m,1H),5.39(t,J=5.0Hz,2H),5.76(m,1H),6.11(m,1H),6.83(d,J=1.8Hz,2H),7.02(t,J=1.8Hz,1H).
19F NMR(CDCl3):-103.5(m)。
　本例において各工程において合成した化合物は以下のとおりである。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［（１Ｅ）−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−オキソ−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
　1H NMR(CDCl3) : δ 2.31(ddd,J=15.6,4.9,2.0Hz,1H),2.51(m,1H),2.65(dt,=15.6,6.5Hz,1H),2.87-2.98(m,3H),4.67(s,2H),5.11(dt,J=6.5,2.0Hz,1H),5.35(m,1H),6.54(d,J=16.1Hz,1H),6.77(d,J=2.0Hz,2H),6.92(dd,J=16.1,7.8Hz,1H),6.99(t,J=2.0Hz,1H),7.45(m,2H),7.60(m,1H),7.98(m,2H)。
　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
1H NMR(CDCl3) : δ 2.2-2.9(m,6H),4.12(m,2H),5.08(m,1H),5.31(q,J=6.1Hz,1H),5.85(m,1H),6.14(dd,J=15.9,7.6Hz,1H),6.76(d,J=1.7Hz,2H),6.98(t,J=1.7Hz,1H),7.4-7.6(m,3H),7.94(m,2H).
19F NMR(CDCl3) :-104 (m)。
　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
1H NMR(CDCl3) : δ 2.04(m,1H),2.4-2.9(m,5H),4.08(dt,J=6.1,6.4Hz,1H),4.15(t,J=11.5Hz,2H),4.95(dt,J=4.4,2.4Hz1H),5.79(dt,J=15.9,11.2Hz,1H),6.06(ddt,J=15.9,8.0,1.0Hz,1H),6.81(d,J=1.7Hz,2H),7.00(t,J=1.7Hz,1H).
19F NMR(CDCl3) :-103 (m)。
　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３，７−ジヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン
1H NMR(CDCl3) : δ 1.8-2.9(m,6H),3.97(m,1H),4.15(t,J=12.2Hz,2H),4.65(m,1H),5.55-5.65(m,1H),5.77(m,1H),6.07(m,1H),6.82(m,2H),7.01(m,1H).
19F NMR(CDCl3) :-103.5 (m)。
　［例１４］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−オキソブチル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成
例１で合成したエノン４．０８ｇの酢酸エチル（８０ｍｌ）溶液に５％Ｐｄ−Ｃ（５８０ｍｇ）を加えて懸濁させ、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル １／１）で精製し、標題化合物３．８９ｇを得た。
　1H NMR(CDCl3):δ 1.68(m,1H),1.81(m,1H),2.13(m,1H),2.35-2.52(m,3H),2.68(m,1H),2.78-2.95(m,3H),4.56(s,2H),5.10(dt,J=1.0,6.0Hz,1H),5.20(ddd,J=2.9,3.3,6.0Hz,1H),6.74(m,1H),6.85(m,1H),6.97(m,1H),7.19(m,1H),7.43(m,2H),7.55(m,1H),7.97(m,2H)。
　［例１５］
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステルの合成
例１４で合成したケトンより、例２、例３、例４および例５と同様にして標題化合物を合成した。
　1H NMR(CDCl3):δ 1.22(d,J=6.4Hz,6H),1.43(m,2H),1.65-1.75(m,4H),1.9-2.5(m,10H),3.95(m,1H),4.10(m,2H),4.20(m,1H),5.00(m,1H),5.41(m,2H),6.82(m,1H),6.93(m,1H),6.99(m,1H),7.22(m,1H).
19F NMR(CDCl3):-105.7(m)。
　本例において各工程で合成した化合物は以下のとおりである。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［３，３−ジフルオロ−４−（３−クロロフェノキシ）ブチル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
1H NMR(CDCl3) : δ 1.68(m,2H),2.2-2.5(m,6H),2.72(m,1H),2.94(dd,J=18.3,10.7Hz,1H),4.11(t,J=11.5Hz,2H),5.12(dt,J=5.7,1.0Hz,1H),5.27(m,1H),6.78(ddd,J=5.9,2.5,1.7Hz,1H),6.90(t,J=2.2Hz,1H),7.01(m,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),7.44(t,J=7.7Hz,2H),7.54(m,1H),7.99(m,2H).
