TW536534B

TW536534B - Difluoroprostaglandin derivatives and pharmaceutical composition comprising them

Info

Publication number: TW536534B
Application number: TW086119094A
Authority: TW
Inventors: Eiichi Shirasawa; Masaaki Kageyama; Tadashi Nakajima; Takashi Nakano; Nobuaki Mori
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd; Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-12-26
Filing date: 1997-12-17
Publication date: 2003-06-11
Also published as: ATE225770T1; PT850926E; LU91943I2; ES2187719T3; DE69716226T2; CN1187486A; DE69716226D1; KR19980064718A; US5886035A; JP3994074B2; NL300407I1; JPH1171344A; NO976085D0; NO976085L; FR11C0020I2; CA2225761C; EP0850926A3; EP0850926B1; DE122008000050I2; NO2009006I1

Description

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 536534 Α7 Β7 五、發明説明0 ) 一- ''芳烷基〃意指經芳基取代烷基，其中作爲取代基之芳基如上述，該烷基之碳原子數自1至4爲佳。特定實例包括苄基、二苯甲基、三苯甲基與苯乙基。 ''環垸基〃意指未經取代或經取代3 - 8員環院基，當其爲經取代時，可具有低級烷基、鹵素原子或烷氧基作爲取代基。例如，可提出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、甲基環己基、二甲基環戊基、二甲基環己基、氯環己基或二氯己基。 ''鹵代烷基〃意指具有至少一個鹵素原子之低級鹵代火兀基。可提出截甲基、一·氯甲基、二氣甲基、二氯乙基、五氟乙基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基或溴甲基。 ''醯基〃意指去除該羧基上之羥基，自羧酸衍生之單價或多價基團。可提出羧酸、飽和或不飽和脂族羧酸、碳環羧酸或雜環羧酸作爲該羧酸。可提出飽和或不飽和脂環羧酸或芳族環羧酸作爲該碳環羧酸。通式（1 )之含氟前列腺素衍生物（下文稱爲含氟衍生物（1 ))中，基於生物活性與物理性質觀點來看，以下列化合物爲佳。以伸乙烯基或伸乙基作爲A爲佳，該伸乙烯基包括順式或反式伸乙烯基。以反式伸乙烯基特佳。在 —〇CH2 —或一 S CH2 —實例中，該氧原子或硫原子與該環連接爲佳。以—C Η 2 —作爲X特佳。由實線與虛線組成之雙線係順式雙鍵爲佳。

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） -9- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536534 Μ ------ --- Β7 五、發明説明F ) — ~ R 1係對應於天然P G F 2 α之ω -鏈部分（其他部分不爲天然者時）之有機基團，或對應於任何合成 PG s F2a2 6J -鏈部分之有機基團。此等有機基團包括例如，C 3 8烷基、C 3 8烯基、C 3 8炔基、 C 3 8環烷基、芳烷基或具有芳基（諸如苯基）之芳氧基 ’此等基團具有各種取代基。該烷基可具有環狀有機基團（諸如環烷基）作爲取代基’該烯基與該炔基可具有環狀有機基團（諸如芳基或環烷基）作爲取代基。例如，R 1可爲經環烷基取代之烷基，經環烷基取代之烯基或經芳基取代之烯基。此外，其可爲導入氧原子或硫原子代替直鏈有機基團碳原子（諸如烷基 )之有機基團’或介於直鏈有機基團碳原子間導入環狀有機基團（諸如環伸烷基或伸芳基）之有機基團。此外，環院基、芳烷基、芳氧基與具有此等基團作爲取代基之有機基團於其環部分可具有直鏈有機基團（諸如烷基）作爲取代基。除上述取代基之外，R 1中之取代基包括鹵素原子、含氧原子取代基、含硫原子取代基、氮原子取代基與其他者。 - R 1係直鏈經取代或未經取代基團時，以直鏈 C 5 6院基、直鏈C 5 6烯基、與直鏈C 5 6炔基以及以一或多個甲基取代之此等基團尤佳。作爲R 1之特定直鏈基團包括下列基團。其中，較佳者係正戊基、2 一甲基己基、1—甲基一3 —戊炔基、2 —甲基己基、1—甲基一 3 —戊炔基、1一甲基一3—己炔基與1，1一二甲基一3 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) -ΓΤϋΤ·-^- (請先閱讀背面之注意事項|^?寫本頁) .裝· 訂甲基一 3 —己炔基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536534 A7 __B7 五、發明説明（8 ) ~ " 一一己炔基。正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正癸基、1 一甲基戊基、1 ，1 一二甲基戊基、1—甲基己基、2 —甲基戊基、2 —甲基己基、3 —戊烯基、1 一甲基一3 —戊烯基、1 一甲基—3一己烯基、1 ，丄― 二甲基一3 —戊烯基、1 ，1 一二甲基一 3 —己烯基、2 一甲基—3 —戊矯基、2 —甲基—3 —己嫌基、3 —戊炔基、1—甲基一3 —戊炔基、1 一甲基一 3 —己炔基、2 一甲基一 3 —戊炔基、2 —甲基一 3 —己炔基、1 , 1 一甲基—3 —戊炔基、1，1 作爲R 1之經取代或未經取代環烷基係C 3 8環烷基，或由至少一個低級烷基取代之此等環烷基爲佳◦特佳者係未經取代環戊基、未經取代環己基、經C i 4烷基取代之 fe；戊基或經C 1 4丨元基取代之環己基。作爲R 1之經取代或未經取代芳烷基係一種包含例如苯環、呋喃環、噻吩環或奈環者爲佳，而且其可經例如鹵素原子、烷氧基或羥基取代。該芳烷基之烷基部分（即，該伸烷基）碳原子自1至4個爲佳。特佳之芳烷基係經苯基取代之C i 2烷基或經一或多個低級烷基之苯基取代之 Cl 2院基。尤其是，以苯基甲基、2 -苯基乙基、3 -甲基苯基甲基、2 —（3 —甲基苯基）乙基、3 —三氟甲基苯基甲基、2 -（ 3 —三氟甲基苯基）乙基、3 —氯苯基甲基、 2 — (3 —氯苯基甲基）乙基、2— (3，5 氯苯基 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 、-口本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -11 - 536534 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 kl ~~-----B7 五、發明説明參) '—----- )乙基與2 —（3，4 一二氯苯基）乙基爲佳。作爲R 1之經取代或未經取代之芳氧基烷基係包含例如苯環、呋喃環、噻吩環或奈環者爲佳，而且其可經例如鹵素原子鹵代丨兀基、丨元氧基或經基作爲該芳基部分上之取代基爲佳。該芳基部分係苯基爲佳，其係未經取代或以1 自3個鹵素原子取代。以芳氧基取代之烷基部分碳原子數自1至3個爲佳。持佳R之方氧基烷基係苯氧基甲基、3 -氯苯氧基甲基、3 —氟本氧基甲基、3 -三氟甲基苯氧基甲基、3，5 — 一氯苯氧基甲基、、3，4 一二氯苯氧基甲基、3， 5 -一氟苯氧基甲基、3 ，4 一二氟苯氧基甲基、3 ，5 一雙（二氟甲基）苯氧基甲基與3 4 一雙（三氟甲基）苯氧基甲基。除上述者之外，以上述環烷基取代之C 1 4烷基係作爲R 1之較佳經取代烷基。以環戊基或環己基作爲環烷基爲佳’以C i 2烷基作爲此等烷基爲佳。特定實例包括環戊基甲基、2 —環戊基乙基與環己基甲基。更佳之R 1係上述經取代或未經取代芳氧基烷基。其中 ’經取代或未經取代苯氧基甲基，諸如苯氧基甲基、3 一氯苯氧基甲基、3，5 -二氯苯氧基甲基或3，4 一二氯苯氧基甲基爲佳。每個R2與R3彼此獨立，是爲氫原子或醯基，或形成如下述單鍵。R2與R3均爲氫原子或R2或R3之一爲醯基且另一者爲氫原子較佳。當其中僅有一者爲醯基時，R2爲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -12- (請先閱事寫本頁} •裝· -一口 -線 536534 A7 ---------- B7 五、發明説明（10 ) 醯基爲佳。其中R 2與R 3至少一者爲醯基之化合物適於作爲前驅藥，因爲其可於活體內水解成生物活性化合物。以 C 2 醯基作爲該醯基，尤其是以脂族烴型C2 2。醯基較佳。特別是，其中R 2或R 3係碳原子數至少4個之脂族直鏈烴型醯基之含氟前列腺素衍生物適於作爲具有經改良脂溶性之前驅藥。 Z 係一OR1— 、一NHCOR5 、一 NHS〇2R6 或一 S R 7或與R 2或R 3形成單鍵，其意指一種化合物之環化作用，其中Z係〇Η，而R 2或R 3之一係氫原子（一種具有α -鏈末端具有羥基或第9位或第1 1位上具有羥基之羧基的化合物），其係以該羧基與羥基酯化在該α -鏈末端與第9位或第1 1位之間形成酯鍵。此等具有酯鍵之環狀化合物可於活體中水解成生物活性化合物，因此適於作爲前驅藥。可提出氫原子、院基、烯基、炔基、環院基、芳基與芳烷基作爲由一〇R 1 —、一 N H C〇R 5、經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —NHS〇2R6或一 SR7表示的R4 — R7。該烷基、烯基、炔基與芳烷基之烷基部分可爲直鏈或分枝，而且可具有各種取代基，諸如鹵素原子。該環烷基、芳基與芳烷基之環上可具有一個烷基或其他取代基。提出上述R 1之取代基作爲取代基。作爲R 1 - R 7之烷基、烯基、炔基具有至多2 0個碳原子爲佳，最多8個尤佳。此等直鏈烴基之特定實例包括下列基團。可提出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536534 A7 ~~ --— _— _B7 五、發明説明（Π ) 、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正癸基、1 一甲基戊基、1 ’ 1 一二甲基戊基、1 一甲基己基、2 —甲基戊基、2 -甲基己基作爲該烷基。可提出2 -丁烯基、3 —戊烯基、1—甲基一 3 —戊烯基、1—甲基一3 —己烯基、1 ，1 一二甲基—3 —戊烯基與1，1—二甲基一 3 —己烯基作爲該烯基。可提出炔丙基、3 —戊炔基、1 一甲基一 3 -戊炔基、1 〜甲基一3 —己炔基、1 ，1—二甲基一 3 -戊炔基與1 ’ 1 一二甲基一 3 —己炔基作爲該炔基。可提出經鹵素原子取代之烷基或經環烷基取代烷基作爲該經取代烷基。該經鹵素原子取代之烷基碳原子至多6 個’而該經環烷基取代烷基之烷基部分碳原子自1至2個爲佳。可提出例如三氟甲基或五氟乙基作爲該經鹵素原子取代之烷基。可提出例如環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基作爲該環烷基取代烷基。曰亥環垸基之碳數至多1 〇個爲佳。特定實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2，2 -二甲基環丙基、經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 -環、3 -環己炔基與環辛烷基。以一種經取代或未經取代苯基作爲該芳基爲佳。以烷基（碳數至多4個爲佳）、鹵代甲基、鹵素原子、烷氧基、醯基、醯基胺基或硝基作爲該取代基爲佳。該之特定實例包括4 —甲基苯基、4 一（第三丁基）苯基、3 —三氟甲基本基、4 一二截甲基苯基、4 —氯苯基、4 一乙酸基苯基、4 —苄醯基苯基、4 —乙醯基胺基苯基、4 一苄醯 ϋ尺度適用巾關家縣（c叫爾格（21GX 297公詹）ΓΪ4ΓΙ ~ ~-— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536534 Μ -- ——~-__ Β7 五、發明説明（12 ) ~ ^ 基胺基苯基、3 -硝基苯基與4 -硝基苯基。以碳數至多爲4 (以1或2爲佳）之烷基部分組成之方院基與苯基作爲該芳烷基爲佳。該苯基可由一個烷基（碳數至多爲4較佳）、鹵代甲基、鹵素原子、烷氧基、醯基、醯基胺基、硝基等取代爲佳。該芳烷基之烷基可爲分枝狀。特定實例包括：苄基、苯乙基、二苯甲基、3 —甲基苯基甲基、3 — 氯苯基甲基、3 —氟甲基苯基甲基、3 -溴苯基甲基、3 一二氟甲基苯基甲基、1 一（3 —甲基苯基）乙基、1一 (3 —氯苯基）乙基、1 一（3 —三氟甲基苯基）乙基、 1 一（3 —氯苯基）乙基、1 一（3 -溴苯基）乙基、2 一（3 -甲基苯基）乙基、2 — (3 -氯苯基）乙基、2 —(3 —二氟甲基苯基）乙基、2 —（3 —氟苯基）乙基、2 — (3 -溴苯基）乙基、1 一甲基—2 一（3 —氯苯基）乙基、1 一甲基一 2 —（3 —三氟甲基苯基）乙基、 1—甲基一2 — (3 —氟苯基）乙基、1—甲基—2—( 3 -溴苯基）乙基。每個R 4 - R 7係經取代或未經取代烷基、環烷基或芳院基。以鹵素原子或具有至多4個碳且與環鍵結之烷基作爲取代基爲佳。特佳之R 4 - R 7係烷基而鹵代烷基係特佳之R 6。 Ζ係由—〇R 1表示之基團爲佳。ζ中之R 1係氫原子或C i 2 〇烴基（諸如烷基、環烷基或芳烷基）爲佳。其中 R 4係烴基之化合物可於活體中水解成生物活性化合物，因本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -15- 裴丨- (請先閱讀背面之注意事項、寫本頁j 、=口線- 536534 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（13 ) 此適於作爲前驅藥。其可適當選擇烴基以改良化合物之脂溶性。特佳之Z係羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異 Γ氧基、環己氧基與苯氧基。本發明具有酸性基團（諸如羧基）之含氟前列腺素衍生物，例如其中Z係羥基者，可以一種與鹼形成之鹽形式使用。同樣地，當本發明化合物具有鹼性基團（諸如胺基 )時，可以一種與酸形成之鹽形式使用。與鹼形成之鹽類包括鹼金屬鹽，諸如鈉鹽與鉀鹽，驗土金屬鹽，諸如15鹽與鎂鹽，以及銨鹽，諸如未經取代銨鹽與經烷基取代銨鹽。與酸形成之鹽類包括無機酸鹽，諸如氫氯化物、硫酸鹽與磷酸鹽，以及有機鹽類，諸如醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽與對-甲苯磺酸鹽。本發明含氟前列腺素衍生物可以使用與製造前列腺素 F 2 α相同之方法合成。例如，首先將該ω -鏈導入該原材料（Corey內酯），以氟化作用將所形成之enone轉換成第 1 5位上具有兩個氟原子之含〇 -鏈Corey內酯。隨後將該內酯還原成鄰位羥基內醚，然後以Wittig反應將該α —鏈單位導入若有需要則醯化羥基，然後，去除羥基之保護基 ’製得本發明含氟前列腺素衍生物。α -鏈之導入作用可於羧基轉換成酯、醯基、磺醯胺或硫酯後進行，若情況需要’可去除羥基之保護基或進行羥基之醯基化作用製造本發明含氟前列腺素衍生物。詳細地說，該含氟前列腺素衍生物（1 )可由例如氟化一種具有ω -鏈之酮，製得第1 5 -位置上具有兩個氟 (請先閱讀背面之注意事項寫· 巧本頁 •裝_ 、1Τ 線本紙張尺度適财關家_ ( CNS ) A4規格（210^7^17 -16- 536534 kl _ —_____B7 五、發明説明（Η ) 原子整含6；—鏈Corey內酯（3 )，將該內酯（3 )還原成鄰位羥基內醚（4 )並使該內酯（3 )與phosphorane ( 5 )反應導入（2 —鍵卓位之方法製得。0亥phosphor ane ( 5 ) 可由鱗鹽（6 )製得。因該原材料不必具有與所形成之含氟前列腺素衍生物（1 )相同之結構，下列通式（2 )至 (4 )不對鍵結於該環戊院環之取代基結構詳加描述。通式（5 )與（6 )中，R 8係經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳烷基或二院基胺基’而Y係鹵素原子，諸如氯原子、溴原子或碘原子。經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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X |釐公 536534 A7 —----- B7 五、發明説明（15 ) 一~ " 一 r-R83p+\x^ X ^ coz ⑹ 上述酮類係習知但是具有特定取代基作爲R 1之化合物。具有特定取代基作爲R 1之新穎酮類可由其他已知酮類之相同方法製備。例如，此等酮類可3 -經取代- 2 -合氧基丙基磷酸二烷酯與具有甲醯基之Corey內酯反應製得。由各種氟化方法可達成將一種酮類轉換成第1 5 -位置上具有兩個氟原子含ω -鏈C 〇 r e y內酯之氟化作用，例如於惰性溶劑中使用各種親核氟化劑。當使用具有於氟化期間易於氟化官能基之酮作爲原材料時，事先以保護基保護該官能基爲佳。例如，當 R 3係氫原子時，於第1 5 -位置之羰基氟化期間以一個保護基保護R 1爲佳，然後再去除該保護基。該保護基包括例如，三有機甲甲矽烷基、醯基、烷基、芳烷基與環狀醚基。用以保護作爲原材料之第1 1 -位置羥基之醯基可與作爲含氟前列腺素衍生物（1 ) R 3之醯基相同或不同。藉由去除該保護基，然後導入不同醯基可製得一種含氟前列腺素衍生物（1 )，其具有之醯基與作爲保護基之醯基不同。該三有機甲矽烷基係鍵結於矽原子上之基團，其具有三個有機基團，諸如烷基、芳基、芳烷基或烷氧基。特佳者係具有三個選自低級烷基與芳基至少一者基團之三有機甲矽烷基。尤其是，例如以第三丁基二甲基甲矽烷基、第本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 :寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -18- 536534 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 三丁基二苯基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基或三異丙基甲矽烷基爲佳。至於該醯基，以乙醯基、三氟乙醯基、特戊醯、苄醯基或對-苯基苄醯基爲佳，至於該環狀醚基，以四氫吡喃基或四氫呋喃基爲佳。至於可能具有取代基之烷基或該芳烷基，可提出例如一種烷氧基烷基，諸如甲氧基甲基、1 一乙氧基乙基或2 —甲氧基乙氧基甲基以及苄基、甲氧基苄基或三苯甲基。可以習用方法將上述用於羥基之保護基轉換成羥基。例如，其可以揭示於例如由Maruzen所出版之'' Shinjikken Kagaku Koza 14 Syntheses and Reactions of Organic Compounds (I)，（II)與（vr 與 T. W. Green 所著，J. Wiley & Sons 出版之、、Protective Groups in Organic Synthesis" 之方法轉換成羥基。將作爲原材料之第1 5位置上具有羰基的酮氟化成第 1 5位置上具有兩個含ω -鏈C 〇 r e y內酯之方法係使用一種氟化劑。該氟化作用顧惰性溶劑中進行爲佳，而且可於存在一種鹼下進行。該氟化作用之反應溫度通常自-1 5〇至+1〇0°C ，自一80至+ 6〇°C爲佳。所使用之氟化劑用量通常每重量份數該基質（作爲該原材料之酮 )使用0 . 5至2 0重量份數，自1至5重量份數爲佳。用以將作爲原材料之第1 5位置上具有羰基的酮氟化成第 1 5位置上具有兩個含ω -鏈Corey內酯方法中，所使用之氟化劑並無特殊限制，可使用習知或常用親核氟化劑。例如， (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) •裝· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -19- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536534 A7 一~~ _ B7 五、發明説明（17 ) 可使用揭示於 Tomoya Kitazume、Takashi Ishihara 與 Takeo Taguchi 所著，由 Kodansha Scientific 所出版之出版品、、Fluorine Chemistry 〃之氟化劑。特別是，例如可提出三氟化二烷基胺基硫衍生物、四氟苯基phosphorane、氟烷基胺劑，諸如二乙胺氯三氟乙烯加成物與二乙胺六氟丙烯加成物、氟化-胺錯合物，諸如 H F —吡啶與H F —三乙胺、四氟化矽、四氟化硫、金屬氟化物，諸如氟化鉀、氟化鉋與氟化銀，以及銨鹽與鱗鹽 ’諸如氟化四丁銨、氟化四乙銨與氟化四丁鱗。可使用此等親核氟化劑直接氟化羰基。可於酮轉換成其衍生物，諸如肟、腙、硫代縮醛或重氮化合物後氟化羰基，以改善其反應性或抑制副作用。例如，可應用Olah等人之方法（Synlett 1990，594，Synlett 1994，425)、 Katzenellenbogen 等人之方法（J.〇rg. Chem. 51，3508 ( 1 986 ))、Hiyama 等人之方法（Synlett 1991，909)與 Fujisawa 等人之方法（J. Fluorine Chem. 71，9 (1995))。基於產率與選擇性之觀點，以親核氟化劑氟化羰基較佳。以三氟化二烷基胺基硫衍生物係作爲氟化作用之氟化劑特佳，更詳細地說，以三氟化嗎啉基硫、三氟化吡啶基硫、三氟化二乙基胺基硫、三氟化二甲基胺基硫等爲佳。至於該惰性溶劑，以含鹵素溶劑、醚類溶劑、烴溶劑、酯溶劑、極性溶劑、其混合物爲佳。惰性溶劑之用量通常係每重量份數酮使用自2至5 0 0重量份數，自5至1〇0 重量份數爲佳。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(2丨0X 297公釐） ^2〇Ζ ~ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝、1_ 536534 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --------- B7 _____五、發明説明（18 ) 較佳含氟溶劑係氯化甲烯、氯仿、1，2 -二氯乙烷、四氯化碳、氯苯與二氯五氟丙烷。較佳醚類溶劑係二乙醚、四氫呋喃〔T H F〕、1 ， 4 —二噁烷、二甲氧基乙烷、diglyme與第三丁基甲醚。較佳烴溶劑係己烷、甲苯、苯、戊烷、二甲苯與石油醚。較佳酯類溶劑係醋酸乙酯與醋酸丁酯。較佳極性溶劑係二甲基亞颯、六甲基磷醯胺〔HMPA〕、1，3—二甲基一3，4，5，6—四氫一 2 (1H)—嘧啶烷酮〔DMPU〕、1 ，3 —二甲基 —2 —咪唑烷酮〔DMI〕與N，N，N> ，N — ~四甲基伸乙基胺〔Τ Μ E D A〕（中括號內係縮寫）。特佳溶劑係氯化甲烯、氯仿、1，2 -二氯乙烷與甲苯。至於氟化作用之鹼，以胺類，諸如三級胺與芳族胺類及鹼金屬與鹼土金屬之鹽類爲佳。尤其是，可提出三乙胺、二異丙基乙胺、吡D定、2，6 -盧剔D定、二甲基胺基吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、氫碳酸鈉與氫碳酸鉀。將上述氟化作用製得之內酯還原成鄰位羥基內醚。就該還原作用而言，通常使用於惰性溶劑中使用還原劑。例如，可使用揭示於由Maruzen所出版之'' Shinjikken Kagaku Koza 14 Syntheses and Reactions of Organic Compounds (I)〃與由 Maruzen 所出版之 '、Jikken Kagaku Koza 26 Organic Syntheses VIII，asymmetric synthesis, reduction, 本紙張尺度適用中圆家縣（CNS ) A4規格（ 210X 297公釐)~ (請先閲讀背面之注意事項^本頁) -裝· 、1Τ —線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536534 A7 ________ B7 五、發明説明（ig ) ~~ ~~^ ^ sugar and labeled compounds, forth edition 出版品的方法。該還原作用中，還原劑整用量係每當量內酯通常使用 0 · 01至50當量，自1至20當量爲佳。該反應溫度自—1 50至+1 00°C爲佳，自—80至0°C尤佳。至於該還原劑，可提出氫化二異丁基鋁〔D I BAH 〕、烷氧化二烷基鋁、氫化鋰鋁、氫化三丁基錫、氫化三苯基錫、三乙基矽烷、三氯矽烷、二甲基苯基矽烷、二苯基矽烷、硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉、三（零丁基）硼氫化鋰、三（零丁基）硼氫化鉀、三乙基硼氫化鋰、三戊基硼氫化鋰、三戊基硼氫化鉀、硼氫化鋅、硼氫化鈣、氫化三烷氧基鋁鋰、氫化雙（2 —甲氧基乙氧基）鋁鈉、二甲硼烷、二戊基甲硼烷、thexylborane與9 —硼雙環〔3 · 3 . 1〕壬烷。以氫化二異丁基鋁〔D I B A Η〕、氫化雙（2 —甲氧基乙氧基）鋁鈉、二戊基甲硼烷與三（零丁基）硼氫化鋰爲佳。至於還原作用所使用之惰性溶劑，以醚類溶劑、烴溶劑、極性溶劑或其混合物爲佳。該醚類溶劑、烴溶劑與極性溶劑之特定實例係上述氟化作用所詳述之醚類溶劑、烴溶劑與極性溶劑。其中，以二乙醚、T H F、第三丁基甲醚與甲苯尤佳。由該還原作用所製得之鄰位羥基內醚結構並無特殊限制。如上述，於存在一種鹼下，於惰性溶劑中之對應錢鹽製得一種phosphor ane。所形成之phosphor ane通常不需分離，直接用於與鄰位羥基內醚之WUtig反應。就由對應鐵鹽製本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS Γα4規格（210X297公D ： 22 ：~ 一 (讀先閱讀背面之注意事項^^寫本頁)