19F NMR(CDCl3) :-106.1 (m)。
　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ヒドロキシ−６−［３，３−ジフルオロ−４−（３−クロロフェノキシ）ブチル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
1H NMR(CDCl3) : δ 1.55-1.68(m,2H),1.89(m,1H),2.1-2.6(m,6H),2.85(dd,J=18.8,11.2Hz,1H),4.05(m,1H),4.10(m,2H),4.98(ddd,J=7.1,6.8,2.2Hz,1H),6.81(ddd,8.3,1.7,1.0Hz,1H),6.92(t,J=2.2Hz,1H),7.01(m,1H),7.23(t,J=8.3Hz,1H). 19F NMR(CDCl3) :-106.0 (m)。
　［例１６］
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αの合成
例１５で合成した１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステルより、例６と同様にして標題化合物を合成した。
　1H NMR(CDCl3):δ 1.41(m,2H),1.65-2.40(m,14H),3.95(m,1H),4.10(t,J=11.6Hz,2H),4.17(m,1H),5.40(m,2H),6.81(m,1H),6.92(m,1H),7.00(m,1H),7.22(m,1H). 19F NMR(CDCl3):-105.8(m)。
　［例１７］
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステルの合成
例１６で合成した１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αより、例８と同様にして標題化合物を合成した。
　1H NMR(CDCl3):δ 1.42(m,2H),1.7-2.4(m,14H),3.67(s,3H),3.95(m,1H),4.11(t,J=11.5Hz,2H),4.20(m,1H),5.41(m,2H),6.81(m,1H),6.93(m,1H),7.00(m,1H),7.23(m,1H).
19F NMR(CDCl3):-105.8(m)。
　［例１８］
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステルの合成
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンと２−オキソ−３−フェノキシ−プロピルホスホン酸ジメチルより、例１、例１４、例２、例３、例４および例５と同様にして標題化合物を合成した。
　1H NMR(CDCl3):δ 1.23(d,J=6.4Hz,6H),1.4-2.5(m,18H),3.95(m,1H),4.10-4.94(m,3H),5.00(m,1H),5.42(m,2H),6.92(m,2H),7.01(m,1H),7.31(m,2H).
19F NMR(CDCl3):-105.7(m)。
　本例において各工程で合成した化合物は以下のとおりである。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−（４−フェノキシ−３−オキソブチル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
1H NMR(CDCl3) : δ 1.74(m,2H),2.13(m,1H),2.32-2.52(m,3H),2.66(m,1H),2.80-2.93(m,3H),4.57(s,2H),5.09(m,1H),5.20(m,1H),6.85(d,J=7.8Hz,2H),6.99(t,J=7.3Hz,1H),7.28(m,2H),7.43(m,2H),7.55(t,J=7.3Hz,1H),7.98(d,J=7.3Hz,2H)。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−（３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブチル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
1H NMR(CDCl3) : δ 1.67(m,2H),2.18-2.54(m,6H),2.72(m,1H),2.94(dd,J=18.3,10.5Hz,1H),4.13(t,J=11.5Hz,2H),5.11(m,1H),5.26(m,1H),6.89(d,J=7.8Hz,2H),7.01(t,J=7.3Hz,1H),7.30(m,2H),7.44(m,2H),7.56(m,1H),7.99(d,J=7.3Hz,2H).
19F NMR(CDCl3) :-105.9 (m)。
　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ヒドロキシ−６−（３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブチル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
1H NMR(CDCl3) : δ 1.47-1.68(m,2H),1.89(m,1H),2.0-2.2(m,3H),2.32(dt,J=15.1,5.9Hz,1H),2.51-2.60(m,2H),2.84(dd,J=18.8,11.0Hz,1H),4.09(m,1H),4.13(t,J=11.5Hz,2H),4.98(m,1H),6.92(d,J=8.3Hz,2H),7.02(t,J=7.3Hz,1H),7.32(t,J=7.8Hz,2H).