U -裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536534 A7 ---- - 五、發明説明go ) ~ 造phosphorane而言，可使用揭示於諸如由Maruzen所出版之 '、Shinj ikken Kagaku Koza 14 Syntheses and Reactions of Organic Compounds (I)"與由 Maruzen 所出版之、、Jikken Kagaku Koza 19 Organic Syntheses I，hydrocarbons and halogen compounds, forth edition 〃出版品的方法。雖然Z可爲上述之任何一者，phosphorane或該銹鹽中之Z通常係羥基（換言之，〇R 4中之R 4係氫原子）。此種實例中，該phosphorane與鄰位羥基內醚反應製得一種含氟前列腺素衍生物，其中Z係羥基。爲製得一種其中Z非羥基之含氟前列腺素衍生物，將該含氟前列腺素衍生物之 Z由羥基轉換成不同基團。其中Z非羥基之含氟前列腺素衍生物可由具有羥基以外之基團作爲Z之phosphorane或其先質製造。將其中Z係一NHCOR5或一NHS〇2R6之鱗鹽轉換成P h 〇 s p h 〇 r a n e之轉換作用有時伴隨產生該鍵結於一N H C〇R 5或一 N H S〇2 R 6之氫原子被一種金屬離子取代。因此，此種實例中，所形成之 phosphorane與鄰位羥基內醚Wittig反應之產物於對應位置 t:具有一種金屬離子。該金屬離子係來自用以將鱗鹽轉換成phosphorane之鹼內的金屬離子（尤其是一種鹼金屬離子或一種鹼土金屬離子）。該金屬離子最終經由水解或其他方法被氫原子取代。該鐵鹽之實例包括例如下列化合物。此等鳞鹽產生對應Phosphorane ° 漠化（4 一竣基丁基）二苯基鱗’漠化（4 一羧基一 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) -裝· -5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 536534 A7 __ B7 五、發明説明p ) 3 -噁丁基）三苯基§粦；溴化〔4 一（ N -甲烷磺醯基）胺基甲醯丁基〕三苯基鱗；溴化〔4 一（N -苄醯基）胺基甲醯丁基〕三苯基鱗；溴化（4 一羧基丁基）三（鄰一甲苯基）鳞；溴化（4 一羧基丁基）三（間一甲苯基）鱗 :溴化（4 一羧基丁基）三（對一甲苯基）錢。 phosphorane之用量通常係每當量鄰位羥基內醚使用〇 • 1至2 0當量，自1至1 0當量爲佳。該鄰位經基內醚與phosphorane之反應歸類爲所謂Wittig反應。Wittig反應之原始條件適用於本發明鄰位羥基內醚與phosphorane之反應。尤其是於惰性溶劑之基本條件下進行該反應爲佳。該反應溫度通常自一1 50至+ 200 °C，自一8 ◦至 + 1〇0 °C爲佳。鹼之用量通常係每當量鄰位羥基內醚使用1至2 0當量，自2至1 0當量爲佳。鹼之適當種類必須視與作爲 phosphorane先質之鱗鹽的磷原子上α -位置之碳原子鍵結的氫原子酸性，以及所形成p h 〇 s p h 〇 r a n e之安定性而定。此種鹼可選自下列鹼類。氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N —甲基嗎啉、1 ，5 —二氮雜雙環〔4 · 3 · 0〕壬一 5 -烯、1，8 — 二氮雜雙環〔5 · 4 · 0〕十一一 7 —烯、第三丁醇鉀、醯胺鋰、醯胺鈉、醯胺鉀、二異丙基醯胺鋰、二乙基醯胺鋰、二環己基醯胺鋰、異丙基環己基醯胺鋰、2，2 ’ 6 ，6 -四甲基吡啶鋰、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰、二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） - 24- (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝· 、-口經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536534 A7 ----------- B7_ 五、發明説明¢2 ) ~ 乙基醯胺鈉、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉、3 -胺基丙基醯胺鉀、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鉀、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、甲基亞磺醯甲基鈉、正丁基鋰、零丁基鋰、第三丁基鋰、甲基鋰、苯基鋰、奈基鋰、雙苯基鋰與三苯甲基納。此等鹼類中，以碳酸鉀、第三丁醇鉀、醯胺鋰、醯胺鈉、醯胺鉀、二異丙基醯胺鋰、二乙基醯胺鋰、二環己基醯胺鋰、異丙基環己基醯胺鋰、2，2，6，6 -四甲基吡啶鋰、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰、二乙基醯胺鈉、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉、3 -胺基丙基醯胺鉀、雙 (三甲基甲矽烷基）醯胺鉀與甲基亞磺醯甲基鈉爲佳。以第三丁醇鉀、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鉀與甲基亞磺醯甲基鈉尤佳。至於該惰性溶劑，以醚類溶劑、烴溶劑、極性溶劑、醇溶劑或其溶劑混合物爲佳。惰性溶劑之用量係通常每重量份數鄰位羥基內醚使用自5至1 0 〇〇重量份數，自 1 ◦至1 0 0重量份數爲佳。該醚類溶劑、烴溶劑與極性溶劑之特定實例以上述氟化作用之醚類溶劑、烴溶劑與極性溶劑爲佳。至於該水性溶劑，以水或水與醇溶劑之溶劑混合物爲佳。至於該醇溶劑，以甲醇、乙醇、第三丁醇與第三戊醇爲佳。特佳之溶劑係二乙醚、T H F、1 ，2 — 二甲氧基乙烷、第三丁基甲醚與甲苯。若情況需要，所形成含氟前列腺素衍生物之Ζ可轉換成不同種類之Ζ。例如，含氟前列腺素衍生物中是爲羥基 ~本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（Γ25^--- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 裝. "口 536534 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明㈡）之z可以習用方法選擇性轉換成酯、羧酸鹽、醯基醯胺、磺醯胺或硫酯。就Z之酯化作用而言，可使用揭示於諸如由Maruzen所出版之、、Shinjikken Kagaku Koza 14 Syntheses and Reactions of Organic Compounds (II)"之方法。可提出與一種醇或酚縮合之酯化作用、與0 -烷基化劑之之酯化作用、使用一種烯類或烷類之酯化作用、與硫酸二烷酯或淑鹵化烴之酯化作用。就轉換成醯基醯胺或磺醯胺之轉換作用而言，可使用Tithereley等人之方法（J. Chem. Soc. 50, 2 1 43 ( 1 972))、Davidson 等人之方法（J. Am. Chem. Soc. 80, 376 ( 1 95 8))等。或者，可將羧酸轉換成一種酸鹵化物或反應酯類，隨後與醯胺或磺醯胺縮合，或羧酸與一種胺反應製造一種醯胺，隨後醯基化或磺醯基化。就Z轉換硫酯而言，可使用揭示於諸如由Maruzen所出版之、' Shinjikken Kagaku Koza 14 Syntheses and Reactions of Organic Compounds (II) 〃與 T. W. Green 所著，J. Wiley & Sons 出版之、、Protective Groups in Organic Synthesis 〃之方法。例如，可使用包括將一種羧酸轉換成一種酸鹵化物或反應酯類，隨後與硫醇反應之方法。通式（1 )化合物之特定實例如下，但是該化合物不受限於此等特定實例。1 5 —去氧一 1 5，1 5 -二氟前列腺素F 2 α ’ 1 5 —去氧一 1 5，1 5 —二氟前列腺素F 2 α甲酯’1 5 —去氧一1 5，1 5 —二氟前列腺素F 2 α乙酯’ 裝-- (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -26· 536534 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明θ ) 1 5 -去氧一 1 5，1 5 -二氟前列腺素F 2 α異丙醋 16 —（3，5 —二氯苯氧基）一 15 —去氧—15 ，1 5 —二氟一1 7 ，1 8 ’ 1 9 ，2〇一四刖列腺素（ tetranoprostaglandin ) F 2 α 甲酯’ 16 —（3，5 —二氯苯氧基）一 15 —去氧一 15 ，15 —二氟一17，18，19，20 —四前列腺素 F 2 α乙酯， 16 — (3，5 —二氯苯氧基）—15 —去氧一 15 ，—二氟一17 ，18 ，19 ，2〇一四前列腺素 F 2 α異丙酯， 16 — (3，4 —二氯苯氧基）一 15 —去氧—15 ，15 —二氟一17，18，19，20 —四前列腺素 F 2 α甲醋， 16 — (3，4 —二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟一17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素 F 2 α乙酯， 16 — (3，4 一二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟一17 ’ 18 ，19 ，2 0—四前列腺素 F 2 α異丙酯， 16 — (3 —氯苯氧基）—15 —去氧—15 ’ 15 —二氟一17，18，19 ，20 —四前列腺素F2a甲酯 16— (3 —氯苯氧基）—15 —去氧—15 ’ 15 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -27- 536534 Α7 Β7 五、發明説明鲊） —二氟一17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素F2«乙醋， 16— (3 —氯苯氧基）—15 —去氧一 15，15 一二氟—17，18，19 ，20 —四前列腺素F2a異丙酯， 16 —（3 —三氟甲基苯氧基）一 15 —去氧一 15 ，15 —二氟—17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素 F 2 α甲酯， 1 6 —（3 —三氟甲基苯氧基）一 1 5 —去氧一 1 5 ，15 —二氟—17，18，19，20 —四前列腺素 F 2 α乙酯， 1 6 —（3 —三贏甲基苯氧基）—1 5 —去氧一 1 5 ，15—二氟一 17 ，18 ，19 ’ 2〇一四前列腺素 F 2 w異丙酯， 16 -苯氧基—15 —去氧—15 ’ 15 — —赢— 1 7，1 8，1 9 ，2 0 —四前列腺素F 2 α甲酯， 16 —苯氧基—15 —去氧—15，15 —二氟― 1 7，1 8，1 9 ，2 0 —四前列腺素F 2 α乙酯，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 16 —苯氧基—15 —去氧—15，15 -二氟— 17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素1?2〇1異丙酯， 1 7 —苯基—1 5 -去氧—1 5，1 5 -二氟一 1 8 ，1 9 ，2 0 —三前列腺素F 2 α甲酯， 1 7 —苯基—1 5 —去氧—1 5 ’ 1 5 — —燕— 1 8，1 9 ，2 0 —三前列腺素F 2 α乙酯， -28- (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 536534 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明鲊） 17 -苯基—15 —去氧—15，15 — — 丄8，1 9 ，2 0 —三前列腺素F 2 α異丙酯； 15 —去氧—15，15 —二氟一 13，14 —二氫前列腺素F 2 α甲酯’ 15 —去氧—15，15 —二氟—13 ’ 14 — 一氫前列腺素F 2 α乙酯’ 15 —去氧一15，15 — 二氟一 13，14 —二氫前列腺素F 2 α異丙酯’ 16 — (3，5 —二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟—13 ’ 14 — 一氫—17 ’ 18 ’ 19 ’ 2 〇一四前列腺素（tetranoprostaglandin ) F 2 α 甲醋’ 16 — (3，5 —二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟—13，14 —二氫—17，18，19， 2 0 —四前列腺素F 2 α乙酯， 16 — (3，5 — —*氯苯氧基）—15 —去執—15 ，15 —二氟—13，14 —二氫—17，18，19 ’ 2〇一四前列腺素F 2 α異丙酯， 16 -（3，4 一二氯苯氧基）—15 —去氧一 15 ，15 —二氟—13，14 —二氫—17，18，19 ’ 2 0 —四前列腺素F 2 α甲酯， 16 — (3，4 —二氯苯氧基）—15 —去氧一 15 ，15 —二氟—13，14 —二氫—17，18，19， 2〇一四前列腺素F 2 α乙酯’ 16 — (3，4 —二氯苯氧基）—15 —去氧一 15 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -29- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536534 Α7 Β7 五、發明説明θ ) ，15 —二氟—13，14 —二氫—17，18 ’ 19， 2〇一四前列腺素F 2 α異丙酯’ 1Θ — (3 —氯苯氧基）—15 —去氧—15，15 —二氟—13，14 —二氫—17 ’ 18 ’ 19 ’ 20 — 四前列腺素F 2 α曱酯’ 16 — (3 -氯苯氧基）一 15 —去氧一 15 ’ 15 —二氟一13 ，14 —二氫一17 ’ 18 ’ 19 ’ 2 0 — 四前列腺素F 2 α乙酯’ 16 — (3 —氯苯氧基）—15 —去氧—15 ’ 15 —二氟一13，14 —二氫一17，18，19，20 — 四前列腺素F 2 α異丙酯’ 1 6 —（ 3 —三氟甲基苯氧基）一 1 5 -去氧一 1 5 ，15 —二氟—13 ，14 —二氫—17 ’ 18 ’ 19 ’ 2〇一四前列腺素F 2 α甲酯， 1 6 —（3 —三氟甲基苯氧基）一 1 5 -去氧一 1 5 ，15 —二氟—13，14 —二氫—17 ’ 18 ’ 19 ’ 2〇一四前列腺素F 2 α乙酯， 16 —（3 —三氟甲基苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟—13，14 —二氫—17 ’ 18 ’ 19 ’ 2〇一四前列腺素F 2 α異丙酯， 16 -苯氧基一 15 -去氧一 15 ’ 15 — —鼠— 13 ，14 —二氫一17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素F 2 α甲酯， 16 —苯氧基—15 —去氧—15，15 —二氟— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -30- (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) -裝_ 訂 536534 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明料）丄3 ，1 4 —二氫一1 7 ，1 8 ，1 9 ，2〇一四前列腺素F 2 α乙酯’ 16 - 苯氧基—15 —去氧—15，15 -一— 13 ，14 —二氫一 17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素F 2 α異丙酯， 17 -苯基—15 —去氧—15，15 —二氟—13 ，14 一二氫一18，19 ，20 —三前列腺素F2a甲酯 17 —苯基一 15 —去氧一 15，15 —二氟—13 ，14 一二氫—18 ’ 19 ，20 -三前列腺素F2a乙酯 17 —苯基—15 —去氧—15，15 —二氟—13 ，14 一二氫一 18，19，20 —三前列腺素F2a異丙酯； 1 5 -去氧一 1 5，1 5 —二氟一 3 —噁前列腺素 F 2 a ’ 1 5 -去氧一 1 5，1 5 -二氟—3 -噁前列腺素 F 2 a甲酯， 1 5 —去氧—1 5 ’ 1 5 —二氟一 3 —卩惡刖列腺素 F 2 a乙酯， 15 -去氧一 15 ’ 15 -二氟一 3 -噁前列腺素 F 2 a異丙酯， 1 6 — ( 3，5 —二氯苯氧基）—1 5 —去氧—1 5 ，15 —二氟一 3 —噁—17，18，19，20 —四前 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -31 - 536534 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明纠）列腺素（tetranoprostaglandin) F 2α甲酯， 16 -（3 ’ 5 —二氯苯氧基）—15 —去氧一 15 ，15 —二氟一3 —噁一17 ，18 ，19 ’ 20 —四前列腺素F 2 α乙酯’ 16 -（3，5 —二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟一3 —噁一17 ，18 ，19 ，2〇一四前列腺素F 2 α異丙酯’ 16 — (3，4 —二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟一3 —噁一17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素F 2 α甲酯， 16 — (3，4 —二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ’ 15 —二氟一3 —噁一17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素F 2 α乙醋’ 16 — (3，4 —二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟一3 —噁一17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素F 2 α異丙酯， 16 —（3 —氯苯氧基）—15 —去联—15 ’ 15 —二氟—3 —噁—17，18，19，20 —四前列腺素 F 2 α甲酯，‘ 16 -（3 —氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟一 3 —噁一1 7 ，1 8 ，1 9 ，2〇一四前列腺素 F 2 α乙酯， 16 — (3 —氯苯氧基）—15 —去氧—15 ’ 15 —二氟—3 —噁—17，18，19，20 —四前列腺素 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 536534 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明糾） F 2 α異丙酯， i 6 —（3 —三氟甲基苯氧基）一 15 —去氧一 15 ，15 —二氟—3 —噁一17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素F 2 α甲酯’ 1 6 — ( 3 —三氟甲基苯氧基）一 1 5 —去氧一 1 5 ，15 —二氟一3 —噁一17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素F 2 α乙酯’ 1 6 —（ 3 —三氟甲基苯氧基）—1 5 —去氧一 1 5 ，15 —二氟一3 —噁一17 ，18 ’ 19 ’ 2 0—四前列腺素F 2 α異丙酯’ 16 —苯氧基—15 —去氧—15 ’ 15 — —截一 3 —噁一1 7，1 8，1 9 ，2 0 —四前列腺素F 2 α甲酯， 16 —苯氧基—15 —去氧—15 ’ 15 — —諷一 3 —噁—1 7，1 8，1 9 ，2 0 —四前列腺素F 2 α乙酯’ 16 —苯氧基—15 —去氧—15，15 —二氟—3 一噁一 1 7 ，1 8 ’ 1 9 ，2〇一四前列腺素F 2 α異丙酯 17 —苯基—15 —去氧—15，15 —二氟—3 — 噁一 1 8，1 9 ，2 0 —三前列腺素F 2 α甲酯’ 1 7 —苯基—1 5 —去氧—1 5，1 5 -二氟—3 — 噁一 1 8，1 9，2 0 —三前列腺素F 2 α乙酯， 1 7 —苯基—1 5 —去氧—1 5 ’ 1 5 — — 献—3 — 噁一 1 8，1 9 ，2 0 -三前列腺素F 2 α異丙酯； 1 5 -去氧一 1 5 ’ 1 5 —二氟一 9 一特戊醯前列腺 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) -裝_ 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -33- 536534 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明01 ) 素F 2 α甲酯’ 工5 -去氧—15，15 -二氟一 9 一特戊醯前列腺素F 2 α乙酯’ 1 5 -去氧一 1 5，1 5 —二氟一 9 —特戊醯前列腺素F 2 α異丙酯， 16 — (3，5 —二氯苯氧基）一 15 —去氧—15 ，15 —二氟一9 —特戊醯一17 ，18 ，19 ，2〇一四前列腺素（tetranoprostaglandin ) F 2 α 甲酯’ 16 — (3，5 —二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟一9 —特戊醯一17 ，18 ，19 ，2 0 — 四前列腺素F 2 α乙酯， 16 — (3 ，5 -二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，：L5 —二氟一9一特戊醯一17 ，18 ，19 ，2 0 — 四前列腺素F 2 α異丙酯， 16 — (3，4 —二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟一9 一特戊醯一17 ，18 ，19 ，2〇一四前列腺素F 2 α甲酯， 16 — (3，4 —二氯苯氧基）—15 —去氧一 15 ，15 —二氟一9 —特戊醯一17 ，18 ，19 ，2 0 — 四前列腺素F 2 α乙酯， 16 -（3，4 一二氯苯氧基）—15 -去氧—15 ，15 —二氟一9 —特戊醯一17 ，18 ，19 ，20 — 四前列腺素F 2 α異丙醋’ 16 -（3 —氯苯氧基）—15 —去氧—15 ’ 15 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -34- 536534 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明鉍） —二氟—9 —特戊醯—17，18 ’ 19 ’ 20 —四則列腺素F 2 α甲酯’ 16 -（3 —氯苯氧基）—15 -去氧—15，15 —二氟一9 —特戊醯一I? ，18 ，19 ’ 20 一四前列腺素F 2 α乙醋’ 16 — (3 —氯苯氧基）—15 —去氧一 15，15 —二氟一 Θ —特戊醯一1 7 ，1 8 ，1 9 ，2〇一四前列腺素F 2 α異丙酯’ 16 — (3 -三氟甲基苯氧基）—15 —去氧一 15 ，15 —二氟一9 —特戊醯一17 ，18 ，19 ，2〇一四前列腺素F 2 α甲酯， 1 6 —（ 3 —三氟甲基苯氧基）—1 5 —去氧一 1 5 ，15 —二氟一9 —特戊醯一17 ，18 ，19 ，2 0 — 四前列腺素F 2 α乙酯， 1 6 -（ 3 —三氟甲基苯氧基）一1 5 —去氧—1 5 ，15 —二氟一9 —特戊醯一17 ，18 ，19 ，2〇一四前列腺素F 2 α異丙酯， 16 —苯氧基—15 —去氧—15，15 —二氟—9 一特戊醯一17，18，19，20 —四前列腺素 F 2 α甲酯， 16 —苯氧基—15 —去氧—15，15 — —截—9 —特戊醯一1 7 ，1 8 ，1 9 ，2〇一四前列腺素 F α乙酯， 16 —苯氧基—15 —去氧—15，15 -二氟—9 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -35- 536534 Α7 Β7 五、發明説明03 ) 一特戊醯一17 ，18，19 ，2〇一四前列腺素 F 2 α異丙酯， 17 —苯基—15 —去氧—15，15 — — 9 — 特戊醯一 1 8，1 9 ，2 0 -三前列腺素F 2 α甲醋’ 17 —苯基—15 —去氧—15，15 —二氟—9 — 特戊醯一 1 8，1 9，2 0 —三前列腺素F 2 α乙酯’ 17 —苯基一15 —去氧一 15，15 —二氟—9 一特戊醯一 1 8，1 9，2 0 —三前列腺素F 2 α異丙酯； 1 5 —去氧—1 5，1 5 -二氟一 1 1—特戊醯前列腺素F 2 α甲酯’ 1 5 —去氧—1 5，1 5 —二氟—1 1—特戊醯則列腺素F 2 α乙酯， 15 -去氧一 15 ’ 15 —二氟—11 一特戊醯前列腺素F 2 α異丙酯， 16 — (3，5 -二氯苯氧基）-15 —去氧—15 ，15 —二氟一11—特戊醯一17 ，18 ，19 ，2〇一四前列腺素（tetranoprostaglandin) F 2α甲醋，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 16 — (3，5 -二氯苯氧基）一 15 —去氧—15 ，1 5 —二氟一1 1 —特戊醯一1 7 ，1 8 ，1 9 ，2 〇一四前列腺素F 2 α乙酯， 16 — (3，5 —二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟一11—特戊醯一17 ，18 ’ 19 ，20 一四前列腺素F 2 α異丙酯， 16 — (3，4 —二氯苯氧基）—15 —去氧—15 -36- (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 536534 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（¾4 ) ，15 —二氟一11—特戊醯—17 ，18 ，19 ，20 一四前列腺素F 2 α曱酯’ 16 — (3，4 —二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟一11—特戊醯—I? ’ 18 ’ 19 ’ 2〇一四前列腺素F 2 α乙酯’ 16 — (3，4 一二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟一11—特戊醯—I7 ，18 ，19 ，20 一四前列腺素F 2 α異丙酯’ 16 — (3 —氯苯氧基）—15 —去氧—15 ’ 15 —二氟一1 1—特戊醯一17 ，18 ，19 ，2〇一四前列腺素F 2 α甲酯， 16 — (3 —氯苯氧基）—15 -去氧—15 ’ 15 —二氟一1 1—特戊醯一17 ，18 ，19 ，2〇一四前列腺素F 2 α乙酯， 16 -（3 —氯苯氧基）—15 —去氧—15 ’ 15 —二氟一1 1—特戊醯一17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素F 2 α異丙酯， 16 — (3 —三氟甲基苯氧基）一 15 -去氧一 15 ，15 —二氟—11—特戊醯—17，18，19，20 一四前列腺素F 2 α甲酯， 16 —（3 —三氟甲基苯氧基）一 15 -去氧一 15 ，15 —二氟一11—特戊醯一17 ，18 ，19 ，2〇一四前列腺素F 2 α乙酯’ 16 -（3 —三氟甲基苯氧基）—15 -去氧一 15 (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -37- 536534 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明庐），15 —二氟一11—特戊醯一17 ，18 ，19 ’ 2〇一四前列腺素F 2 α異丙酯’ 16 —苯氧基一 15 —去氧—15，15 — —鼠— 11—特戊醯—17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素 F 2 α甲酯， 16 —苯氧基—15 —去氧—15，15 -二氟— 1 1 —特戊醯一1 7，1 8 ，1 9 ，2〇一四前列腺素 F 2 α乙酯， 16 -苯氧基—15 —去氧一 15，15 —二氟— 1 1 —特戊醯一1 7 ，1 8 ’ 1 9 ’ 2〇一四則列腺素 F 2 α異丙酯， 17 —苯基—15 —去氧—15，15 —二氟一 11 一特戊醯一 1 8，1 9，2 0 —三前列腺素F 2 α甲酯’ 17 —苯基—15 —去氧—15，15 —二氟—11 一特戊醯一 1 8，1 9，2 0 —三前列腺素F 2 α乙酯’ 1 7 —苯基—1 5 —去氧—1 5 ’ 1 5 — — 氣—1 1 一特戊醯一 1 8，1 9，2 0 -三前列腺素F 2 α異丙酯； 1 5 -去氧—1 5 ’ 1 5 —二氟前列腺素F 2 α 1 ，9 一內酯， 1 5 —去氧一 1 5，1 5 -二氟前列腺素F 2 α 1 ’ 1 1 —內酯， Χ6 — (3，5 —二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟一17 ，18 ，19 ，2〇一四前列腺素 F 2 α 1 ，9 —內酯， (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -38- 536534 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明钞） 1 6— ( 3，5 —二氯苯氧基）—1 5 —去氧—1 5 ，1 5 —二氟一1 7 ，1 8 ，1 9 ，2〇一四前列腺素 F 2 α 1 ，1 1 —內酯， 16 — (3，4 —二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，1 5 —二氟一1 7 ，1 8 ，1 9 ，2〇一四刖列腺素 F 2 u 1 ，9 —內酯， 16 — (3，4 一二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟—17，18，19，20 —四前列腺素 F2al ，1 1—內酯’ 16 — (3 —氯苯氧基）—15 —去氧—15，15 —二氟—17，18，19，20 —四前列腺素 F2al ， 9 —內酯， 16 — (3 -氯苯氧基）—15 -去氧—15 ’ 15 —.氟一17 ，18 ，19 ，2〇一四前列腺素F2al ， 1 1 —內酯， 16 —（3 -三氟甲基苯氧基）一 15 —去氧一 15 ，15 —二氟一17，18，19，20 —四前列腺素 F 2 a 1 ，9 —內酯’ 16 — (3 —三氟甲基苯氧基）一 15 -去氧一 15 ，1 5 —二氟一1 7 ，1 8 ’ 1 9 ’ 2〇一四刖列腺素 F 2 a 1 ，1 1 —內酯， 1 6 —苯氧基—1 5 —去氧—1 5 ’ 1 5 —— -截— 17，18 ，19 ，20 —四前列腺素F‘2al ’ 9 —內酯 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39 - 536534 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（37 ) 16 -苯氧基一 I5 —去氧—15，I5 — 一氟— 17 ，丄8 ，1Θ ，2 0—四前列腺素F^1 ，丄1—內酯， 17 -苯基—15 —去氧—15，15 —二氟—18 ，1 9，2 0 —三前列腺素F 2 α 1 ，9 —內酯’ 17 —苯基—15 —去氧—15，15 —二氟—18， 1 9 ，2〇一三前列腺素F 2 α 1 ，1 1 —內醋； 16 — (3，5 —二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，丄5 -二氟—17，18，19，20 —四前列腺素 F 2 α， 16 — (3，4 —二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟—17，18，19，20 —四前列腺素 F 2 α ’ 16 -（3 —氯苯氧基）—15 -去氧—15，15 —二氟—17，18，19，20 —四前列腺素 F2a， 16 —（3 —三氟甲基苯氧基）一 15 —去氧一 15 ，1 5 —二氟一1 7 ，1 8 ，1 9 ，2〇一四前列腺素 F 2 a ’ 1 6 —苯氧基—1 5 —去氧—1 5 ’ 1 5 -一献— 17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素 F2a’ 17 —苯基一 15 —去氧—15，15 —二氟—18 ，1 9，2 0 —三前列腺素F 2 a ; 15 —去氧—15，15 —二氟—13，14 —二氫前列腺素F 2 a， (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) •裝- 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -40- 536534 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明钟） 16 — (3，5 —二氯苯氧基）—15 —去氧一 15 ，15 —二氟—13，14 —二氫—17 ’ 18 ’ 19 ’ 2〇一四前列腺素F 2 α ’ 1 6 — ( 3，4 —二氯苯氧基）—1 5 —去氧—1 5 ，15 —二氟—13，14 —二氫—17 ’ 18 ’ 19， 2 0 —四前列腺素F 2 α ’ 1Θ— (3 —氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 — — 氟—13 ，14 —二氫一17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素F 2 α， 1 6 —（ 3 —三氟甲基苯氧基）—1 5 —去氧一 1 5 ，15 —二氟一13，14 —二氫—17，18，19 ’ 2〇一四前列腺素F 2 α ’ 1 6 -苯氧基—15 —去氧—15，15 —二氟— 13 ，14 一二氫—17，18，19 ，20 —四前列腺素 F 2 α， 17 —苯基—15 —去氧—15 ’ 15 — — 氣一 13 ，14 —二氫—18，19，20 —三前列腺素 F2a; 15 -去氧—15，15 -二氟—3 -噁一前列腺素 F 2 a ’ 16 — (3，5 —二氯苯氧基）—15 —去氧一 15 ，1 5 —二氟一3 —噁一 17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素F 2 a， 16 — (3，4 —二氯苯氧基）—15 —去氧—15 ，15 —二氟一3 —噁一17 ，18 ，19 ，2〇一四前 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -41 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536534 Α7 Β7 五、發明説明Ο9 ) 列腺素F 2 α ’ 16— (3 -氯苯氧基）—15 —去氧—15，15 —二氟—3 —噁一17 ，18 ，19 ’ 2 0—四前列腺素 F 2 α ’ 16 — (3 —三氟甲基苯氧基）一 15 —去氧一 15 ，15 —二氟一3 —噁一17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素F 2 α， 16 —苯氧基—15 —去氧—，15 -二氟—3 —噁一1 7 ，1 8 ，1 9 ，2〇一四前列腺素F 2 α ’ 17 -苯基—15 —去氧—15，15 —二氟—3 — 噁—1 8，1 9，2 0 —三前列腺素F 2 α ; Ν —甲烷磺醯基—15 —去氧一 15，15 —二氟前列腺素F 2 α鑛醯胺’ Ν —甲烷磺醯基一 16 — (3，5 —二氯苯氧基）一 15 —去氧—15，15 —二氟—17，18，19， 2 0 -四前列腺素F 2 α羰醯胺， Ν -甲烷磺醯基—16 -（3 ’ 4 一二氯苯氧基）一 15 —去氧—15，15 —二氟—17，18，19， 2〇一四前列腺素F 2 α羰醯胺， Ν —甲烷磺醯基一 16 — (3 —氯苯氧基）一15 -去氧一15 ，15 —二氟一17 ，18 ，19 ，2〇一四前列腺素F 2 α羰醯胺， Ν -甲烷磺醯基一 16 -（3 -三氟甲基苯氧基）一 15 —去氧—15，15 —二氟—17，18，19 ， (請先閱讀背面之注意事項寫本頁 •裝· 、-口本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -42- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536534 kl -------B7 i '發明説明糾） 2 0〜四前列腺素F 2 α羰醯胺， Ν —甲烷磺醯基—1 6 —苯氧基一 1 5 —去氧—1 5 ，15—二氟一17，18，19，20 —四前列腺素 F 2 α羰醯胺，與 Ν —甲院擴醯基一 1 7 —苯基—1 5 —去氧一 1 5， 15 -二氟一 18，19，20 —三前列腺素F2a羰醯胺〇通式（1 )之含氟前列腺素衍生物之結構中具有對稱碳原子，因此其具有各種立體異構物與光學異構物。本發明之含氟前列腺素衍生物包括所有此等立體異構物、光學異構物及其混合物。本發明化合物（含氟前列腺素衍生物及其鹽類）降低眼壓之效果優於習知天然P G F 2 a。其幾乎不會刺激眼睛，而且對於眼睛組織（諸如角膜、虹膜與締結組織）的影響小。此外，其不會經由代謝方法（諸如水解與氧化）分解，因此於體內極爲安定。其亦容易滲透該角膜，所以容易由眼睛吸收。因此，其極適於作爲醫藥。此外，其解決習用P G F 2 a衍生物刺激默素生成之問題，是爲不易刺激黑素生成之化合物。因此，本發明之醫藥有利於作爲治療藥劑，尤其是治療青光眼與壓過高。本發明之醫藥係一種包含本發明化合物作爲活性成份之醫藥，其通常例如以滴劑施用於眼睛。至於其藥劑形式，可提出外用製備劑，諸如眼藥滴劑與眼藥膏及注射劑’ 可使用習用技術調配本發明化合物。例如，於眼藥滴劑實 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁j -裴· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536534 kl ----- -- 五、發明説明❺1 ) ' 例中’可選擇性使用等張劑，諸如氯化鈉與經濃縮甘油、緩衝劑，諸如磷酸鈉與醋酸鈉、表面活性劑，諸如聚羥乙烯山梨聚糖單油酸酯（下文稱爲聚山梨糖酯8 0 )、硬脂酸聚羥酯4 0與聚羥乙烯經氫化蓖麻油、安定劑，諸如檸檬酸鈉與乙底酸鈉以及消毒劑，諸如氯化苯烷醇鑰製備本發明醫藥。該p Η値必須在限藥適用範圍內，自4至8爲佳。雖然其劑量視病患情況與年齡以及藥劑形式而定，但是於眼用溶液實例中，以〇 · 〇〇〇 1至1 % ( w / V ) 濃度施用於眼睛，自〇·0005至0·5%(w/v) 爲佳，每日一或數次。現在參考實施例進一步說明本發明。然而，本發明不受此等特定實施例限制。實施例1至2 1中，製備本發明之化合物。實施例2 2說明本發明醫藥之調配劑，而實施例2 3中表示本發明醫藥之藥學試驗。實施例1 製備（IS，5R，6R，7R) - 2 — H惡一7 —卡醯基羥基—6 —〔（1E) — 4 — (3 —氯苯氧基）一3 一合氧基—1— 丁烯基〕雙環〔3 · 3 · 0〕辛一 3 -酮在以冰冷卻之下，於2 6 · 5 g於T H F ( 2 6 0 m 1 )中之2 —合氧基一 3 — ( 3 —氯苯氧基）丙基磷酸二甲酯溶液中添加3 · 3 9 g氯化鋰與1 0 · 9 m 1三乙胺。攪拌1 5分鐘後，添加1 8 · 1 g於氯化甲烯（6 5 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -今本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J^534 Μ ^_Β7____ 五、發明説明^ ) mi)中之（IS，5R，6R，7R) 一 6 —甲醯基— 7〜苄醯基羥基一 2 -噁雙環〔3 · 3 · 〇〕辛一 3一酮溶液。於〇。〇攪拌1小時後，將反應溶液倒入飽和氯化銨水溶液/醋酸乙酯之1 / 1混合物中，並使形成之混合物分離。以醋酸乙酯萃取該水性層，乾燥並濃縮該混合該有機層。以矽膠柱層析法（己烷/醋酸乙酯1 / 3 - 2 / 1 )純化該濃縮液，製得1 9 · 8 g上述化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 2 · 2 — 2 · 9 ( m，6 Η )， 4.67(s，2H) ，5.09( m，lH)， 5 · 3 4 ( m，1 H )， 6.56(d，J 二 15.9Hz，1H)， 6.73 — 6.97( m，4H)， 7 · 1 8 ( m，1 H ) ，7 . 4 4 ( m，2 H )， 7.58(m，lH) ，7.97(m，2H) 實施例2 製備（IS，5R，6R，7R) — 2 —噁—7 —苄醯基羥基—6 —〔（IE) — 3，3 —二氟—4 — (3 — 氯苯氧基）一 1 一丁烯基〕雙環〔3 · 3 · 0〕辛一 3 -酮於0 °C下，將1 9 · 8 g三氟化嗎啉硫添加於實施例 1製得於氯化甲烯（1 5 0 m 1 )中之5 · 0〇g enone 溶液。所形成之混合物於室溫下攪拌1 8 0小時，然後倒本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -45- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