19F NMR(CDCl3) :-105.9 (m)。
　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３，７−ジヒドロキシ−６−（３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブチル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン 1H NMR(CDCl3) : δ 1.4-2.5(m,10H),3.95(m,1H),4.12(t,J=11.5Hz,2H),4.68(m,1H),5.54-5.67(m,1H),6.92(d,J=7.8Hz,2H),7.01(t,J=7.3Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,2H).
19F NMR(CDCl3) :-105.6 (m)。
　［例１９］
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αの合成
例１８で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステルより、例６と同様にして標題化合物を合成した。
　1H NMR(CDCl3):δ 1.4-2.4(m,18H),3.96(m,1H),4.12(t,11.7Hz,2H),4.17(m,1H),5.40(m,2H),6.92(m,2H),7.00(m,1H),7.30(m,2H).
19F NMR(CDCl3):-105.7(m).
　［例２０］
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステルの合成
例１９で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αより、例７と同様にして標題化合物を合成した。
　1H NMR(CDCl3):δ 1.25(t,J=7.3Hz,3H),1.4-2.7(m,18H),3.95(m,1H),4.09-4.18(m,5H),5.41(m,2H),6.92(m,2H),7.00(m,1H),7.30(m,2H).
19F NMR(CDCl3):-105.7(m)。
　［例２１］
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステルの合成
例１９で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αより、例８と同様にして標題化合物を合成した。
　1H NMR(CDCl3):δ 1.4-2.6(m,18H),3.66(s,3H),3.95(m,1H),4.10-4.19(m,3H),5.41(m,2H),5.76(m,1H),6.92(m,2H),7.00(m,1H),7.31(m,2H).
19F NMR(CDCl3):-105.7(m)。
　［例２２（製剤例）］
例１２で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル（以下、化合物Ａとする）を用いた点眼液ならびに眼軟膏の代表的な製剤処方例を示す。
　１）点眼液 １００ｍｌ中
化合物Ａ １０ ｍｇ
濃グリセリン ２５００ ｍｇ
ポリソルベート８０ ２０００ ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物 ２００ ｍｇ
滅菌精製水 適量
１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウム 適量
ｐＨ ６．０
上記処方において、化合物Ａの量を変え、添加剤の量を適宜増減させることで、０．００１％（ｗ／ｖ）点眼液、０．００５％（ｗ／ｖ）点眼液、０．０５％（ｗ／ｖ）点眼液および０．１％（ｗ／ｖ）点眼液が調製できる。
　また、上記処方において、化合物Ａのかわりに例８で合成した１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル（以下、化合物Ｂとする）、例２１で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル（以下、化合物Ｃとする）、例９で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル（以下、化合物Ｄとする）を用い、添加剤の量を適宜増減させることで同様に、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは化合物Ｄの０．００１％（ｗ／ｖ）点眼液、０．００５％（ｗ／ｖ）点眼液、０．０１％（ｗ／ｖ）点眼液、０．０５％（ｗ／ｖ）点眼液および０．１％（ｗ／ｖ）点眼液が調製できる。
　２）眼軟膏 １００ｇ中
化合物Ａ ０．１ｇ
流動パラフィン ２０ ｇ
白色ワセリン ７７．９ｇ
精製ラノリン ２ ｇ
上記処方において、化合物Ａのかわりに化合物Ｂ、化合物Ｃまたは化合物Ｄを用いることで同様な眼軟膏が調製できる。
　また、薬理試験の項で比較薬物として用いたラタノプロストの点眼液の処方例についても示す。
　・点眼液 １００ｍｌ中
ラタノプロスト １０ ｍｇ
濃グリセリン ２５００ ｍｇ
ポリソルベート８０ ２０００ ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物 ２００ ｍｇ
滅菌精製水 適量
１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウム 適量
ｐＨ ６．０
上記処方において、ラタノプロスト量を変化させ、添加剤の量を適宜増減して０．１％（ｗ／ｖ）点眼液が調製できる。
　［例２３（薬理試験）］