P 536534 A7 〜------ -^ 五、發明説明峠）一 ~~ 入飽和重碳酸鈉水溶液，並以醋酸乙酯萃取。以矽膠柱層析法（己烷/醋酸乙酯2 / 1 )純化該萃取物，製得 3 · 47 g上述化合物。 1 Η N M R ( C D C la) ： (5 2.2 — 3.0(m，6H)， 4 · 1 3 ( m，2 H ) ，5 · 0 9 ( m，1 H )， 5 · 3 〇（m，1 H )， 5.87(dt，J = 15.6，11.2Hz， 1 H )， 6 · 1 5 ( m，1 H ) ，6 . 7 2 ( m，1 H )， 6.84(m，lH) ，6.97( m，lH)， 7.18(m，lH)，7.41(m，2H) 7.55(m，lH) ，7.96( m，2H) 1 9 F N M R ( C D C 1 3 ) : - 1 0 4 · 1 ( m ) 實施例3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 製備（IS，5R，6R，7R) — 2 —噁—7 —羥基一 6 —〔（IE) — 3，3 —二氟一 4 — (3 —氯苯氧基）一 1 一丁烯基〕雙環〔3 · 3 · 0〕辛一 3 —酮將實施例2製得之3 · 4 7 g氯化物溶解於4 0 m 1 甲醇中，並添加6 4 5 m 1之碳酸鉀。於室溫攪拌該混合物3小時。以醋酸將P Η値調整爲7之後添加水’並以醋酸乙酯萃取該混合物。以矽膠柱層析法（己烷/醋酸乙酯 1 / 3 - 2 / 1 )純化該萃取物，製得2 · 6 9 g上述化 $紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x^97公釐） -46 - 536534 A7 B7 五、發明説明扣）合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) .· δ 2 . 2 — 2 · 8 ( m，6 Η )， 4·〇9 — 4.21(m’3H) ’ 4 · 9 5 ( ηι，1 Η ) ’ 5.84(dt，J = 15.6，11.2Hz’ 1 Η )， 6 · 〇 7 ( m，1 Η )，6 . 8 1 ( m，1 Η )， 6 · 9 1 ( m，1 Η )，7 · Ο 1 ( m，1 Η )， 7 · 2 3 ( m，1 Η ) 1 9 F Ν Μ R ( C D C 1 3 ) : — 1 〇 3 · 7 ( m ) 實施例4 製備（IS，5R，6R，7R) — 2 —噁—3 ’ 7 —二經基—6 —〔（IE) — 3 ’ 3 —二氟—4 — (3 — 氯苯氧基）一 1 一丁烯基〕雙環〔3 · 3 · 0〕辛烷於一 7 8 °C下，將氫化二異丁基鋁之甲苯溶液（1 M ，1 · 7 5 m 1 )添加於實施例3中製得於T H F ( 5〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ml)21.57g(lS’5R，6R，7R)-2- 噁—7 —羥基—6 —〔（IE) — 3，3 —二氟—4 —( 3 -氯苯氧基）—1— 丁傭基〕雙丨哀〔3 · 3 · 0〕半一 3 -酮溶液，並攪拌該混合物3 0分鐘。添加水（2 0 m 1 )與1 N氫氯酸（4 0 m 1 ) ’以醋酸乙酯萃取該混合物。以砂膠柱層析法（己院/醋酸乙酯1 / 3 — 2 / 1 -47- (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536534 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明h ) )純化該萃取物，製得1 · 2 6 g上述化合物。 1 Η N M R ( C D C Is) :(5 2.0 一 2.6(m’6H)， 2.89- 3.1〇( m’1H) ’ 3.98( m，lH)，4.18( m’2H) ’ 4 · 6 6 ( m，1 H )， 5.57-5. 67( m’lH)， 5.79 (m，lH)，6.11(m，lH) ’ 6·81(ιη，1Η)，6.92(m，lH) ’ 6.99(m，lH)，7.22(m，lH) 1 9 F N M R ( C D C 1 3 ) :-103.4 (ni) 實施例5 製備16 — (3 —氯苯氧基）一 15 -去氧一 15 ’ 15—二氟—17，18，19，20 —四前列腺素 F2a 異丙酯將雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鉀之甲苯溶液（0 · 5 減，56 1111)添加於丁1^?(8〇1111)中6.21忌溴化4 -羧酸丁基三苯基鐵溶液，並於室溫下攪拌3 〇分鐘。於—2 0 °C添加實施例2所製得於T H F ( 3 0 m 1 )中之1 · 2 6 g鄰位羥基內醚溶液，並於室溫下攪拌1 小時。添加水中止該反應，並以二乙醚淸洗該反應。酸化該水層，然後以醋酸乙酯萃取之。乾燥該萃取物，然後蒸發該溶劑，製得1 · 5 6 g粗羧酸。於丙酮（1 4 m 1 ) (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -48- 536534 A7 __ B7 五、發明説明扣）中該製得之1 · 5 6 g羧酸溶液中添加4 · 2 8 g之1 ’ 8 - 二氮雜雙環〔5 · 4 · 0〕~1---7 -烯與 5 · 38 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) g碘丙烷，並攪拌該混合物1 7小時。以醋酸乙酯稀釋該反應混合物，然後以飽和氯化鈉、3 %檸檬酸水溶液與重碳酸鈉水溶液淸洗之，乾燥並濃縮。以矽膠柱層析法（己烷/醋酸乙酯1 / 1 )純化該濃縮液，製得〇 · 9 1 g上述化合物。 1 H NMR(CDC13):5 1.22(d，J=6.4Hz，6H)， 1 · 6 — 2 · 8 ( m，1 4 Η ) ’ 4 ·〇 3 ( m，1 Η )， 4.18(t，J = 11.7Hz，2H)， 4.21(m，lH) ’ 4.99( m，lH) ’ 5.38(m，lH)， 5.78(dt，J = 15.6，ll，2Hz， 1 H )， 6 · 1 〇（m，1 H )，6 · 8 1 ( m ’ 1 H ) ’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 · 9 2 ( m，1 H )，6 · 9 8 ( m，1 H ) ’ 7.21 (m，lH) 1 9 F N M R ( C D C 1 3 ) ··- 103.3 (m) 實施例6 製備16 -（3 -氯苯氧基）—15 一去氧一 15， 15 —二·— 17 ，18 ，19 ，2 0—四則列腺素 F2a -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536534 A7 _______ B7 五、發明説明θ ) ~~ 於實施例5所製得4 4 0 m g 1 6 -（ 3 —氯苯氧基 )—15 — 去氧一 15，15 —二氟—17，丄8，IQ ，2 0 —四前列腺素F 2 α異丙酯於乙醇（1 3 m 1 )之溶液中添加0 · 2 N氫氧化鈉水溶液（1 1 · 3 m 1 )，於室溫下攪拌該混合物2 2小時。將該反應溶液倒入飽和懂碳酸鈉水溶液中，並以甲苯淸洗。以2 N氫氯酸將反應溶液P Η値調爲1 ’然後以醋酸乙酯萃取。乾燥並濃縮該萃取物，製得4 2 3 m g上述化合物。 1 Η N M R ( C D C 13) : δ 1·6 — 2.5(m，14H)， 4 · 〇 4 ( m，1 H )， 4·14 — 4·2〇（ηι，3Η)， 5 . 3 8 ( m，2 H )， 5.78 (dt，J = 15.6，11 ·2Ηζ ’ 1 H )， 6.09( m，lH) ，6.81( m，lH)， 6.92( m，lH) ，6.98( m，lH) ’ 7 · 2 1 ( m，1 H ) 19F N M R ( C D C Is) ··— 103.4( m) 實施例7 製備16— (3 -氯苯氧基）—15 —去氧一 15， 15 —二氟一17，18，19，20 —四則列腺素 F2a 乙酯 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝-