本発明化合物の眼疾患に対する医薬としての有用性を見いだすために、眼圧への影響およびメラニン産生への影響を検討した。また、眼刺激性についても福井らの方法（「現代の臨床」,Vol.4,277-289(1970)）に準じて検討したところ、本発明化合物はラタノプロストとほぼ同等の低い眼刺激性を有していた。
　１）眼圧への影響
ＰＧＦ２αのトロメタミン塩やイソプロピルエステルについて眼圧への作用を検討した例として、カニクイザルを用いての報告がある（Exp. Eye Res., 61, 677-683 (1995) ）。そこで、上記文献に記載された方法に準じて本発明化合物の眼圧への影響を、１回点眼および２週間反復点眼で検討した。
　（ａ）１回点眼試験
　（実験方法）
体重２．５〜７．５ｋｇ（３〜１０才齢）のカニクイザルを実験に供した。被験化合物投与直前および投与後４、６、８時間の眼圧をそれぞれ測定した。眼圧測定は、ケタミン（５〜１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内投与）麻酔下で、空圧圧平式眼圧計を用いて行った。
　（結果）
表１に実験結果の一例として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは化合物Ｄの各０．０１％（ｗ／ｖ）点眼液および０．１％（ｗ／ｖ）点眼液を２０μｌ点眼したときの、初期眼圧（点眼直前の眼圧）に対する眼圧の経時変化を示す。また、緑内障治療薬として知られているラタノプロストの０．０１％（ｗ／ｖ）点眼液および０．１％（ｗ／ｖ）点眼液を点眼したときの結果も併せて示す。［　］内は例数を示す。
Figure 2004002462
　表１に示したように、眼圧は本発明化合物点眼後４時間ですでに低下しており、この眼圧低下は点眼後８時間でも認められた。また、眼圧下降の程度はラタノプロストと比較して化合物Ａ点眼後６時間では約２倍、化合物Ａ点眼後８時間では約４倍となった。
このことは、本発明化合物が持続性に優れた眼圧下降作用を有していることを裏付けている。
　（ｂ）２週間反復点眼試験
　（実験方法）
体重２．４〜５．６ｋｇ（３〜８才齢）のカニクイザルを実験に供した。１４日間連日、１日１回、片方の眼に被験化合物点眼液を、もう一方の眼に基剤（被験化合物を除いた、被験化合物点眼液と同一処方の点眼液）をそれぞれ２０μｌ点眼した。眼圧測定は、ケタミン（５〜１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内投与）麻酔下で、空圧圧平式眼圧計を用いて行った。
　（結果）
表２に実験結果の一例として、化合物Ａもしくは化合物Ｂの各０．１％（ｗ／ｖ）点眼液、または、化合物Ｄの０．０１％（ｗ／ｖ）点眼液もしくは０．１％（ｗ／ｖ）点眼液を点眼したときの、投与１日目、３日目、７日目、１０日目および１４日目の点眼後６時間における左右眼の眼圧差［（被験化合物点眼眼の眼圧）−（基剤点眼眼の眼圧）］を示す。また、緑内障治療薬として知られているラタノプロストの０．１％（ｗ／ｖ）点眼液を点眼したときの結果も併せて示す。［　］内は例数を示す。
Figure 2004002462
　表２に示したように、眼圧は本発明化合物点眼３日目以降で顕著に低下しており、この眼圧低下は点眼１４日目まで認められた。また、眼圧下降の程度はラタノプロストと比較して化合物Ｄ点眼で約２〜８倍となった。なお、いずれの眼圧測定時においても、角膜に混濁は見られず、結膜の血管も正常、結膜の腫脹もみられず、分泌物も認められなかった。
このことは、本発明化合物が優れた眼圧下降作用を有していることを裏付けている。
　２）メラニン産生への影響
メラニン産生を検討した例として、Ｂ１６色素細胞を用いてメラニン産生に関与しているチロシナーゼのｍＲＮＡの発現に対するピロロキノリンキノンの作用についての報告がある（Life Sci.,56,1707-1713 (1995) ）。そこで、上記文献に記載されているＢ１６色素細胞を用いて本発明化合物のメラニン産生への影響を検討した。
　（実験方法）
あらかじめ３７℃・５％ＣＯ2 の条件下で２４時間培養したＢ１６色素細胞（２×１０3 ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）の培養液に、被験化合物を添加し、３７℃・５％ＣＯ2 の条件下で４８時間培養した。培養液の交換、被験化合物の添加を行い、３７℃・５％ＣＯ2 の条件下でさらに４８時間培養した。培養液を別に移し、Ｂ１６色素細胞は０．１Ｎ水酸化ナトリウム−１０％トリトンＸ混合液に溶解した後、培養液および細胞溶解液の吸光度（波長４１５ｎｍ）を測定した。
　合成メラニン標準液を用いて検量線を作成し、培養液および細胞溶解液中のメラニンの絶対量を算出した。なお、培養液中のタンパク量を測定しておき、メラニン含量は、下記の式により求めた被験化合物を添加しない場合に対する相対比率で表した。
Figure 2004002462
　（結果）
表３に実験結果の一例として、化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃのフリー体（カルボン酸）添加によるＢ１６色素細胞のメラニン産生への影響を示す。また、緑内障治療薬として知られているラタノプロストのフリー体（カルボン酸）を添加したときの結果も併せて示す。なお、化合物Ｄのフリー体は化合物Ａのフリー体と同一の化合物である。
Figure 2004002462
　表３に示したように、本発明化合物を添加してもメラニンの含量は添加しない場合に比べて、１００μＭ添加で添加しない場合の約１．１〜１．３倍とそれほど大きな影響は認められなかった。一方、ラタノプロストでは、１０μＭ添加で添加しない場合の約１．４倍、１００μＭ添加で約２．２倍のメラニン含量が認められた。
このことは、本発明化合物がメラニン産生に対してほとんど影響はなく、連続点眼による虹彩色素沈着を引き起こさないことを裏付けている。
上記の薬理試験の結果から、本発明化合物は持続性の優れた緑内障治療薬として有用であり、眼刺激性がほとんどなく、メラニン産生にほとんど影響しないことが明らかとなった。