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -50- ^36534 A7 ^ _ B7 ______ 五、發明説明_ ) 於實施例6所製得2 0 0 m g 1 6 -（ 3 —氯苯氧基 )—15 —去氧—15，15 —二氟一丄7，18，I9 ’ 2 〇 —四前列腺素F 2 α於丙酮（2 m 1 )之溶液中添力α 275 mg 1 ，8 —二氮雜雙環〔5·4·〇〕十一一 7〜烯與3 1 6 m 1碘丙烷，並攪拌形成之反應混合物5 小時。以醋酸乙酯稀釋該反應混合物，然後以飽和氯化鈉、3 %檸檬酸水溶液與重碳酸鈉水溶液淸洗之，乾燥並濃縮。以矽膠柱層析法（己烷/醋酸乙酯1 / 1 )純化該濃縮液，製得8 2 m g上述化合物。 1 H NMRCCDCla) 1.25(t，J=7.3Hz，3H)， 1.6 — 2.6(m，14H)， 4 · 0 4 ( m，1 H )， 4.12(Q，J=7.3Hz，2H)， 4.15 — 4.21 (m，3H)， 5 · 3 9 ( m，2 H ) ’ 5.78(dt，J = 15.6，11.2Hz， (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁)

P -裝· 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 12 2 ， r 丄Q3 OO \1/ . . . H 6 6 7 lx

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3 o IX 4 m -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536534 A7 B7 五、發明説明㈣）實施例8 製備16 — (3 —氯苯氧基）一 15 —去氧一 15， 15 —二·— 17，18，19 ，20 —四則列腺素 F2a 甲酯將三甲基甲矽烷基二噁甲烷（1 0 %己烷溶液’ 2 · 5 1 m 1 )添加於甲醇（1 m 1 )與苯（4 m 1 )溶劑混合物中2 2 1 m g之1 6 — ( 3 -氯苯氧基）一 1 5 —去氧一15 ，15 —二氟一17 ，18 ’ 19 ’ 20 — 四前列腺素F 2 a溶液’並攪拌形成之反應混合物3 0分鐘。逐滴添加醋酸中止該反應，並濃縮該溶液。以砂膠柱層析法（己烷/醋酸乙酯1 / 1 )純化該濃縮液’製得6 5 m g上述化合物。 1 H NMRCCDCls) ： δ 1.6 — 2.5(m，14H)， 3.66(s，3H) ，4·04(ηι，1Η)， 4·15 — 4·21(ηι，3Η)， 5 · 3 9 ( m，2 Η )， 5.78(dt，J 二 15·6，11·2Ηζ，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 Η )， 6 · 1 1 ( m，1 Η ) ，6 · 8 1 ( m，1 Η )， 6 . 9 2 ( m，1 Η ) ，6 . 9 9 ( m，1 Η ) ’ 7 · 2 2 ( m，1 Η ) 1 9 F Ν Μ R ( C D C Is) :-l〇3，4(m) -52- (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536534 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明钞）實施例9 製備16 —苯氧基—15 —去氧一 15，15 -一· 一丄7，；L 8，1 9，2 0 —四前列腺素F 2 α異丙酯以實施例1至5相同方式使用（1 s ’ 5 R ’ 6 R ’ 7R)一6一甲醯基一7—苄醯基羥基一2-噁雙環〔3 · 3 · 0〕辛一 3 —酮與2 -合氧基一 3 -苯氧基丙基磷酸二甲酯製備上述化合物。 1 Η N M R ( C D C Is) : δ 1.22(d，J = 6.4Hz，6H)， 1 · 5 9 ( m，1 H )，1 · 6 6 ( m，2 H )， 1 · 8 3 ( m，1 H ) ’ 2 ·〇—2 · 4 ( m，7 H )，2 · 4 7 ( m，1 H ) ，4 . 0 2 ( m，1 H )，4.19(t，J = 11.5Hz，2H)， 4 . 1 9 ( m，1 H ) ，4 · 9 9 ( m ’ 1 H )， 5 · 3 8 ( m，2 H )， 5·80 (dt，J = 15.6，11 ·2Ηζ ’ 1 H )， 6.10( m，lH)，6.91(m，2H)， 7.00(m，lH) ，7.3〇（m，2H)1 9 F N M R ( C D C 1 3 ) :-103.7 (m) 下列化合物係以本實施例之個別步驟製備。 (IS，5R，6R，7R) — 2 —噁—7 —苄醯基 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -53- 536534 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明θ ) 經基—6 一〔（1E) — 4 -苯氧基一 3 —合氧基—1 丁烯基〕雙環〔3 · 3 · 0〕辛一 3 -酮 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : δ 2.29(ddd,J = 15.6，4.9，〇· 2 H z，1 H ) ’ 2.45 — 2.51( m，lH) ’ 2.60(dt，J = 15.6，6.6Hz， 1 H )， 2.83- 2.95 (m，3H) ’ 4 · 6 7 ( s，2 H )， 5.08(td，J=4.6’1.7Hz’lH) ’ 5 · 3 1 ( m，1 H )， 6.60 (dd，J = 15.6’ 1 ·〇Ηζ ’ 1 H )， 6·84 - 6.87 (m，2H) ’ 6.91 (dd，J = 15.6，7 ·8Ηζ ’ 1 Η )， 6.98(t，J=7.3Hz，lH) ’ 7.25 — 7.29 (m’2H)， 7.44(t，J=7.3Hz，2H)， 7.58(dt，J=7.3，1.2Hz，lH)， 7.97 (dd，J=8.3，1 ·2Ηζ ’2H) (IS，5R，6R，7R) — 2 —噁—7 —苄醯基 (請先閱讀背面之注意事項；^寫本頁)

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、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -54- 536534 A7 B7 五、發明説明鉍）羥基一 6 一〔（]_E) - 3，3 - 二氟—4 —苯氧基— 一丁烯基〕雙環〔3 · 3 · 0〕辛一 3 -酮 RΜ Ν Η

C D C δ 2455H666777 r—i ) ζ ，Η Η)^—- ο Η ， . 2 m 1 ， /ι\ IX ζ 9 ，， Η 2 6 ) 5 . Η 5 5 6 1I ， 1 ， 1—- Λ)/ Η mll Η J /- _—5 1 ，9 ，， t .tmd 2((( 一 7 9 9 CO 一I CD 00 H ，， Od ，， \)/ H HmH 2 1—- rv 1—-> ， 1± ? z z 4 z 2 Η Η H 8 3 7 3 3 f ·*， · * )77)77 Η II II Η -- 1—-- J J 2 J Jm d t m t d .V rv /IV /IV /(V /—^' 5 5 9 7 5 7 1 8 9 2 5 9

c Dc /V RM N F

m /IV 〇 4 o IX 基羥 I 7 I 噁 I 2 I \)/ R 7 R 6 R 5 s (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 寫裝.

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 基環雙

H 烯基氧苯 - 4 醒 I _ 氟 3二- I 辛 3 3 Ε 3 Μ 2 RΜ Ν _ 9 0 4 0 0 2 9 . . . . 2 4 4 4 3(8

C m t m ο D m Η

C Η τ—- νμ/ H 6 Η 2 Ζ Η 5 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536534 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明幻） 5.84(dt，J 二 15·6，11·2Ηζ， 1 Η )， 6 . 〇 7 ( m 5 1 Η ) ’ 6.91 (d，J=7 ·8Ηζ，2Η) ’ 7.02(t，J=7.3Hz，lH)， 7 · 3 1 ( m，2 Η ) 1 9 F N M R ( C D C 1 3 ) : - 1 0 3 · 6 ( m ) (IS，5R，6R，7R) - 2 -噁-3，7 -二經基—6 —〔（IE) — 3，3 —二氟—4 —苯氧基—1 一丁烯基〕雙環〔3 · 3 · Ο〕辛烷 1 H NMR(CDCls) ：(5 1 · 8 — 2 · 9 ( m，6 Η )， . 3 · 9 6 ( m，1 Η )， 4.19(t，J = 11.5Hz，2H)， 4·6〇 — 4.71(m，lH) ’ 5.56-5.65( m，lH)， 5.82( m，lH) ，6·11( ηι，1Η)， 6.91(d，J=8.3Hz，2H)， 7 · 〇 0 ( m，1 H )， 7.3〇（t，J=7.8Hz，2H)， 19 F NMR(CDCla) ：-103 (m)實施例1 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -56 · (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