Claims (16)

  1. 下記一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体、またはその塩（ただし、１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αもしくはそのイソプロピルエステル、またはその塩を除く。）。
    Figure 2004002462
     （一般式（１）において、
    Ａ：エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、−ＯＣＨ2 −、または−ＳＣＨ2 −、
    Ｒ1 ：置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキル基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルケニル基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキニル基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、または、置換あるいは非置換のアリールオキシアルキル基、
    Ｒ2 、Ｒ3 ：それぞれ独立に、水素原子、アシル基、または下記の単結合、
    Ｘ：−ＣＨ2 −、−Ｏ−、または−Ｓ−、
    Ｚ：−ＯＲ4 、−ＮＨＣＯＲ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ6 、−ＳＲ7 、または、Ｒ2 あるいはＲ3 とＺとが共同して単結合、
    Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 ：それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、またはアルアルキル基、
    実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、またはトランス二重結合、
    を表す。）
  2. Ａがエチレン基またはビニレン基である、請求項１に記載の含フッ素プロスタグランジン誘導体、またはその塩。
  3. Ｘが−ＣＨ2 −である、請求項１または２に記載の含フッ素プロスタグランジン誘導体、またはその塩。
  4. Ｒ2 、Ｒ3 が、ともに水素原子である、請求項１、２または３に記載の含フッ素プロスタグランジン誘導体、またはその塩。
  5. Ｚが−ＯＲ4 である、請求項１、２、３または４に記載の含フッ素プロスタグランジン誘導体、またはその塩。
  6. 　Ｒ１が、シクロアルキル基で置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキル基；アリール基またはシクロアルキル基で置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルケニル基；アリール基またはシクロアルキル基で置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキニル基；１個以上の低級アルキル基で置換あるいは非置換の炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、または水酸基で置換あるいは非置換のアルアルキル基；またはハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、または水酸基でアリール基が置換あるいは非置換のアリールオキシアルキル基；である、請求項１〜５のいずれかに記載の含フッ素プロスタグランジン誘導体、またはその塩。
  7. Ｒ1 が、置換あるいは非置換のアリールオキシアルキル基である請求項１、２、３、４、または５に記載の含フッ素プロスタグランジン誘導体、またはその塩。
  8. 　アリールオキシアルキル基のアリール基が、非置換のフェニル基であるか、ハロゲン原子あるいはハロゲン化アルキル基を１〜３個有するフェニル基である請求項７に記載の含フッ素プロスタグランジン誘導体、またはその塩。
  9. Ｒ1 が、フェノキシメチル基、３，５−ジクロロフェノキシメチル基、または３−クロロフェノキシメチル基である、請求項７に記載の含フッ素プロスタグランジン誘導体、またはその塩。
  10. 　Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7が、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、およびアルアルキル基から選ばれる基である請求項１〜９のいずれかに記載の含フッ素プロスタグランジン誘導体、またはその塩。
  11. 　置換基が、ハロゲン原子または環に結合した炭素数４以下のアルキル基である請求項１０に記載の含フッ素プロスタグランジン誘導体、またはその塩。
  12. 　Ｒ4、Ｒ5、およびＲ7が、それぞれ独立にアルキル基であり、Ｒ6が、アルキル基、または、ハロゲン原子で置換されたアルキル基である請求項１〜１１のいずれかに記載の含フッ素プロスタグランジン誘導体、またはその塩。
  13. 　１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αもしくはそれらのアルキルエステル、またはそれらの塩（ただし、１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αもしくはそのイソプロピルエステル、またはその塩を除く。）。
  14. 　請求項１〜１３のいずれかに記載の含フッ素プロスタグランジン誘導体またはその塩を有効成分とする医薬。
  15. 請求項１〜１３のいずれかに記載の含フッ素プロスタグランジン誘導体またはその塩を有効成分とする眼疾患の予防ないし治療のための医薬。
  16. 　眼疾患が緑内障あるいは高眼圧症である、請求項１５に記載の医薬。
JP2003284134A 1996-12-26 2003-07-31 ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途 Expired - Lifetime JP3994074B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003284134A JP3994074B2 (ja) 1996-12-26 2003-07-31 ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34861496 1996-12-26
JP7405497 1997-03-26
JP17247797 1997-06-27
JP2003284134A JP3994074B2 (ja) 1996-12-26 2003-07-31 ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP34334397A Division JP3480549B2 (ja) 1996-12-26 1997-12-12 ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2004002462A true JP2004002462A (ja) 2004-01-08
JP3994074B2 JP3994074B2 (ja) 2007-10-17