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、1T 536534 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明Μ ) 製備1 6 —苯氧基—1 5 —去氧一 1 5，1 5 — —氟一 1 7 ，1 8 ’ 1 9 ’ 2 〇一四 _ 列腺素 F 2 α 以實施例6之相同方式使用實施例9製得之1 6 一苯氧基—15 —去氧—15，15 —二氟—17，18， 1 9，2 0 -四前列腺素F 2 α異丙酯製備上述化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 1 · 6 Ο ( m，1 Η )， 1.67( m，2H)，1.83(m’lH) ’ 2 ·〇—2 · 5 ( m ’ 8 Η )， 2 · 4 7 ( m，1 Η )，4 ·〇 3 ( m，1 Η ) ’ 4.18(t，J = 11.7Hz，2H) ’ 4 · 1 8 ( m，1 Η ) ，5 · 3 6 ( m，2 Η )， 5.80 (dt，J = 15.8’ 1〇·5Ηζ ’ 1 Η )， 6.09( m，lH) ，6.91(m’2H)， 6 · 9 9 ( m，1 H ) ，7 · 2 9 ( m，2 H ) 1 9 F N M R ( C D C la) :-103.7 (m) 實施例1 1製備16 -苯氧基一 15 -去氧一 15 ’ 15 -一截 —17，18，19 ，20 —四前列腺素F2a乙酯以實施例7之相同方式使用實施例1 〇製得之1 6 一苯氧基—15 —去氧—15，15 -一截—17，18， 1 9，2 0 —四前列腺素F 2 «製備上述化合物。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -57- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536534 A7 B7 五、發明説明垆） 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : δ 1.25(t，J=7.2Hz，3H)， 1.55- 1.75( m，3H)， 1 , 8 5 ( m，1 H ) ’ 2.05- 2.5 〇（m，8H)， 4 .〇 1 ( m，1 H ) ’ 4·12(α，！=7·2Ηζ，2Η)， 4.2〇（t，J = 11.7Hz，2H)， 4 · 2 1 ( m，1 H )，5 · 3 8 ( m ’ 2 H )， 5.81(dt，J = ll.l，15.7Hz， 1 H )， 6.1 〇（ddt， 1 = 2.〇’ 9.1’ 1 5 · 7 H z，1 H )， 6 · 9 1 ( m，2 H ) ’ 7.〇0(m，lH) ，7·3〇（ηι，2Η) 1 9 F N M R ( C D C la) :-103.3 (m) 實施例1 2 製備16 -苯氧基一 15 -去氧—15，15 —二氟 —17，18，19 ，20 —四前列腺素F2a甲酯以實施例8之相同方式使用實施例1 〇製得Z 1 6 -苯氧基—15 —去氧—15，15 —二氟—17，18， 1 9，2 0 -四前列腺素F 2 a製備上述化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -裝· 、-口經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536534 A7 B7 五、發明説明铐） 1 · 6 〇（ηΊ，1 Η ) ’ 1 · 6 7 ( m , 2 Η )，：I · 8 4 ( m，1 Η )， 2 ·〇—2 · 4 ( m，8 Η )， 2 · 4 7 ( m，1 Η )， 3.66(s，3H)，4.02(m，lH) ’ 4.20(t，J = 12.0Hz，2H)， 4.20( m，lH)，5.38( m，2H) ’ 5.80(dt，J = 16.4，l〇.8Hz， 1 H )， 6 · 10 ( ni，1 H )，6 · 9 1 ( m ’ 2 H ) ’ 7.〇0(m，lH) ，7.3〇（m，2H) 1 9 f N M R ( C D C la) :-103.7 (m) 實施例1 3 製備16 — (3，5 —二氯苯氧基）—15 —去氧一 15 ，15 —二氟一17 ’ 18 ，19 ，2 0—四前列腺素F 2 α異丙酯以實施例1至5相同方式使用（1 S ’ 5 R ’ 6 R ’ 7R) - 6 -甲醯基—7 -苄醯基羥基一 2 -噁雙環〔3 · 3 ·〇〕辛一3 —酮與2 —合氧基一3— (3 ，5 -二氯苯氧基）丙基磷酸二甲酯製備上述化合物。 1 H NMRCCDCls) 1.23(t，J 二 6·1Ηζ，6Η)， 1.6 — 2.5(m，12H) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -59- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) •裝·

、1T 536534 A7 B7 五、發明説明) 4 · 〇 3 ( m，1 Η ) 4 · 1 7 ( t，J = 1 4 · 2 2 ( ni，1 H ) 5 · 3 9 ( t，J = 5 5 . 7 6 ( m，1 H ) 6 · 8 3 ( d，J 二 1 7 ·〇 2 ( t，J = 1 1 9 F N M R ( C D C 1 3 .4 H z，2 H )， 5 · 0 〇（m，1 H )，〇 H z，2 H )， 6 · 1 1 .( ni，1 H )， 8 H z，2 H )， 8 H z，1 H ) :—1 0 3 · 5 ( m 下列化合物係以本實施例之個別步驟製備。 (IS，5R，6R，7R) — 2 —噁—7 —苄醯基羥基—6 —〔（1E) — 4 — (3，5 -二氯苯氧基）一 3 合氧基一 1 -丁烯基〕雙環 .〇〕辛一3 請先閱讀背面 5 意事 I» 寫本頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i—- z t—I L〇 3 H 5 6 ， . o··)···. 1 2 2 2 H 2 4 5 5 酮 2 1

N H C D C /(\R Μ 9 4 6 5 - 一~i d } 1 ， d Η ， t d lmd ( > ( (

z H 5 6 6 5 ， ΊΧ) II H J 8 H J H 9 2 ， 1 • ， t ，2 s d mj /(\ /(\ /iv 7— LO 8 6 13 H 3 m H 1 z H o 2 5 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） - 60- 536534 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（58 ) 6.54(d，J 二 16·1，1Η) ’ 6.77(d，J = 2.〇Hz，2H) ’ 6.92 (dd，J = 16. 1，7·8Ηζ， 1 Η )， 6.99(t，J = 2.〇Hz，lH)’ 7.45(m，2H)，7.6〇（m，lH)， 7 · 9 8 ( m，2 Η ) (IS，5R，6R，7R) — 2 —噁—7 —苄醯基羥基—θ —〔（1E) — 3，3 —二氟—4 — (3，5 — 二氯苯氧基）一 1 一丁烯基〕雙環〔3 · 3 · 0〕辛一 3 一酮 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 52.2 — 2.9(m，6H) ’ 4 · 1 2 ( m，2 Η )， 5 ·〇 8 ( m，1 Η )， 5.31(Q，J=6.1Hz，1H)， 5 · 8 5 ( m，1 Η )， 6.14(dd，J = 15.9，7.6Hz， 1 H )， 6.76(d，J = 1.7Hz，2H) ’ 6.‘98(t，J = 1.7Hz，lH)，’ 7 · 4 - 7 · 6 ( m，3 H ) ’ ' 7 . 9 4 ( m，2 H ) (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) •裝· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -61 - 536534 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明鉍） 19F N Μ R ( C D C 1 3 ) :-104 ( m ) (IS，5R，6R，7R) — 2 —噁—7 —經基一 6 —〔（IE) — 3，3 —二氟—4一（3，5 —.— 氯本氧基）一 1 一丁烯基〕雙環〔3 · 3 · 0〕辛一 3 -酮 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) · 5 2 . 0 4 ( m，1 H )， 2 · 4 — 2 · 9 ( m，5 H ) ’ 4.〇8(dt，J;=6.1’6.4Hz’lH) ’ 4.15(t，J = 11.5Hz，2H)， 4.95(dt，J=4.4，2.4Hz，lH)， 5.79 (dt，J = 15.9，ll ·2Ηζ ’ 1 H )， 6.〇6(ddt，J = 15.9，8.〇’ 1 ·〇 H z，1 H )， 6.81(d，J = 1.7Hz，2H)， 7.00(t，J = 1.7Hz，lH) 1 9 F N M R ( C D C 1 a ) ： - 1 0 3 ( m ) (is，5R，6R，7R)-2 - 卩惡 - 3，7 -二羥基—θ —〔（IE) — 3，3 —二氟—4 — (3，5 — 二氯苯氧基）—1 一 Γ*嫌基〕雙ί哀〔3 · 3 · 0〕羊火兀 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) · δ 1.8 — 2.9(m，6H)， (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁)

P •裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 62- 536534 Μ Β7 五、發明説明如） 3 . 9 7 ( ni，1 Η )， 4. 15 (t 5 1 = 12. 2Hz j2H) ’ 4 · 6 5 ( m，1 Η )， 5.55- 5.65( m’lH) ’ 5.77(m，lH)，6.07(m，lH) ’ 6.82( m，2H)，7.〇l(m’lH) 19F N M R ( C D C 1 3 ) --103.5 (m) 實施例1 4 製備（IS，5R，6R，7R) — 2 —螺—7 —卡醯基羥基一 6 -〔4 一（3 -氯苯氧基）一 13 -合氧基 —1 一丁烯基〕雙環〔3 · 3 · 0〕辛一 3 -酮將5 % P d — C ( 5 8 0 m g )懸浮於實施例1所製備之4 · 0 8 g enone於醋酸乙酯（8 ◦ m 1 )之溶液中經濟部中央標準局員工消費合作社印製，於室溫氫氣氛下攪拌該懸浮液2小時。經噻里塑料（ CeUte )過濾廳反應混合物，然後濃縮之。以矽膠柱層析法 (己烷/醋酸乙酯1 / 1 )純化該濃縮液’製得3 · 8 9 g上述化合物。 1 H NMR(CDCla) 1 · 6 8 ( m，1 Η ) ，1 · 8 1 ( m，1 Η )， 2 · 1 3 ( m，1 Η )， 2.35- 2.52(m，3H)， 2 . 6 8 ( m ? 1 Η )， 2 . 7 8 — 2 · 9 5 ( m，3 Η ) ’ -63- (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公麓） 536534 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6i ) 4 · 5 6 ( s，2 Η ) ’ 5·1〇（（^ΐ，】==:1·〇，6·〇Ηζ，1Η) ’ 5.2〇（ddd，J=2.9，3.3’ 6 .〇 Η z，1 Η )， 6.74( m，lH)，6.85( m，lH)， 6.97 (m，lH)，7·19(ηι’1Η) ’ 7 · 4 3 ( m，2 Η )，7 · 5 5 ( m ’ 1 Η ) 7 · 9 7 ( m，2 Η ) 實施例1 5 製備16 —（3 —氯苯氧基）一 15 -去氧一 15 ’ 1 5 —二氟—1 3 ，1 4 —二氫—1 7，1 8，1 9 ’ 2 0 -四前列腺素F 2 α異丙酯以實施例2至5相同方式使用實施例1 4之酮製備上述化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ·· δ 1 .22 (d? J = 6.4Hz ?6H)， 1 . 4 3 ( m，2 H )， 1 · 6 5 — 1 · 7 5 ( m ’ 4 H )， 1 . 9 — 2 · 5 ( m，1 0 H )， 3.95( m，lH) ，4.1〇（m’2H)， 4.20( m，lH) ，5.00( m，lH)， 5.41 (m，2H) ’ 6.82( m，lH)， 6.93( m，lH) ，6.99( m，lH)， (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) •裝_ 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -64- 536534 A7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（62 ) 7 . 2 2 ( m，1 Η ) 1 9 p NMR (CDC I3) :-10 5.7 (m) (IS，5R，6R，7R) — 2 —噁—7 —节醯基經基一 6 —〔3，3 -二氟一 4 — (3 —氯苯氧基）丁基〕雙環〔3 · 3 ·〇〕辛一3 —酮 1 H NMR (CDC 1 3 ) : 5 1 · 6 8 ( m，2 Η )， 2·2 — 2.5(m，6H)， 2 . 7 2 ( m j 1 Η )， 2.94 (dd，J = 18.3’ 10·7Ηζ ’ 1 Η )， 4.11(t，J = 11.5Hz，2H)， 5.12(dt，J = 5.7，l.〇Hz，lH)， 5 . 2 7 ( m，1 H )， 6.78(ddd，J，5.9，2.5， 1 · 7 H z，1 H )， 6.90(t，J = 2.2Hz，lH)， 7 · 0 1 ( m，1 H )， 7.21(t，J=8.1Hz，lH)， 7.44(t，J=7.7Hz，2H)， 7 · 5 4 ( m，1 H ) ，7 · 9 9 ( m，2 H ) 1 9 F NMR (CDC I3) 1〇6 · 1 Cm) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁 f填 -裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0Χ 297公釐） -65- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536534 Α7 Β7 五、發明説明（63 ) (IS，5R，6R，7R) — 2 —噁—7 —羥基一 6 一〔3，3 -二氟—4 一（3 —氯苯氧基）丁基〕雙環〔3.3.0〕辛—3 —酮 1 H NMRCCDCla) 1.55 — 1.68(m，2H) ’ 1 · 8 9 ( m，1 Η )， 2 · 1 — 2 · 6 ( m，6 Η )， 2.85(dd，J = 18.8，11·2Ηζ， 1 H )， 4.〇5(m，lH)，4.10( m，2H)， 4.98 (ddd，J = 7 . 1 ’6·8’2·2Ηζ ，1 H )， 6.81 (ddd，J=8.3，1.7，l.〇Hz ，1 H )， 6.92(t，J = 2.2Hz，lH)， 7 · 0 1 ( m，1 H ) ’ 7.23(t，J=8.3Hz，lH) 1 9 F N M R ( C D C la) ： - 1 0 6 . 0 ( m ) 實施例1 6 製備16 — (3 —氯苯氧基）一 15 -去氧一15 ’ 15 —二氟—13，14 —二氫—17 ’ 18 ’ 19 ’ 2 〇 -四前列腺素F 2 α 以實施例6相同方式使用貫施例1 5所製得之1 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） -66- 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 536534 Α7 Β7 五、發明説明（64 ) (3 —氯苯氧基）—15 -去氧—15，15 -二氟一丄3 ，]_ 4 —二氫一1 7 ，1 8 ，1 9 ，2〇一四前列腺素F 2 α異丙酯製備上述化合物。 1 Η N M R ( C D C la) · 5 1 · 4 1 ( m，2 H )， 1·65 — 2·40(ηι，14Η) ’ 3 · 9 5 ( m，1 Η )， 4.10(t，J = 11.6Hz，2H)， 4.17( m，lH) ，5.40(m，2H)， 6 · 8 1 ( m，1 H ) ，6 · 9 2 ( m ’ 1 H )， 7 · 0 〇（m，1 H ) ，7 · 2 2 ( m，1 H ) 1 9 F N M R ( C D C 1 3 ) :-105.8 (m) 實施例1 7 製備16 —（3 -氯苯氧基）一 15 -去氧一 15 ’ 15 —二氟—13，14 —二氫—17 ’ 18 ’ 19 ’ 2〇一四前列腺素F 2 α甲酯以實施例8相同方式使用實施例1 6所製得之1 6 -(3 -氯苯氧基）一 15 -去氧—15 ’ 15 -二氟一 13 ，14 —二氫一17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素F 2 α製備上述化合物。 1 H NMRCCDCla) ： δ 1 . 4 2 ( m ? 2 Η )， 1·7 — 2.4(m，14H)， (請先閱讀背面之注意事項寫本頁裝· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -67- 536534 A7 B7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（65 ) 3.67(s，3H)，3.95(m，lH)， 4.11(t，J = 11.5Hz，2H)， 4 · 2 Ο ( m，1 Η )，5 · 4 1 ( m，2 Η )， 6 . 8 1 ( m ^ 1 Η )，6.93( m，lH) ’ 7 · Ο 〇（m，1 Η )，7 · 2 3 ( m ’ 1 Η ) 1 9 ρ Ν Μ R ( C D C la) 105.8 (m) 實施例1 8 製備1Θ —苯氧基—15 —去氧—15，15 ——'諷 —13 ，14 —二氫一17 ，18 ，19 ，2〇一四前列腺素F 2 α異丙酯以實施例1、1 4、2、3、4與5相同方式使用（ IS，5R，6R，7R) — 6 —甲醯基—7 —苄醯基羥基一 2 -噁雙環〔3 · 3 · 0〕辛一 3 -酮與2 -合氧基 - 3 -苯氧基-丙基磷酸二甲酯製備上述化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ·· δ 1.23(d，J=6.4Hz，6H)， 1.4-2.5( m，18H)， 3 · 9 5 ( m，1 H )， 4.1 〇—4.94( m，3H)， 5 ·〇〇（m ， 1 H ) ， 5 · 4 2 ( m ， 2 H )， 6 . 9 2 ( m，2 H )，7 ·〇 1 ( m，1 H )， 7 · 3 1 ( m，2 H ) 1 9 F N M R ( C D C la) ··— 105.7 (m) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 0 裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -68- 536534 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（66 ) 下列化合物係以本實施例之個別步驟製備 (IS，5R，6R，7R) — 2 —噁—7 —苄醯基羥基一 6 -（4 一苯氧基一 3 -合氧基丁基）雙環〔3 . 3 · 0〕辛—3 —酮 1 Η 1 . 2 · 2 · 2 · 4 · 6 · 7 . 7 · 7 · 6 2 — 2 · 5 2 ( m，3 H ) 6 ( m ， 1 H )， 8 0 - 2.9 3 (m，3H) 5 7 ( s，2 H ) 2 〇（m，1 H ) 8 5 ( d，J = 7 9 9 ( t，J = 7 2 8 ( m，2 H ) 5 5 ( t，J == 7 9 8 ( d ， J = 7 m 1 H ) 請先閱讀背之注意事項寫本頁 .0 9 ( m

H 8 H z，2 H )， 3 H z，1 H )， 7 · 4 3 ( m，2 H ) 3 H z，1 H )， 3 H z ，2 H ) (IS，5R，6R，7R) — 2 —噁—7 —苄醯基羥基一 6 -（3，3 —二氟一 4 一苯氧基丁基）雙環〔3.3.0〕辛—3 —酮 1 H NMR(CDCla) 5 1 · 6 7 ( m，2 Η ) 8-2 4 ( m Η ) 7 2 ( m，1 Η ) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -69 - 536534 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（67 ) 2.94(dd，J = 18.3，l〇.5Hz， 1 Η )， 4.13(t?5J==ll*5Hzj2H)5 5.11( m，lH)，5.26( m，lH)， 6.89(d，J=7.8Hz，2H) ’ 7.〇l(t，J = 7.3Hz，lH) ’ 7.30( m，2H)，7.44( m，2H)， 7 · 5 6 ( m，1 H )， 7.99(d，J=7.3Hz，2H)， 1 9 f N M R ( C D C la) ： - 1 0 5 . 9 ( m ) (IS，5R，6R，7R) — 2 —噁—7 —羥基— 6 -（3，3 —二氟—4 一苯氧基丁基）雙環〔3.3.0〕辛—3 —酮 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) :5 1.47 — 1.68( m，2H)， 1 · 8 9 ( m，1 H )， 2 . 0 - 2 · 2 ( m，3 H )， 2.32(dt，J = 15.1，5.9Hz， 1 H )， 2.51 — 5.60 (m’2H)， 2.84(dd，J = 18.8，ll.〇Hz， 1 H )， 4 ·〇 9 ( m，1 H )， (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝_

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -70- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536534 A7 B7 五、發明説明（68 ) 4.13(t，J = 11.5Hz，2H)， 4 . 9 8 ( m，1 Η )， 6.92(d，J=8.3Hz’2H) ’ 7.〇2(t，J=7.3Hz，lH) ’ 7.32(t，J=7.8Hz，2H) 1 9 f N M R ( C D C 1 3 ) 1〇5·9 (m) (1 S，5R，6R，7R) - 2 -噁-3，7 -二經基一 6 -（3 ’ 3 -二氟一 4 一苯氧基丁基）雙王展〔3 · 3 · 0〕辛烷 1 H NMR(CDC13):5 1.4 — 2.5( m，l〇H)， 3 · 9 5 ( m，1 Η )， 4.12(t，J = 11.5Hz，2H)， 4 · 6 8 ( m，1 Η )， 5·54 — 5·67(ηι，1Η)， 6.92(d，J=7.8Hz，2H)， 7.01(t，J 二 7·3Ηζ，1Η)， 7.31(t，J=7.8Hz，2H) 1 9 F N M R ( C D C 1 3 ) :—105·6 ( m ) 實施例1 9 製備16 —苯氧基一 15 —去氧一 15 ’ 15 -一氟 —13 ，14 —二氫一17 ，18 ，19 ’ 2 0—四前列 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -71 - 536534 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（69 ) 腺素F 2 α 以實施例6相同方式使用實施例1 8所製得之1 6 一苯氧基—15 —去氧—15，15 — — _一13，14 二氫_17，，19，20 —四前列腺素F2a異丙酯製備上述化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) · (5 1.4 — 2.4( m,18H) ’ 3 · 9 6 ( m，1 H )， 4.12(t，J = 11.7Hz，2H) ’ 4 · 1 7 ( m，1 H ) ，5 · 4 〇（m，2 H )， 6.92(m，2H) ，7.00( m’lH)， 7 · 3 0 ( m，2 H ) 1 9 F N M R ( C D C la) :-105.7 ( m ) 實施例2 0 製備16 —苯氧基一 15 -去氧—15 ’ 15 -一氣一 1 3 ，1 4 —二氫一1 7 ，1 8 ，1 9 ，2 〇一四前列腺素F 2 a乙酯以實施例7相同方式使用實施例1 9所製得之1 6 -苯氧基—15 —去氧—15 ’ 15 — — 藏—13 ’ 14 — 二氫—17，18，19，20 —四前列腺素F2a製備上述化合物。 1 Η N M R ( C D C Is) : δ 1.25(t，J=7.3Hz，3H)， (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝· 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -72- 536534 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（70 ) 1·4 - 2.7(m，18H)， 3 · 9 5 ( m，1 Η ) ’ 4·〇9 — 4.18( m，5H) ’ 5 . 4 1 ( m，2 Η )，6 · 9 2 ( m，2 Η ) ’ 7 · 0 0 ( m，1 Η )，7 · 3 〇（m，2 Η ) 19F NMR(CDCl3) --105.7 (m) 實施例2 1 製備16 —苯氧基—15 —去氧一 15，15 -一· —13 ’ 14 —二氫一17 ’ 18 ’ 19 ’ 2 0—四前列腺素F 2 α甲酯以實施例8相同方式使用實施例1 9所製得之1 6 -苯氧基—15 —去氧—15，15 —二氟—13 ，14 — 二氫一 17，18 ’ 19，20 —四前列腺素F2a製備上述化合物。 1 H NMR(CDC13) 1.4 — 2.6(m，18H)， 3.66(s，3H) ，3.95(m，lH)， 4·1〇 — 4.19(m，3H)， 5 · 4 1 ( m，2 Η ) ，5 · 7 6 ( m，1 Η )， 6 · 9 2 ( m，2 Η ) ，7 · 0 〇（m，1 Η )， 7 · 3 1 ( m，2 Η ) 1 9 F NMR(CDCls) 105.7 (m) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 0 裝-

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -73- 536534 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（71 ) 實施例2 2 (調配實例）包含實施例1 2製備之1 Θ -苯氧基一 1 5 -去氧一 15 ，15 —二氟一 17 ，18 ’ 19 ’ 2 〇一四前列腺素F 2 α甲酯（下文稱爲化合物A )眼藥溶液與眼藥膏之代表性調配物如下。 1 )眼藥溶液1〇〇m 1 化合物A 1〇m g 濃縮甘油 2 5 0 0 m g 聚山梨糖酯8 Ο 2 Ο Ο 0 m g 二氫磷酸鈉二水合物 2 0 0 m g 經殺菌純水適量 1N氫氯酸或1N氫氧化鈉適量 p Η 値 6.0 以上述調配物爲底質，可改變化合物Α之用量且選擇性改變添加劑用量可製得0 · 0 0 1 % ( w/ v )、 0 . 005% ( w / v ) 、0.05%(w/v)與〇· 1 % ( w / v )之眼藥溶液。此外，以上述調配物爲底質，使用實施例8製備之 16 — (3 —氯苯氧基）—15 —去氧一 15，15 -二氟一 17 ，18 ，19 ，2 0—四前列腺素F2〇t甲酯（下文稱爲化合物B )、實施例2 1製備之1 6 -苯氧基一 15 —去氧—15，15 —二氟—13，14 —二氫一 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） -74- 536534 A7 __ B7 五、發明説明（72 ) 1 7，1 8 ，1 9 ，2 0 —四前列腺素F 2 α甲酯（下文稱爲化合物C )以及實施例9製備之1 6 -苯氧基一 1 5 一去氧一15 ，15 —二氟一17 ，18 ，19 ，2〇一四前列腺素F 2 α異丙酯（下文稱爲化合物D )代替化合物Α 並選擇性改變添加劑用量，可製備化合物Β、C與D 0 〇.〇01%(w//v)、0.005%(w/v)、 Ο · 05%(w/v)與〇 . l%(w/v)之眼藥溶液 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本育) —in ml · 装· 1 )眼藥膏1 0 0 g 化合物A 〇 .1 g 液態石鱲 2 0 g 白色軟石蠟 7 7 . 9 經純化羊毛脂 2 g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製以上述調配物爲底質，使用化合物B、C與D代替化合物A可製備相似眼樂賞。使用含拉塔諾普羅斯特作爲對照化合物之眼藥溶液調配物如下文所示。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公t ) -75- 536534 A7

五、發明説明（73 1 0 m g 2 5 Ο 0 m g 2 Ο Ο 0 m g 2 Ο Ο m g 適量適量 6 · 0 •眼藥溶液1 0 0 m 1 拉塔諾普羅斯特 '?辰縮甘油聚山梨糖酯8〇二氫磷酸鈉二水合物經殺菌純水 1 N氫氯酸或1 N氫氧化鈉 P Η値以上述調配物爲底質，可改變拉塔諾普羅斯特之用釐且選擇性改變添加劑用量可製得0 · 1 % ( W / V )之眼藥溶液。實施例2 3 (藥學試驗）硏究本發明化合物對於眼壓力與黑素生成之效果，以發現其作爲醫樂之適用性。根據j? u k u i等人之方法（、、Gedai-no-rinsho’’，Vol· 4，2 7 7 — 2 8 9 經滴部中央標準局員工消費合作社印f (1 9 7 0 ))評估由其所引發之刺激性，並發現其對於眼睛的刺激性與拉塔諾普羅斯特一樣小。 1 )對於眼睛過高之效果根據2 —胺基一 2 -羥基甲基一 1，3 -丙二醇鹽與 P G F 2α異丙酯對吃蟹短尾猿（crab-eating macaques )目艮壓效果之硏究所揭示的方法（Exp. Eye Res.，6 1 ，6 7 γ 536534 A7 五、發明説明㈧一 6 8 3 ( 1 9 9 5 ))硏究本發明化合物單次施用與兩週重複使用之效果。 (a )單次施用試驗 (方法）本試驗中使用體重自2·5至7.5kg (3—1〇歲）之吃蟹短尾猿◦利用空氣音調劑於酮胺麻醉（5 -1 0 m g / k g，肌內施用）之前，之後4、6與8小時測量眼壓。 ’ (結果）表1顯示相對於原始眼壓（施用前之眼壓），施用 20μ1包含化合物A、B、C或D之〇 · 01% (w/ )與0 · 1 % ( w / v )眼藥溶液後眼壓隨時間改變之結果。施用包含拉塔諾普羅斯特（已知其可作爲青光眼治療劑）之 0 · 01% (w/v)與 0 · 1% (w/v)眼藥溶液結果亦示於表1。中括號係治療者數目。 (請先閱讀背面之注意事項一?%寫本頁) -裝· 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77- 536534 A7 B7 五、發明説明的）表1 _ 施用後眼壓之改變（mmHg) 4小時 6小時 8小時化合物 Α(0·01%) [7] -1.7 -2.3 -2.3 (0.1%) [8] -2.6 -3.0 -3.1 化合物 Β(0·01%) [10] -0.9 -1.0 -1.0 (0.1%) [9] -1.3 -1.4 -2.0 化合物 C(0.01%) [9] -0.6 -1.2 -2.0 (0.1%) [9] -1.0 -0.4 -2.0 化合物 D(0.01%) [12] -0.1 -0.8 -1.3 (0.1%) [12] -0.8 -1.6 -2.3 拉塔諾普羅斯特（0.01%) [5] -0.4 -1.2 -0.6 (0.1%) [8] -0.8 -1.3 -0.8 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製由表1明顯看出，施用本發明化合物4小時後眼壓已開始降低，即使施用8小時之後仍持續降低。施用6小時後，化合物A降低之眼壓爲拉塔諾普羅斯特兩倍，施用8 性效長之壓眼低降有具物合。化倍明 4 發爲本約明大證後此時、驗試用施複重週兩白重隱用使中驗 } 試法本方至 k 歲 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

536534 五、發明説明（76 )之吃蟹短尾猿。將2 Ο μ 1試驗眼藥溶液施用於每隻短尾猿一隻眼睛中，並以等量對應媒液（與含試驗化合物之眼藥溶液相同蝎方，但是不包含該試驗化合物）施用於另一一眼’連續1 4天，每日一次。利用空氣音調劑於酮胺麻醉（5 — 1 〇 m g / k g，肌內施用）之測量眼壓。 (結果）表2顯示於第1、第3、第7、第1 〇與第1 4天施用〇 · 0 1% (w/v)或 0 · 1% (w/v)含化合物 D眼藥溶液或〇 · 1 % ( w / v )含化合物A懂B眼藥溶液6小時後，右眼與左眼之眼壓差異〔（以含試驗化合物之眼藥溶液處理之眼壓）-（以對應媒液溶液處理之眼壓 )〕。施用包含拉塔諾普羅斯特（已知其可作爲青光眼治療劑）之0 · 1 % ( w / v )眼藥溶液結果亦示於表2。中括號係治療者數目。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂經滴部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 536534 A7 B7 五、發明説明（77 表2 右眼與左眼眼壓之差異(mmHg) [(以試驗化合物處理眼睛之眼壓Μ以媒液溶液處理眼睛之眼壓)] 第1天第3天第7天第10天第14天化合物 Α(0·1%) [7] -0.5 -2.7 -3.4 -3.3 -2.6 化合物 Β(0.1%) [7] -0.5 -2.5 -3.2 -2.8 -1.9 化合物 D(〇.〇l%) [7] -2.1 -2.8 -3.0 -2.2 -1.9 (0.1%) [7] -1.6 -4.4 -3.9 -2.7 -2.4 拉塔諾普羅斯特(〇.1%)[7] -0.6 -2.1 -1.7 -0.7 -0.3 I 批衣-- (請先閱讀背面之注意事項^^寫本百) 由表2明顯看出開始施用本發明化合物第3天眼壓明顯降低’並保持到第1 4天。化合物D所降低之眼壓爲拉塔諾普羅斯特的2至8倍。測量眼壓時，未觀察到混濁角 Θ旲、不正常締結組織 vessel 、締 I吉 conj uncti voma 或隱藏。其證明本發明化合物對於降低眼壓之效果卓越。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2)對於黑素生成之效果根據吡咯並奎啉醌對於以m R N A表示之酪胺酸酶效果之硏究報告（其與黑素生成有關）（Life SC1.，5 6， 1707-1713 (1995))，使用B16染色細胞硏究本發明化合物對於黑素生成之效果。方法 - 80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）竭534 A7 '^ _ _____B7 五、發明説明（78 ) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} 於事先於3 7 °C 5 % C〇2下培育2 4小時之經染色細胞C 2 X 1 0 3細胞/ m 1 )中添加試驗化合物，並於 3 7 °C 5 % C〇2下培育該培養皿4 8小時。更新培養介質並添加該試驗化合物後，於3 7 °C 5 % C〇2下培育再該細胞培養皿4 8小時。自該培養介質分離該B 1 6染色細胞，並溶解於〇 · 1 N氫氧化鈉一 1 0 % tnton-X混合 '丨谷液中，測量該培養介質與細胞溶液（波長4 1 5 n m ) 之吸收性。由使用合成黑素標準溶液製備之標準圖測量該培養介質與細胞溶液中之黑素成長量。測量該培養介質中之蛋白質量’黑素含量係由下式計算，其係以與不存在該試驗化合物之黑素量關係表示。 (As + Bs)/Ps 為秦丨彳星（％ ) = --- X 100 (Ac + Bc)/Pc 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A c :不存在試驗化合物下之培養介質吸收性 B c :不存在試驗化合物下之細胞吸收性 P c :不存在試驗化合物下細胞溶液中之蛋白質量 A s :存在試驗化合物下之培養介質吸收性 B s :存在試驗化合物下之細胞吸收性 P s :存在試驗化合物卜‘細胞溶液中之蛋白質量 (結果）本紙張尺度適财酬家;f票準（CNS ) A4規格（21GX297公髮）H ~ 536534 A7 B7 五、發明説明（79 ) 表3說明添加自由形式（羧酸）化合物A、B與C對於B 1 6染色細胞黑素生成之效果。添加自由形式（羧酸 )拉塔諾普羅斯特（巳知其可作爲青光眼治療劑）之結果亦小於表3。化合物D之自由形式與化合物A相同。 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝'