Family

ID=27301396

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP34334397A Expired - Lifetime JP3480549B2 (ja) 1996-12-26 1997-12-12 ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途
JP2003284134A Expired - Lifetime JP3994074B2 (ja) 1996-12-26 2003-07-31 ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP34334397A Expired - Lifetime JP3480549B2 (ja) 1996-12-26 1997-12-12 ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5886035A (ja)
EP (1) EP0850926B1 (ja)
JP (2) JP3480549B2 (ja)
KR (1) KR100526282B1 (ja)
CN (1) CN1108289C (ja)
AT (1) ATE225770T1 (ja)
CA (1) CA2225761C (ja)
DE (2) DE122008000050I2 (ja)
DK (1) DK0850926T3 (ja)
ES (1) ES2187719T3 (ja)
FR (1) FR11C0020I2 (ja)
LU (1) LU91943I2 (ja)
NL (1) NL300407I2 (ja)
NO (2) NO317060B1 (ja)
PT (1) PT850926E (ja)
TW (1) TW536534B (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006187602A (ja) * 2004-12-09 2006-07-20 Santen Pharmaceut Co Ltd 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン含有製品
WO2010027040A1 (ja) 2008-09-04 2010-03-11 参天製薬株式会社 １５，１５－ジフルオロプロスタグランジンＦ2α誘導体を有効成分として含有する毛髪成長促進剤
US8252945B2 (en) 2005-04-13 2012-08-28 Ube Industries, Ltd. Protective agent for retinal neuronal cell comprising indazole derivative as active ingredient
WO2013180229A1 (ja) 2012-05-30 2013-12-05 旭硝子株式会社 育毛用組成物
US9138438B2 (en) 2005-03-31 2015-09-22 Asahi Glass Company, Limited Method for protecting a retinal neuronal cell