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 0外534 A7 -----------------B7 五、發明説明（so ) 裹3 溫度 1 μ Μ 1 0 μ Μ 1〇〇β Μ 1 0 2 % 113% 1 1 1 % 1 1 0 % 12 2% 1 0 7 % 1 0 7 % 1 1 6 % 12 7% 1 0 9 % 1 3 6 % 2 2 4 % 由表3明顯看出，本發明化合物之效果不大，而且存 @ 1 〇 0 // Μ該化合物時黑素之含量僅爲不存在化合物之 1 · 1至1 · 3倍。另一方面，添加濃度爲ΙΟ/iM與 1 0 〇 VM之拉塔諾普羅斯特時，該黑素含量分別爲不存在拉塔諾普羅斯特時的大約1 . 4倍與大約2 · 2倍。此證明本發明化合物對於黑素生成之效果小，而且重 :複使用時不會導致刺激染色現象。該醫藥試驗結果明顯表示本發明化合物適於作爲青光眼之長效性醫藥，而且幾乎不會刺激眼’對於黑素生成之 (請先閱讀背面之注·^事項^^寫本頁) •裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製、、效本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】〇Χ297公釐） -8Τ- Λ：第86119094號專利申請案 V —— 申請曰期 86年 12 月17日案號 86119094 類別以上各櫊由本局填註） 1像番丨 536534 1專利説明書 Μ 發明名稱中文英文姓名國籍二氟基前列腺素及其藥學組成物

Dif1Uoroprostag1andin derivatives and pharmaceutical composition comprising them (1) 白澤泶一 (2) 景山正明 (3 中島正 (1)日本國奈良縣生駒市高山町八九一六番一一六参天製薬株式会社内裝一發明一人位、居所 (2)日本國奈良縣生駒市高山町八九一六番一一六参天製薬株式会社内 (3日本國奈良縣生駒市高山町八九一六番一一六参天製薬株式会社内訂姓名 (名稱）國籍 1) 旭硝子股份有限公司旭硝子株式会社 2) 參天製藥股份有限公司参天製蕖株式会社 ·! 線三、申請人住、居所 (事務所） 1)日本 0日本 1)日本國東京都千代田區有樂町一丁目一二番一號 (2日本國大阪府大阪市東釀川區下新庄三丁目九番一九號代表人 a 名( η石津進也 ^ 森田蔭和 536534 申請曰期 86 年 12 月 17 R 案號 86119094 類別 (以上各櫊由i局填註） f S專利説明書稱明名i 中文

l(4)lelB 名姓中野貴志森信明锤倉英史 _ 國籍裝發明住、居所 θ易轰22窝川縣横浜市神奈川區羽沢町—五〇番地旭硝子 β)易妾12霄川_浜市神奈_羽沢町——五〇番地旭硝子訂姓名 (名稱） M濟部智.¾^ :工W赀合作社印則人‘ 國籍住、居所 (事務所）代表人 ϋ 名

線本紙泫尺及適用中i國家標车（CNS ) ( 210 X 297公浼） 536534 申請曰期 86 年 12 Β 17 η 案號 86119094 Μ 別以上各櫊由本局填註） | ^專利説明書發明一、名祐中文英文姓名 ⑺松村靖〇森澤義富

I 國籍 ω晨袭S2S川縣横浜市神奈川區羽沢町—五〇番地旭硝子裝發明住、居所 Θ £*555川縣橫浜市神奈川區羽沢町一一五〇番地旭硝子採会社内訂姓名 (名稱）國籍申請人住、居所 (事務所) 代表人 a 名本·纸沬尺及述用中匿國家標半（CNS ) ( 2]〇X29Wf ) 536534 A7 B7

五、發明説明（1 本列腺素尤其是天物活性爾蒙。睛時可光眼治然而，諸如充行發展 ω鏈上報告指 P G D 現象較發明有關在1 5 —位置上衍生物（或其一種預防或治腺素（然前列物質， P G s 降低眼療醫藥其對於血以及不具此具有環出經由、P G 小（曰其於身 F係一睛內之之應用眼睛具對角膜等副作狀結構引進環 Ε與Ρ 本未審鹽類）與含療眼疾之藥 P G s )係體組織內作種天然P G 壓力，並預 (U S Ρ 有刺激性，造成傷害。用之P G F 之P G F衍狀結構改良 G F衍生物查專利公告具有兩個氟原子之含氟前彼作爲活性成份之藥物，物。於體內與細胞內合成之生爲具有各種生物活性之荷 s ，已知其局部應用於眼期發現作爲眼壓過高與青 4，5 9 9，3 5 3 )。而且存在發炎之副作用，因此，國內外均廣泛地進衍生物的硏究。亦已知於生物。Shielnshantz 等人，之特定PGA、PGB、對於眼睛之刺激性及充血 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 JP — A - 8 — 109132)。亦有報告指出包含一種克洛普羅史丹諾（chloprostenol)或氟普羅史丹諾（ fluprostenol )類似物，且用於青光眼與眼壓過高之局部治療醫藥眼藥組成物（日本未審查專利公告 JP-A-7 - 165703)。揭示於文獻中之上述化合物中，化合物1 3 氫—17 —苯基一 18，19，20 — tn nor 4 一 P G F 2 ,異丙基酯（拉塔諾普羅斯特Latanoprost )具有絕佳藥學效果，而包含拉塔諾普羅斯特作爲活性成份之眼藥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 536534 A7 B7 五、發明説明（2 ) 係用於確切醫療位置以處理青光眼與眼壓過高。雖然拉塔祐普羅斯特對於眼睛的刺激性與造成之充血現象較小，但是仍存在改善刺激黑素生成性質與藥效持久性之空間。尤其是，拉塔諾普羅斯特刺激黑素生成，而且其導致虹膜色素沉殿之副作用（A. Aim等人，Ophthalmology, Vol. 102 ，No. 12，1 734- 1 752 ( 1 995))仍存在待解決問題。因此，國內外均進行發展具有更多此等天然活性成份而且副作用小之長效性P G F衍生物的徹底硏究。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其間，Bezglov等人報告提出1 5 —氟一1 5 —去氧一 P G F 2 α，其係由天然P G F 2 α衍生，將氟導入1 5 —位置，並保有其原有結構製得。報告指出，1 5 一氟—1 5 -去氧P G F 2α具有相掌明顯之藥學作用，諸如與天然 P G F 2 α相較，其於呼吸系統之平滑肌肉的收斂作用爲 1〇0倍，而鬆弛作用爲1 0 〇〇倍，對於消化與循環系統之平滑肌肉的作用相當於天然P G F 2 α ( Izv. Akad. Nauk SSSR，Ser· Bi〇l·，6，8 3 1 ( 1 9 8 9 ))。然而，沒有報告指出該化合物對於眼睛疾病，尤其是青光眼的作用。除1 5 -氟—1 5 -去氧一 PGF2a之外，沒有前列腺素F衍生物1 5 -位置上具有氟原子。尤其是沒有報告硏究15，15 -二氟—15 —去氧PGs F2a本身或其合成物於1 5 -位置上具有氟原子的衍生物。本發明人合成1 5，1 5 —二氟一 1 5 —去氧— P G F 2 a與其新穎衍生物，並測量其生物活性以評估其作本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536534 五、發明説明（3 A7 B7 m 2n0 ^

修正I 補究I 爲醫藥之可用性。本發明人亦測量1 5，1 5 -二氟一 1 5 -去氧一 p G F 2 α衍生物之生物活性，其於ω鏈上具有經取羥基製已發現生物降會刺激 )的影成的刺本 P G F 眼睛疾前列腺代或末經取代芳氧基，其係改良前列腺素之羧基或備’以評估其作爲醫藥之可用性。結果，本發明人 1 5 ’ 1 5 — 一氟—1 5 —去氧— α及其衍低眼壓之效果優於習知天然P G F 2 α，而且幾乎不眼睛’對於眼睛組織（諸如角膜、虹膜與締結組織響甚小，而且具有長效性。其特徵係其對於黑素生激較小’而且其功效比拉塔諾普羅斯特長。發明有關化合物1 5，1 5 —二氟一1 5 —去氧一 2 α及其衍生物，以及其作爲醫藥之用途，尤其作爲病的醫藥，並提出一種含氟下列通式（i )之含氟素衍生物或其鹽類：

X COZ ⑴ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製其中A係伸乙基、f申乙烯基、{申乙炔基、 s C Η…

R I係經取代或未經取代C 或 8烷基、經取代節$〜烯基、經取代或未經取代^.‘8炔基取經取未經取代c 3 8環产其徳F ’丈取代或代或未”取代或未經取代芳院基变代或未經取代芳氧基，一乂

代C 輕取每個R 2與R 3彼此獨立， _______ 爲氫原子或醯基，或逛 )地34 A7 B7 五、發明説明（4 形成單鍵，〇一或一 S — N H C 〇 R 5 、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

X 係- C Η Ζ係一〇R 〜NHs〇2R6或—SR7或與R2或R3形成單鍵，每個R 1、R 5、R 6與R 7彼此獨立，是爲氫原子、院基、烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基，由實線或虛線組成之雙線係一個單鍵，一個順式雙鍵或反式雙鍵，一種含上述化合物活性成份之醫藥，以及含上述化合物作爲活性成份用以預防或治療眼睛疾病之醫藥發明之含氟前列腺素衍生物與天然種類相同，但是 5 -位置上具有兩個氟原子（換言之，其中Α係伸 R 1係正戊基’ R 2與R 3均爲氫原子，X係 Z係- Ο Η而該雙線係順雙鍵之化合物）經濟部中夬標準局員工消費合作社印製本其於1 乙烯，一 C Η 而，本鏈者（其是，本或眼壓下 6。較團。發明之含氟前列腺素衍生物中，以非天然具有ω -換§之’其中Α係伸乙嫌’ R1係正戊基）爲佳。尤以其中R 1係上述具ω鍵除烷基以外基團者爲佳。發明中，作爲預防或治療目標之眼睛疾病係青光眼過高爲佳。列描述中’ ''低級〃有機基團係指碳原子數自1至佳之低級有機基團係具有1至4個碳原子之有機基 ''院基可爲直鏈或分枝狀，除非另有所述，以低級院基爲佳°特疋貫例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 536534

A7 B7 五、發明説明（5 ) 基、異丁基、I第二丁基、第三丁基、戊基或己基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 除非另有所述，''烯基〃係低級烯基爲佳，具有自2 至6個碳原子與一個不飽和基團之直鏈或分枝烯基更佳。特定實例包括，乙烯基、烯丙基、1 -丙烯基、異-丙烯基、3 -丁烯基、3 —戊烯基與4 一己烯基。除非另有所述，“炔基”係低級炔基爲佳，具有自2至 6個碳原子與一個不飽和基團之直鏈或分枝炔基更佳。特定實例包括1 一丙炔基、2 -丙炔基、3 -丁炔基、3 -戊炔基與4 一己炔基。雖然可使用各種常用烷氧基，但是“院氧基”係低級烷氧基爲佳，具有1至4個碳原子之直鏈或分枝烷氧基更佳。特定實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基與丁氧基。 A_素原子〃意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ''芳基〃意指單價芳族烴基，其可具有取代基（諸如，低級烷基、鹵素原子、鹵代烷基、低級烷氧基或低級烷基胺基），以苯基或其衍生物爲佳。例如，可提出苯基、甲苯基、鹵代苯基（諸如氯苯基、氟苯基或溴苯基）、二鹵代苯基（諸如二氯苯基、二氟苯基或二溴苯基）、三鹵代苯基（諸如三氯苯基、三氟苯基或三溴苯基）、鹵代烷基苯基（諸如三氟甲基苯基）'烷氧基苯基（諸如甲氧基苯基或乙氧基苯基）、一院氧基苯基（諸如二甲氧基苯基或二乙氧基苯基）、三烷氧基苯基（諸如三甲氧基苯基或三乙氧基苯基）。本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8-

Claims

536534 申請專利範圍 /X ο A8 B8 C8 D8

鹽類第861 19094號專利申請案一一J 中文申請專利範圍修正本民國92年4月2日修正種下列通式（1 )之含氟前列腺素衍生物或其

X C0Z 其中A係伸乙基、伸乙烯基、伸乙 ⑴ 炔基 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -S C Η R 1係未經取代c -8烷基、未經取代c 3 - 8燦.基、經取代C 3 - 8炔基、未經取代c 3 _ 8環烷基、未經取 C 1 - 6烷基或經 C 烷基 1至’3個_素原子取代或未經取代苯_ 形成單鍵每個R2與R3彼此獨立，是爲氫原子或醯基，或與未苯 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一〇一或一 S — 或 Ζ 係一〇R4 — 、— NHC0R5 S R7或與R2或r3形成單鍵，環院基、苯每個R4、R5、R6與RM皮此獨立，是爲氫原子、 Cl-6院基、C2-6燦基、C2-6決基、C3 基或苯C 1 - 6院基，由實線或虛線組成之雙線係一個單鍵，_丨固丨頃式；Μ _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 536534 A8 B8 C8 ------ D8 六、申請專利範圍或反式雙鍵。 2 ·如申1靑專利範圍第1項之化合物，其中a係伸乙基或伸乙烯基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X係 —C Η 2 —。 4 _如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2與R 3 係氫原子。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ζ係 —〇 R 4 〇 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1係經1 至3個鹵素原子取代或未經取代苯氧基c 1 - 6烷基。 7 ·如申請專利範圍第6項之化合物，其中R 1係苯氧基甲基、3 ’ 5 —二氯苯氧基甲基或3 一氯苯氧基甲基。 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係1 6 -苯. 氧基—15 —去氧—15，15 —二氟—17，18， 19 ’ 20 —四前列腺素ρ2α、16 — (3 —氯苯氧基） —15 —去氧—15，15 —二氟—17，18，19，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 —四前列腺素F2a、16 —苯氧基一 15 —去氧— 15，15 —二氟—13，14 —二氫—17，18， 1 9 ’ 2 0 -四前列腺素f 2 a或其烷基酯或鹽類。 9 · 一種用於預防或治療眼睛疾病的藥學組成物，其含有有效劑量之如申請專利範圍第1項之化合物，其係作爲活性成份。 1 0 .如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - 536534 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :、申請專利範圍眼睛疾病係青光眼或眼壓過高。 1 1 ·如申請專利範圍第9或] Λ 1 ϋ項之藥學組成物，其中Α係伸乙基或伸乙烯基。 1 2 .如申請專利範圍第9或1 n TS + u 4 1 0項之藥學組成物，其中X係一 CH2 —。 1 3 ·如申請專利範圍第9或]n ^^ ^ Λ丄ϋ項之藥學組成物，其中R2與R3係氫原子。 14. 如申請專利範圍第9或10項之藥學組成物，其中Ζ係一〇R 4。 15. 如申請專利範圍第9或10項之藥學組成物，其中R 1係經1至3個_素原子取代或未經取代苯氧基' C 1 - 6院基。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之藥學組成物，其中 Ri係苯氧基曱基、3，5 -二氯苯氧基甲基或3一氯苯氧基曱基。 1 7 ·如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中作爲活性成份之化合物是1 6 -苯氧基一 1 5 -去氧一 1 5 ，15 —二氟—17，18，19，20 —四前列腺素 F*2a、16 — (3 —氣本氧基）—15 —去氧—15， 15 —二氟—17，18，19，20 —四前列腺素 F2a 、16 —苯氧基—15 -去氧—15，15 —二氟—13 ，14 —二氫一 17，18，19，20 —四前列腺素 F 2 a或其烷基酯或鹽類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .41. 訂 f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3