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE221048T1 (de) * 1996-09-17 2002-08-15 Asahi Glass Co Ltd Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
IL134241A (en) 2000-01-27 2006-06-11 Finetech Pharmaceutical Ltd Process for the preparation of latanoprost
IL143477A (en) 2001-05-31 2009-07-20 Finetech Pharmaceutical Ltd Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2?? and its derivatives
AU2001228836A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel difluoroprostaglandin derivative
ES2357551T3 (es) * 2000-09-13 2011-04-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Colirio.
CN100361661C (zh) * 2002-08-23 2008-01-16 参天制药株式会社 以拉坦前列素为有效成分的稳定的滴眼液
CA2707067C (en) * 2002-09-09 2013-07-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Clear ophthalmic solution comprising latanoprost as active ingredient
WO2005011704A1 (ja) * 2003-07-31 2005-02-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. プロスタグランジン含有製品
MXPA06006452A (es) * 2003-12-08 2006-08-31 Qualcomm Inc Interfase de tasa alta de datos con sincronizacion de enlace mejorada.
JP4753178B2 (ja) * 2004-12-24 2011-08-24 参天製薬株式会社 プロスタグランジンＦ２α誘導体含有製品
JP5100025B2 (ja) * 2005-03-31 2012-12-19 旭硝子株式会社 プロスタグランジンＦ２α誘導体を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤
WO2007000642A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Pfizer Inc. Fluoroprostaglandins nitroderivatives
HUE034571T2 (en) * 2006-02-07 2018-02-28 Sucampo Pharma Llc A method for preparing a prostaglandin derivative
US7666912B2 (en) 2006-03-23 2010-02-23 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Compositions and methods for reducing body fat
FR2918891B1 (fr) * 2007-07-20 2009-09-25 Thea Sa Lab Solution ophtalmique a base de prostaglandines sans conservateur
EP2127638A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
BR112013002584A2 (pt) 2010-08-02 2016-06-07 Pharma Patent Holding Inc composição, processo de kit para aperfeiçoamento de cabelo
US9089579B2 (en) 2011-01-19 2015-07-28 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating metabolic syndrome
TW201906614A (zh) 2011-02-04 2019-02-16 日商興和股份有限公司 青光眼或高眼壓症之預防或治療用之點眼藥
US8426471B1 (en) 2011-12-19 2013-04-23 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for reducing body fat and adipocytes
US20150011755A1 (en) * 2012-02-07 2015-01-08 Dr. Reddys Laboratories Limited Amine salts of prostaglandin analogs
EP2922542A4 (en) 2012-11-21 2016-10-05 Topokine Therapeutics Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR LOCALLY INCREASING BODY FAT
NO2753788T3 (ja) 2013-05-10 2018-06-16
WO2014186504A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat
CN103570549B (zh) * 2013-10-11 2016-01-27 天泽恩源（天津）制药有限公司 一种合成他氟前列素的方法
CN103804195B (zh) * 2014-01-26 2016-06-15 天泽恩源（天津）制药有限公司 一种合成他氟前列素的方法
CN103819436A (zh) * 2014-02-21 2014-05-28 天泽恩源（天津）医药技术有限公司 (3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的一种晶型及相应晶体的制备方法
WO2015200425A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Topokine Therapeutics, Inc. Topical dosage regimen
KR20160116402A (ko) 2015-03-30 2016-10-10 연성정밀화학(주) 타플루프로스트의 제조방법
JP2018536017A (ja) 2015-09-22 2018-12-06 グレイバグ ビジョン インコーポレイテッド 眼障害の治療のための化合物及び組成物
CN107226790A (zh) * 2016-03-25 2017-10-03 苏州朗科生物技术有限公司 一种高纯度他氟前列素及其类似化合物的制备方法及中间体化合物
GR1009040B (el) 2016-04-19 2017-05-19 Φαρματεν Ανωνυμος Βιομηχανικη Και Εμπορικη Εταιρεια Φαρμακευτικων Ιατρικων Και Καλλυντικων Προϊοντων Φαρμακευτικο οφθαλμικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου
WO2018033854A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition and a method for treating ocular hypertension and glaucoma
CN108299192A (zh) * 2017-01-10 2018-07-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种他氟前列素酸的金属盐化合物结晶形式及其制备方法
CN106986766B (zh) * 2017-05-08 2021-01-12 扬子江药业集团有限公司 他氟前列素的制备方法
CN112457277B (zh) * 2020-12-16 2022-06-28 西安国康瑞金制药有限公司 一种他氟前列腺素的制备方法
CN115385793A (zh) * 2021-01-27 2022-11-25 Ａｇｃ株式会社 他氟前列素的纯化方法
CN112832150B (zh) * 2021-01-27 2022-06-24 中交第三公路工程局有限公司 一种涵洞通道等立面垂直凿毛装置
CN116120268A (zh) * 2023-03-06 2023-05-16 南京华威医药科技集团有限公司 一种他氟前列素中间体杂质及其制备方法
CN116425707A (zh) * 2023-03-31 2023-07-14 南京华威医药科技集团有限公司 一种他氟前列素中间体异构体杂质及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166178B1 (en) * 1987-09-18 1998-07-21 R Tech Ueno Ltd Ocular hypotensive agents
US5510383A (en) * 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
JPH0770054A (ja) * 1993-08-30 1995-03-14 R Tec Ueno:Kk 生化学的拮抗および疾患処置剤
ATE221048T1 (de) * 1996-09-17 2002-08-15 Asahi Glass Co Ltd Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente
CA2269855A1 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Alcon Laboratories, Inc. 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006187602A (ja) * 2004-12-09 2006-07-20 Santen Pharmaceut Co Ltd 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン含有製品
JP2011063625A (ja) * 2004-12-09 2011-03-31 Santen Pharmaceut Co Ltd 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン含有製品
US9138438B2 (en) 2005-03-31 2015-09-22 Asahi Glass Company, Limited Method for protecting a retinal neuronal cell
US8252945B2 (en) 2005-04-13 2012-08-28 Ube Industries, Ltd. Protective agent for retinal neuronal cell comprising indazole derivative as active ingredient
WO2010027040A1 (ja) 2008-09-04 2010-03-11 参天製薬株式会社 １５，１５－ジフルオロプロスタグランジンＦ2α誘導体を有効成分として含有する毛髪成長促進剤
KR20110050657A (ko) 2008-09-04 2011-05-16 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 15,15-디플루오로프로스타글란딘 Ｆ2α 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 모발 성장 촉진제
US9089720B2 (en) 2008-09-04 2015-07-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Hair growth promoting agent containing 15,15-difluoroprostaglandin F2α derivative as active ingredient
WO2013180229A1 (ja) 2012-05-30 2013-12-05 旭硝子株式会社 育毛用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
TW536534B (en) 2003-06-11
ATE225770T1 (de) 2002-10-15
PT850926E (pt) 2003-02-28
LU91943I2 (fr) 2012-04-16
ES2187719T3 (es) 2003-06-16
DE69716226T2 (de) 2003-06-05
CN1187486A (zh) 1998-07-15
DE69716226D1 (de) 2002-11-14
KR19980064718A (ko) 1998-10-07
US5886035A (en) 1999-03-23
JP3994074B2 (ja) 2007-10-17
NL300407I1 (nl) 2009-11-02
JPH1171344A (ja) 1999-03-16
NO976085D0 (no) 1997-12-23
NO976085L (no) 1998-06-29
FR11C0020I2 (fr) 2012-03-16
CA2225761C (en) 2009-04-21
EP0850926A3 (en) 1999-06-16
EP0850926B1 (en) 2002-10-09
DE122008000050I2 (de) 2011-06-16
NO2009006I1 (no) 2009-03-16
EP0850926A2 (en) 1998-07-01
CA2225761A1 (en) 1998-06-26
KR100526282B1 (ko) 2006-05-17
US5985920A (en) 1999-11-16
CN1108289C (zh) 2003-05-14
NL300407I2 (nl) 2010-03-01
DE122008000050I1 (de) 2009-01-29
JP3480549B2 (ja) 2003-12-22
NO2009006I2 (no) 2012-03-05
NO317060B1 (no) 2004-08-02
DK0850926T3 (da) 2003-02-17
FR11C0020I1 (ja) 2011-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3994074B2 (ja) ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途
EP0930296B1 (en) Fluorinated prostaglandin derivatives and medicines
JP3650258B2 (ja) 緑内障及び高眼圧治療用局所眼薬組成物
US6344478B2 (en) Use of cloprostenol and fluprostenol analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
EP1021402B1 (en) Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists
EP1012136B1 (en) Aromatic c 16?-c 20?-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists
CA2303801C (en) Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists
EP0289349A1 (en) Prostaglandins of the F series
JPH1081624A (ja) プロスタグランジン誘導体を含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物
JP2011037861A (ja) Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体
EP1159265B1 (en) C-16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs
JPH10259179A (ja) 多置換アリールオキシ基を有するプロスタグランジン類およびその用途
JP4004109B2 (ja) 含フッ素プロスタグランジン誘導体および医薬
JP2002293771A (ja) 新規なエーテル型ジフルオロプロスタグランジン誘導体またはその塩
JP2000080075A (ja) １５―デオキシ―１５，１５―ジフルオロプロスタグランジン誘導体、またはその塩
WO2001055102A1 (fr) Nouveau derive difluoroprostaglandine
JPH10182598A (ja) 含フッ素プロスタグランジン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20041202

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20060511

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20060511

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20060511

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070416

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070612

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070709

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070730

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100803

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100803

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130803

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130803

Year of fee payment: 6

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130803

Year of fee payment: 6

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term